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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/21 上午 08:17:29第 1427 篇回應
AT-527 二期對門診輕中症的COVID-19確診者沒有達到預期效果
這是人體免疫系統的參與 ( 包括疫苗的效應 ) , 還是SARS-CoV-2 核酸外切酶的干擾 ( 以RdRp為標靶的藥物 ; 請參本版第 1338 篇貼文 ) 所帶來的影響 ?
基本上 , 輝瑞的 PF-07321332 和 心悅的 SNB011 是以3CLpro 為作用標的 , 或不受SARS-CoV-2 核酸外切酶的去除
相對的
生華科的中症每組人數僅有10人 , 卻能達到顯著差異 , 不簡單 !
我們恭喜生華科 !

在台灣研發新冠新藥進入臨床的業者 , 招收患者的條件不一 , MOA 均為公司所揭示
生O --- 中or重症患者 ( 分為兩個臨床 ) , MOA : CK2 抑制劑
國O --- 住院的輕中重肺炎患者 , MOA : 多靶點
逸O --- 超級重症患者 , MOA : MMP-12 抑制劑
昱O --- 輕症患者 , MOA : 鼻噴劑AD17002-SC直接在人體黏膜誘發免疫反應 , 增強上皮細胞第 I 型干擾素(type I interferon)的表現

期許台灣各家業者都能在各自招收條件不同患者的試驗中展現療效
為這個疫情的早、中、晚甚或long COVID 的各個階段 , 做出貢獻
讓世界盡快恢復正軌

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/20 上午 08:24:35第 1426 篇回應
羅氏、Atea新冠口服藥對輕症者不太有效 拖累股價挫跌
2021-10-19 23:23 經濟日報 / 編譯林奇賢/綜合外電

udn.com/news/story/6811/5829014

Atea Pharmaceuticals 為在門診環境中評估 AT-527 的 MOONSONG 2 期試驗提供更新和一線結果
finance.yahoo.com/news/atea-pharmaceuticals-provides-topline-results-110000980.html

(“Atea”)今天報告稱,評估 AT-527的全球第二階段 MOONSONG 試驗在在整個研究人群中,與安慰劑相比,門診環境未達到輕度或中度 COVID-19 患者 SARS-CoV-2 病毒量從基線減少的主要終點,其中約三分之二的患者為低- 有輕微症狀的風險。然而,在具有潛在健康狀況的高風險患者中,與安慰劑相比,在 550 mg(預先指定的亞組分析)和 1,100 mg BID(探索性亞組分析)下觀察到病毒載量在第 7 天降低了約 0.5 log 10。( 約降低 68 % )

該病毒學試驗的主要終點是在特定時間點通過 RT-PCR 測量的 SARS-CoV-2 病毒 RNA 量相對於基線的變化,該試驗招募了 SARS-CoV-2 陽性患者。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/17 下午 06:06:54第 1425 篇回應
謝謝 Cliff大恩德捎來Molnupiravir 和 SNB011專利的訊息並幫大家加油打氣

昨天好奇地查閱 “ long COVID “ 的臨床現況
發現有 LDN ( low dose naltrexone ) 和 NAD+ 的組合來治療 Post-COVID-19 Syndrome
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04604704
我們很自然地想知道它們的 MOA 和 適應症
有一篇報導這樣說明
Low-Dose Naltrexone (LDN) and NAD IV Therapy : Research update
drmagaziner.com/autoimmune-disorders/low-dose-naltrexone/

當減少到每天 0.5 毫克至 9.0 毫克的劑量範圍時,納曲酮 ( Naltrexone ) 可以調節免疫系統,並可能為患有自身免疫疾病、慢性疼痛、心理健康挑戰和炎症的人提供緩解。正如本研究中指出的那樣,低於標準劑量的納曲酮會抑制 T 和 B 細胞的細胞增殖並阻斷 Toll 樣受體 4 (TLR-4),從而產生鎮痛和抗炎作用.

NAD + 靜脈注射療法可能有助於:
幫助戒毒
減輕疼痛
提高思維清晰度
提升記憶力
促進大腦再生
減輕抑鬱症狀
提升能量
提高運動表現
體重管理
逆轉衰老

但這和單寧酸有甚麼關係 ?
以前我們提過 TA 可以下調 Toll 樣受體 4 (TLR-4)
單寧酸通過下調 TLR4 和 MAPK 防止實驗性急性肺損傷
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.27383

在預防和治療方法中,TA 減弱 LPS 誘導的組織病理學改變、脂質過氧化、肺通透性、炎症細胞浸潤和促炎介質的表達。此外,體外研究表明,TA治療可以降低促炎介質的表達。進一步的研究表明,TA 通過下調 LPS 誘導的 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達和抑制細胞外信號調節激酶 (ERK)1/2 和 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 來抑制炎症反應。
另外
史丹佛大學與以色列學者的研究
Targeting CD38 in the tumor microenvironment: A novel approach to treat glioma
www.semanticscholar.org/paper/Targeting-CD38-in-the-tumor-microenvironment%3A-A-to-Blacher-Levy/91045b8c005b9e800e1ee49883f7a6bd97b8a482

這些結果表明,靶向腫瘤微環境中的 CD38 可作為治療神經膠質瘤的新方法。
為了驗證這一假設,我們確定了抑制 CD38 酶活性(NAD + 糖水解酶)的小分子:天然蒽類大黃酸、其水溶性三鉀鹽 (K-大黃酸) 和多酚單寧酸 (TA)。CD38 調節的小膠質細胞特性(例如,NO 分泌和 LPS/IFNg 激活誘導的細胞死亡)在用大黃酸以 CD38 依賴性方式處理的原代小膠質細胞中受到抑制。此外,與載體治療的小鼠相比,顱內注射 GL261 小鼠神經膠質瘤細胞並用大黃酸鉀或 TA 鼻內治療的野生型小鼠表現出腫瘤體積顯著減少和壽命延長。

總之,我們的結果表明,小分子 CD38 抑制劑如 K-大黃酸和 TA 可以靶向腫瘤微環境中的 CD38,並為神經膠質瘤的治療提供一種新穎而有用的策略。

由圖1
TA 抑制 CD38 的IC50 為 33.8+-5.9 nM

而 CD38 是 NAD + 糖水解酶 , 抑制 CD38 可以提高 NAD+ 的水平
同時也請大家留意
這則動物試驗 , 單寧酸是用鼻內治療的方式 , 可能也顯示 TA 的鼻內治療讓 TA更容易進入大腦
所以
TA 既為 CD38的強烈抑制劑而提高 NAD+ 的水平
對於治療 COVID-19 可能又有甚麼樣的效果 ?

義大利學者的看法 ( 文長 , 有興趣的大大 , 可前往參考 )
COVID-19 時代的 CD38:醫學視角
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8313238/

在危及生命的 COVID-19 中,使用 CD38 靶向療法可能是一種新的可行的治療選擇。
事實上,將 CD38 鑑定為參與 NAD +代謝、細胞信號傳導和免疫的關鍵酶 , 強烈表明其作為病毒病理條件下的靶標的潛力。為了實現這些目標,可以使用不同的藥理學方法來靶向 CD38,例如小分子抑制劑和酶調節 mAb。例如,在病毒感染期間,ANG II 失調導致通過 CD38/NAD + 糖酵解酶和嘌呤能受體的信號增強,導致炎症、血栓形成、纖維化改變和器官損傷。因此,調節這些靶標或其配體的已批准藥物可能會提供有用的治療方法來減弱 COVID-19 病理學的多個面向。
表格1 --- 涉及 CD38 在疾病中的潛在和治療方法
多發性骨髓瘤
澱粉樣變性
系統性紅斑狼瘡(SLE)
類風濕性關節炎(RA)
系統性硬化症 (SS)
慢性活性抗體介導的同種異體腎移植排斥反應
神經變性

哈佛醫學院學者的見解
Why does COVID-19 disproportionately affect the elderly?
為什麼 COVID-19 對老年人的影響不成比例?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7288963/

老年人炎症和細胞因子風暴增加
在老年人中,NLRP3 可能會被 SARS-CoV-2 抗原過度激活。NLRP3 的活性受 Sirtuin 2 (SIRT2) 的直接控制,它是 NAD +依賴的去乙酰化酶 (SIRT1-7) 家族的成員 。在衰老過程中,NAD +水平下降,從而降低了 Sirtuins 的活性 。COVID-19 加劇了這種下降,可能會促進 NLRP3 的過度激活並引發 COVID-19 患者的細胞因子風暴 。因此維持 NAD +水平可能會減輕 COVID-19 的症狀,。

SIRT1 是一種核組蛋白去乙酰化酶,可抑制病毒複製和慢性炎症 。通過與 ACE2 的啟動子區域結合,SIRT1 在細胞應激條件下上調轉錄 。在衰老期間,尤其是在 COVID-19 期間,NAD +水平下降。

通過負向調節 NLRP3 , SIRT1 和相關蛋白 SIRT2 的活性,似乎在抑制敗血症期間的急性肺部炎症中發揮關鍵作用 。例如,缺乏 SIRT1 的小鼠表現出炎症小體激活加劇,肺促炎介質的產生增加,包括細胞間粘附分子 1 (ICAM-1) 和高遷移率族框 1 (HMGB1),以及肺 claudin-1 和血管內皮鈣粘蛋白表達的顯著減少 。此外,由於在不受控制的糖尿病小鼠模型中 NAD +消耗,DNA 修復遲鈍,導致肺部炎症、衰老和纖維化 ,這可以解釋為什麼糖尿病患者更容易感染 COVID-19。
[ 附註 ]
我們以前提過的 GA 可以提高 SIRT1 基因的表達
蘆丁和沒食子酸通過 C2C12 肌管中的 SIRT1 通路調節線粒體功能
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7918168/

該研究表明沒食子酸和蘆丁增加了SIRT1的基因表達,這對於增加 C2C12 肌管中的線粒體功能至關重要。總之,我們的結果表明,沒食子酸和蘆丁通過上調線粒體相關基因的生物發生、氧化磷酸化、肌球蛋白重鏈、融合/裂變和自噬/線粒體自噬,有效地增加了 C2C12 肌管中的線粒體功能。( 圖 6)。因此,沒食子酸和蘆丁作為新型線粒體激活劑可能具有巨大的潛力,並可能在抗疲勞功能的發展中發揮重要作用

還有
在患有 COVID-19 相關急性腎損傷 ( AKI ) 的住院成人中觀察到的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NAD + ) 生物合成受損和尿代謝組學改變
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024921014194

COVID-19 是一種呼吸道以外的多器官系統疾病。AKI是更常見的肺外表現之一,美國的觀察性研究報告稱,多達 50% 的住院患者出現 AKI。AKI 可能通過多種損傷機制發展,包括缺血、炎症、內皮損傷、高凝狀態、直接或間接病毒嗜性以及用於治療 COVID-19 的藥物引起的毒性。

總之,我們發現 COVID-19 相關的 AKI 與尿 Q/T 的增加有關,這與缺血性、炎症性或中毒性腎損傷背景下出現的 NAD + 生物合成損傷一致。這一結果支持正在進行的研究,調查 NAD +增強 作為減輕這種傷害的一種手段的治療潛力。

林林總總的研究
表現出 TA 與 GA 在動物試驗中的多樣性
然而在人體的表現如何 ? 我們都急想知道
套句 Cliff大恩德的話
心悅快加油 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/10/16 下午 09:04:35第 1424 篇回應
2021/10/11:Merck新聞
「Merck and Ridgeback Announce Submission of Emergency Use Authorization Application to the U.S. FDA for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults」(www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c/)
Molnupiravir向FDA申請的EUA適用對象是有條件的:具有危險因子的輕至中度新冠病毒患者。(Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults)

哪些危險因子?肥胖、60歲以上、糖尿病及心臟病。(The most common risk factors for poor disease outcome included obesity, older age (>60 years), diabetes mellitus and heart disease. )

也就是說,即使它通過US EUA後,仍不能像克流感一樣可以簡單地適用任何新冠病毒檢驗陽性的患者。
市場江山尚在,心悅快加油。

另:
SNB01已取得一項美國專利(US20210251945),後續應該會再陸續取得。
裡面有多項藥動學參數(SNB01 EC50=0.515-0.585µM;瑞德西韋 EC50=0.77µM),還提到分子層次的藥效機轉(SNB01主要是靠它能產生優勢數量的氫鍵來與3CLPro做強烈結合)等,有興趣的人可以研究研究。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/12 下午 01:14:08第 1423 篇回應
參考一下 GA 的小規模臨床試驗 ( Google譯 , 請參原文 )
奧地利學者的結論

2009
漆樹(Rhus coriaria L.)的 DNA 保護作用,一種常見的香料:人類和動物研究的結果
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19022266/

這項研究的目的是調查其對人類和動物的 DNA 保護作用。防止鏈斷裂和氧化 DNA 鹼基的形成以及防止 H(2)O(2)- 和 (+/-)-anti-benzo[a]pyrene-7,8-dihydro-diol-9在安慰劑對照試驗(N=8/組)中,使用漆樹的乙醇提取物(3.0g/天,3 天)在單細胞凝膠電泳分析中監測人淋巴細胞中 ,10-環氧化物 (BPDE) 誘導的 DNA 損傷。此外,在相同條件下,在大鼠的不同內臟器官中監測漆樹的 DNA 保護作用。在標準條件下,在人淋巴細胞中未檢測到 DNA 遷移的改變,但是發現由於損傷特異性酶形成氧化嘌呤和嘧啶(52% 和 36%)導致尾長 ( tail-lengths ) 減少。此外,由 H(2)O(2) 和 BPDE 造成的損害分別顯著減少了 30%和 69%。後來的效果可能是由於穀胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 的誘導。干預後,血漿中的整體 GST (CDNB) 活性增加了 40%,GST-alpha 增加了 52%,GST-pi 增加了 26% (ELISA)。提取物的抗氧化作用可能是由於在體外實驗中觀察到的清除作用,這也表明沒食子酸是漆樹的活性成分。動物實驗表明,漆樹對內臟也有保護作用。補充飲用水(每隻動物 0.02g/kg)減少了結腸、肝臟、肺和淋巴細胞中氧化 DNA 鹼基的形成;

2011
Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/

連續三天在飲用水中補充 GA(12.8 毫克/人/天)導致健康個體淋巴細胞中由氧化嘧啶(內切核酸酶 III 敏感位點)和氧化嘌呤(甲酰嘧啶糖基化酶敏感位點)引起的 DNA 遷移顯著減少分別為 75% 和 64%。在 GA 消耗後,由用活性氧 (ROS) 處理細胞引起的 DNA 損傷也減少了(減少了 41%)。這些作用與抗氧化酶(超氧化物歧化酶、穀胱甘肽過氧化物酶和穀胱甘肽-S-轉移酶-π) 和淋巴細胞中細胞內 ROS 濃度的降低,而總抗氧化能力 (TAC)、血清中的丙二醛水平和異前列腺素的尿排泄未發現改變。大鼠實驗表明,GA 減少淋巴細胞、肝臟、結腸和肺中氧化受損的 DNA,並保護這些器官免受 γ 輻射誘導的鏈斷裂和氧化受損 DNA 鹼基的形成。此外,口服酚類藥物後,輻射誘導的腫瘤前肝病灶數量減少了 43%。由於我們沒有發現 TAC 在細胞膜的血漿和脂質過氧化中的改變,而是細胞內效應,因此在體內觀察到的 GA 的抗氧化特性可能不是由於自由基的直接清除,而是間接機制(例如對 ROS 的保護)通過激活轉錄因子)。由於干預試驗中使用的 GA 量類似於中歐的每日攝入量(18 毫克/人/天),我們的研究結果表明,它可能有助於預防人類氧化損傷 DNA 的形成。

2017
Gallic Acid Improves Health-Associated Biochemical Parameters and Prevents Oxidative Damage of DNA in Type 2 Diabetes Patients: Results of a Placebo-Controlled Pilot Study
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/

氧化失衡在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的癌症誘導和心血管疾病 (CVD) 中起關鍵作用。本研究的目的是找出沒食子酸 (GA) 是否可以預防糖尿病患者的氧化應激。

在服用7 天GA (15 mg /p/ d )之前和之後測量了一組與健康相關的生物標誌物。在 SCGE 分析中觀察到氧化嘌呤(降低 31%,p < 0.001,效果大小 0.404)和嘧啶(降低 2%,p < 0.022,效果大小 0.089)的顯著減少。此外,干預後氧化 LDL 和 C 反應蛋白的血漿濃度分別降低了 24%(p = 0.014,效果大小 0.384)和 39%(p < 0.001,效果大小 0.686)。沒有發現其他生物標誌物的改變。
結論: 少量 GA(在中歐的日常消費範圍內)可防止氧化性 DNA 損傷並減少反映炎症和癌症和心血管疾病風險增加的標誌物。

這些都是低劑量GA的試驗 , 就有效果產生
但不知對其他適應症療效如何 ?

昨天 SPAC 的報導
希望能為心悅牽到線

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/11 下午 07:48:16第 1422 篇回應

這有甚麼特別嗎 ?

財訊 --- 獨家》台灣首家SPAC悄悄在納斯達克上市,神秘操盤人與併購標的曝光
2021-10-09 作者: 劉軒彤

www.wealth.com.tw/home/articles/34314

Maxpro Venture 的現任董事長陳鴻榮先生 曾任心悅生醫副總經理 ( from October 2014 to January 2017 )
Maxpro Venture 的投資組合 ( Portfolio ) 請參連結
www.maxproventures.com/portfolio-sort-Oldest/

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/9 下午 07:51:47第 1421 篇回應
羅氏的抗澱粉樣蛋白 β 抗體甘特魯單抗 ( Gantenerumab ) 獲得 FDA 阿爾茨海默病突破性療法認定
www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-10-08.htm

2021 年 10 月 8 日——羅氏今天宣布,為皮下給藥開發的抗澱粉樣蛋白 β 抗體 gantenerumab 已獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的突破性療法認定用於治療阿爾茨海默病 (AD) 患者。這一指定是基於數據顯示,在正在進行的 SCarlet RoAD 和 Marguerite RoAD 開放標籤擴展試驗以及其他研究中,gantenerumab 顯著減少了腦澱粉樣蛋白斑塊,這是 AD 的病理標誌。

早在幾年前的臨床三期試驗 , 在 SCarlet RoAD 研究中,每 4 週給予 105 毫克或 225 毫克 SC gantenerumab 或安慰劑對前驅 AD 患者的影響。
該研究因無效而提前停止
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5723032/

現在進行中的三期 , gantenerumab 的劑量提高到 510 mg皮下注射(SC)

馬上有 媒體提出看法
The FDA adds a failed Alzheimer’s drug to the ’breakthrough’ club now looking for a near-term OK
October 8, 2021 03:14 PM EDT
John Carroll
Editor & Founder

endpts.com/the-fda-adds-a-failed-alzheimers-drug-to-the-breakthrough-club-now-looking-for-a-near-term-ok/

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/9 上午 08:14:15第 1420 篇回應
研究終於發現「新冠肺炎腳趾」病因 好發族群曝光
23:41 2021/10/08 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20211008005763-260408?chdtv

根據血液以及皮膚的測試,最終確認「新冠肺炎腳趾」的成因,是因為細胞發現病毒入侵時產生的「第一干擾素」(活化人體面疫系統來對抗病毒的蛋白質),還有錯誤攻擊人體自身細胞的抗體所致,也就是人體免疫反應過強,導致受到影響的區域內的血管內皮細胞病變所造成的結果。

***
接種疫苗可以預防 長期COVID 嗎?
2021 年 10 月 6 日

www.news-medical.net/news/20211006/Does-vaccination-prevent-long-COVID.aspx

研究結果
在 T2 觀察點或從基線開始的第 120 天,與對照組相比,疫苗接種組的長期 COVID 症狀明顯較輕。疫苗接種組的平均長 COVID ST 評分為 13,對照組為 14.8。
( COVID ST 評分範圍從 0(表示疾病緩解)到 53。同樣,covid IT 評分範圍從 0(表示沒有影響)到 60(表示影響最大))

到 T2 點,疫苗接種組 16.6% 的患者報告長 COVID 的所有症狀都得到緩解,而對照組為 7.5%。

疫苗接種組長期 COVID 對患者生活的影響顯著低於對照組。疫苗接種組的平均長 COVID IT 得分為 24.3,對照組為 27.6。

報告不可接受的症狀狀態 (PASS) 的患者比例在疫苗接種組中為 38.9%,在對照組中為 46.4%。

研究的局限性
當前研究中的所有患者都在 2021 年 5 月 1 日之前被感染,因此沒有感染最近關注的 SARS-CoV-2 變體,例如 Delta 變體。因此,疫苗對感染這些變體後出現的持續症狀的效力仍然未知。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 09:41:38第 1419 篇回應
染疫痊癒還沒完?世衛正式定義長期新冠症狀
2021/10/08 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20211008004914-260408?ctrack=pc_main_headl_p11&chdtv

輕症也難擋 美專家警告:感染新冠恐提早10年失智
2021/09/13 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20210913005405-260408?chdtv

新冠肺炎持續流行 失智症患者數恐激增
2021/09/01 中時新聞網 江昱蓁

www.chinatimes.com/realtimenews/20210901004367-260408?chdtv



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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 05:53:53第 1418 篇回應
神經科學領域交易狂潮屢現 , 頭部風投聯手安進5億美元成立新公司
來源: 2021-10-08
編譯丨阿司匹林

med.sina.com/article_detail_103_2_106607.html

毋庸置疑,從2020年開始的十年將是神經科學迅猛發展的十年。

2020年,大量投資湧入了神經科學領域,是過去十年中投資數額最高的一年,總額超過23.2億美元。2021年更是有望超過這一數額。到2021年6月23日,也就是今年前六個月,風險投資已經在神經科學領域投資了近13億美元。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 05:23:09第 1417 篇回應
EbioMedicine:阿西替尼 ( Axitinib ) 或能有效逆轉阿爾茲海默病的病理學表現
來源: 2021-10-08

med.sina.com/article_detail_103_1_106615.html

研究者表示,名為Axitinib的藥物能抑制大腦中新血管的生長,而這是癌症腫瘤和阿爾茲海默病所擁有的共同特徵,但這一特征代表了阿爾茲海默病療法的一個新目標;接受療法的阿爾茲海默病小鼠不僅會展現出大腦中血管的減少以及其它阿爾茲海默病標誌物,而且其在測量學習和記憶的測試中表現地非常優異。

由於癌變的腫瘤依賴於新血管的生長來得以生存和進展,為此研究人員就推測,一種證實的抗癌藥物或能減緩阿爾茲海默病的進展。研究者指出,名為阿昔替尼(Axitinib)的抗癌藥物或能阻斷大腦中名為酪氨酸激酶受體的受體分子,該受體部分負責刺激血管的生成;同時該藥物還能阻斷異常血管的生成,同時預防多種下游效應。

綜上,本文研究結果表明,利用抗癌藥物阿西替尼來靶向作用阿爾茲海默病患者機體中的促血管生成通路,或能明顯減少機體腦血管的新血管形成,並能恢復血腦屏障的完整性,幫助解決緊密連接的發病機制,從而減少斑塊中Aβ的堆積,進而有效恢復阿爾茲海默病臨床前小鼠模型的大腦記憶和認知功能表現。

***
單寧酸,一種有效的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

越來越多的證據支持單寧酸(一種植物多酚)在化學誘導的癌症中發揮抗癌活性的假設。在本研究中,發現單寧酸在體外強烈抑製表皮生長因子受體 (EGFr) 的酪氨酸激酶活性 (IC50 = 323 nM)。相比之下,單寧酸對 p60(c-src) 酪氨酸激酶 (IC50 = 14 micro M) 和胰島素受體酪氨酸激酶 (IC50 = 5 micro M) 的抑製作用要弱得多。

***
沒食子酸抑制人類神經膠質瘤細胞的細胞活力、增殖、侵襲和血管生成
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3003697/

用沒食子酸處理 U87 和 U251n 神經膠質瘤細胞以劑量和時間依賴性方式抑制細胞活力。BrdU 和管形成試驗表明,沒食子酸分別顯著降低了小鼠腦內皮細胞中的神經膠質瘤細胞增殖和管形成。此外,沒食子酸在體外降低U87細胞侵襲. 蛋白質印跡分析表明,在 U87 和 U251n 細胞系中,沒食子酸抑制了 ADAM17、p-Akt 和 p-Erk 的表達。這些數據表明抑制 ADAM17 和下調 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK 信號通路可能有助於沒食子酸誘導的侵襲性降低。沒食子酸可能是治療腦腫瘤的有價值的候選者。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/7 上午 09:41:48第 1416 篇回應
昨天貼文的連結有誤 , 今改為

科學家警告默克的 Covid Pill 可能帶來嚴重風險
經過 喬什·內森-卡齊斯
2021 年 10 月 6 日更新 / 原版 2021 年 10 月 5 日

www.barrons.com/articles/merck-covid-pill-risks-51633398722
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/6 上午 08:16:36第 1415 篇回應
Barron’s ( 巴倫週刊 ) 的報導

為什麼默克 (Merck) 著名的 Covid 藥丸可能比人們想像的更危險
喬什·內森-卡齊斯
2021 年 10 月 5 日美國東部時間上午 8:50 更新 / 原美國東部時間 2021 年 10 月 5 日上午 4:30

www.barrons.com/articles/steel-stocks-industry-revival-51633128537

附註 :
Molnupiravir 是一種前藥,可在體內代謝以產生 NHC
NHC : nucleoside analogue, β-d-N4-hydroxycytidine (NHC)

到底 Molnupiravir 日前公佈的療效 , 是哪種劑量下的效果 ?
200 mg ? 400mg ? 或 800mg ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/5 下午 05:37:01第 1414 篇回應
早期的安全問題伴隨著默克的 molnupiravir,這是第一個潛在的口服 COVID-19 療法
作者:布賴恩邦茨|2021 年 10 月 4 日

www.drugdiscoverytrends.com/early-safety-concerns-accompanied-mercks-molnupiravir-the-first-potential-oral-covid-19-therapy/
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會員:JACK10152317  發表時間:2021/10/4 下午 12:06:53第 1413 篇回應
認同好奇大 !!! 不過大家風險還是要管控好 心悅加油!!

猜想大辛苦了 每一位投資心悅的朋友都辛苦了
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/10/4 上午 10:28:15第 1412 篇回應
以史大的證券資歷,看他何時想動而已,只是要有耐心等,他以前說的基本價一定會看到。我不信在證券業那麼久,股票不會做。
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會員:561910141205  發表時間:2021/10/4 上午 09:43:08第 1411 篇回應
個人感覺,其根本是“怕公司被富爸爸控制”。
但,為何不想想馬雲怎麼不怕?袁征怎麼不怕?
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/4 上午 08:53:21第 1410 篇回應
猜想大,

我的發文與友公司無關,主要是因看到 Merck 與 Pfizer 的 oral covid-19 drug 消息,有感而發。 抱歉了。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/4 上午 08:18:54第 1409 篇回應
Genet 就 molnupiravir 對台灣生技股的影響分析

www.genetinfo.com/international-news/item/52862.html?start=2
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/4 上午 08:02:25第 1408 篇回應
我是理科男,但業餘最愛讀歷史,人類文明史、國史、地區使、個人傳記,都是我最喜歡的讀物。

但對教授在SNB011 說帖中,以歷史開場卻頗不以為然, 覺得不但沒加分,而且是減分的543。

講了一堆,若有用詞不當之處,是我失德之過,先此謝罪,對不起!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/4 上午 08:02:18第 1407 篇回應
去年年初 , 蔡教授即率領心悅研發人員為SNB011臨床前的試驗而努力
其間還向有關單位借用P3實驗室和SARS-CoV-2病毒株
對科學所呈現證據的解讀後 , 再決定下一步 ----- > IND 和專利申請
若不是 FDA 要求補件動物毒理試驗 , 說不定現在SNB011已進入臨床三期
小的個人我是很納悶 , 在專利文件已顯示大鼠的安全性試驗數據 , 甚至是患者的安全數據
為何 FDA 還要求補件這方面的試驗 ? 或許是個人欠缺這方面知識的疑問
就蔡教授對科學一貫的堅持和公司相關人員的辛勞 , 我們應該給予掌聲
然而對於臨床的執行 , 或有加強改善之處 --- 排除萬難義無反顧地向前衝

對比曉舟大所提的友公司
兩家公司給個人的感覺 , 是文化、作為迥異的公司
對於友公司 , 小的沒有置喙的空間
只能說 , 人家命好 --- > 跟對趨勢又有好結果
心悅以後能不能跟別人一樣好命
就看那些在動物所呈現的治療機理 , 會不會在COVID-19確診者複製而定
小的所尋找的或為張冠李戴的機制 , 若能在COVID-19確診者重現
或許就不是一句 ”命好” 就能涵括的
止複製 、防重症 、免受 long COVID 折磨 ( 兼善預防和治療 ) --- 我們期待

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/3 下午 11:47:34第 1406 篇回應
猜想大提了幾次富爸爸, 在現實世界裡只有自己先爭氣, 才有人助(富爸爸)。

上次我分享了 BNT 啟動的 光速計畫。 (心悅是 ? 速)
人家去年一月底知道Covid-19, 三月就找到兩大咖(富爸爸)的資金投入。

雖然對醫藥外行,但我可看過許多新興科技創業家的由無到有的成功歷程,都是兢兢業業把辦公室當家的。
對 SNB011 開發與臨床, 我想也許有以下幾種可能:
1) CEO 不知道如何扮演一位稱職的 CEO。 因為不知道,所以摸石頭過河,速度較慢?
2) CEO 對人命的大量染疫/死亡, 無太大感覺, 當別人用光速拼命衝刺時, 仍堅持步調優雅?
3) CEO 對自己/SNB011 沒信心, 所以只敢向股東要錢, 不敢向真正大咖要錢(馬雲向孫正義要錢,要多少給多少)。 是怕公司被富爸爸控制 ? 還是怕引進富爸爸後自己要受鞭策不能再散步? 還是原本就對 SNB011 沒信心?

如果對自己、SNB011 都有信心, 去年至遲第三季就該鎖定少數幾家(如:有錢的3/4人,有權的1/2人) 再三拜訪說明,死纏不放,為了救人,跪也要跪成功。 為搶救人類寶貴生命而跪,你越跪人家越尊敬你。 如果真正珍惜SNB011,就不會亂槍打鳥,一大堆人甚至連一般無專業的立委都拿到資料,這種叫一大堆人自己去看的資料有多大價值令人懷疑。 旋冠大或許是在公司服務,看到公司很努力,也做很多,不知對公司這種做法認同否?

如果真正珍惜 SNB011 就該用最快速度衝刺,而不是搞了一年多,大廠藥都快出來了,我們還在用龜速爬坡。

至於猜想大提的另一新藥,個人認為對 FDA 給的兩個 BTD,心悅本應心存感激加速臨床,可惜並沒看到這種感激表現在行動/執行力上。 所以雖然很感謝猜想大、阿土博廖大、Cliff大 的專業分享, 但目前對心悅仍無太多期待。 但願未來教授能證明我錯了。
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會員:JACK10152317  發表時間:2021/10/3 下午 08:42:11第 1405 篇回應
news.gbimonthly.com/tw/invest/show.php?num=43378&page=1&category=&kw=%E5%BF%83%E6%82%85

心悅今天宣布成立美國子公司?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/3 下午 05:45:29第 1404 篇回應
Merck molnupiravir 三期期中分析成功 , 並獲建議提早結束臨床
如今 , Merck 搶得先機 , 其他競爭者就沒有機會了嗎 ?
Merck進度居前 , 若獲EUA , 當然有利於初期的銷售 , 但是否可以繼續領先
或許還有幾個考驗
1. 申請EUA 時 , FDA會不會限制適應症 , 只給予其入選標準所規範的 [ 至少有 1 種與 COVID-19 導致嚴重疾病風險增加相關的特徵性或基礎疾病。] 的患者
2. 本版第1396篇貼文 , 其研究主管 Nicholas Kartsonis 說的 , 在獲得生殖毒理學研究結果之前,“我們不知道藥物對精子是否有任何潛在影響 ? ”
3. 療效是否比其他競爭對手還強 ?
況且 , 除了防止進入重症外
還有一個未被滿足的領域 --- long COVID
幾天前的一則報導 , 顯示long COVID 的潛在市場更廣了

新研究發現超過三分之一的 COVID-19 患者在數月後出現症狀
www.npr.org/sections/coronavirus-live-updates/2021/09/29/1041501387/coronavirus-long-covid-study-plos-medicine
美國東部時間2021 年 9 月 29 日

這項由英國牛津大學科學家領導的研究從數百萬份電子健康記錄中搜索匿名數據,主要在美國,以確定一個由 273,618 名 COVID-19 患者和 114,449 名流感患者組成的研究組作為對照.

一些患者在完全沒有症狀幾個月後才出現症狀

儘管long COVID 定義不明確,但研究人員研究了胸痛/喉嚨痛、呼吸異常、腹部症狀、疲勞、抑鬱、頭痛、認知功能障礙和肌肉疼痛等症狀。
研究人員還發現,在確診後三到六個月長期感染 COVID 的人中,大約 40% 的人在前三個月沒有出現此類症狀。
***

我們以前談到不少 SNB011的機轉
希望 SNB011 可以幫助確診者 止複製 、防重症 、免受 long COVID 折磨 ( 兼善預防和治療 )
這是一個理想 、一份期待 、一種期許
在或有機會幫助這些患者的情況下 , SNB011必須加快收案 , 以避免molnupiravir EUA的干擾

同時
在世界秩序漸漸恢復正常之時
我們也關心另一個新藥---SND-13 的第二次期中分析的結果
期盼至少給我們維持原案的348
要像molnupiravir 一樣獲得成功提早收案的建議 , 有機會嗎 ? 多多祈禱、做個夢紓解身心

我們心悅股東應該是最悶的一群
臨床收案進度無知 , 股價低人一等
要口服新冠藥也有研發 , 又有其他進入臨床三期的新藥
何時才會有富爸爸來加持 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:杰哥10148223  發表時間:2021/10/3 下午 01:17:18第 1403 篇回應
大廠就是大廠,無論是資金或是策略都有一定的程度.
現在目前的看法只能說這些了,只能希望加油了!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/10/2 下午 08:53:10第 1402 篇回應
才剛說,默克III期結果來得這麼快,效果顯著提早結束臨床,
(取自GENET觀點)
www.genetinfo.com/international-news/item/52860.html

輝瑞、羅氏也是深具潛力,其他大大小小的公司,試驗也不知道還有多少,
小廠沒速度,只剩效果必須比人強了,機會剩多少?
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/9/30 下午 10:20:08第 1401 篇回應
分析師認為治療Covid-19口服藥,領先的大廠中,
默克、輝瑞、羅氏深具潛力。(報導取自Genet)
www.genetinfo.com/international-news/item/52743.html

此篇報導寫到,特別想提醒投資人「以上公司的臨床試驗都是上千人的三期臨床試驗,而非幾十人的」,
意指什麼?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 下午 07:05:29第 1400 篇回應
廖兄阿土博說還沒看到 TA 在自體免疫可能有效的研究論文
不知下列的論文是否符於要求 ?

***
TA 與 異位性皮膚炎 :

Tannic acid and quercetin display a therapeutic effect on atopic dermatitis via suppression of angiogenesis and Th2 polarization. (97.7)
www.jimmunol.org/content/184/1_Supplement/97.7

為了研究體內聯合應用與 TA 和槲皮素的效果,使用了 AD 誘導的 Nc/Nga 小鼠模型。與未治療組相比,接受 TA 和槲皮素的組顯示疾病改善,血清 IgE、TARC 和血管生成的水平下調。總之,這些數據表明 TA 和槲皮素通過抑制血管生成、Th2 極化對 AD 具有治療作用。

***

單寧酸改善動物模型的牙周炎、異位性皮膚炎 和 銀屑病 ( 乾癬 )
researchtrends.net/tia/article_pdf.asp?in=0&vn=22&tid=36&aid=6761

***
TA 和 類風濕性關節炎 :

Metabolomic profiles of induced pluripotent stem cells derived from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
來自類風濕性關節炎和骨關節炎患者的誘導多能幹細胞的代謝特徵
d-nb.info/1206477938/34

結果:
當用100 nM的菸鹼醯胺 ( NAM ) 抑制劑單寧酸(TA)治療iPSC時,RA iPSC的增殖顯著減少(p <0.001)。
結論:
RA 和 OA FLS 細胞、RA 和 OA iPSC 的代謝物都明顯地區分開來。NAM在RA iPSC的擴散中發揮了關鍵作用,但在OA iPSC中卻沒有發揮關鍵作用。TA 有效地抑制了在 RA iPSC 中表達 NAM,並且是 RA 患者的可能有效治療。

僅供參考
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/9/30 上午 11:33:49第 1399 篇回應
建議今年的股東會紀念品,送心悅自己生產憂鬱症的藥,每個股東都發一個月份來治療一下好了。好像心悅股東會沒送過紀念品。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 上午 10:44:15第 1398 篇回應
昨天路透社的報導 提到
輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用,後者可提高蛋白酶抑制劑的活性,但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。

維基百科---利托那韋 ( Ritonavir )
常見的副作用包括噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉和手腳麻木。嚴重的副作用包括肝臟問題、胰腺炎、過敏反應和心律失常。與包括胺碘酮和辛伐他汀在內的許多其他藥物可能會發生嚴重的相互作用。
詳見
en.wikipedia.org/wiki/Ritonavir
洋洋灑灑列出可能相互作用的藥物多達 二十幾種

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 上午 09:46:25第 1397 篇回應
本版第1382 篇貼文
我們就SNB011和 ANQ 對治療COVID-19的機制做了對照
幾天前 , 生華科也發佈其治療新冠中症的Silmitasertib 二期臨床成功
這個IIT試驗 ( 研究者發起的臨床 ) 是一個招收20人且為公開標籤的隨機試驗
我們暫且不論其試驗的設計 , 僅就其治療機制來和SNB011比照
我們以前談過的
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308114

這篇由美英德法學者共同發表在 Cell的論文 , 相關的重點
. 感染促進宿主 p38 MAPK 級聯活性和有絲分裂激酶的關閉
. 我們發現 p38、CK2、CDK、AXL 和 PIKFYVE 激酶的藥理學抑制具有抗病毒功效,代表潛在的 COVID-19 療法。
. 通過序列預測來調節這些位點的頂級激酶家族包括酪蛋白激酶 II (CK2)、細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和蛋白激酶 C (PKC) 等(圖 2 C),表明這些激酶可能有助於病毒複製的調控。
. 在 SARS-CoV-2 感染期間,p38/MAPK 抑制通過一種仍然未知的機制抑制了細胞因子的產生並損害病毒複製,這表明 p38/MAPK 抑制可能針對與 COVID-19 發病相關的多種機制。

生華科的Silmitasertib 抑制 CK2 , 而抑制 CK2 可以抑制複製、發炎和血栓形成
Inhibition of protein kinase CK2 suppresses tumor necrosis factor (TNF)-α-induced leukocyte–endothelial cell interaction
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443915002057

Function of protein kinase CK2 in thrombus formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/09537104.2018.1513474?journalCode=iplt20

SNB011 的 GA 抑制 p38 MAPK
***
Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells
doi.org/10.1016/j.cbi.2015.08.026

糖尿病腎病 (DN) 是糖尿病患者發病和死亡的主要原因之一 ,
在本研究中,我們研究了抗炎酚類化合物沒食子酸(GA,3,4,5-三羥基苯甲酸)在高脂肪飲食/鏈脲佐菌素 (HFD/STZ) 誘導 2 型糖尿病白化病中的腎保護作用老鼠。GA(25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重[約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量],口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活,並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低,即白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。
本研究的結果提供在體內和體外證據,所述p38蛋白激酶途徑在DN的發病機制中起重要作用,和GA減弱HFD / STZ誘導的2型糖尿病大鼠的p38蛋白激酶介導的腎功能障礙。

***
p38 MAPK 和炎症的關係
Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway
www.nature.com/articles/7290257

在 p38 路徑和炎症之間建立了牢固的聯繫。類風濕性關節炎,阿茲海默症和炎性腸病都假定由p38途徑部分地被調節。
p38 通路的激活
.. 在促炎細胞因子(IL-1β、TNF-α 和 IL-6)的產生中起著至關重要的作用;
.. 誘導酶,如 COX-2,在病理條件下控制結締組織重塑;
.. 細胞內酶如iNOS的,氧化的調節劑的表達 ;
.. 誘導 VCAM-1 和其他粘附蛋白以及其他炎症相關分子.
.. p38 在免疫系統細胞(如 GM-CSF、EPO、CSF 和 CD-40)的增殖和分化中的調節作用已經確立。

***
p38 MAPK 和血栓的關係
Role of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Thrombus Formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1081/RRS-200040324?journalCode=irst20

. 本研究旨在闡明 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (p38) 在血栓形成中的作用。
. 這些結果表明 p38 通過調節血小板功能和組織因子活性在血栓形成中起重要作用。

TA 對 p38/MAPK 的 IC50 為 375 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319
另外
TA 和 GA 抑制 CDKs 的文章
www.kijob.or.kr/journal/article.php?code=67417
www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3098
mct.aacrjournals.org/content/molcanther/5/12/3294.full.pdf
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332217347455

CK2 和 P38 MAPK的抑制都指向調控抑制COVID-19 的複製、炎症 和 血栓
生華科的Silmitasertib 可行
然心悅的 SNB011 也可以嗎 ?

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/29 上午 11:35:03第 1396 篇回應
路透社的報導

COVID-19 pill developers aim to top Merck, Pfizer efforts

www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/covid-19-pill-developers-aim-top-merck-pfizer-efforts-2021-09-28/

輝瑞和默克,以及合作夥伴 Atea Pharmaceuticals (AVIR.O)和 Roche AG (ROG.S)都表示,他們今年可能會為他們的 COVID-19抗病毒藥尋求緊急批准。

競爭對手至少落後一年。Pardes 上個月開始了早期試驗,Shionogi 計劃在年底前開始大規模臨床試驗,Enanta 計劃明年初開始人體試驗,而諾華公司仍在動物身上測試其藥丸。

根據 Jefferies & Co 最近的估計,一種有效、方便的 COVID-19 治療方法的年銷售額可能超過 100 億美元。默克與美國政府簽訂了一份合同,其中暗示其抗病毒藥物莫努匹拉韋的一個療程價格為 700 美元。

默克公司表示,數據顯示該藥物無法誘導人體細胞發生基因變化,但在其試驗中的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。

在獲得生殖毒理學研究結果之前,“我們不知道藥物對精子是否有任何潛在影響,”默克研究主管 Nicholas Kartsonis 說。

molnupiravir 和輝瑞的藥丸每 12 小時服用一次,持續五天。輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用,後者可提高蛋白酶抑製劑的活性,但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。

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會員:股海一聲笑10150896  發表時間:2021/9/28 上午 11:10:02第 1395 篇回應
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?cond=Pentarlandir&draw=2&rank=1
按照網頁所寫,這個臨床2021/8/24開始正式收案,不知道是哪些細節造成delay。
SNB011也不是公司的第一個臨床,但能夠拖這麼久才開始收案,這也是蠻妙的。
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/9/27 下午 11:30:31第 1394 篇回應
5月時,以輝瑞PF-07321332抑制M-protease作對比,該藥臨床進度當時還在Ib,
而SNB-01一開始就是II期;

6月時,「Pentarlandir開發進度並未落後於輝瑞」;

9月初,PF-07321332已開始II/III期試驗,目標年底藥物上市;

公司現在,不知還有無「未落後輝瑞」的自信?
明明是大流行疫情,病人一大堆,目標對輕症者,在家服藥便利又避免重症,
卻仍然是一個一個慢慢收案,總收不到百人,預計用掉一整年才結束II期;
相較國際大公司,欠缺能見度,但國際大公司後來追上,小公司機會剩多少?
靶點比國際大公司的藥多,但說到何時能上市?遙遙無期。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/27 上午 08:59:53第 1393 篇回應
謝謝 Cliff大恩德的指導和補充
這兩篇文章有一個有趣的現象

抑制 Pin1 且顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖 : 認為EGCG、綠茶表現較好;TF3數據較弱。

而抑制 SARS-CoV 3C-like Protease Activity : 認為EGCG、綠茶表現較弱;TF3、普洱茶表現較好。

但兩篇研究都認為單寧酸表現很好

抑制 Pin1 著重在抑制 TMPRSS2 與 抑制3C-like Protease活性 , 屬於不同機制
而 TA 對兩者的抑制作用均有不錯的表現
這樣是否就呼應中醫大的研究 ?
Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415017/
為中醫大的研究做了一個註解 ?

僅供參考
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/9/26 下午 11:42:06第 1392 篇回應
猜想大大在第1390篇所提到的日本研究:
「Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1」(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29608894/)
認為EGCG、綠茶表現較好;TF3數據較弱。

可與2005年徐祖安先生的研究報告一起對照來讀。
全文:「Inhibition of SARS-CoV 3C-like Protease Activity by Theaflavin-3,3′-digallate (TF3)」(www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/ )
Table 1:「www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/table/tbl1/?report=objectonly」
認為EGCG、綠茶表現較弱;TF3、普洱茶表現較好。

但兩篇研究都認為單寧酸表現很好。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/26 下午 07:27:54第 1391 篇回應
密西根大學的研究
COVID-19 屍檢系列中 SARS-CoV-2 的特徵和宿主進入因子分佈
www.nature.com/articles/s43856-021-00025-z

這項研究描繪了分散的 SARS-CoV-2 感染對不同器官系統的影響,從而為系統治療方法提供了途徑。

我們進一步表徵了ACE2、TMPRSS2 和 AR ( 雄激素受體 ) 的轉錄物在多器官系統的組織分佈,並發現宿主進入因子ACE2 和 TMPRSS2,和調節器 AR 的分佈 , 在肺組織和眾多非肺部組織的病毒感染部位高度重疊,這支持如下見解:靶向ACE2和/或TMPRSS2可以是有效的治療策略來對抗 SARS-CoV-2 的多器官感染 , 而抑制 AR 也一樣。 ( 請參原文 )

這項研究是否提供 SNB011 對於 SARS-CoV-2 多器官感染的治療 , 建立一個理論基礎呢 ?
畢竟 , TA 靶向 TMPRSS2 , 而 GA 針對 ACE2 ( 日記版第 1790 篇貼文 )

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/26 上午 11:05:59第 1390 篇回應
Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target
www.nature.com/articles/s41598-021-97972-3

在這裡,我們證明 Pin1 是SARS-CoV-2 傳播所必需的關鍵細胞分子。在這項研究中,siRNA 介導的 Pin1 表達沉默 , 顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖。此外,幾種 Pin1 抑制劑對 SARS-CoV-2 增殖顯示出強烈的抑制作用,並減輕了對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應(CPE)。
( 附註 : 細胞病變效應(英語:Cytopathic effect,簡稱:CPE)是細胞出現異常的生長或突變,通常和病毒感染有關。在病毒培養的組織瓊脂上,病毒的擴散受到了緊密瓊脂的限制。所以病毒只能感染旁邊的細胞。被病毒感染後的細胞通常會在病毒分離後死亡所以在瓊脂上留下透明的圈。)

Pin1抑制劑抑制SARS-CoV-2增殖
對感染細胞活力的研究表明,通過在培養基中添加 Pin1 抑制劑,SARS-CoV-2 對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應(CPE)、合胞體形成也幾乎完全阻止

***
Targeting prolyl-isomerase Pin1 prevents mitochondrial oxidative stress and vascular dysfunction: insights in patients with diabetes
European Heart Journal
www.meta.org/papers/targeting-prolyl-isomerase-pin1-prevents/24801072

在暴露於高糖的人主動脈內皮細胞 (HAEC) 中,Pin1 誘導的促氧化接頭 p66(Shc) 線粒體易位的上調和隨後的細胞器破壞。在這種情況下,Pin1 識別內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的 Ser-116 抑制性磷酸化,導致 eNOS-caveolin-1 相互作用並降低 NO 可用性。Pin1 還介導高血糖誘導的 NF-κB p65 核易位,觸發 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1 表達。的確,HAEC 中 Pin1 的基因沉默 , 抑制了 p66(Shc) 依賴性 ROS 的產生,恢復了 NO 釋放並減弱了 NF-kB p65 核易位。始終如一地,糖尿病 Pin1(-/-) 小鼠防止受到線粒體氧化應激、內皮功能障礙和血管炎症的傷害。與年齡匹配的糖尿病患者相比,在從糖尿病患者分離的外周血單核細胞中也發現 Pin1 的表達和活性增加。

***
***
日本學者的研究
Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1
doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.03.212

Fig. 3. Pin1 inhibition by tannic acid. (A) IC50 was calculated to be 1.6 μM .
Tannic acid, having rich galloyl group, is the most potent Pin1 inhibitor among natural product .

走勢這樣長 ( ㄓㄤˇ )
貼文也是貼心酸的 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/24 上午 08:29:16第 1389 篇回應
補充一些資料

Identification and structure–activity relationship of gallotannins separated from Galla chinensis
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S002364380900067X

Galla chinensis是一種中藥,在中國廣泛使用。它起源於響應寄生蚜蟲(天皰瘡科)分泌的漆樹葉組織的異常生長。1由於其抗菌、抗病毒、抗齲齒、抗氧化、抗癌、活體保護、抗糖尿病、止瀉、抗炎和抗凝血酶活性,它已被使用了數千年。Galla chinensis是眾所周知的有豐富的gallotannins,一種水解單寧,這可能代表高達70%(w/w)的這種植物材料 , 且含有近20%的沒食子酸(GA)和7%的沒食子酸甲酯。gallotannins由中央聚醇組成,最常見的是葡萄糖,它被幾個沒食子酸單位包圍著,通過depside 鍵可以附加更多的沒食子酸單位。,


***
Rhus chinensis and Galla Chinensis – folklore to modern evidence: review
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

The galls on Rhus chinensis leaves are rich in gallotannin (50–70%), a type of hydrolysable tannin.
Rhus chinensis is rich in well known phenolic compounds, gallic acid and methyl gallate .

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/23 下午 07:51:20第 1388 篇回應
由專利文件得知
心悅的TA 是由gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說:綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

表 1 為其傳統用藥症狀的整理 , 有請大家自行參考

SNB011 是以治療輕症的患者為對象
在臨床網所列的9項評估症狀 和 美國CDC所列者相近
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
具有輕度的早期 COVID-19 診斷定義為滿足以下所有條件:
a. 在隨機化後 4 天內通過基於 PCR 的診斷確認 COVID-19。
o COVID-19 症狀輕微,定義為臨床症狀評分 8 分或更高。 ( 可能有誤 ? )
o 臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀(噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛)、充血或流鼻涕、疲勞(不適)9項由調查員評估和記錄。
注:每位患者的總分範圍為 0 到 27 分。每種症狀的等級為 0 到 3。 [0 = 無,1 = 輕度,2 = 中度,3 = 重度]…

www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19:
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉

那麼 SNB011 可能對哪些症狀會有治療效果 ?
前述 表1 所列症狀 ?
若再加上
本版第1385篇貼文 ( 可能抗疲勞? ) 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
然到底可以發揮多少 ? 且看臨床結果
當然SNB011的主要療效指標是病毒載量的比較
然而若能雙管齊下 , 豈不更好 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/22 下午 05:33:49第 1387 篇回應
TA 對疼痛的作用

Tannic acid modulates excitability of sensory neurons and nociceptive behavior and the Ionic mechanism
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299915301114?via%3Dihub

M/Kv7 K(+) 通道、Ca(2+) 激活的 Cl(-) 通道 (CaCCs) 和電壓門控 Na(+) 通道在背根神經節 (DRG) 中表達在傷害感受中發揮重要作用。單寧酸也被描述為具有鎮痛作用。然而,潛在的機制是未知的。

單寧酸增強了 Kv7.2/7.3 和 Kv7。2 個電流在 HEK293B 細胞中表達,EC50 分別為 7.38 和 5.40 µM。單寧酸抑制小 DRG 神經元的 TTX 敏感和 TTX 不敏感電流,IC50 分別為 5.25 和 8.43 µM。單寧酸還有效抑制小 DRG 神經元的興奮性。此外,單寧酸大大降低了緩激肽誘導的大鼠疼痛行為。因此,研究表明單寧酸是 M/Kv7 K(+) 的激活劑和電壓門控 Na(+) 通道和 CaCC/TMEM16A 的抑制劑,這可能是其對 DRG 神經元興奮性的抑製作用及其鎮痛作用的基礎. 單寧酸可能是治療炎性疼痛病症如骨關節炎、風濕性關節炎和燒傷疼痛的有用藥物。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/21 下午 07:27:24第 1386 篇回應
再參考伊朗學者的研究
Effect of gallic acid on chronic restraint stress-induced anxiety and memory loss in male BALB/c mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6312671/

長期承受壓力會導致記憶缺陷和某些情緒障礙,如抑鬱和焦慮。我們旨在研究沒食子酸 (GA) 對雄性 BALB/c 小鼠慢性束縛應激 (CRS) 引起的焦慮和記憶缺陷的影響。

90 隻雄性 BALB/c 小鼠被分配到九個組,包括籠養對照組 (CC):禁食 (FWD)、慢性束縛應激 (CRS)、CRS+ 沒食子酸 (5、10 和 20 毫克/公斤),以及沒食子酸(5、10 和 20 毫克/千克)。在每天用 CRS 和 GA 治療 21 天后進行行為分析。

用 GA 治療 CRS 小鼠顯著改善了穿梭箱中的被動迴避記憶,並改善了高架十字迷宮 (EPM) 和開放場測試 (OFT) 中的焦慮樣行為。GA 治療顯著降低了升高的血清和腦 MDA 的水平,並增加了腦 TCA。

GA 對慢性壓力引起的情緒和認知障礙發揮保護作用。這可能是由於 CRS 小鼠血清和大腦中脂質過氧化的減少和 TCA 的增加。用 GA 治療健康小鼠有一些副作用,因此,僅建議在氧化應激升高的情況下使用。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/21 下午 07:06:08第 1385 篇回應
請大家參考一下台灣學者的研究
Rutin and Gallic Acid Regulates Mitochondrial Functions via the SIRT1 Pathway in C2C12 Myotubes

5. Conclusions

Accordingly, this study has demonstrated that gallic acid and rutin increased the gene expression of SIRT1, which is crucial for increasing the mitochondrial functions in C2C12 myotubes. In conclusion, our results demonstrated that gallic acid and rutin efficiently increase mitochondrial functions in C2C12 myotubes via up-regulating mitochondrialrelated genes of biogenesis, ... (Figure 6).

Therefore, gallic acid and rutin may have great potential as novel mitochondrial-activating agents and may play an important role in the development of anti-fatigue functions.

這對 Long COVID 的疲勞症狀會有所治療效果嗎 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/20 下午 07:28:36第 1384 篇回應
今日新聞

默沙東、輝瑞、Atea趕進度 新冠口服藥 將發布臨床數據
www.chinatimes.com/newspapers/20210920000125-260203?chdtv

投資機構傑富瑞(Jefferies)預期,任何一款新冠口服藥若能獲得政府核准上市,將為藥廠創造一年100億美元營收。
有這麼大的市場 ?!

一個數據提供大家參考
ANQ和 GA的藥代動力學對照 ( AUC 從略 )
人體試驗 : www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2015.642
( 轉移性非小細胞肺癌患者的數據 , 或與COVID-19患者有所不同 , 且低劑量的數據僅為1位患者所呈現 , 非多人平均 , 與實際情況恐有出入 )
動物試驗 : baike.baidu.com/item/%E5%AE%89%E5%8D%93%E5%A5%8E%E8%AF%BA%E5%B0%94/3622135

ANQ治療 COVID-19的劑量為每日兩次 , 每次100mg
所以由人體試驗的圖3 估計 為
ANQ 200mg : Cmax = 300 ng/ml 約 0.768μM ( ANQ 分子量 390.6 )
ANQ 100mg : Cmax = 100 ng/ml 約 0.256μM
但由小鼠試驗 ANQ在肺部的 AUC 比在血漿的 AUC 快要高一個級數
是否就是說 ANQ在肺部可能產生的效果會比其他部位來得好 ?
再看 GA
依以前我們談過的 ( academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988 )
單次口服GA 50mg 在人體的平均半衰期為1.19 +/- 0.07小時,平均最大濃度為1.83 +/- 0.16 μM (血漿); 4-OMGA的平均最大濃度為2.83μM。
現在 SNB011 的單次低劑量為 564 mg 單次高劑量為 1,128 mg
若假設有30%的SNB011 代謝為 GA 且連續服用後的Css ( 穩定狀態濃度 )為單次濃度的1.5倍
以線性外推估計 GA人體血漿平均最大濃度
低劑量 : 1.83 * (564/50) * 0.3 *1.5= 9.3 μM
高劑量 : 12.4 * 2 = 18.6 μM
4-OMGA
低劑量 : 9.3 * 2.83/1.83 = 14.38 μM
高劑量 : 18.6 * 2.83/1.83 = 28.76 μM

另外附帶一篇 4-OMGA抗內皮細胞炎性的文獻 , 應也有助於抗 COVID-19
4-O-methylgallic acid down-regulates endothelial adhesion molecule expression by inhibiting NF-κB-DNA-binding activity
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299906009368?via%3Dihub

4-OMGA 抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)刺激的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表達,從而抑制白細胞與 HUVEC 的粘附。此外,4-OMGA 抑制ICAM-1和VCAM-1的啟動子活性和核因子-κB (NF-κB) 的活性。

4-OMGA 通過直接和氧化還原敏感相互作用干擾細胞核中 NF-κB-DNA 複合物的形成而表現出抗炎特性,並且可能在預防炎症反應(如動脈粥樣硬化過程)中發揮重要作用。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/18 上午 08:47:25第 1383 篇回應
生策會9/16的報導

COVID-19新藥研發全球競賽 ! 國內外企業研發綜覽
ibmi.taiwan-healthcare.org/zh/bio_highlights_detail.php?REFDOCID=0qzius84ecwm0y85
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/15 下午 06:52:25第 1382 篇回應
首先恭喜廖兄阿土博大力相挺的友公司股價已來到 120
但心悅卻不到 50 , 頗令股東們唏噓
畢竟
友公司新藥ANQ對 COVID-19 的機制 ( goldenbiotech.com/wp-content/uploads/2021/08/Covid-19Sectionforwebsite.pdf )
SNB011 或也都具備呀---抑制RhoA 、激活NRF2、抑制NF-κB 、抑制TGF-β1 !
況且 , 友公司收案的是具有輕度肺炎、中度肺炎、重度肺炎的患者
與SNB011收案的輕症患者其實是大不相同的

現在我們就來看看 SNB011 這些文獻

***
Rho 激酶抑制劑對嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (COVID-19) 治療效果的合理性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195000/

最近,我們回顧了 Rho/ROCK 信號通路如何調節急性肺損傷 (ALI) 和急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS),並指出通過使用特定的 Rho 激酶抑制劑,我們可以預防/治療這些疾病。RhoA GTPase 及其下游效應子 Rho 激酶 (ROCK) 的激活有助於肺內皮細胞炎症特徵、免疫細胞遷移、凋亡、凝血、收縮和細胞粘附的爆發,導致內皮屏障功能障礙和水腫作為標誌肺損傷。重要的是,Rho 激酶抑制劑(如法舒地爾)可以顯著減輕體內和體外的肺損傷。此外,在肺纖維化模型中也顯示了 Rho 激酶抑制劑的優異抗纖維化作用 。

綜上所述,Rho 激酶抑制劑似乎對預防和治療在致命的 COVID-19 中觀察到的呼吸道並發症有潛在的作用。可能它們的有益作用可能是通過調節免疫系統、保護呼吸道細胞。應該注意的是,雖然其他幾種藥物也能夠抑制病毒細胞進入,但 Rho 激酶抑制劑可以抑制參與肺組織破壞的途徑。

***
Gallic acid attenuates TGF-β1-stimulated collagen gel contraction via suppression of RhoA/Rho-kinase pathway in hypertrophic scar fibroblasts
沒食子酸通過抑制肥厚性瘢痕成纖維細胞中的 RhoA/Rho-激酶路徑減弱 TGF-β1 刺激的膠原凝膠收縮
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457401/

主要發現: GA 以劑量和時間依賴性方式顯著抑制 TGF-β1 刺激的 HSF 收縮。此外,GA 明顯減弱了 TGF-β1 增強的 α-SMA 表達、F-肌動蛋白形成和 MLC 磷酸化。TGF-β1 顯著刺激 RhoA 活化,但不改變 HSF 中 RhoA 的表達。然而,隨著GA預處理,RhoA的活化和表達均明顯降低。此外,GA 抑制 ROCK 活性,但在 TGF-β1 刺激後不影響其表達。
意義: 這些結果表明 GA 通過下調 RhoA/ROCK 信號級聯反應,進而抑制 α-SMA 的表達、F-肌動蛋白的形成和 MLC 的磷酸化,表現出防止 TGF-β1 刺激後 HSF 收縮的潛力.

The results showed that at concentrations of 25 and 50 µM, GA reversed the collagen gel contraction caused by TGF-β1.
GA 在25 and 50 µM 的濃度時 就能抑制α-SMA、RhoA

***
Anti-metastasis effects of gallic acid on gastric cancer cells involves inhibition of NF-κB activity and downregulation of PI3K/AKT/small GTPase signals
10.1016/j.fct.2010.06.024

Fig. 6. Immunoblot analysis of the expression of small GTPase family members in AGS cells treated with gallic acid (GA). Cultured cells were treated with or without different concentrations of GA (2.0–3.5 μM) for 48 h. The protein levels of Ras, cdc42, Rac1, RhoA, and RhoB were analyzed by Western blotting. β-actin was used for equal loading. Values are the average of triplicate experiments.

GA 在 3.5μM時 , 可將 Ras 水平降至原來的 0.31 倍 ( 48 小時 )
GA 在 3.5μM時 , 可將 RhoA 水平降至原來的 0.58 倍 ( 48 小時 )

***
Gallic acid inhibits migration and invasion of SCC 4 human oral cancer cells through actions of NF κB, Ras and matrix metalloproteinase-2 and -9

Figure 6. Gallic acid (GA) affects the levels of associated proteins in migration and invasion of SCC-4 cells. Cells (5x104 cells/well) were treated with 5, 30 and 60 µM of GA for 24 and 48 h and then cells were collected for the total protein extracted and determined as described in Materials and methods. The levels of FAK, MEKK3, PERK (A); p38, JNK1/2, ERK1/2 (B); SOS1, RhoA, GRB2, Ras (C); PKC, p-AKT(Thr308), PI3K (D); NF-κB p65 (E); MMP-2, MMP-9 (F) expression were estimated by western blotting as described in Materials and methods.

Ga 在5 μM 時 , 可將 RhoA水平降至原來的 0.45倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 Ras水平降至原來的 0.67倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-2水平降至原來的 0.15倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-9水平降至原來的 0.28倍 ( 48小時 )

***
沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1

肺氣腫與終末細支氣管遠端的異常氣腔擴大相關,伴有肺泡壁的破壞性變化和慢性炎症。空氣污染會導致城市地區的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺氣腫等呼吸系統疾病。
結果表明,沒食子酸作為天然抗氧化劑可以調節 Nrf2 信號通路,保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫。因此,我們記錄了 NF-κB 抑制劑和 Nrf2 激活劑作為氧化劑引起的呼吸功能障礙的新治療靶點的重要性的證據。

***
沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1

48 隻大鼠分為六個不同的組,包括:對照、沒食子酸(7.5、15 和 30 毫克/公斤)、豬胰彈性蛋白酶 (PPE) 和 PPE+沒食子酸 30 毫克/公斤 ( 約相當於70 公斤人類每日 350 mg 的劑量 )。

呼吸道病毒感染通常會抑制 NRF2 和/或激活 NF- kB 通路,導致炎症和氧化損傷。因此,已經提議使用自由基清除劑,如 N-乙酰半胱氨酸和維生素 C,以及類固醇和炎症小體 ( NLRP3 ) 抑制劑。NRF2 通路已被證明在嚴重的 SARS-CoV-2 患者中受到抑制。據報導,藥理 NRF2 誘導劑可抑制 SARS-CoV-2 複製、炎症反應和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 的激活,因此,NRF2 激活可能代表了 COVID-19 大流行中走出困境的潛在途徑。

***
Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341651/

25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重( 約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量 ),口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活,並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低,即。白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。此外,GA顯著降低了腎臟病理並減輕了腎臟氧化應激。在培養的大鼠 NRK 52E 近端腎小管上皮細胞中,GA 處理抑制了高糖誘導的 p38 MAPK 和 NF-κB 的激活,並抑制了促炎細胞因子的合成。 GA 減輕了 HFD/STZ 誘導的 2 型糖尿病大鼠中 p38 MAPK 介導的腎功能障礙。

只不過 , ANQ 在人體應該已初步顯現療效 ( 由DSMB的建議判斷 ) , 而 SNB011 則尚待驗證

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/14 下午 02:32:33第 1381 篇回應
廖兄阿土博發現
心悅官網新增 [ 科學 ] 網頁 , 介紹公司研發新藥的機轉

www.syneurx.com/sicence-1/

同時 , 藉此機會誠摯給公司一個建議
懇請公司給予每一位參與臨床試驗患者補助車馬費1,000 或2,000 美元 , 來加快收案進度
目前進行中的臨床 SND-11 ~ SND-13 和 SNB011 的規劃總收案數為 851 人 ( 126 + 287 + 348 + 90 )
所以 , 若給予參加患者車馬補助費 , 並不會花用太多經費
例如 : 1,000*28*851 約為新台幣 2,400萬 , 若又扣除已收案者 , 或在1,500萬之譜 ; 設若加倍 ,也僅花費3,000萬而已
然若收案速度提升 , 或能吸引投資人關注及興趣 , 對公司募資或可產生良性效果---提高意願及價格
另外 , 亦可早日完成臨床 , 早日嘉惠患者 , 早日有營業收入 , 應為一舉數得的舉措

我們感謝以前蔡教授的量入為出
但衡諸現狀 , 或許改變才能有新效果、新氣象 和 新的吸引力

心悅加油 !
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/14 下午 12:18:53第 1380 篇回應
《自然》:新冠病毒竟會讓細胞衰老?研究人員發現治療新思路
來源: 學術經緯 2021-09-14

med.sina.com/article_detail_103_1_105699.html

在倉鼠模型中,研究人員們進行了體內實驗。他們發現在感染新冠病毒後,這些動物出現了肺部炎症。RNA測序結果也確認,這些動物肺部的細胞出現了衰老特徵。而在使用一種BCL-2抑製劑進行治療後,倉鼠體內的衰老細胞得到了有效減少。同時,它們的血液裡的促炎症細胞因子水平也明顯下降。在重症新冠疾病的動物模型中,另一種酪氨酸激酶抑製劑的效果則更突出。

結合一些臨床試驗的結果,研究人員總結指出,如果在新冠感染的早期使用抗衰老藥物進行干預,可以很大程度上減少肺部疾病的嚴重程度,也能減少系統性的炎症。

Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19
www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1

Tannic Acid, a Potent Inhibitor of Epidermal Growth Factor
Receptor Tyrosine Kinase ( 酪氨酸激酶 )
citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.113.1362&rep=rep1&type=pdf

In the present study,tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM).

nopr.niscair.res.in/bitstream/123456789/6295/1/IJBB%2046%285%29%20378-382.pdf

沒食子酸據報導 可以劑量依賴地減降酪氨酸激酶的活性 ...

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/7 下午 04:14:33第 1379 篇回應
謝謝 rabbit 大 的資訊
就是因為當初稿錯劑量 , 讓小的以為一定是自己對這個 HED ( human equivalent doses ) 的換算有所誤解
畢竟 , FDA 也是用這個法則 ( www.fda.gov/media/72309/download )
而心悅所用的臨床劑量不應是一個差很多的劑量 , 否則就不用大費周章進行臨床
若早知 rabbit 大知情 , 就不用困擾那麼久了

再次感謝 rabbit 大
也謝謝大家 !
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會員:rabbit10136567  發表時間:2021/9/7 下午 03:25:29第 1378 篇回應
猜想大,
依據網路資訊查找,大鼠與人體的劑量換算約是 6.3倍 (以人類 70KG為例)。
但外國人的體重和亞洲人相比或許需要更高劑量,所以多了一組高劑量也較為合乎實際狀況。

與你分享
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/7 上午 09:49:58第 1377 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/52151.html

在 NIH 的臨床網站沒有找到 VIRALEZE™ 的臨床資料
不過該公司在 8/17 發表了基於安全性的人體臨床結果
starpharma.com/assets/asxannouncements/210817%20VIRALEZE%E2%84%A2%20well%20tolerated%20in%20multiple%20dose%20clinical%20study%20.pdf
然該噴劑卻已在多國上市販售
這是表示鼻噴劑不用臨床三期嗎 ? 還是另有法規來規範 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/52317.html

www.genetinfo.com/international-news/item/52290.html

另外
向大家致歉並更正
本版第 1,317 篇貼文中 , 小弟曾提及 [ SNB011 的低劑量為 每日為 188 * 3 = 564 mg ] ...
今日才發現這是一個錯誤的陳述 , 正確的低劑量應為 ( 3 * 188 ) * 3 = 1,692 mg / day
高劑量為其兩倍 , 也就是 ( 6 * 188 ) * 3 = 3,384 mg / day
這就稍稍解我個把月以來誤認劑量太低的迷惑

在相關數據中
大鼠試驗所使用的劑量 , 最高達 1,000 mg/kg/day
但是我們看以前各國學者的試驗劑量都不高 , 就能達到效果
1.
單寧酸改善三氧化二砷誘導的腎毒性、NF-κB 和 Nrf2 路徑的作用
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220302389
大鼠通過灌胃給予TA(20和40 mg / kg)
2.
單寧酸是一種天然的 β-分泌酶抑制劑,可預防轉基因小鼠的認知障礙和減輕阿茲海默症樣病變
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/
從 6 個月大時開始,小鼠每天接受一次 TA ( 30 mg/kg ) 或管飼,持續 6 個月。

為何這次需要這麼高的劑量 ?
我想原因可能出在 , 這次的劑量研究純粹只衡量 TA 的藥代動力學 , 而不計 GA 的效果
各國學者的試驗 , 則是 TA 和它的代謝物 ( 如 GA ) 一起所展現的效應 , 所以劑量可以小一個級數
雖然 , 這次試驗中 GA 對 3CLpro 的結合度不佳 , 但在其他的功能方面 ( 如抗炎 ) 或能有所發揮 ? 尤其使用這麼高的劑量 ?

6586已來到 70 附近 , 就是有富爸爸加實力
心悅目前沒有富爸爸加持 , 希望將來若有個富媽媽也不錯 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/2 上午 08:44:05第 1376 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/52201.html

www.genetinfo.com/international-news/item/52150.html

www.genetinfo.com/international-news/item/52225.html

www.genetinfo.com/international-news/item/52221.html

另外
Novartis ( 諾華 ) 的研發部門也看到了 NaBen
Progress in mechanistically novel treatments for schizophrenia ( 六月底出版 )

pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2021/MD/D1MD00096A?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+rss%2FMD+%28RSC+-+RSC+Med.+Chem.+latest+articles%29

SyneuRx has taken this therapeutic approach by developing sodium benzoate (29, NaBen, Fig. 7), a simple DAAO inhibitor. A phase II trial of fifty-two ...

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/29 下午 04:10:40第 1375 篇回應
***
神經炎症促發阿爾茨海默病?新研究首次在活人大腦中找到證據
來源: 學術經緯 2021-08-29
med.sina.com/article_detail_103_1_104883.html

匹茲堡大學醫學院(University of Pittsburgh School of Medicine)的研究人員通過實時成像,首次從在世患者的大腦中找到證據,表明神經炎症並不止是疾病進展的後果,而是疾病發展的關鍵上游機制。

***
PNAS重磅:膽固醇影響阿爾茨海默症斑塊沉積治療新機遇將誕生
來源: 作者: 木子久 2021-08-29
med.sina.com/article_detail_103_1_104900.html

AD患者大腦中膽固醇含量很高, 研究人員預測星形膠質細胞中膽固醇的衰減會降低體內形成的β澱粉樣蛋白的濃度。
當膽固醇含量較高時,載脂蛋白e將前體蛋白APP轉移到β 和γ 分泌酶中,進而產生β澱粉樣蛋白。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/28 下午 05:31:20第 1374 篇回應
對不起, 忘了標示來源, 以上是節錄引述 BBC 新聞的報導。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/28 下午 05:17:40第 1373 篇回應
BNT 的「光速計劃」:
2020年1月,BioNTech的癌症免疫研究出現轉變,撒辛在一份醫學期刊上得知中國武漢爆發人傳人的不明肺炎疫情,他立刻了解到事態的嚴重,並且知道用在抗癌症藥物的核糖核酸研究也能應用在病毒疫苗上面。

撒辛很快的在BioNTech開啟「光速計劃」,調派500人展開不同成分的疫苗研究,3月取得了美國輝瑞藥廠和中國復星醫藥成為合作伙伴。

撒辛告訴他的團隊,新的任務是對抗新冠病毒,研發新冠病毒疾病的疫苗是一項人道工作。

在美因茨大學和撒辛同事多年的腫瘤學教授西奧博爾德(Matthias Theobald)表示,撒辛低調保守的行事作風底下,掩藏的其實是他想要做出醫學貢獻的企圖心,印證出他投身研發疫苗的信心。

「他是個很謙虛謹慎的人,但是他的夢想,以及實現夢想的決心卻一點也不謙遜。」
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/28 上午 10:29:32第 1372 篇回應
心悅有兩個 BTD 的原因是教授向 FDA 說: 自殺是與性命迫切攸關 之類的話,感動了 FDA 審核委員。
能搶救有可能自殺的生命,其藥物都有急迫性了,更別說是能搶救數以千萬/億計的 Covid-19 患者,與保護尚未受感染,但未來可能被感染的無數人。
疫情讓這麼多人感到焦慮,驅動許多頂尖人物披星載月、不眠不休。 生命無價,能多救一個就是功德。
或許教授也很努力,只是沒讓我們知道而已,在此批評多有不當。
但這只是一個小股東希望公司領導階層能化 lip service 為實際行動而已。 若有委屈,也請能見諒。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/27 下午 08:10:55第 1371 篇回應
非常感謝旋冠大對 SNB02 鼻噴劑的說明。 也很感謝 Cliff大 的回應。
個人個性較急,發言或有過分之處,在此致歉!
其實比起股價,我更在乎領袖的行動力,這是長期最終的決勝關鍵之一。
手上原本無聯亞藥股票,在看過王長怡博士的記者會後,馬上進場盡力給予支持。
為何明知EUA沒過,還要買 ? 就是要以行動來支持國產疫苗,支持國家醫藥產業。
心悅最多時曾有138張, 認賠之後, 現在只剩下30張不到,這是不會賣的,只是為了支持精神科的新藥研發。
個人是理工背景,電腦軟體研發,醫藥是外行,並不清楚法規與生態,謝謝對我的回應與指正。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/8/26 下午 11:17:02第 1370 篇回應
曉舟大
老股東了,如果您覺得小弟我的話還算能聽得進去的話……
沒看到的事不代表沒有發生過,對吧?
這個年代有公司讓經理級的人接受媒體訪問時大放厥詞而被主管單位連續要求發重訊說明;也有公司發重訊談恩慈的「療效」;連IIT也視為利多……
蹭聲量的未必走得遠,一切就科學論。
偏偏股價一向不科學,時間一拉長,連曾子的母親也翻牆了。
再忍一下,有了人體的數據後,戲會上演,別錯過了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/26 下午 05:20:26第 1369 篇回應
大家都是朋友 , 和氣生財啦 !

心悅私募的錢進來了 !

公告本公司110年度第一次私募普通股收足股款暨 增資基準日公告
1.事實發生日:110/08/26
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:本公司110年度第一次私募普通股433,212股,每股認購價格新台幣77.25元,應募人已於110年8月26日繳款完畢,本公司募集資金新台幣33,465,627元。
6.因應措施:無。
7.其他應敘明事項:本公司訂定110年8月26日為增資基準日。
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會員:Smi10150402  發表時間:2021/8/26 下午 03:01:55第 1368 篇回應
嘻嘻,靑蛙🐸上勾囉
這種粗暴的言論Duck不必
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/8/26 下午 02:15:45第 1367 篇回應
要不要滾你管的著喔!是用了你的錢喔!要滾你自己不會先滾,本來所有人就有言論自由,換你看不爽你自己不會滾……
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會員:Smi10150402  發表時間:2021/8/26 下午 01:41:25第 1366 篇回應
看到樓上的言論,深刻覺得你可以出脫所有持股,
不要耗費時間在這支股票,股價不如你意,就大放厥詞,
要不要登你家拜訪…受夠你這種井底之蛙的言論,真的可以滾了
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/26 上午 11:24:31第 1365 篇回應
旋冠大、猜想大,

或許如旋冠大所說, 公司私下有積極行動。 但是比較郭董、聯亞藥的王董,真的還是差很大。

誠如旋冠大所說: 公司已經透過種種關係,把SNB01資料交給了^面上知名人物(沒有公司授權,暫無法透露),甚至也聯繫過上巿電子公司和立委 , 結果沒人理。

愚見認為這是當然, 當然沒人理。 要獲得別人重視, 愚見以為:教授應該親自帶齊資料與自己對此藥的堅定信心,很慎重的選擇少數對象, 一一求見登門拜訪, 誠懇的為民請命,當場回答所有問題。 這樣才能讓人感動,願意提供幫助。 無論對方是政府部會單位或民間大咖,都應該用這種自信與積極的態度。

如果連教授自己都不敢親自走出去為心悅行銷, 我的解讀就是自己沒有信心。 教授親自去求見政府單位或名間大咖,我認為是去年就應該開始做的事。 我看郭董、王長怡博士都是這種行動派。 而不是將一些資料透過各種關係或渠道,丟給他人去看,這是無頭蒼蠅的作法,而非有謀略的行動。

也許是我不了解詳情,因此批評的太過,但是看到郭董、王長怡博士,甚至國鼎都做了很多動作,覺得頗失望!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/25 下午 03:59:50第 1364 篇回應
旋冠大
一語驚醒夢中人
剛剛小弟所言的 [ 好 ] 應改為 [ 大 ] , 也就是濃度要大很多
雖然濃度越大抑制效果越好 , 但若太大 , 超過安全範圍也是個問題
就像在大鼠連續吸入14天肺中濃度的數據 , 最大者已超過 40 μM , 且根據大鼠數據 , 血漿中濃度將會更高
這就有必要考慮其他副作用的風險
公司對劑量的謹慎考量 , 取得療效與安全的平衡 , 將是臨床成功之所繫
心悅加油 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:旋冠10139522  發表時間:2021/8/25 下午 02:53:45第 1363 篇回應
心悅公司已經透過種種關係,把SNB01資料交給了^面上知名人物(沒有公司授權,暫無法透露),甚至也聯繫過上巿電子公司和立委,心悅並非沒有任何積極動作,私下運作頻頻,只是對方尚無具體回應,大家可有想過,沒有臨床人體數據出來佐證藥效,對方會出聲無條件支持你嗎?看看高端的例子吧,高端二期過關但提不出保護力數據就被攻擊成這樣...

SNB01已經和3家醫院簽約了,最後確認程序中,隨時啟動病患收案,如果不能證明SNB01口服藥有效,那同一藥理的SNB02吸入劑臨床實驗又有何意義?此外,SNB02是霧化噴劑,雖然和SNB01的API一樣,但劑量以及給藥途徑完全不同,所以一定要做完動物毒理,初步推算人體可能的劑量,之後才能進行一期臨床,因為是吸入劑型,動物毒理很難做---動物不會乖乖地吸,目前還在進行中(委外,台灣沒人有辦法)。

股東們焦慮的心情是可以理解的,主要是心悅過去臨床進度的延宕再延宕,執行力的確該被檢討及改善。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/25 下午 02:40:57第 1362 篇回應
曉舟大
專利文件有提鼻吸製劑 , 但不清楚該製劑是否就是SNB02 ?
就如您所言
以大鼠體內的數據來說 , 鼻吸製劑在肺中的濃度要比口服膠囊好很多
連續吸入14天的肺中濃度 , 更要比單劑的濃度好上 7 ~ 15 倍
但到底為甚麼SNB02明年才要臨床
或許公司有他的考量和邏輯

謝謝您 !
謝謝大家 !


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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/25 下午 01:52:50第 1361 篇回應
猜想大,

病毒既然是透過空氣,經由口鼻侵入,鼻噴劑又比口服劑吸收的還快,殺死病毒更是直接在入口把關,且直接進入肺部。 如果已經研發好了,為何要等到明年才臨床 ?? 請能為我釋疑。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/25 下午 01:40:35第 1360 篇回應
非常不好意思, 我說錯了。 很抱歉。
我說的是 SNB02 也就是明年才要臨床的,用鼻子吸入劑型。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/25 下午 12:32:11第 1359 篇回應
曉舟大
您說SNB011可能還沒研發出來? 不會啦 !
既然FDA已經核准臨床 , 哪有可能試驗藥還付諸闕如 ?!
昨天的臨床資料也剛更新
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
還有
化合物專利也已提出申請 , 蔡教授為爭取優先權時效 , 還在去年初就提出臨時申請
目前只知這些訊息 , 有新進度再向大家報告

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/25 上午 11:47:29第 1358 篇回應
聯亞藥業王長怡博士領導的團隊,他們臨床不眠不休的努力,是典範也是信心。 每次一做就是2000公升,做了四次,耗費巨資的投入,也是代表著無比信心。 而其背後支援的大股東是好幾家很大的大咖。
心悅只敢向原股東要一點點資源,對我來說,這代表的是很沒信心。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/25 上午 11:16:56第 1357 篇回應
猜想大、廖大、Cliff 大 這一年來作了許多研究功課與分享,非常感謝與敬佩。
關於 SNB01/02、 SNB011, 我想說下一個外行人的觀察:

身為從心悅上興櫃就開始定期買股投資的小股東,觀察教授的臨床執行力和他的長期發言, 我對SNB011與SNB01/02是有相當的保留與疑慮的。 我不認為教授自己對這藥有非常堅強的信心。

郭董直飛歐洲展現出令人敬佩的執行力與對此疫情的焦慮, 聯亞疫苗的王長怡董事長在記者會上展現的是對自己疫苗堅強的信心,這期間不分晝夜的努力,也對疫情焦慮萬分。 人類因為此病毒而焦頭爛額之際, 如果教授真的對此藥有非常堅強的信心與決心,除了我們看到的外, 我認為以教授已經在學界建立的幾十年聲譽, 找郭董、潤泰的尹董、還有許多大企業家/慈善家, 為全體人類請命,尋求他們的協助,讓口服與鼻噴劑藥以最快速度同時進行臨床。 我認為只要此藥之效力能接近 廖大、猜想大、Cliff 大 的分析, 一定有許多人會在經過他們各自相信的藥物專家審慎評估後, 很樂意進來幫忙或投資蔡教授與心悅的。 因為成功帶來的好處太大了。 蔡教授決定投入Covid-19 這兩顆藥物研發至今,我尚未看到如聯亞王長怡博士團隊那麼認真地加快臨床速度, SNB011說明年才要啟動 (我的解讀是,SNB011可能尚未研發出來)。 看了諸位大大的分享,覺得也許我們都太會做夢了。

當然這一切也許是我錯誤解讀,但看到世界的疫情狀況,而心悅卻仍在散步,真令我這長期股東焦慮不已。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/23 下午 03:44:09第 1356 篇回應
Merck 的molnupiravir 是目前新冠口服新藥臨床進度最快 , 也獲得美國政府最多的關注 , 拿下12億美元的訂單
在這個月的中旬 , 德國學者就其誘導 SARS-CoV-2 誘變的機制提出研究報告

Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis
Molnupiravir誘導 SARS-CoV-2 誘變的機制
www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0

重點有二 :
1.
我們的結構研究證實在 RdRp 活性中心形成 MG 和 MA 鹼基對。這些鹼基對不會損害 RdRp 進展,解釋了在暴露於 NHC 的冠狀病毒在體內研究所觀察到的誘變模式。這種抗病毒機制在概念上類似於最近提出的法匹拉韋誘變模式,但完全不同於瑞德西韋,後者會損害 RdRp 進展 . 然而,與remdesivir一樣,molnupiravir可以逃避病毒RNA的校對,因為M摻入和M導向的錯誤摻入顯然不被病毒核酸外切酶所識別。兩步誘變模式依賴於我們在此處結構上定義的 NHC 的鹼基配對特性,可以解釋為什麼 molnupiravir 和 NHC 對多種 RNA 病毒表現出廣譜抗病毒活性。
2.
除了 NHC 的高抗病毒效力外,還必須考慮潛在風險。在體外試驗 , 宿主 RNA 聚合酶可以使用 MTP 作為底物,實際上線粒體 DNA 依賴的 RNA 聚合酶可以使用 EIDD-1931 並將 NHC 單磷酸酯結合 ( 52 )。此外,最近在哺乳動物細胞中描述了 NHC 可能的致突變作用 ( 53 )。因此,在未來的研究中,表徵molnupiravir 和 NHC 對細胞聚合酶功能的影響將非常重要。

( 52 ) 的參考資料 , 是由molnupiravir 的原研發團隊所做的試驗
Analysis of the Potential for N 4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31767721/
ñ 4-羥基胞苷 (NHC) 是一種抗病毒核糖核苷類似物,可作為病毒編碼的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶的競爭性替代底物。它表現出可測量的細胞毒性水平,50% 的細胞毒性濃度值在 CEM 細胞中為 7.5 μM,在其他細胞系中高達 >100 μM。線粒體 DNA 依賴性 RNA 聚合酶 (POLRMT) 已被證明可將一些核苷酸類似物整合到線粒體 RNA 中,從而導致大量線粒體毒性。

( 53 ) 的參考資料 , 是由美國北卡羅來納大學所做的研究
β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells
β- D - N 4 - 羥基胞苷通過致死突變抑制 SARS-CoV-2,但對哺乳動物細胞也具有致突變性
academic.oup.com/jid/article/224/3/415/6272009?login=true

發表:2021 年 5 月 7 日
誘變核糖核苷可以作為廣譜抗病毒劑。它們被代謝為活性核糖核苷三磷酸形式,並在病毒複製過程中集中在 RNA 病毒的基因組中。β- D - N 4 -羥基胞苷(NHC,molnupiravir 的初始代謝產物)比利巴韋林或法匹拉韋對嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2(SARS-CoV-2)的活性高 100 倍以上,抗病毒活性與病毒體 RNA 中的誘變。然而,NHC 在動物細胞培養試驗中也顯示出宿主突變活性,這與共享核糖核苷二磷酸中間體的 RNA 和 DNA 前體一致。這些結果表明高活性誘變核糖核苷可能對宿主存在風險。
由於其作用機制,誘變核糖核苷類似物可被宿主細胞通過核糖核苷酸還原酶代謝為 2’-脫氧核糖核苷酸形式,然後摻入 DNA 中,導致宿主發生突變。因此,我們還使用修飾的次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶(HPRT) 基因突變測定。我們發現 rNHC 具有遠超 FAV 和 RBV 的強大抗病毒活性,但在HPRT誘變試驗中對宿主也具有誘變作用。
令人擔憂的是,宿主 DNA 的突變可能會導致癌症的發展,或導致發育中的胎兒或通過摻入精子前體細胞導致出生缺陷。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/8/23 上午 11:04:16第 1355 篇回應
我心悅誠服了…
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/19 下午 07:59:21第 1354 篇回應
干擾素在調節宿主對 SARS-CoV-2 的免疫反應中發揮著關鍵作用
昨天發表在 Nature 的文章
Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children
www.nature.com/articles/s41587-021-01037-9
提到
SARS-CoV-2 的特點是廣泛的細胞內複製和顯著缺乏 IFN ( 干擾素 ) 的產生和分泌 ( 意即SARS-CoV-2能抑制宿主早期的先天免疫 )
兒童的呼吸道免疫細胞已準備好進行病毒感知,導致對 SARS-CoV-2 感染的早期先天抗病毒反應比成人更強 , 因而更能減輕病毒的危害
所以
如何減低 SARS-CoV-2 早期對人體先天免疫抑制 , 也成為一種課題
在今年七月
英國倫敦大學國王學院也刊載了預印本的文章
TMPRSS2 promotes SARS-CoV-2 evasion from NCOA7-mediated restriction
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453488v1.full
旨在說明
TMPRSS2 的表達減弱了 NCOA7 介導的病毒抑制 ( 請參圖3 )
NCOA7 的 IFN 誘導型可以抑制內吞病毒進入 , 並促進內溶酶體囊泡酸化和溶酶體蛋白酶活性。
反過來說
抑制 TMPRSS2 就能讓 NCOA7 發揮較正常的作用
再者
Evasion of Type I Interferon by SARS-CoV-2
www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(20)31223-7
這篇文章裡也談到
Lei等人(2020年)報告了SARS-CoV-2 的nsp1、nsp3、nsp12、nsp14、ORF3、ORF6 和 M 蛋白抑制了 > 50% 由RIG-I活化所誘導的IFN-I ( I 型干擾素 )
這裡的 M 蛋白就是 3CL蛋白酶
這麼巧
單寧酸對3CL蛋白酶 和 TMPRSS2 都有很好的抑制作用
對3CL蛋白酶 的EC50 < 0.77μM ( 心悅資料 )
對 TMPRSS2 的IC50 約 2.31 μM ( 台中中醫大的數據 )
或許在 SNB02鼻噴劑會更有療效
畢竟直接噴在鼻上皮細胞膜上的TMPRSS2 是直接抑制 , 或不必考慮生體利用率的良窳
假如大家有研究第二篇文章 , 或許就可以估算單靠抑制 TMPRSS2 , 就可以減低多少病毒量
在感染初期 , 就能夠用藥讓SARS-CoV-2所抑制的先天免疫 ( 干擾素 ) 減輕
讓人體的先天免疫能在早期幫助清理病毒 , 就像第一篇文章所提的兒童免疫系統一樣 , 以避免捲入重症的漩渦

SNB011 會如何呢 ? 或許期中分析就能看出端倪

僅供參考
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會員:阿天10149120  發表時間:2021/8/19 下午 05:34:37第 1353 篇回應
news.cts.com.tw/cts/life/202108/202108192053507.html
台師大研究團隊,從綠茶中萃取多酚兒茶素群,進一步研究,發現能抑制冠狀病毒複製,強化免疫機制及改善急性肺損傷,不僅能夠預防,同時能有效減緩新冠肺炎病徵!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/19 上午 08:34:59第 1352 篇回應
來自 FDA 的 NEWS RELEASE

Joint Statement from HHS Public Health and Medical Experts on COVID-19 Booster Shots
HHS 公共衛生和醫學專家關於 COVID-19 加強針的聯合聲明

www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-statement-hhs-public-health-and-medical-experts-covid-19-booster-shots

For Immediate Release: August 18, 2021

“在美國獲得授權的 COVID-19 疫苗在降低嚴重疾病、住院和死亡風險方面仍然非常有效,即使是針對廣泛傳播的 Delta 變體。認識到隨著時間的推移,許多疫苗與保護作用的降低有關,並承認可能需要額外的疫苗劑量來提供持久的保護,我們一直在密切分析來自美國和世界各地的科學數據,以了解這種情況持續了多長時間。保護將持續以及我們如何最大限度地提高這種保護。

現有數據非常清楚地表明,在初始接種疫苗後,對 SARS-CoV-2 感染的保護作用開始下降,並且與 Delta 變體的優勢有關,

我們開始看到對輕度和中度疾病的保護減弱的證據。

根據我們的最新評估,當前針對嚴重疾病、住院和死亡的保護可能會在未來幾個月內減弱,尤其是那些風險較高或在疫苗接種推廣的早期階段接種過疫苗的人。出於這個原因,我們得出結論,需要加強注射以最大限度地提高疫苗誘導的保護並延長其耐久性。

“我們已經制定了一項計劃,將於今年秋季開始提供這些加強注射,但前提是 FDA 對第三劑輝瑞和 Moderna mRNA 疫苗的安全性和有效性進行獨立評估和確定,以及 CDC 的免疫實踐諮詢委員會 (ACIP) 發布基於對證據的徹底審查的加強劑量建議。我們準備從 9 月 20 日那一周開始為所有美國人提供加強注射,並在個人第二次注射後 8 個月開始。屆時,在疫苗接種計劃中最早完全接種疫苗的個人,包括許多醫療保健提供者、療養院居民和其他老年人,可能有資格獲得加強疫苗。屆時,我們還將開始努力直接向長期護理機構的居民提供加強注射.

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/18 上午 11:50:23第 1351 篇回應
最新研究指出膽固醇調控阿爾茨海默病關鍵毒性蛋白水平重要性
來源: 2021-08-18

med.sina.com/article_detail_103_2_104303.html

使用模擬阿爾茨海默病的小鼠模型,研究人員發現,如果抑制小鼠的星形膠質細胞中膽固醇的生產,小鼠的Aβ生產也會降低到接近正常水平,小鼠大腦中的Aβ沉積幾乎完全消失。而且,AD大腦的另一個標誌性特徵,大腦中由tau蛋白聚集形成的原纖維纏結也消失了。

***
Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

我們的結論基於以下觀察。首先,NaB 降低了小鼠體內的膽固醇水平,其水平與普伐他汀相當,這表明該藥物可用於降低高膽固醇血症患者的膽固醇。

***
Effect of Oral Intake of Sodium Benzoate on Serum Cholesterol and Proinflammatory Cytokine (Tumor Necrosis Factor Alpha [TNF-α] and Interleukin-6 [IL-6]) Levels in the Heart Tissue of Wistar Rats
journalajrb.com/index.php/AJRB/article/view/30086

***
沒食子酸對高脂飲食所致大鼠血脂異常、脂肪肝及氧化應激的影響
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17475086/

這些結果表明,攝入 GA 有利於抑制 HFD 誘導的大鼠血脂異常、肝脂肪變性和氧化應激。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/16 下午 08:59:31第 1350 篇回應

Atea 的實驗性抗病毒藥物在預防 COVID-19 方面表現出更大的希望
www.pharmalive.com/ateas-experimental-antiviral-shows-more-promise-in-preventing-covid-19/

除了來自 II 期研究的中期數據外,Atea 還宣布對住院患者 AT-527 的中期研究進行修正。協議修正案包括將主要終點更改為病毒學、增加由多達 110 名患者組成的 B 部分隊列,以及探索替代劑量。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/16 下午 07:47:21第 1349 篇回應
AT-527 臨床2期期中分析結果
Atea公司僅公布病毒載量的降低 , 卻沒提及主、次要指標的情況

clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04396106?term=AT-527&draw=2&rank=10

主要結果測量 :
. 患有進行性呼吸功能不全的受試者的比例(活性藥物與安慰劑)。[時間框架:第14天]
. 經歷治療出現的不良事件的受試者比例(活性藥物與安慰劑)[時間框架:第 14 天]

次要結果測量 :
. 臨床恢復時間 [時間範圍:第 14 天]
. 呼吸衰竭或死亡受試者的比例(活性藥物與安慰劑)[時間框架:第 28 天]

這是還沒完成統計?
還是對該等測量沒有達到 [ 顯著 ] 成效 ? --- 因為該藥沒有抗炎功能 ?
所以三期只要收門診輕、中症患者 ?
Global Phase 3 MORNINGSKY Trial for COVID-19: Outpatient Setting in Mild to Moderate Patients +/- Risk Factors

Inclusion Criteria:
Patients eligible for management in an outpatient setting

他們有設計AT-527對long-COVID的療效評估
• Patients have option to roll over to Phase 3 MEADOWSPRING follow-on study to evaluate AT-527 impact on long-COVID

若SNB011的二期成功的話 , 三期似乎也可以有這樣的設計 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/16 下午 02:01:19第 1348 篇回應
AT-527 2期期中分析結果

對所有新冠變種有效並有預防潛力口服抗病毒療法最新結果發布
來源: 2021-08-16

med.sina.com/article_detail_103_2_104162.html

日前,Atea Pharmaceuticals在2021年第二季度財報中公佈了該公司和羅氏(Roche)聯合開發的口服抗病毒療法AT-527的最新臨床試驗結果。目前正在進行的2期臨床試驗的中期分析顯示,AT-527能夠導致患者病毒載量的快速降低,讓他們更快達到病毒檢測陰性的標準。而且,在健康志願者中進行的臨床研究顯示,AT-527的活性代謝物在肺內襯液(lung lining fluid)中達到目標抗病毒水平,而這是新冠病毒增殖的位置。新聞稿指出,這一結果支持進一步開發AT-527作為COVID-19的預防療法。

近日,新冠病毒多個變種在世界各地廣泛流行,它們或多或少都有一定免疫逃避能力,有可能降低現有疫苗的保護效力。因此,抗擊新冠需要多方面的策略。而AT-527是一種靶向新冠病毒RNA聚合酶(nsp12)的抗病毒療法。這是一個高度保守的基因,因此可以潛在限制新冠變體的影響。

ir.ateapharma.com/static-files/ffab0f00-1174-4f28-87e2-3384be87b6a9
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/11 下午 04:15:02第 1347 篇回應
意外入侵:SARS-CoV-2 如何影響人腦
sitn.hms.harvard.edu/flash/2021/an-unexpected-invasion-how-sars-cov-2-affects-the-human-brain/

SARS-CoV-2 殺死神經元並降低連通性
SARS-CoV-2 通過擾亂供氧來殺死神經元
尋找保護大腦免受 SARS-CoV-2 侵害的藥物 --- Muotri 小組的研究確定了一種名為Sofobuvir的抗病毒藥物,這是一種 FDA 批准的抗丙型肝炎藥物,針對病毒繁殖所必需的酶。他們表明,Sofobuvir 不僅拯救了神經元,而且還恢復了它們受損的連接。另一方面,Iwasaki 的研究成功地使用了特異性抗體(抵抗某些病毒分子的蛋白質)來對抗感染。他們測試的抗體阻斷了幫助病毒進入細胞的神經元表面的 ACE-2 受體分子。由於這些受體被阻斷,病毒無法再感染大腦類器官中的神經元。

這段敘述讓我們或可以佐證在本版第 1345篇的想法 ?
鼻內給藥PARG抑制劑可顯著減少缺血性腦損傷
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569625/
gallotannin (GT)鼻內給藥顯著降低了大鼠的腦梗塞和神經功能缺損
TA 鼻內給藥可能也可以進入大腦抑制病毒繁殖 且 阻斷病毒進入神經細胞 , 或許也可以期待減降 SARS-CV-2 這個嗜神經病毒所引發神經性的症狀
並在鼻腔或也可以發揮拮抗 SMase C 和 抑制 TMPRSS2的作用 , 直接防止鼻黏膜上皮細胞感染SARS-CoV-2
SNB011 聯合 SNB02 有沒有優勢 ?
或待未來揭曉 !

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/11 上午 08:45:28第 1346 篇回應
昨天來自 [ 科學人 ] 的一篇報導
剖析 SARS-CoV-2 Delta 變體的異常生物學
在人的氣道中建立更高濃度病毒顆粒的能力和可能增強其感染人類細胞能力的突變 , 可能是使 Delta 變體具有進化優勢的原因
www.the-scientist.com/news-opinion/dissecting-the-unusual-biology-of-the-sars-cov-2-delta-variant-69068

肯尼迪推測,也許該變體在細胞內複製得更快,或者與人類細胞的 ACE2 受體結合得更緊密,病毒的刺突蛋白利用該受體進入細胞。但是很多注意力都集中在 Delta 變體上的一個特定突變,稱為 P681R,這表明了另一種潛在的機制。

Delta 變體的 P681R 突變似乎使這種切割比原始 SARS-CoV-2 菌株更有效。這可以幫助變體在給定的時間內感染更多的細胞,從而整體複製更多的自身。

但一些科學家懷疑 P681R 突變是導致 Delta 感染者病毒載量升高的罪魁禍首。東京大學病毒學家 Kei Sato 說,在他自己的實驗中,當將 Delta 變體與先前描述的病毒形式進行比較時,他和他的同事通常沒有觀察到複製或感染細胞的能力有太大差異。

東京大學的佐藤和他的同事報告說,當他們允許 SARS-CoV-2 分離株在體外感染修飾的猴細胞時,這些細胞會粘在一起,形成稱為合胞體 ( syncytia ) 的連接結構,已被 發現在 COVID-19 患者的肺部。該團隊懷疑 SARS-CoV-2 的弗林蛋白酶裂解位點可能促進了觀察到的結塊。

除了幫助病毒與細胞融合外,刺突蛋白的裂解也可能以某種方式導致受感染的細胞與附近的其他細胞融合。值得注意的是,該團隊發現由 Delta 變體(其 P681R 突變可能允許更有效的切割)誘導的合胞體比缺乏該突變的不同形式的 SARS-CoV-2 誘導的合胞體要大得多。有趣的是,與感染其他版本的 SARS-CoV-2 的倉鼠相比,感染了表達 P681R 突變的 SARS-CoV-2 病毒的倉鼠表現出更多的氣道阻塞跡象,並且體重減輕得更快——這表明該變異導致了更嚴重的後果疾病。Sato 假設,通過形成更大的合胞體,Delta 變體可能會導致更嚴重的肺組織損傷。

拉斯穆森並不完全相信 Delta 變異本質上更具致病性。但她說,P681R 驅動的合胞體形成可能以某種方式解釋了為什麼病毒更具傳播性。已知一些其他病毒使用這種融合結構在細胞間傳播,有時可以更快速地跨組織傳播。

與此同時,Akselrod 說,她擔心 Delta 驅動的大量湧入,其中大部分是未接種疫苗的年輕人群,他們會出現被稱為“長期 COVID”的長期症狀。不過,目前尚不清楚長 COVID 是否可能與 Delta 成比例地更頻繁,甚至接種疫苗的人是否也會患上長 COVID。“現在這是一個很大的科學未知數,”她說。

另外
有學者研究
***
Syncytia formation during SARS-CoV-2 lung infection: a disastrous unity to eliminate lymphocytes

www.nature.com/articles/s41418-021-00795-y

SARS-CoV-2 感染會誘導刺突糖蛋白在表面表達。刺突蛋白與鄰近細胞的ACE2受體相互作用然後激活TMEM16F,並以雙精氨酸基序依賴的方式觸發刺突蛋白的大量S2片段的不健康狀態,最終導致膜融合和合胞體形成.

***
Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia
抑制 TMEM16 蛋白的藥物可以阻斷 SARS-CoV-2 刺突誘導的合胞體
www.nature.com/articles/s41586-021-03491-6

SARS-CoV-2 刺突蛋白對 TMEM16 家族成員的激活可能與 COVID-19 的發病機制具有特定的相關性,因為它可能參與炎症(TMEM16A 促進 NK-κB 激活和 IL-6 分泌)、血栓形成(TMEM16F對凝血過程中血小板中的脂質擾亂 )、內皮細胞功能障礙以及肺泡水腫和腹瀉(通過增加氯化物分泌)是必不可少的。因此,確定的藥物值得考慮用於 COVID-19 治療。

***
沒食子單寧對 Ca 2+激活的 Cl -通道的抑制作為紅葡萄酒和綠茶對健康有益的可能分子基礎
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974422/

最近發現 TMEM16A 是鈣激活的 Cl -通道 (CaCC)。CaCC 在細胞生理學中發揮重要作用,包括調節上皮分泌、心臟和神經元興奮性以及平滑肌收縮。CaCC 調節劑可用於治療高血壓、腹瀉和囊性纖維化。藥物和天然產物集合的篩選確定單寧酸是 TMEM16A 的抑制劑,IC 50 為∼ 6 μM,在較高濃度下抑制約 100%。
單寧酸、紅酒和綠茶抑制動脈平滑肌收縮和腸道Cl -分泌。因此,沒食子單寧是有效的 CaCC 抑制劑,其生物活性為紅葡萄酒和綠茶的心臟保護和抗分泌作用提供了潛在的分子基礎。

***
TMEM16F 對細胞焦亡的貢獻
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833444/

因此,TMEM16F 支持細胞焦亡和其他形式的炎性細胞死亡,例如鐵死亡。單寧酸對其的有效抑制可能是類黃酮抗炎作用的一部分。

一個題外話
SARS-CoV-2 有一個弔詭的地方
該病毒以前會造成部分患者味、嗅覺失常或喪失
然TMEM16A卻是味、嗅覺的主要貢獻者

Functional expression of TMEM16A in taste bud cells
physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/JP281645

Modulation of action potential firing by TMEM16A and TMEM16B proteins in mouse vomeronasal sensory neurons.
小鼠犁鼻感覺神經元中 TMEM16A 和 TMEM16B 蛋白對動作電位放電的調節
www.physoc.org/abstracts/modulation-of-action-potential-firing-by-tmem16a-and-tmem16b-proteins-in-mouse-vomeronasal-sensory-neurons/

SARS-CoV-2 既會激活 TMEM16A 和 TMEM16F , 則味、嗅覺應該不會受影響才是 ?
還是味、嗅覺仍有其他多種生理機制參與其中 , 並不受單一機制所干擾 ?

SARS-CoV-2誘導合胞體的產生
Delta 變體所誘導的合胞體有比其它變體所誘導的大很多
可能會造成更多的氣道阻塞和更嚴重的肺組織損傷 且
P681R 驅動的合胞體也可能讓病毒更具傳播性
倫敦國王學院的學者認為抑制TMEM16 可以阻斷合胞體的形成
雖然他們是介紹抗蠕蟲藥氯硝柳胺 ( niclosamide ),它通過抑制 TMEM16F的活性顯著減弱了表達刺突細胞中的鈣振盪和膜電導

TA 兼有TMEM16A 和 TMEM16F 的抑制作用
可能有治療炎症(TMEM16A 促進 NK-κB 激活和 IL-6 分泌)、血栓形成(TMEM16F對凝血過程中血小板中的脂質擾亂 )、內皮細胞功能障礙以及肺泡水腫和腹瀉並抑制合胞體形成降低病毒傳播的功能 ?
會不會有這樣療效 ? 還是那句老話 --- 端看臨床結果而定

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/8 下午 08:17:33第 1345 篇回應
對於治療COVID-19
心悅的優勢 , 小的認為在於 口服的SNB011 可以聯合 噴劑的 SNB02 共同禦敵
今天我們就來談談 SNB02
SNB02 的主要成分可能是 TA ( 但也可能不是 )
假如是 TA 的話 , 它可能有如下的不同
就從第一篇文章說起
***
分子對接輔助篩選揭示單寧酸是一種具有抗血小板和抗血栓形成活性的天然蛋白質二硫化物異構酶抑製劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7753999/

蛋白質二硫化物異構酶 (PDI) 促進血小板活化並構成新的抗血栓形成靶點。在這項研究中,我們報導植物多酚單寧酸 (TA),可抑制 PDI 活性、血小板活化和血栓形成。
然而,由於其較大的分子尺寸,TA 的生物利用度評分低於合成小分子 PDI 抑制劑。儘管TA的吸收率較低,但TA的腹部、靜脈甚至鼻腔給藥仍能達到抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡的作用。

請大家把眼光特別放在 ---- 鼻腔給藥仍能達到抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡 , 還有抗血栓的作用。

第二篇文章
***
鼻內給藥PARG抑制劑可顯著減少缺血性腦損傷
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569625/

累積證據表明聚(ADP-核糖)聚合酶-1 激活在缺血性腦損傷中的關鍵作用。聚(ADP-核糖)糖酵解酶(PARG)是聚(ADP-核糖)分解代謝的關鍵酶。我們之前的研究表明,PARG 抑制劑、gallotannin (GT) 和 nobotanin B 可以顯著減少體外氧化細胞死亡。在 2 小時局灶性腦缺血後 5 小時內鼻內給藥 25 mg/kg GT 顯著降低了大鼠的梗塞形成和神經功能缺損。GT 給藥還增加了缺血腦中的聚(ADP-核糖),表明 GT 在體內充當 PARG 抑制劑。相比之下,在缺血發作後 2 小時靜脈注射 GT 並沒有減少缺血性腦損傷。這項研究還強調了鼻內給藥治療中樞神經系統疾病的獨特優點。

因此,我們的研究強烈支援在臨床環境中,鼻內給藥可用於治療腦缺血和其他CNS疾病。

在此說明一下 , TA 嚴格來說 , 是屬於一種沒食子單寧gallotannin (GT) , 但有時候學者也把gallotannin (GT) 看成是 TA的同義詞
例如
Comprehensive analysis of telomerase inhibition by gallotannin
沒食子單寧抑制端粒酶的綜合分析
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5922349/

Gallotannin, also known as tannic acid, is found in several plants used for medical purposes such as …

大家可以看到作者的結論
這項研究還強調了鼻內給藥治療中樞神經系統疾病的獨特優點。( 因為該研究的靜脈注射 GT 並沒有達到預期的減少缺血性腦損傷 )

因此,我們的研究強烈支援在臨床環境中,鼻內給藥可用於治療腦缺血和其他CNS疾病。( 可能鼻內給藥容易達到腦部 )

第三篇文章
***
Pharmacological Inhibition of Acid Sphingomyelinase Prevents Uptake of SARS-CoV-2 by Epithelial Cells
酸性鞘磷脂酶的藥理學抑制可防止上皮細胞攝取 SARS-CoV-2
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7598530/

酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統 ( acid sphingomyelinase/ceramide system ) 在細菌和病毒感染中起重要作用。在這裡,我們報告了用阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、舍曲林、依他普崙或馬普替林對酸性鞘磷脂酶的藥理學抑制或酶的基因下調可防止培養細胞或新鮮分離的人鼻上皮細胞感染SARS-CoV-2。感染會激活酸性鞘磷脂酶並觸發細胞表面神經酰胺的釋放。中和或消耗表面神經酰胺可減少 pp-VSV-SARS-CoV-2 刺突的感染。用低劑量阿米替林 ( amitriptyline ) 治療志願者可防止新鮮分離的鼻上皮細胞感染 pp-VSV-SARS-CoV-2 。

然而 , 單寧酸也是鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) (SMase) C 的拮抗劑
請看這篇文章
***
用天然產物單寧酸對抗細菌致病因子對 CFTR 和電壓門控 K +通道的抑制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4192643/

囊性纖維化跨膜電導調節器 (CFTR) 的突變導致 CF 患者肺部反復發生細菌感染。然而,CF肺病的嚴重程度與基因型的相關性較差。抗生素治療有助於顯著延長患者的生命。肺部疾病通常決定預後並導致大多數發病率和死亡率;因此,早期控制感染至關重要。金黃色葡萄球菌是 CF 肺早期感染的主要原因。它分泌可以抑制 CFTR 活性的鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) (SMase) C。SMase C 還抑制淋巴細胞中的電壓門控 K +通道;這些通道的抑制導致免疫抑制。由此產生的突變體可以逃避由活疫苗引起的宿主免疫,因為產生了額外的致病機制。通過篩選化學庫,我們發現天然產物單寧酸是一種 SMase C 解毒劑。

我們發現,在這 27 種濃度為 10 µM 的化合物中,只有單寧酸表現出明顯的 SMase C 拮抗作用。單寧酸在濃度低至 200 nM 時同樣有效。

我們已經證明單寧酸是 SMase C 的解毒劑 . 美國食品和藥物管理局將其稱為一般公認安全 (GRAS)。早在 1850 年就報導了使用單寧酸治療各種疾病。最近報導的臨床劑量為 0.5–1 g ,估計人體體液中的濃度為 8–16 µM,比拮抗 SMase C 作用所需的濃度高 40–80 倍。

看了這些文章 , 不知大家有何感想 ?
鼻內給藥一樣可以發揮 TA 的種種功能 , 可能也可以進入腦部 , 或許也可以期待減降 SARS-CV-2 這個嗜神經病毒所引發神經性的症狀
另外
在鼻腔或可以發揮拮抗 SMase C 和 抑制 TMPRSS2的作用 , 直接防止鼻黏膜上皮細胞感染SARS-CoV-2
SNB011 聯合 SNB02 有沒有優勢 ?
或待未來揭曉 !

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/5 上午 11:32:44第 1344 篇回應
廖兄阿土博為我們介紹董博士對各研究機構Delta病毒報告的解析
liawbf.pixnet.net/blog/post/49738550

其中 , 解釋了
為何現有疫苗可以減輕住院及重症
還有
完全接種疫苗者鼻腔病毒載量仍未減少的原因
若沒轉述錯誤
董博士解說的大意是這樣的
疫苗所產生的抗體大多在血管中 , 中和病毒後 , 病毒所引發的炎性因子便會降低 , 導致住院及重症者減少
另外
在鼻黏膜上的病毒 , 因抗體無法集中於此 , 在遠水救不了近火之下 , 病毒載量無法獲得有效減降 , 造成感染依舊肆虐
再者
董博士也強調
在人類與病毒的對抗過程中 , 最重要的是 , 阻斷病毒的傳播
若依照這個思維 , 是否以鼻噴劑為給藥方式的抗病毒藥物最為直接有效 ?
以心悅研發中的 TA鼻噴劑 ( SNB02 ) , 聯合抑制 TMPRSS2 和 3CL蛋白酶
阻止病毒進入鼻黏膜上皮細胞於先 , 再抑制病毒複製於後 ( 若TA 容易穿透鼻黏膜上皮細胞 )
這或是殲敵於前線 , 大後方 ( 各器官 ) 無虞的概念
若再加強
SNB02 + SNB011 一起來鞏固前後方 , 豈不更好 ?

小的想像或流於異想天開 , 有請大家來批判
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/4 上午 08:07:50第 1343 篇回應
義大利學者對防止嚴重 SARS-Cov-2 併發症的看法

Potential Role of Antioxidant and Anti-Inflammatory Therapies to Prevent Severe SARS-Cov-2 Complications
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7916604/

呼吸道病毒感染通常會抑制 NRF2 和/或激活 NF- kB 通路,導致炎症和氧化損傷。因此,已經提議使用自由基清除劑,如 N-乙酰半胱氨酸和維生素 C,以及類固醇和炎症小體 ( NLRP3 ) 抑制劑。NRF2 通路已被證明在嚴重的 SARS-CoV-2 患者中受到抑制。據報導,藥理 NRF2 誘導劑可抑制 SARS-CoV-2 複製、炎症反應和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 的激活,因此,NRF2 激活可能代表了 COVID-19 大流行中走出困境的潛在途徑。

圖 4
Nrf2 激活劑對 SARS-CoV2 感染的潛在有益作用


***
Gallic Acid Alleviates Gouty Arthritis ( 痛風性關節炎 ) by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis Through Enhancing Nrf2 Signaling
07 December 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full

沒食子酸還可以抑制 MAPK/NF-κB,增強 AKT/AMPK/Nrf2 通路的活性,進一步表明其抗炎和抗氧化特性 (7)。 我們的結果表明,沒食子酸增強Nrf2信號,減少mtROS的產生,抑制NLRP3發炎活化和细胞焦亡(pyroptosis ,又稱細胞炎性壞死 ),並減少巨噬細胞中的IL-1β分泌,緩解NLRP3依賴性痛風關節炎。


***
沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1

肺氣腫與終末細支氣管遠端的異常氣腔擴大相關,伴有肺泡壁的破壞性變化和慢性炎症。空氣污染會導致城市地區的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺氣腫等呼吸系統疾病。
結果表明,沒食子酸作為天然抗氧化劑可以調節 Nrf2 信號通路,保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫。因此,我們記錄了 NF-κB 抑制劑和 Nrf2 激活劑作為氧化劑引起的呼吸功能障礙的新治療靶點的重要性的證據。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/3 下午 07:40:56第 1342 篇回應
全球AD患者將達1.52億改善空氣質量或可降低患病風險
來源: 作者: 陳璐茜 2021-08-03

med.sina.com/article_detail_103_1_103410.html

根據2021 年AAIC 會議上發表的幾項研究,改善空氣質量可能會改善認知功能,並降低患阿爾茲海默症的風險。

此次的AAIC 2021會議中,有關COVID-19和阿爾茲海默症的研究引起諸多關注,更多研究表明,COVID-19 與長期認知功能障礙有關,並增加了阿爾茨海默病的病理和症狀。來自希臘和阿根廷新數據表明,老年人在從SARS-CoV-2 感染中恢復後經常遭受長期的認知障礙,包括持續缺乏嗅覺。

TA 可否一藥兩治呢 ?
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/3 下午 05:04:14第 1341 篇回應
感恩廖大阿土博和猜想大願意花時間詳細回答我的問題 ! 非常感謝 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/3 下午 04:24:54第 1340 篇回應
曉舟大

廖兄阿土博已經就您的問題做了精闢的回覆

liawbf.pixnet.net/blog/post/49736930

小弟不才 , 僅僅知道在藥物作用部位若屬不易突變者 , 則不易產生抗藥性
針對 SNB011 作用在病毒的 3CL Proteases 應屬於不易突變位置 ; 另外作用的 TMPRSS2 蛋白酶 , 則屬於人體細胞表面的物質 , 也應不易產生變化
病毒的突變多發生在表面的刺突蛋白 , 因此造成利用刺突蛋白片段當抗原的疫苗和抗體 , 有效性降低了
另外
今天看到一篇 Delta 變體的報導
打完疫苗還會感染Delta變種疫苗到底還管用嗎?
來源: 學術經緯 作者: 學術經緯 2021-08-02
med.sina.com/article_detail_103_1_103371.html

Delta變種傳染性的增強有著多方面的原因。廣州疾病控制和預防中心近期發布的一項研究分析了在中國發現的一系列Delta變種感染病例,發現感染者在首次病毒暴露後,平均僅需4天就能呈現核酸檢測陽性,比2020年的6天足足少了兩天!而且根據核酸檢測的數據預估發現,Delta變種的感染者在首次檢測陽性時,病毒載量是原始病毒株感染者的1260倍!《自然》雜誌對這篇論文的報導指出,更高的病毒載量與更短的潛伏週期,能夠解釋Delta變種為何傳染性有所增強。

此外,來自新加坡的一項研究發現,Delta變種的病毒脫落時間更久,中位數為18天。相比之下,原始毒株僅為13天。這也意味著一旦感染Delta變種,可以造成傳染的時間也更久。危險性上,來自加拿大、新加坡、蘇格蘭等地的數據則顯示,Delta變種可能導致更嚴重的症狀,如更有可能住院,更有可能進入ICU,更有可能死亡等。而CDC一些尚未發表的初步數據表明,疫苗似乎沒有對Delta變種產生足夠的保護:在美國麻省近期的一次新冠爆發中,無論有沒有接種過新冠疫苗,所檢測的感染者病毒載量沒有明顯區別。這是否說明疫苗已經失效了呢?

來自真實世界的數據表明,在英格蘭/蘇格蘭、加拿大、以色列等地,輝瑞的mRNA疫苗在Delta變種面前,效力確實有一定程度的降低。但這主要體現在“確診感染”和“有症狀疾病”上。在“住院或死亡”上,疫苗依舊能提供較高的保護效力。

這部分 , 廖兄阿土博已做精彩的影響分析

若再就 SARS-CoV-2 產生的炎症
有一篇今年三月的報導
我們對 COVID-19 和炎症反應的了解
www.drugtargetreview.com/article/85765/what-we-know-about-covid-19-and-the-inflammatory-response/
其中的 [ COVID-19 如何產生炎症? ]
提到 Angiotensin II (AngII) 和 MAPK 通路的引起促炎因子而發生炎症
TA 和 GA 的抗炎特性 , 我們以前多所討論
只是在這場抗病毒戰疫中能否如期地獲得成果 , 仍待臨床來驗證

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/8/3 上午 10:30:04第 1339 篇回應
請教廖大阿土博、猜想大、Cliff大:

以 SNB011 的機轉, 對付不同的變種病毒株如 Delta 等, 效力是否會有不同/影響 ? 謝謝!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/8/1 上午 11:15:43第 1338 篇回應
兩則新聞

Israel says Pfizer Covid vaccine is just 39% effective as delta spreads, but still prevents severe illness
www.cnbc.com/2021/07/23/delta-variant-pfizer-covid-vaccine-39percent-effective-in-israel-prevents-severe-illness.html

• 根據以色列衛生部的一份新報告,輝瑞和 BioNTech 的 Covid-19 疫苗在以色列的有效性僅為 39%,其中 delta 變體是主要毒株。

• 根據以色列的數據,兩劑疫苗在預防人們患重病方面仍然非常有效,證明對住院的有效率為 88%,對嚴重疾病的有效率為 91%。

Israeli study of breakthrough infections following full BNT-Pfizer vaccination, 40% immunocompromised
www.news-medical.net/news/20210713/Israeli-study-of-breakthrough-infections-following-full-BNT-Pfizer-vaccination-4025-immunocompromised.aspx

根據以色列衛生部登記處的數據,到 2021 年 4 月底,共有 397 名完全接種疫苗的患者在第二次接種疫苗後因嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 住院——其中 234 人患有嚴重的 COVID-19,其中 90 人死於這種疾病。

以色列算是全球高接種率的國家之一
它的統計數據應具有參考價值
可惜的是 , 對於delta變種病毒 , BNT疫苗的有效性僅有 39 %
但可喜的是 , 兩劑疫苗在預防人們患重病方面仍然非常有效,對住院的有效率為 88%,對嚴重疾病的有效率為 91%。
這樣的數據是否代表著治療藥物的需求仍殷 ?
有效性不高隱含著被感染的風險大大提高
雖然防止住院重症的有效率極高 , 但畢竟仍有約 12 % 的感染者會走向住院 , 住院的患者中有 75% 的機會會不幸惡化為重症
確診者無法事先知道本身是否會發展成為住院或重症
然若有藥物可以多一道保護 , 對確診者來說 , 毋寧不是一個好的選擇 ?
到底何家公司的藥物會有這個能耐 ? 有待時間來證明

以前 , 我們提過
臨床進度居前的 Molnupiravir 和 AT-527 的療效 , 會被 SARS-CoV-2 具有的核酸外切酶校對器所調降
以下這篇由美國哥倫比亞大學為主的研究團隊的文章 , 也證實 SARS-CoV-2 有這個利器
但他們也提出聯合核酸外切酶抑制劑來減降這個效應

Combination of Antiviral Drugs to Inhibit SARS-CoV-2 Polymerase and Exonuclease as Potential COVID-19 Therapeutics
聯合抑制 SARS-CoV-2 聚合酶和核酸外切酶的抗病毒藥物 , 作為潛在的 COVID-19 治療劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8312893/

SARS-CoV-2 具有基於核酸外切酶的校對器,可去除在複製過程中摻入病毒 RNA 的核苷酸抑制劑(如 Remdesivir),從而降低這些藥物治療 COVID-19 的功效。病毒RNA依賴性RNA聚合酶 ( RdRp ) 和核酸外切酶抑製劑的組合可以克服這種缺陷。
在這裡,我們報告了丙型肝炎病毒 NS5A 抑制劑 Pibrentasvir 和 Ombitasvir 作為 SARS-CoV-2 核酸外切酶抑制劑的鑑定 ; 在存在 Pibrentasvir 的情況下,被活性前藥 Sofosbuvir、Remdesivir、Favipiravir、Molnupiravir 和 AT-527 所終止的 RNAs 在很大程度上被保護 , 可以免於受到外切核酸酶的去除 ; 而在沒有 Pibrentasvir 的情況下,可以被快速去除。 ( 請參原文 )

但到目前為止 , Molnupiravir 和 AT-527 的臨床並沒有聯合核酸外切酶抑制劑 , 來防止 SARS-CoV-2 的這種去除功能
這是否會降低兩者的療效 , 或待觀察

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/31 下午 12:02:03第 1337 篇回應
Belgian Healthcare Knowledge Centre 發表的

PATHOPHYSIOLOGY OF LONG COVID:A PRELIMINARY REPORT
kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/2020-04HSR_Long%20COVID_Scientific_Report.pdf

初步探討 long COVID 的可能機制
有興趣的兄姐 可前往參考
依照廖兄阿土博的看法 , 能夠兼治long COVID的藥物 , 將更能提升市場的胃納

僅供參考
謝謝大家 !

另外

SARS-CoV-2 infection: can ferroptosis be a potential treatment target for multiple organ involvement?
SARS-CoV-2 感染:鐵死亡可以成為多器官受累的潛在治療靶點嗎?
www.nature.com/articles/s41420-020-00369-w

相當大比例的 2019 年嚴重冠狀病毒病 (COVID-19) 患者有淋巴細胞減少、血清鐵水平低和多器官受累。

我們假設鐵死亡,一種新型的程序性細胞死亡,可能是 COVID-19 多器官受累的重要原因,它可能作為新的治療靶點。儘管已有關於鐵死亡與 SARS-CoV-2 感染有關的發現,但尚無報導研究揭示鐵死亡在 SARS-CoV-2 感染中的作用。揭示鐵死亡在 SARS-CoV-2 感染中的作用對於制定 COVID-19 的新治療策略至關重要。細胞內細胞鐵耗竭或新一代鐵死亡抑制劑可能是 COVID-19 的潛在候選藥物。

抑制鐵死亡可通過抗炎機制預防某些疾病29。鐵死亡已被證明在涉及心臟、肝臟、腸道、肺、腎臟和神經系統的多種系統疾病中具有重要的致病作用18。它已被證明是結核分枝桿菌感染對宿主的各種器官造成損害的主要機制30。T 細胞的脂質過氧化導致鐵死亡,從而防止免疫系統感染31. 鐵是病原體增殖所必需的。鐵過載是有助於各種病毒發病機制,例如乙型肝炎的重要機制32,丙型肝炎33,34,HIV-1 35,和人巨細胞病毒感染36。降低受感染細胞中的鐵含量可以有效抑制這些病毒的生長和由病毒引起的疾病的發展37 , 38. 這些研究表明病毒直接操縱鐵代謝以及病毒引起的鐵穩態失衡的後果。由於鐵死亡的結果是細胞死亡,它可以解釋 COVID-19 患者多器官受累和衰竭的臨床特徵。

鐵的積累發生在受感染的細胞,而鐵剝奪減少病原體的存活38,甚至可能是冠狀病毒37,41。這可能會為 COVID-19 提供更有效的治療選擇。

鐵有可能進入細胞並在細胞中積聚,從而降低血清鐵水平。積累的鐵可能引發細胞內不穩定鐵 (II) 池和芬頓反應的增加,產生脂質 ROS,並導致鐵死亡16。這與嚴重和致命的 COVID-19 疾病風險相關,男性高於女性,並且隨著49歲的增長而增加。

***
鐵在 COVID-19 發病機制中的作用以及乳鐵蛋白和其他鐵螯合劑的可能治療
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7836924/

鐵過載越來越多地被認為是 COVID-19 發病機制的一個促成因素。事實上,COVID-19 的一些表現,如炎症、高凝、高鐵蛋白血症和免疫功能障礙,也讓人聯想到鐵過載。儘管鐵對所有活細胞都是必不可少的,但由於鐵失調和超載導致的游離鐵,由於其在產生活性氧 (ROS) 中的作用而具有很強的反應性和潛在的毒性。ROS 與細胞脂質、核酸和蛋白質發生反應並對其造成損害,從而激活與多種臨床狀況有關的急性或慢性炎症過程。

鐵螯合劑作為抗病毒藥物
通過顯示病毒複製對鐵的依賴和病毒對宿主鐵代謝的調節的證據,
一種策略涉及利用鐵螯合劑結合游離鐵或從含鐵蛋白質中消耗鐵的能力。


***
Tannic Acid as a Natural Ferroptosis Inhibitor: Mechanisms and Beneficial Role of 3’-O-Galloylation
單寧酸作為天然鐵死亡抑制劑:3’- O- Galloylation的 機制和有益作用
chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/slct.202004392

總之,天然單寧酸可以通過自由基捕獲和亞鐵絡合途徑抑制 bmMSCs 中的鐵死亡。單寧酸介導的亞鐵絡合間接捕獲自由基。3’- O- Galloylation反應增強了自由基捕獲和單寧酸的間接自由基捕獲,從而增強了鐵死亡的抑制作用。


TA 和 GA 作為鐵螯合劑就不再贅述

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/28 下午 06:47:53第 1336 篇回應
謝謝廖兄阿土博分享藍林兩位醫師團隊的研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49730794

另提供兩則報導

腦萎縮減少65%!“不用吃藥”的阿爾茨海默病療法結果積極
來源: 2021-07-28
med.sina.com/article_detail_100_2_103108.html

麻省理工學院(MIT)蔡立慧教授聯合創立的Cognito Therapeutics公司展示了其治療阿爾茨海默病(AD)的創新聲光療法,在治療輕中度AD患者的前瞻性2期臨床試驗中的積極結果。數據表明,AD患者的睡眠、記憶和認知均有所改善。此外,患者的腦萎縮顯著減少,表現為腦容量損失下降了65%。

值得一提的是,在今年1月,該產品獲得了美國FDA授予的突破性醫療器械認定(Breakthrough Device Designation)。


蔡立慧教授是台灣出身的學者 , 這個聲光療法可以和藥物併用 , 產生更好的療效嗎 ?

令人擔憂!柳葉刀:新冠疫苗誘導的抗體水平3個月內下降超50%
來源: 作者: 林山月 2021-07-28
med.sina.com/article_detail_103_1_103124.html



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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/28 上午 10:20:44第 1335 篇回應
股價是多項因素的表現 , 科學只是其中一項而已
若有科學仍撐不起股價 , 但沒科學可能也就沒了成功的期待 ?

SARS-CoV-2 激活整合素 ( integrins ) 可能是感染的關鍵
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=41227&page=2&kind=22

抑制 integrins 和 Mn2+ ?

GA 對正常細胞也會有同樣作用嗎 ?
***
沒食子酸藉由增加miR-1247-3p調控目標基因抑制大腸直腸癌轉移之作用
www.airitilibrary.com/Publication/alDetailedMesh1?DocID=U0003-2807201710122000

而研究分子機制調控中,GA會透過抑制integrin αv和β3蛋白表現,進而抑制細胞內FAK、Src、Paxillin以及PI3K/Akt磷酸化和Epithelial-mesenchymal Transition (EMT)相關轉錄因子表現,抑制癌細胞EMT的現象。

TA 對 Mn2+ 的小小作用
***
The absorption of manganese from polyphenol-containing beverages in suckling rats
www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/09637489209028368?journalCode=iijf20

Tannic acid (1360mg/l) slightly reduced the absorption of manganese from a MnSO4 solution from 91.0 (1.1) to 77 (3.2)%.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Kingko10149198  發表時間:2021/7/27 上午 09:06:39第 1334 篇回應
股價要是光靠科學就可以好棒棒,心悅哪裡會淪落到這步田地,
勇往直前大總是從科學之外掀出公司經營的弱點
捫心自問,
看到X鼎大放厥詞營收好幾千個億時,說不期待心悅跟進胡說八道讓股價打臉健碩是有夠矯情的
最後不甘心蹲在角落自我安慰董事長很正派,公司不會炒菜平撫無限落寞
你看,公司網站數一數,最近365天就發了13條新聞,一年以前的新聞加起來才7,公司無聲無息股東不跳船才奇怪
好你家在天降紅雨公司被雷劈到開了竅,非凡新聞也去採訪,老史大鏡頭前的口罩未免太(),空格自己填
我女兒吵著要買
心悅讓我覺得不太一樣了,股價能不能也不太一樣>@@<
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/27 上午 08:33:05第 1333 篇回應
染疫的10%是「長新冠」患者!拜登:白宮擬提供避免歧視的保護
05:46 2021/07/27 中央社
www.chinatimes.com/realtimenews/20210727000644-260408?ctrack=pc_main_recmd_p05&chdtv

研究:染新冠恐影響智力 智商降最多族群曝光
00:022021/07/27 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20210727000015-260408?ctrack=pc_main_headl_p14&chdtv

就讓我們來看看學者的看法

哈佛醫學院和哥倫比亞大學學者 對COVID-19後綜合徵發病機制
的見解

Insights from myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome may help unravel the pathogenesis of postacute COVID-19 syndrome
肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合徵的見解可能有助於闡明 急性 COVID-19 後綜合徵的發病機制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8180841/

事實上,在肺、心臟、大腦和其他器官中看到的血管病理學——促凝血、促凝集、抗纖維蛋白溶解、促炎、血管收縮和促氧化——都可能表明原發性內皮功能障礙是急性 COVID-19和其長期後果的病理學核心。

跟隨COVID-19的主要永久症狀包括慢性疲勞,受損的嗅覺(anosmia)和味覺(ageusia),認知問題(例如,無法專心 難以集中注意力,且可能記憶問題),和呼吸困難。這些症狀可能發生在只有輕微或沒有呼吸道疾病的人身上。

COVID-19後綜合徵的發病機制
正在進行研究以確定 COVID-19 引起的永久性器官損傷的類型和頻率,評估器官損傷對該損傷的症狀和功能狀態的影響,並確定 COVID-19 後的頻率和潛在發病機制綜合徵。病毒可直接或間接造成損害 。它們可以通過轉移生存所需的資源和過程來侵入和殺死細胞。它們還可以在不殺死細胞的情況下破壞細胞,並降低細胞表達激素、神經遞質和其他對受感染生物體功能至關重要的因素的能力。感染還可以誘導導致損傷或功能障礙的免疫反應,即使在病毒可能無法複製的部位也是如此。感染誘導的細胞因子表達可以對能量代謝和認知產生深遠的影響 。適應性免疫反應可能會導致對相鄰未感染細胞的損害或對自身的耐受性中斷,最終導致自身免疫 。
有證據表明,與 ME/CFS 一樣,自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀。研究人員在 194 名急性 COVID-19 患者中尋找針對 2770 種細胞外和分泌蛋白的自身抗體。他們發現了針對細胞因子、趨化因子、淋巴細胞受體、內皮標靶和多個 CNS 標靶的自身抗體,包括食慾素受體(對疲勞和睡眠很重要)——與疾病嚴重程度相關的自身抗體譜 。
還有證據表明,自主神經功能障礙可能導致後期COVID疾病[ 85 ],就如同它在ME / CFS 一樣。鑑於許多 COVID-19 患者所經歷的情感、社會和經濟創傷,在某些人中,情緒障礙也可能導致 COVID-19 後綜合徵的症狀。關於其發病機制仍有很多未知。
既然
自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀
我們再來看義大利學者的研究

SARS‐CoV‐2 infection as a trigger of autoimmune response
SARS-CoV-2的感染為自身免疫反應的觸發因素
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8212749/

我們的數據表明,COVID-19 感染不僅可能引發炎症,還可能引發自身免疫。在我們的 40 名 COVID-19 患者隊列中,與健康個體相比,ANA、ANCA 和 ASCA IgA 抗體的患病率很高。ANA 抗體是診斷不同自身免疫性疾病,主要是 ANA 相關風濕病的重要標誌物。

在我們的隊列中,ANCA 陽性的患者佔 25%。ANCA 抗體通常被認為是 ANCA 相關血管炎的生物標誌物。非典型模式 (X-ANCA) 可以在其他疾病中找到,例如胃腸道疾病。在我們的研究中,在 X-ANCA 陽性的 9 名患者 (22.50%) 中,50% 死亡,另外 50% 住院時間長且複雜(表S5.1)。

因此,根據我們的結果,分別具有 ANA 和 ANCA 抗體的 COVID-19 陽性患者,其中 39.13% 和 40% 的 COVID-19 患者的預後最差並死亡(表S5 .1)。

在我們的患者中也檢測到 ASCA 抗體:25% 有 ASCA IgA 抗體,而 17.50% 有 ASCA IgG。ASCA 同種型 IgA 或 IgG 通常與炎症性腸病相關。

總之,這項研究表明,儘管樣本量有限,但 SARS-CoV-2 與改變的自身免疫反應有關。我們的結果可以幫助臨床醫生理解為什麼通常用於治療自身免疫性疾病的藥物也可能有助於 SARS-CoV-2 改善大眾健康 .

作者的結論 ---用於治療自身免疫性疾病的藥物也可能有助於治療 SARS-CoV-2 改善大眾健康 .
加上
美國學者的見解 --- 自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀
我們是不是可以說
用於治療自身免疫的藥物也可能治療COVID 後疾病症狀 ???
雖然 TA 和 GA 不是治療自身免疫的藥物
但經各方學者的研究
TA 或 GA 可能對自身免疫疾病也有一定得效果
我們將就各抗體來看看TA 或 GA 的能耐

ANA --- 風濕性疾病的的重要標誌物
***
Metabolomic profiles of induced pluripotent stem cells derived from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
源自類風濕性關節炎和骨關節炎患者的誘導多能幹細胞的代謝組學特徵
link.springer.com/article/10.1186%2Fs13287-019-1408-5

NAM 在 RA iPSCs 的增殖中發揮了關鍵作用,但在 OA iPSCs 中沒有。當 iPSC 用 100 nM 的 NAM 抑制劑單寧酸 (TA) 處理時,RA iPSC 的增殖顯著降低 ( p  < 0.001)。
TA有效抑制RA iPSCs中NAM的表達,是RA患者可能的有效治療方法。

***
Gallic acid: Pharmacological activities and molecular mechanisms involved in inflammation-related diseases
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075333222031177X

類風濕性關節炎 (RA) 是一種慢性全身炎症性疾病,其特徵是軟骨和骨骼的進行性破壞,以及對稱的多關節腫脹和疼痛 [ 114 ]。滑膜組織內的成纖維細胞樣滑膜細胞 (FLS) 是維持滑膜炎症和進行性關節破壞的關鍵點 [ 115 ]。最近的研究表明,腫瘤樣 FLSs 細胞可以遷移到軟骨和骨骼,通過加速促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶 (MMPs) 的分泌形成血管翳 ( pannus ) 。出人意料的是,研究表明 GA 可以通過促進促凋亡蛋白 Caspase-3、Bax 和 p53的表達,同時抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 p-AKT的表達來觸發 FLSs 的凋亡。因此,炎症反應通過減少 IL-6、CCL-2/7、COX-2 和 MMP-9 的釋放而得到改善 。作為 AMP/ATP 的重要“能量傳感器”,AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 可以調節細胞內代謝和能量平衡 。經證實,活化的 AMPK 通過升高 NAD +濃度來增加脫乙酰酶依賴性沉默信息調節因子 1 (SIRT1) 的表達,從而抑制 NF-κB 的增加 。有證據表明,GA 可以通過選擇性抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4) 的活性來提高 cAMP 的水平,這有助於改善局部 RA 炎症反應 。因此,我們提出 GA 可以通過抑制 PDE 的活性來刺激 cAMP 觸發的 AMPK/SIRT1/NF-κB 信號通路。眾所周知的RA的發病在一些方面趨於類似癌症,如惡性增殖,而GA能有效對抗異常增殖。鑑於其強大的抗炎活性和對 FLS 惡性增殖的優異抑制作用,GA 可作為 RA 治療的候選藥物。


ANCA --- 相關血管炎 ( vasculitis ) 的生物標誌物。
X-ANCA --- 非典型模式 ANCA可以在其他疾病中找到,例如胃腸道疾病 ( gastrointestinal tract diseases )

***
Gallic acid reduces the effect of LPS on apoptosis and inhibits the formation of neutrophil extracellular traps ( NETs )
沒食子酸降低LPS對細胞凋亡的影響並抑制中性粒細胞胞外陷阱的形成
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233315002568

NETs 在炎症部位大量存在,如闌尾炎和肺炎鏈球菌感染患者中發現的。一些研究表明 NET 及其成分在自身免疫性疾病中的病理生理作用,例如小血管炎、狼瘡性腎炎、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、銀屑病和類風濕性關節炎。最近的研究表明,這種作用可能會導致組織損傷,控制 NETs 的釋放可以對自身免疫性疾病產生有益的影響。
在這項研究中,我們證明 GA 顯著抑制原代人類中性粒細胞中 ROS 的釋放和 NET 的形成,表明這兩種現象之間存在相關性。我們的結果還表明,GA 降低了 LPS 在這些細胞中的抗凋亡作用。這些作用表明 GA 可用作為由中性粒細胞激活所介導疾病的治療策略。

***
胃腸道自身免疫
www.intechopen.com/chapters/54161

胃腸道疾病被認為是自身免疫性疾病。與其他自身免疫性疾病一樣,誘發因素未知。炎症過程現在被描述為具有炎性體形成的自身炎症或具有促炎細胞因子過度產生的自身免疫性慢性炎症。

***
A Tannic Acid-based Medical Food, Cesinex®, Exhibits Broad-spectrum Antidiarrheal Properties: a Mechanistic and Clinical Study
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3244547/

Cesinex ®在治療腹瀉方面表現出有效和安全的特性。Cesinex ®的廣譜止瀉作用可歸因於多種因素的綜合作用:其改善上皮屏障特性、抑制腸液分泌的能力以及高抗氧化特性。


ASCA --- 結腸炎和克羅恩病 ( Crohn’s disease ) 等的生物標誌物

***
Tannic acid acts as an agonist of the dopamine D2L receptor, regulates immune responses, and ameliorates experimentally induced colitis in mice
單寧酸作為多巴胺 D2L 受體的激動劑,調節免疫反應,並改善小鼠實驗誘導的結腸炎
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354620300363

TA 改善結腸炎小鼠模型的炎症
TA 抑制了用抗 CD3/CD28 抗體刺激的 CD4 + T 細胞分泌的 IFN-γ ,表明 TA 可以抑制 Th1 和 Th17 免疫反應。這一結果表明 TA 可能能夠改善炎症性腸病 (IBD),包括克羅恩病,後者依賴於 Th1 和 Th17 免疫反應。

張冠李戴也好 穿鑿附會也罷
TA 或 GA 能否對 後COVID-19綜合徵有緩和效果 ?
我們可否有期待 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/7/26 下午 09:52:07第 1332 篇回應
拜謝猜想大的詳盡分析與指導。 感恩您。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/26 下午 07:57:10第 1331 篇回應
謝謝廖兄阿土博的分享
蔡教授7/22在亞洲生技大會的演講影片

liawbf.pixnet.net/blog/post/49728638

曉舟大提起友公司的分析
廖兄阿土博應該最有資格
從地緣政治到公司基本面均在掌握中
小的現在發言 , 僅止於愛說話而已
目前友公司和心悅的差異 , 或在於
1. 友公司的大咖股東雲集 , 心悅則若有似無
2. 現在新冠肺炎的臨床進度 , 友公司居前 , 且初步療效友公司已批露 ; 心悅則未定 , 尚待驗證
不過 , 大家也不用氣餒 , 這麼多的機轉 , 希望能見諸療效

關於友公司 , 請大家先看看它在美國臨床網登錄的資料
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Golden+Biotechnology+Corporation&cntry=&state=&city=&dist=
所治療的病症 , 計有
急性白血病,良性前列腺增生症 , 非小細胞肺癌 IV 期 , 新冠肺炎 , B肝病毒 , 特應性皮炎 , 胰腺腫瘤 , 高脂血症 , 慢性B型肝炎 等
但是
藥物只有一種 , 就是 Antro… , 顯見其為多機轉藥物
據以往股友的體驗 , 以具強效抗炎作用最為人所推崇
因為新冠最夯 , 也最為人注目
今天的主題 , 我們就只圍繞在新冠肺炎來談

友公司的蘇總 , 在本月接受媒體專訪時曾提及
[
第二點,國O新藥的保護力是全面的,因為它是全世界唯一個人可以同時抗病毒抗發炎抗纖維化的新藥
第三點,國O新藥對變種病毒也會有效,這顆藥並不是直接毒殺病毒,而是對於急性的肺癌有強大的抑制作用,所以無論是哪一種變種病毒,只要他引發了嚴重的肺炎,國O的新藥就可以產生效果。
]
摘自 :
stock.pchome.com.tw/news/cat8/20210702/62523817588261227003.html

小的認同其對抗肺炎的強大潛力
然小的有小小疑問
抗病毒又不直接毒殺病毒 ? 那抗病毒是指甚麼 ? 還是抑制病毒複製不叫毒殺 ?
小的並沒有找到 Antro… 對抗 SARS-CoV-2 的 IC50是多少 M ?
若有大大知曉 , 請不吝分享 , 謝謝囉 !

再就友公司在臨床網所揭露的患者篩選標準
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04523181?term=Golden+Biotechnology+Corporation&draw=2&rank=4

3. Hospitalized with COVID 19 disease (not requiring oxygen therapy [WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale, score of 3] or requiring oxygen therapy by mask or nasal prong [WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale, score of 4]).

Note: Hospitalized patients can also include patients admitted to centers conditioned as hospitals to treat COVID-19 patients.

4. Chest x ray or computerized tomography (CT) scan consistent with mild to moderate pneumonia.
[[[
附註 :
WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.22.20179911v1.full-text
表 1
]]]

再者
友公司在6/2 發佈的重訊提到
A. 提出申請/通過核准/不通過核准/各期人體臨床試驗(含期中分析)結果:
第二階段累計收治80位病患的臨床數據經美國FDA核准之外部獨立數據監測委員會(DMC)審查完成,可繼續進行新冠肺炎(Covid-19)輕度至中度住院病患之收治,並可增加收治需要氧氣支持(Non-invasive ventilation or high-flow oxygen) 的重症住院病患。

C. 已通過目的事業主管機關許可者,未來經營方向:
持續進行新冠肺炎(Covid-19)輕度至中度及重症住院病患之收治,若人體二期臨床試驗有正向結果,將有助於國O生技研發中新藥(ntroquinonol(Hocena) 後續向美國FDA申請緊急使用授權(EUA),於取具EUA後將繼續執行人體三期臨床試驗,最終以取得新藥藥證(NDA)為目標。

依照 WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale
此次增收的患者是 Non-invasive ventilation or high-flow oxygen 也就是該Scale 得分為 5 分的患者
原本是得分為 3 分和 4 分的患者 , 現增加到 5 分
但小的以為 , 入選標準第 4 項 --- 胸部X光或電腦斷層 ( CT ) 須為輕至中度肺炎 , 亦為篩選的重點
即必須同時符合第3項及第4項的入選標準
也就是招募的標準應為 得分在 3 , 4 , 5 分 , 且具有輕至中度肺炎的住院患者

說了這麼多 , 為了就是說明一件事
兩個的臨床收治條件根本是風馬牛不相干 , 一個使用在前 , 一個使用在後 , 不會扞格
不過
據友公司7/1的重訊
在台大醫院恩慈療法的對象為 [ 為新冠肺炎(Covid-19)確診之輕症及中症患者進行治療 ]
也就是 , 美國臨床患者的收治條件與在台灣恩慈療法的對象是不同的
這是否另有他意 ? 不得而知
另外
友公司的新藥和 SNB011 在對抗 SARS-CoV-2 的很多機轉都很相近---包括調控的路徑或分子
哈佛醫學院 和倫敦帝國理工學院 學者的文章 --- 指向內皮炎症
COVID-19 is, in the end, an endothelial disease
COVID-19 歸根結底是一種內皮疾病
academic.oup.com/eurheartj/article/41/32/3038/5901158

血管內皮提供了血液室和組織之間的關鍵界面,並顯示出一系列通常維持體內平衡的顯著特性。這種嚴格監管的功能調色板包括控制止血、纖維蛋白溶解、血管舒縮、炎症、氧化應激、血管通透性和結構。
SARS-CoV-2 是 COVID-19 的病原體,導致了當前的大流行。它產生從頭到腳的千變萬化的表現,對包括肺、心臟、大腦、腎臟和脈管系統。
COVID-19 的最後階段通常涉及細胞因子風暴,這是一種由眾所周知的正反饋迴路提供的炎性現象,正反饋迴路控制細胞因子的產生並壓倒反調節機制。COVID-19 作為一種內皮疾病的概念為這種肆虐的感染提供了統一的病理生理學圖景,也為我們在擁有確實適度的證據基礎來指導我們應對這一新大流行的治療嘗試時,提供了一個合理的治療策略框架。

就像廖兄阿土博的卓見---抗病毒也要抗炎症
友公司 和 心悅可能都握有這項利器 ?
現在臨床進度在前的抗病毒藥物 molnupiravir 和 AT-527 等 , 有抗炎症的功能嗎 ? 我還沒查到
友公司的新冠臨床走向抗肺炎 , 心悅則想讓確疹的輕症患者免於走向重症
若心悅有這個療效 , 將企圖和疫苗聯合抗疫嗎 ?
期望友公司和心悅都能發光發熱 !

SNB011 現在最大的不確定點 , 在於人體的生體利用率到底如何 ?
當確認有不錯療效之後 , 個人主觀地認為 , 心悅整體的價值將不可同日而語
個人的想法或離事實甚遠 , 有請大家自行衡量判斷

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/7/26 上午 09:23:17第 1330 篇回應
能否請精通專業的大大分析比較一下心悅與國鼎的 Covid-19 新藥。
新悅除了 SNB011 之外, 還有其他 CNS 新藥在做II/III期, 股價差那麼多, 可能的原因為何 ?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/23 上午 11:33:06第 1329 篇回應
謝謝 Cliff大恩德 的補充
不管如何 , 我們期待越快越好 ; 假如療效好 , 將更有利於EUA的申請

現在 , 讓我們來看看幾篇文章

SARS-CoV-2 造成肺纖維化可能的機制

澳洲學者的研究
Endothelial to mesenchymal transition: a precursor to post-COVID-19 interstitial pulmonary fibrosis and vascular obliteration?
內皮到間充質轉化:COVID-19 後間質性肺纖維化和血管閉塞的前兆?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7453738/

認為
內皮細胞和上皮細胞 ( endothelial and epithelial cells ) 可能在 COVID-19 後纖維化中發揮重要作用。患有其他疾病(如 COPD 或 IPF)的患者在從 COVID-19 中初步康復後,情況可能會更糟。EndMT 和 EMT 的過程可能是 COVID-19 後肺纖維化的核心。迫切需要在 SARS-CoV-2 表現的背景下了解這些機制,以便進行早期干預。我們應該做好準備應對 COVID-19 的後果。

另外

義大利學者的研究
Neutrophil Extracellular Traps ( NETs ) Induce the Epithelial-Mesenchymal Transition: Implications in Post-COVID-19 Fibrosis
中性粒細胞胞外陷阱誘導上皮-間充質轉化:對 COVID-19 後纖維化的影響
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.663303/full

這項研究讓我們了解到,中性粒細胞可以通過 NETosis 在有效誘導 EMT 方面發揮關鍵作用,據我們所知,這一觀察結果之前從未在肺部環境中得到證實,更重要的是,在嚴重的 COVID-19 中 NET 相關的損傷通常在內皮的背景下進行研究。特別是,已經徹底分析了 NET的促血栓形成作用及其驅動內皮-間充質轉化的能力。

此外,NETs 與 BAL 中中性粒細胞的百分比(圖 1C)以及 IL8 的水平(圖 1D)相關,IL8是中性粒細胞最常見的化學引誘物和 NETosis 的誘導劑。

我們是第一個用體外肺泡證明模型表明,NETosis 誘導的 EMT 應被視為 SARS-CoV-2 感染後中性粒細胞炎症引起的肺纖維化的重要致病步驟,這一點已通過 COVID-19 死亡患者的肺活檢證實。我們的研究結果還支持文獻表明中性粒細胞激活的調節作為未來的治療干預。

TA 和 GA 可能的相關作用

***
Tannic acid prevents macrophage-induced pro-fibrotic response in lung epithelial cells via suppressing TLR4-mediated macrophage polarization
單寧酸通過抑制 TLR4 介導的巨噬細胞極化 , 來防止肺上皮細胞中巨噬細胞誘導的促纖維化反應
europepmc.org/article/med/31489459

極化巨噬細胞通過多種機制誘導纖維化,包括稱為上皮間質轉化 (EMT) 的過程。間充質細胞有助於纖維結締組織的過度積累,導致器官衰竭。本研究旨在研究單寧酸 (TA)(一種天然膳食多酚)對 M1 巨噬細胞誘導的 EMT 的影響及其潛在機制。

結果
我們發現 TA 預處理的 CM 不會在上皮細胞中誘導 EMT。此外,TA 預處理的 CM 顯示上皮細胞中 MAPK 的活化減弱。隨後,TA 被證明通過直接靶向 toll 樣受體 4 (TLR4) 來抑制 LPS 誘導的巨噬細胞 M1 極化,從而抑制 LPS 與 TLR4/MD2 複合物的結合和隨後的信號轉導。
結論
TA 可能通過抑制 LPS-TLR4/MD2 複合物的形成和阻斷隨後的下游信號激活來抑制巨噬細胞極化,從而阻止 M1 巨噬細胞誘導的 EMT。此外,我們的發現可能為開發針對慢性炎症疾病的新治療策略提供有益的信息。

***
Gallic acid reduces the effect of LPS on apoptosis and inhibits the formation of neutrophil extracellular traps
沒食子酸降低LPS對細胞凋亡的影響 , 並抑制中性粒細胞胞外陷阱的形成
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233315002568?via%3Dihub
(
附註 : en.wikipedia.org/wiki/Lipopolysaccharide
LPS 是典型的內毒素,因為它與許多細胞類型中的CD14 / TLR4 / MD2 受體複合物結合,尤其是在單核細胞、樹突細胞、巨噬細胞和B 細胞中,可促進促炎 細胞因子、一氧化氮和類二十烷酸的分泌。
Bruce Beutler因其證明TLR4是 LPS 受體的工作而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎的一部分。
)

當LPS與TLR4受體結合時,這些細胞會釋放細胞因子並產生ROS,這些炎症介質會引起組織損傷。在本研究中,GA 降低了 LPS 的抗凋亡作用,表明 GA 對感染誘導的組織損傷具有保護作用。

研究表明,中性粒細胞在被化學物質或病原體激活時會發生 NETosis 並將 NET 釋放到細胞外介質中。NETs 對控制和殺死細菌很重要 ,代表了一種有益的機制,對微生物的死亡至關重要,防止其在體內傳播。然而,NETs 的形成可能對宿主產生有害影響,因為它會釋放蛋白質,如蛋白酶,會損傷鄰近組織。我們能夠證明 GA 顯著降低了體外LPS 誘導的 NETs 釋放。

這些作用表明 GA 可用作針對由中性粒細胞激活介導的疾病的治療策略。

***
Gallic acid protects against endothelial injury by restoring the depletion of DNA methyltransferase 1 and inhibiting proteasome activities.
沒食子酸通過恢復 DNA 甲基轉移酶 1 的消耗和抑制蛋白酶體活性 , 來防止內皮損傷
www.semanticscholar.org/paper/Gallic-acid-protects-against-endothelial-injury-by-Kam-Li/38694c03194619ecd6e658103bf5c3c3820de99c

沒食子酸在蛋白質水平上逆轉了 DNMT1 的消耗。用 DNMT1 抑制劑 5-aza-2-deoxycytidine (5-aza-dC) 預處理可以抵消沒食子酸的細胞保護和抗凋亡作用。用沒食子酸處理導致泛素化蛋白質聚集體的積累和胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶體活性的降低,表明蛋白酶體受到抑制。

結論
我們的結果首次證明沒食子酸能夠保護內皮細胞免受同型半胱氨酸、腺苷和 TNF 聯合誘導的損傷,至少部分是通過恢復 DNMT1 的消耗和抑制蛋白酶體活性。

Google 翻譯 , 請參原文

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/7/22 下午 09:59:02第 1328 篇回應
環球生技月刊2021/7/22:
「news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=41087&page=1&kind=22」
提到Pentarlandir將於今年第三季完成第二期臨床試驗,應該沒那麼快,依照今年蔡董在股東會上所言,約在2022Q1完成,僅供參考。(不要罵我,雖然我看到今年第三季完成的那句話時也曾樂了一下……)
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2021/7/22 下午 09:22:50第 1327 篇回應
今天非凡新聞有心悅的專訪喔!

不只公開揭露進度,也很積極的跟大眾溝通尋求曝光
公司今年真的非常的不一樣

創新高!台灣生技產業投資額逼近700億 台廠新冠治療新藥拚授權|非凡財經新聞|20210722
youtu.be/i1TXzhxEgVg

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/22 下午 08:13:10第 1326 篇回應
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=41087&page=1&kind=22

蔡教授在今天的亞洲生技會上表示

SNB011 將在今年第三季完成二期臨床

摘自 環球生技的報導

進度比原定超前 , 應是與美國最近疫情轉趨嚴峻有關
希望有好療效
心悅加油 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/22 下午 07:57:42第 1325 篇回應
廖兄阿土博幫我們解析新冠藥物的戰略
SNB011有沒有能力和人拼搏 , 就看公司選材還有臨床前準備工作的良窳
最重要的還是在人體的運作上能否發揮療效
以下是針對廖兄所提示的藥廠臨床藥物的機轉作一回顧
可能有嚴重的穿鑿附會 , 大家有空就參考參考 , 沒空則請略過

Tyrosine kinase
en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine_kinase

激酶在今天特別重要,因為它們在癌症治療中具有重要意義。導致某些酪氨酸激酶具有組成型活性的突變與多種癌症有關。伊馬替尼(商品名 Gleevec 和 Glivec)是一種能夠結合這些酪氨酸激酶的催化裂隙,抑制其活性的藥物。[12]
酪氨酸激酶活性也與有時被認為非常不利的其他事件顯著相關。例如,酶的活性增強與某些系統的功能紊亂有關,例如細胞分裂。還包括許多與局部炎症相關的疾病,例如動脈粥樣硬化和銀屑病,或全身炎症,例如敗血症和敗血性休克。[4]許多病毒在感染期間針對酪氨酸激酶功能。多瘤病毒影響核基質內的酪氨酸激酶活性。[3]成纖維細胞是哺乳動物細胞中參與傷口癒合和細胞結構形成的細胞。當這些細胞被多瘤病毒轉化時,在細胞基質中觀察到更高的酪氨酸活性,這也與細胞增殖有關。 此外,酪氨酸激酶有時會以導致非小細胞肺癌的方式錯誤地發揮作用。[13]非小細胞肺癌是一種常見的、廣泛傳播的癌症,其死亡人數超過了乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌的總人數。

***
Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM)

NLRP3

本版第 1269 篇貼文
我們來了解 SNB011和它的代謝物對 NLRP3 作用
幾篇文章供參
1.
Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
2018 Aug 17
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126633/

NLRP3 炎症小體對許多感染和應激信號作出快速反應,並參與許多炎症疾病過程的發病機制。

這些研究表明,單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的 NF-κB 信號傳導來抑制 NLRP3 炎症小體的激活,

請參 圖4.

2.
Gallic Acid Alleviates Gouty Arthritis ( 痛風性關節炎 ) by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis Through Enhancing Nrf2 Signaling
07 December 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full

沒食子酸阻斷了 NLRP3 炎症小體的激活並抑制了隨後的 caspase-1 激活和 IL-1β 的分泌。

沒食子酸對 NLRP3 炎症小體激活的抑制作用使沒食子酸成為治療 NLRP3 相關疾病(如糖尿病、痛風和阿爾茨海默病)的有吸引力的新候選藥物。沒食子酸對NLRP3炎症小體激活和細胞焦亡的調節作用及其臨床應用安全性評價值得深入研究。

RTK

***
watermark.silverchair.com/bgt291.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAAsUwggLBBgkqhkiG9w0BBwagggKyMIICrgIBADCCAqcGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMpKZAEtPikYENnzPpAgEQgIICeCSe782yte9CEkl-Djy7_FmdHUfr4g8AkHfbcblJL9i_qJxvoqNz2Tysse1aWL0UUjnPj_4HbBNvEyJ01BticTsWMW0Bguy7oBF6uYQb8wSDnmilqy-0sHWQ_8cSKCbYgELN7QuTBVRl2hjWDRZs0hFU_XXLooi4wapaRyjBn-zNPxXipb_SH-9_rLLL8NiLZd7Auao_RaTjkG3u0ZGYLxJKoirNPhjI9g_E-zJWu02nX3H2EGJOmlQM44fb_Ajbk0uA0nClse6G4GlTwZ_APgF2Nvu9u015BHsEDQQEj9h8ZoM3_WLCv5Vf5r3w91H3JR48hmHRJXEPaMnD-Nuhy23_1MyD2BsiwDgzN2-VQnQl-8CVseIm7wdXB1WYjH2rR_JoISmNV6zKFoPZUW2LZJdJFgDeFR9OjRPV8TmQ2Yp7ZI7i0mv92_3scZppVD0e9Pej1tohbtSa6xTuPNIcf2qT_8an6iJLFVk9HOxa3rpFlBdoTPHW4QSWigGXdO_H2KUVpi9xWn5CvFbakHx7MtEMrYhBe7r-0PAxSr6poZ1cOQQmrOLlDocoynciJ6ZlT2cN3XrCH-vMVNpyja2lCQdOH7HtCGlvl71SydGLNzGaoosNM1DfnuFNueMn08UlJM0-BkS-cVEogKPt6wk7nQKGqenOkcC0GHm4TLziMqCPc2vNUen427-ELHnH3QfiC55JrqryJjYI2CQHGpoCOQ4JXNMuJVuyKxhb-27yW9UPVdcM7BjxyAzPD0BN9UGnvX-MG7wz_vJll0ccKjK7iADlSoFR1NkKX3SXRHFy1OwaS_SaysIED01QZWxK-YzYMCZ1WZtgRJes

Fig. 2. GA inhibits several tyrosine kinases in a cell-free system but has only limited effects on ligand-induced RTK phosphorylation. (A) GA reduces the tyrosine kinase activity of several RTKs in vitro

GA only slightly inhibited the kinase activity of the RTKs tested here at 200 μM (Figure 2), whereas DEL inhibits these RTKs at low micromolar concentrations (20). Nevertheless, GA has a pronounced effect on the proliferation of tumor cells at a concentration of 200 μM (e.g. refs 17,34), suggesting that GA may inhibit the activity of other RTKs not tested in this present study or may inhibit tumor cell proliferation by an alternative mechanism.

Together, these data suggest that DEL and GA inhibit a different spectrum of RTKs, and that DEL is a more potent inhibitor than GA, at least for the RTKs tested here.

IL33

***
沒食子酸通過抑制卵白蛋白誘導的小鼠哮喘中的白細胞介素 33 和第 2 組先天淋巴細胞減輕過敏性氣道炎症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191679/

結果: 卵清蛋白顯著增加促炎細胞的浸潤,包括嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞,並伴有氣道高反應性增強。沒食子酸減少促炎細胞浸潤並改善氣道高反應性。同時,沒食子酸降低了 BALF 中 IL-5 和 IL-13 的水平,並降低了肺中 IL-33 的表達。從機制上講,沒食子酸抑制 MyD88 表達並下調核因子 (NF)-κB 信號傳導以降低 IL-33 表達。
結論:沒 食子酸可以緩解小鼠卵清蛋白誘導的哮喘,可能是通過下調 MyD88/NF-κB 信號通路抑制 IL-33 介導的 ILC2 激活和隨後的 Th2 細胞因子釋放。

***
沒食子酸可預防小鼠慢性阻塞性肺病相關的肺部炎症和肺氣腫
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144443/

結論: 總體而言,我們的數據顯示 GA 有效調節與 COPD 發病機制相關的小鼠肺部炎症和肺氣腫。

CCR2 CCR5

***
五味子配方、牡丹皮(丹皮)和沒食子酸的抗炎和抗過敏活性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6270292/

圖2顯示用 PHF、DP 和 GA 處理顯著抑制了 CCL2、CCL5 和 CXCL8 從 IL-33 激活的 KU812 細胞的釋放。PHF 和 GA 對 CCL2 釋放有劑量依賴性抑制 .

GA 降低 p38 MAPK、IκBα 和 JNK 的磷酸化可能是抑制 ICAM-1 表達和 CCL2、CCL5、CXCL8 和 IL-6 釋放的潛在細胞內機制。


TA 及 GA 抗肺纖維化的文章

***
單寧酸通過抑制炎症反應和纖維化過程減輕小鼠實驗性肺纖維化
www.semanticscholar.org/paper/Tannic-acid-alleviates-experimental-pulmonary-in-by-Rajasekar-Sivanantham/eb040469843a380b84f4f054a4420c91e72d9a69

肺纖維化 (PF) 是一種慢性且不可逆的肺部瘢痕形成疾病,治療選擇有限。因此,確定新的治療選擇至關重要。本研究旨在確定單寧酸 (TA)(一種天然膳食多酚)對 PF 小鼠模型的影響。氣管內施用博來黴素 (BLM) 以誘導 PF。TA 的給藥顯著降低了 BLM 誘導的組織學改變、炎症細胞浸潤和各種炎症介質(一氧化氮、白三烯 B 4 和細胞因子)的水平。此外,TA 治療還會損害 BLM 介導的促纖維化(轉化生長因子-β1)和纖維化標誌物(α-平滑肌肌動蛋白、波形蛋白、膠原 1 α 和纖連蛋白)表達的增加。進一步研究表明,TA 治療抑制了 BLM 誘導的肺中 Erk1/2(細胞外信號調節激酶 1 和 2)磷酸化。這項研究的結果表明,TA 有可能通過抑制肺部炎症反應和纖維化過程來減輕 PF,並且 TA 在臨床實踐中可能有助於治療 PF。

***
單寧酸通過調節持續的 TGF-β 受體信號傳導的抗纖維化作用
www.semanticscholar.org/paper/Anti-fibrotic-effects-of-tannic-acid-through-of-a-Reed-Ard/78372fb6f62e129a0233b683e1ec2c2255a0338f

肺纖維化是一種以肺結構變形為特徵的進行性疾病。轉化生長因子-β (TGF-β) 是一種與肺纖維化發病機制有關的關鍵細胞因子。以平滑肌 α-肌動蛋白和細胞外基質蛋白的表達為特徵的 TGF-β 誘導的肌成纖維細胞分化是纖維化疾病發病機制中的關鍵過程。

單寧酸抑制TGF-β誘導的膠原1和平滑肌α-肌動蛋白(SMA)的表達以及HLF (人肺成纖維細胞 ) 產生的力。

最後,在小鼠博萊黴素誘發的肺纖維化模型中,單寧酸的治療應用導致肺纖維化顯著減少,膠原蛋白-1含量降低,肺部Smad2磷酸化顯著降低。結論 : 這項研究通過對持續Smad2磷酸的調節,證明瞭單寧酸在體外和體內的抗纖維作用。

***
沒食子酸對博萊黴素致大鼠肺纖維化的保護作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26481523/

結果表明,氣管內 BLM 給藥顯著增加了肺中的炎症或纖維化變化、膠原含量、丙二醛 (MDA) 和促炎細胞因子(如 TNF-α 和 IL1β)的水平。此外,它還顯著降低了大鼠肺組織中的非酶(總硫醇)和酶(穀胱甘肽過氧化物酶 (GPx))抗氧化劑含量。然而,口服 GA 逆轉了所有這些生化指標以及 BLM 誘導的組織病理學改變。

沒食子酸減輕橫向主動脈收縮誘導的心力衰竭小鼠模型中的肺纖維化
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1537189117302306?via%3Dihub

沒食子酸顯著抑制 TAC 誘導的肺部病理變化,如肺質量增加、肺纖維化和肺泡形態受損。它還降低了纖維化相關基因的表達,包括I 型和 III 型膠原蛋白、纖連蛋白、結締組織生長因子(CTGF) 和磷酸化 Smad3。此外,它還抑制了上皮間質轉化 (EMT) 相關基因的表達,例如N-鈣粘蛋白、波形蛋白、E-鈣粘蛋白、SNAI1 和 TWIST1。我們認為沒食子酸具有治療心力衰竭誘導的肺纖維化的治療潛力。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/22 上午 08:40:08第 1324 篇回應
廖兄阿土博 ( 廖兄是高師大博士 ) 幫我們精湛地分析新冠疫情下全球藥廠的戰略合作

liawbf.pixnet.net/blog/post/49723254

謝謝廖兄阿土博的分享
或許大家可以參考別人所研發的是何種機制的藥物
謝謝大家 !

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/21 下午 06:09:06第 1323 篇回應
大家參考參考 !

可減少99%新冠病毒載量!《科學》報導全新抗疫希望
來源: 學術經緯 2021-07-21

med.sina.com/article_detail_103_1_102782.html

一說到控制新冠疫情,許多人都會想到疫苗。但想要回到疫情前的生活,疫苗並不是唯一的答案:一方面,多款疫苗都針對新冠病毒的同一個靶點,一旦病毒產生突變,就會影響疫苗的效力;另一方面,疫苗的關鍵在於群體接種率,而要讓全球都接種上疫苗,也依舊遙遙無期。

更重要的是,這兩個蛋白酶 ( 3CLpro 和 PLpro )的功能對於病毒的生命週期“不可或缺”,因此它們不大可能像刺突蛋白那樣,在疫苗帶來的免疫壓力下產生突變,進一步減少了其耐藥的可能。綜合這些考慮,它們也成了受人看好的潛在新藥靶點。

研究人員們開始評估這20種藥物是否會抑制3CLpro這一關鍵靶點。只有8種分子展現出了這一特性,其中抑制能力最強的是一種叫做masitinib的分子。更可喜的是,它能無視新冠變種病毒在S蛋白上出現的突變——無論是野生型的新冠病毒,還是Alpha、Beta、Gamma變種病毒,它都展現出了很強的抑制能力。

本研究也評估了masitinib對PLpro的抑制性,並發現該分子對其並無影響 .

另外

這篇文章也提供大家參考
British Journal of Nutrition (1994) 的文章
Degradation of polyphenols (catechin and tannic acid) in the rat intestinal tract. Effect on colonic fermentation and faecal output
sci-hub.do/doi.org/10.1079/BJN19940197

Like catechin, TA was excreted in faeces only in trace amounts (Table 4). We did not find any specific data in the literature concerning the absorption of TA. However, our results suggest that both catechin and TA structures are almost completely absorbed in the intestinal tract.

Considering that less than 5% of the ingested catechin and TA were recovered in faeces in the in vivo experiment, these results suggest that absorption of a high proportion of catechin and TA derivatives takes place in the intestinal tract.

TA 幾乎被腸道吸收 , 隨糞便排出的 TA 不到 5 %

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/17 下午 05:47:38第 1322 篇回應
幾天前
我們談到TA 在羊咩咩皺胃給藥血漿中存在血漿中存在GA、40MGA、EA和TA
並且大多數 TA 在用藥後 12 小時內被吸收和代謝
今天
我們來看看其他動物實驗的情形
WHO 1976年出版的
IARC MONOGRAPHS ON THE EVALUATION OF THE CARCINOGENIC RISK OF CHEMICALS TO MAN:
5102f793cee9eefa92a3b9534221faaf1ccbbfcd.pdf - IARC ...
有所描述
Korpassy et aZ. (1951) found an increased concentration of tannic acid in the blood of rabbits and dogs given tannic acid by stomach tube, with a maximum level after three hours. Absorption of tannic acid from the colon, as shown by rising blood levels, was demonstrated in rabbits, sheep, goats, rats and dogs (Dollahite et al., 1962; McAlister at aZ., 1963).
其中
Korpassy 的論文是這樣說的
從胃腸道中吸收單寧酸
--口服的單寧酸是否可從腸胃道吸收的問題。Handler and Baker聲稱,在他們的實驗中,單寧酸不能滲透大鼠腸胃道粘膜。我們給兔子和狗用胃管灌注了幾種濃度(2.5%、5%和10%)的單寧酸水溶液,還有茶和紅葡萄酒。
然後,我們根據砷鎢酸 ( arsenotungstic acid ) 的減少情況,通過光度顯微法 ( photometric micromethod ) 檢查不同時間點採集的血液樣本。在攝取化合物後,血液中的單寧酸水平迅速增加。在3小時觀察到峰值效應(55-110 μg/立方釐米血漿) ; 然後濃度逐漸降低,到24小時結束時,血液中已不含單寧酸。

很抱歉! 一直找不到人體的數據
很希望公司期中分析有數據之後盡快公布 , 以滿足我們的好奇

僅供參考
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/15 上午 10:11:50第 1321 篇回應
指數8000點也幾10塊,指數快1萬8了,也幾10塊。指數都差1萬點了,也爭氣一點。人家隨便做個疫苗,還沒開打都上200了。
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/15 上午 10:02:58第 1320 篇回應
到底心悅是有多爛……
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/13 下午 07:34:56第 1319 篇回應

GA 抗 SARS-CoV-2 又多了一樣武器---調節 ACE2

Network Pharmacology Analysis to Identify Phytochemicals in Traditional Chinese Medicines That May Regulate ACE2 for the Treatment of COVID-19.
europepmc.org/article/PMC/PMC7661114

Conclusions

Our study indicated that quercetin, glabridin, and gallic acid, three potential compounds for the treatment of COVID-19, may decrease the expression of ACE2 via regulation of TFs ( transcription factors ) or miRNAs of ACE2 and subsequently exert an antiviral effect.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/13 下午 12:58:52第 1318 篇回應
找到 TA 在羊咩咩血漿中存在的論文

進入主題文章之前 , 請先參考羊咩咩的消化系統簡介
web2.nmns.edu.tw/PubLib/NewsLetter/92/188/7-1.pdf

瘤胃參與羊單寧酸代謝
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8592830/

研究了口服、皺胃內和腹腔內給藥後綿羊的單寧酸 (TA) 代謝。在給藥後的不同時間間隔使用高效液相色譜法測定瘤胃液、皺胃液、血漿和尿液中的 TA 及其酚類代謝物。口服給藥後,瘤胃液和血漿中存在沒食子酸(GA)和連苯三酚(PYR),尿液中發現GA、PYR和4-O-甲基沒食子酸(40MGA)。給藥後瘤胃液和尿液中GA濃度逐漸降低,而PYR濃度繼續升高。相比之下,皺胃內給藥後,在皺胃液中發現GA和鞣花酸(EA)以及TA,血漿中存在GA、40MGA、EA和TA,尿液中存在GA、40MGA和PYR。腹腔注射 TA 後,在尿液中也檢測到後 3 種代謝物。腹腔內給藥後 TA 的血漿濃度與肝壞死顯著相關,口服給藥後瘤胃液中 PYR 濃度與血液高鐵血紅蛋白水平顯著相關。


高效液相色譜法測定生物體液中單寧酸及其酚類代謝物
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1400748/

Fig. 5.
Chromatograms of sheep plasma. abomasal ( 皺胃 ) fluid and urine extracts (A) after and (B) before abomasal dosing of 1.0g TA per kg body weight.
Fig. 6.
TA. GA, PYR. 40MGA and EA concentrations in sheep plasma, abomasal fluid and urine after abomasal dosing of TA at 1.0 g/kg body weight.

似乎大多數 TA 在用藥後 12 小時內被吸收和代謝,因為在血漿和皺胃液中的 TA 濃度在 12 小時內顯著降低,且在用藥後 24 h 的皺胃液中檢測不到 TA。

依照圖6中的濃度來推測
after abomasal dosing of TA at 1.0 g/kg body weight , 在用藥後的前8小時 , 血漿中 TA 的濃度幾乎維持在 50 mg/l 附近 ( 經換算約 29 μM )
可惜小的不會換算實際用多少劑量 , 否則將更有參考性
另外
羊咩咩的血漿中也發現 ellagic acid
依圖6 最高濃度是用藥8小時後的 5 mg/l ( 約16.5 μM )
我們曾在本版第 1016 篇貼文提及
EA 是強大的CK2抑制劑 , 是生華科 CX-4945 對抗新冠病毒的主打機制 , 也是該公司執行長口中的COVID-19的致命弱點

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610779/

Using a virtual screening approach, we have identified the ellagic acid, a naturally occurring tannic acid derivative, as a novel potent CK2 inhibitor. At present, ellagic acid represents the most potent known CK2 inhibitor (K(i) = 20 nM).
由表1 知道 IC50 = 40 nM

假若 TA 在人體的代謝 , 血液中有 TA , GA 還有 EA 的話
那 SNB011 對抗 SARS-CV-2 將會是一個怎樣的超級組合 ?
雖有這個超級組合的可能 , 不過最終還是得看臨床的結果

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/12 下午 01:33:01第 1317 篇回應
SNB011在人體的代謝 , 仍然是一個被關注的焦點
然而在諸多文獻中 , 依然沒有被確定和證實
目前僅有 GA 在人體代謝的試驗資料
2001年
茶中沒食子酸的藥代動力學及其相對生物利用度
academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988

沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療方法 , 已經使用四十年以上

在向10名志願者空腹施用了一次口服劑量的沒食子酸片或茶(每個都含0.3 mmol GA , 即 50 mg)後,在不同的時間間隔內收集血漿和尿液樣本。確定了GA及其代謝物4-O-甲基沒食子酸(4OMGA)的濃度,並計算了藥代動力學參數。片劑和茶中的GA均被快速吸收並消除,平均半衰期為1.19 +/- 0.07和1.06 +/- 0。06小時,平均最大濃度分別為1.83 +/- 0.16和2.09 +/- 0.22 μ mol/L ( μM ) (血漿)。

TABLE 1
Mean gallic acid (GA) and 4-O-methylgallic acid (4OMGA) pharmacokinetic parameters after the administration of a single 0.3 mmol (50 mg) oral dose of GA as two acidum gallicum tablets or tea to 10 healthy adults

因為蒐集時間的影響 , 並未檢測到連苯三酚 、間苯二酚及丁酸等可能的代謝物
僅有 GA 和 4OMGA
這就形成一個謎題 , 人體循環中有沒有TA
依照心悅專利文件 , 用專利方法所富集的 TA 在老鼠大腦中被偵測到
所以應該可以推斷 , 在老鼠的血液中應有TA 參與循環
接著
我們來看一個古老的傳說 --- 西元1849年 , 一個醫師的TA用藥經驗
www.jstor.org/stable/25493827?seq=4#metadata_info_tab_contents

p.3
口服單寧酸治療chronic bronchial catarrh ( 慢性支氣管黏膜炎 )

Internal Use :
In the chronic bronchial catarrh of weakly and elderly persons , unconnected with disease of the heart or great blood-vessels , and attended with copious and debilitating expectoration , the administration of tannic acid by the mouth , in doses of one , two , and three grains , two or three times daily , has greatly and gradually abated the secretion , relieved the frequent cough , and improved the strength of the patient .

In the second stage of pulmonary consumption , viz., that of softening , when bronchial catarrh has been present to a large extent , weakening the patient , causing frequent cough , and disturbing sleep , the same results have followed , and have greatly contributed to the comfort and welfare of the sufferer . But in pulmonary disease , the greatest amount of benefit has obviously been derived when large cavities have been present in the lungs , the walls of which have thrown out large quantities of purulent matter , occasionally mixed with blood . In such cases , the discharge has been effectually controlled , and the rate of tear and wear of the system obviously restrained , without the induction of oppression or other evils .
附註 :
這裡的單日最大劑量 為 3 * 3 * 65 mg = 585 mg ; 附註 : 1 grain = 65 mg
SNB011 的低劑量 每日為 188 * 3 = 564 mg 相去不遠

由這位老醫師的描述
口服TA 用來治療慢性支氣管黏膜炎還有肺結核所衍生的支氣管黏膜症狀 , 似乎有不錯的療效
因為沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療 , 已經使用四十年以上

查諸文獻沒有 TA 治療慢性支氣管黏膜炎的記載
所以我們應該可以說 , 口服 TA 在人體應有 GA 這個代謝物產生 , 也應有 4OMGA
之前
我們對 GA 治療新冠病毒的諸多作用 , 已散見各相關貼文
今天
我們再來看一個功能
德瑞奧學者的研究
在炎症和血栓形成之間——COVID-19 中的內皮細胞
erj.ersjournals.com/content/early/2021/05/06/13993003.00377-2021

越來越多的證據指向內皮細胞在SARS-CoV -2感染的核心作用。

肺內皮是一個受到嚴格調控的器官,在生理和病理條件下都具有多種功能。炎症細胞向肺的募集是由內皮細胞表面表達的選擇素(E-選擇素 ( E- Selectin )、P-選擇素)和細胞粘附分子(ICAM-1、VCAM-1)介導。

Gallic Acid Antagonizes P-Selectin–Mediated Platelet–Leukocyte Interactions
www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.0000151307.10576.02

Conclusions—Our findings provide a solid mechanistic foundation through which GA intervenes in major inflammatory pathobiologies by binding and antagonizing P-selectin.

4-O-甲基沒食子酸的代謝卡
hmdb.ca/metabolites/HMDB0013198

4-O-甲基沒食子酸 (4-OMGA),紅葡萄酒中豐富的沒食子酸的主要代謝物。4-OMGA 抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 刺激的人臍靜脈內皮細胞 (HUVEC) 中細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表達,從而抑制白細胞與 HUVEC 的粘附.

顯示 GA 和 4OMGA 對新冠病毒的另種功能

小的認為
今天最重要的是老醫師用口服 TA 的方式來治療患者 , 並顯出療效
或許至少讓我們心裡有個底案 --- 即使沒有 TA , 也還有 GA和 4OMGA來發揮功能

以上揣測
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:561910141205  發表時間:2021/7/12 下午 01:18:39第 1316 篇回應
哪位大大知道SNB-01向衛服部申請恩慈療法的進度?
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會員:Smi10150402  發表時間:2021/7/12 下午 01:16:22第 1315 篇回應
***不二價200***
夠資深的元老就知道我在説什麼
不知何年何日得嘗所望…
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/12 下午 12:41:57第 1314 篇回應
真的被smi大大猜中,我看又要跌回40元了。
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/12 上午 09:10:51第 1313 篇回應
藥再好,股不炒,散戶買了,去了了……
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/7/11 下午 10:48:34第 1312 篇回應
有關SNB011的首要臨床試驗指標(primary outcome measures)

Roche藥廠的一個新的抗流感病毒口服藥Baloxavir(Xofluza ® )於2018年獲得FDA藥證,是第一個以抑制病毒核酸內切酶來抑制流感病毒複製的新藥,每次治療只吃一次就可以。而抗流感病毒老藥克流感也是Roche的藥,則是抑制流感病毒複製後的打包,要連續吃五天。

原文連結:「www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197#figures_media」
Fig.3的B圖:「www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197#figures_media 」
看到Baloxavir vs Oseltamivir(克流感)的療效比較圖,從服用Baloxavir後的第二天開始,Y軸的病毒含量就下降得比克流感快,第三天也是,直到第四天克流感才追上來。第二天及第三天兩藥造成的病毒下降量顯現出統計上有意義差距(p<0.05)
所以如果Baloxavir的臨床設計是以病毒下降量作為首要臨床試驗指標的話,將是比較有利的(取得藥證)。

但是若以兩藥被服用後達到症狀緩解所需的天數來比較的話,Baloxavir vs Oseltamivir(克流感)的效果則不分軒輊(兩條線如麻花糾纏沒有分開)。
Fig.S4:「www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1716197/suppl_file/nejmoa1716197_appendix.pdf 」
所以若以「達到症狀緩解所需的天數」來當作首要臨床試驗指標的話,有可能不利於取得藥證。

也就是說這兩種抗病毒複製的藥物的療效,其服用後臨床症狀的緩解(較主觀),可能與病毒量下降幅度(較客觀)不同步;不過若跟安慰劑相比倒是都同樣具有統計上有意義差距。
所以應以「病毒下降量作為首要臨床試驗指標」比較有利。

SNB01跟Baloxavir同樣都是以抑制病毒複製的機轉來達到療效的藥物。
SNB011就是以病毒下降量變化作為首要臨床試驗指標,採定量PCR檢驗,是聰明的設計。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/11 下午 06:29:58第 1311 篇回應

KEGG Coronavirus disease - COVID-19

www.genome.jp/pathway/ko05171+K03991

順便參考這篇文章
單寧酸通過依賴 MAPK 的機制下調血管緊張素 1 型受體
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/

我們的發現首次證明 TA 抑制AT1R基因表達和細胞反應,表明觀察到的膳食多酚對心血管疾病的保護作用可能部分是通過抑制 AT1R 表達。 ( 7.34 – 58.78 μM )

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/10 上午 11:53:59第 1310 篇回應
當初有看電子報的,浩鼎漲到750元,心悅那時某人有說過,以心悅手中的藥證會成為興櫃的股王,結果跌到現在,現在某人在裡面當很大的長官,他應該不會讓這麼有潛力的的股票,永遠這個價錢吧!反正都套好幾年了,繼續套著等吧!
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會員:cutecollin10141934  發表時間:2021/7/10 上午 11:07:17第 1309 篇回應
本週急漲,馬上有大戶調節千張,實在樂觀不起來!
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會員:藍天10138178  發表時間:2021/7/10 上午 08:35:09第 1308 篇回應
我的看法是此一時彼一時也, 公司擁有的專利持續增加,臨床試驗也持續推進,股價這次突破近兩年多來的高點,中長期走勢看來應該會向上,大漲一下整理幾天也是合理,已經持有的就抱著等吧,股市的獲利往往是坐著等來的.
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/10 上午 08:05:28第 1307 篇回應
看來大家都套了好幾年,難怪一出量就結束,隔天就開始慢慢跌回原形,套牢套怕了。套到天荒地老,海枯石爛。
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會員:Smi10150402  發表時間:2021/7/9 下午 08:49:38第 1306 篇回應
看了一下,我第一☝️張255還是256元進場,就是第一天買的,無非就是希望蔡教授團隊,新💊能成功,造福人類
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/7/9 下午 04:58:21第 1305 篇回應
等你賣了,就開始飆了,通常股票都是這樣抓弄人的。
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會員:Smi10150402  發表時間:2021/7/9 下午 01:30:56第 1304 篇回應
明年的今天60一定出,因為根本站不穩60,每次到60,然後隔兩週再回到40,隔年看看有沒有機會再來上60,無限♾️輪迴
去年7月60元成交2000張㐃冤魂。今年更多3000張㐃,可悲
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/9 上午 10:56:24第 1303 篇回應
廖兄為我們評析 Molnupiravir

liawbf.pixnet.net/blog/post/49708210

謝謝廖兄精闢的論述

另外

請心悅加油 !
在股價上 , 被國鼎拉開 , 又被醣基超越
現階段沒有大人照顧 , 又不知原始股東是什麼心態 ?
或許把自己的基本面照顧好才是正道
其他的就只有等待有緣人了

僅供參考
謝謝大家 !


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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/8 下午 08:59:39第 1302 篇回應
重演SARS經驗!新冠肺炎輕症者「創傷後壓力症狀」患病率高
2021-07-08 20:19 聯合報 / 記者黃惠群/台北即時報導

udn.com/news/story/7266/5588291

新冠肺炎不只傷「身」,還傷「心」,即使只是輕症確診者也躲不過。董氏基金會今引用國際最新研究結果提醒,新冠肺炎輕症患者出現憂鬱、焦慮和創傷後壓力症狀的患病率明顯增加,重演之前SARS感染倖存者的經驗;

由文獻來看
TA 和 GA 似乎都可以治療憂鬱和焦慮
這是 SNB011 的另項優勢嗎?

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/8 下午 05:14:25第 1301 篇回應
謝謝廖兄幫我們介紹幾篇文章

liawbf.pixnet.net/blog/post/49709438

liawbf.pixnet.net/blog/post/49709466

這個臨床試驗不知是否已有結果可供 SNB011參考 ?

liawbf.pixnet.net/blog/post/49709482

此外
讓我們來探討 p38/MAPK 路徑

TA 對 p38/MAPK 的 IC50 為 375 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319

美德英法學者聯合於去年在Cell發表的論文
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930811-4.pdf

其中多所闡釋 p38/MAPK路徑抑制 和 抗SARS-CoV-2 的關係

. p38/MAPK路徑調解細胞對環境壓力、致病感染和促炎細胞因子的反應。來自人類肺癌細胞系(A549)、人類上皮肺癌細胞系(Calu3)和原發性人類支氣管上皮(NHBE)細胞感染的轉錄因子活性分析,表明p38/MAPK路徑調節的轉錄因子在感染時的啟動率最高。

. 使用p38抑制劑SB203580治療SARS-CoV-2感染的ACE2-A549細胞。炎症細胞因子IL-6、腫瘤壞死因數α(TNF-a)等的mRNA在感染期間增加,但以劑量依賴的方式被p38抑制劑所抑制。有趣的是,在沒有主要細胞毒性的情況下,p38的抑制也減少了SARS-CoV-2亞基因組mRNA,表明病毒複製減少。使用抗 SARS-CoV-2 N 蛋白(抗 NP) 抗體檢測 , 進一步確認SB203580 能使病毒產出減少。

. 一些致病性病毒的感染誘發p38/MAPK信號,表現出不受控制的正反饋調節,導致與嚴重疾病相關的過度炎症。抑制p38/MAPK信號 抑制了由多種病毒感染引起的炎症細胞因子的過度產生 . 然而,p38/MAPK抑制並不直接殺害病毒,代之而起的,反而是宿主對感染的免疫反應。對照之下,在SARS-CoV-2感染期間,p38/MAPK抑制壓抑細胞因子的產生,並藉由一個未知的機制削弱病毒複製,這表明p38/MAPK抑制可能是靶向多重COVID-19致病相關的機制。

TA 的抑制p38/MAPK , 也能如SB203580 一樣 , 靶向抗 COVID-19 的多重機制嗎 ?

另外 , 這篇文章也談到 生華科的 Silmitasertib
. CK2抑制劑silmitasertib表現出強大的抗病毒活性,表明這種激酶在調節SARS-CoV-2生命週期方面的作用 ( silmitasertib 對CK2 的IC50 為 1 nM ? )
( www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/silmitasertib )

. 雖然CK2抑制的有效性可歸因於其對應力顆粒的調節,但經由CK2介導的細胞外基質(圖5)的改造,可以促進病毒的出路和傳播。
silmitasertib 在台灣的恩慈療法已進行多時 , 不知療效如何 ?

我們之前談了很多 TA 和 GA 抗 SARS-CoV-2 的機制
然而這些機制的完全發揮 , 必須仰賴於足夠的血中濃度和細胞穿透性
SNB011 在人體發揮得如何 ?
期中分析時 ( 以低劑量為主軸 ) , 或許就能看出端倪 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/6 上午 09:57:19第 1300 篇回應
昨天媒體對核苷類似物(NAs)治療新冠病毒可能產生抗藥性的報導
其實在去年 , 法國學者就曾解釋這個機制

Remdesivir ( 瑞德西韋 ) and SARS-CoV-2: Structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7151495/

迄今為止,最有希望的廣譜病毒RdRp抑制劑是核苷類似物(NAs),其中超過25種被批准用於治療幾種醫學上重要的病毒性疾病。然而,冠狀病毒是NAs藥物設計的一個特別具有挑戰性的案例,由於存在一個能夠去除摻入的 NAs 的外切核酸酶 (ExoN) 域,從而對這些抗病毒藥物產生抗藥性。

再詳細地說

最有前途的廣譜病毒 RdRp 抑制劑是核苷(酸)類似物 (NAs)。遞送至宿主細胞後,核苷/核苷酸前藥被代謝成活性 5’-三磷酸形式 (5’-TP),該形式與作為病毒 RdRp 底物的內源性核苷酸競爭。NAs 隨後通過 RdRp 結合到新生的病毒 RNA 中,通過多種機制 (MoA) 來抗病毒。

首先,NA 摻入可能導致 RNA 合成的終止。第二個 MoA 的存在並不會終止或減慢 RNA 的合成,而是通過在整個新生 RNA 中 , 高水平摻入 NA-TP。

由於存在損害 NAs 效力的額外 CoV 特異性機制,冠狀病毒是 NAs 藥物設計的一個特別具有挑戰性的案例。冠狀病毒可以藉由位於 nsp14 的 N 端結構域中的 CoV 核酸外切酶 (ExoN) , 而將整合到 RNA 中的 NAs 去除。

這可能就是冠狀病毒對 NAs 的抗藥機制

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/5 下午 02:57:46第 1299 篇回應
研究闡明新冠病毒又一關鍵結構為開發廣譜抗病毒藥物提供基礎
來源: 學術經緯 2021-07-05

med.sina.com/article_detail_103_1_101869.html

“mRNA的加帽和復制矯正,在新冠病毒的複制和轉錄過程中起著至關重要的作用。”研究人員在論文摘要中強調。

簡單來說,加帽指的是在病毒mRNA前端加上一個帽結構,可以增加mRNA的穩定性,保證後續的蛋白翻譯;複製矯正則是利用轉錄複製複合體中的蛋白,快速處理複製過程中出現錯誤配對的鹼基,隨時進行修正。這兩個機制,保證了新冠病毒可以相對準確地生產出所需的蛋白質,也是病毒可以逃脫核苷類抗病毒藥物(如瑞德西韋)作用的關鍵。

請大家看後面幾句
[ 這兩個機制,保證了新冠病毒可以相對準確地生產出所需的蛋白質,也是病毒可以逃脫核苷類抗病毒藥物(如瑞德西韋)作用的關鍵。]
核苷類 ( nucleoside ) 抗病毒藥物 , 不是蔡教授在股東會說的 , 不會是主流的藥物嗎 ?

吉利德的 Remdesivir is an intravenous nucleotide prodrug of an adenosine analog. Remdesivir binds to the viral RNA-dependent RNA polymerase ( RdRp )...

Merck 的 Molnupiravir : It is a prodrug of the synthetic nucleoside derivative N4-hydroxycytidine, and exerts its antiviral action through introduction of copying errors during viral RNA replication. 也是 RdRp 抑制藥物

Roche 的 AT-527 : AT-527, an orally administered double prodrug of a guanosine nucleotide analog, 也是病毒 RdRp 抑制劑

Nucleoside : en.wikipedia.org/wiki/Nucleoside

Nucleotide : en.wikipedia.org/wiki/Nucleotide

小的弄不清楚了 , 請大家自行再研究
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/5 下午 02:11:00第 1298 篇回應
2萬年前我們就和冠狀病毒交過手 , DNA埵雂聒棬d有戰鬥的痕跡
來源: 學術經緯 2021-07-05

med.sina.com/article_detail_103_1_101868.html

除了發現遠古時期的冠狀病毒感染史外,這項研究還有其現實意義——分析表明這42個與抗病毒有關的蛋白主要在肺部表達,且體外實驗確認它們能夠與新冠病毒直接作用,表明在幾萬年來,冠狀病毒侵襲人類細胞的機制具有進化保守性。這也為開發針對冠狀病毒的藥物提供了寶貴洞見。

不過現在的東亞人群基因組中還殘留2萬多年前與冠狀病毒交手的痕跡,也讓研究人員們心生一絲擔憂——這些痕跡表明在缺乏有效控制手段的情況下,冠狀病毒可以影響好幾代人。同理,如果當下的疫情得不到迅速控制,“可能還會對數代人造成影響。”

請大家注意這個重點

[ 表明在幾萬年來,冠狀病毒侵襲人類細胞的機制具有進化保守性。這也為開發針對冠狀病毒的藥物提供了寶貴洞見。]
所謂進化保守性 , 是指基因序列或蛋白質序列在不同生物或世代之間高度一致,變化不大,這樣的序列稱為進化上高度保守。

這有何意涵 ?
假如藥物作用的靶點位於高度保守區域 , 則抗藥性的問題在物種進化的短期間將不會是問題

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/4 下午 05:17:21第 1297 篇回應
23 億美元助力開發神經退行性疾​​病創新療法 , 葛蘭素史克達成合作
來源:藥明康德 2021-07-04

med.sina.com/article_detail_100_2_101835.html

2021年7月2日,葛蘭素史克(GSK)和Alector公司聯合宣布,兩家公司達成一項全球性戰略合作,旨在開發和商業化兩個處在臨床階段的潛在“first-in- class”單克隆抗體AL001和AL101,以提高患者體內顆粒蛋白前體(progranulin,PGRN)水平。PGRN是大腦中免疫活性的關鍵調節因子,與多種神經退行性疾​​病存在遺傳聯繫。

AL001和AL101都屬於新型單克隆抗體藥物,它們靶向名為sortilin的受體蛋白。人類和小鼠遺傳學研究發現sortilin是PGRN的主要負調節因子。它可以介導PGRN蛋白的降解。通過抑制sortilin的功能,AL001和AL101可以增加PGRN水平,實現對神經退行性疾​​病的治療。

根據合作協議,Alector將收到7億美元的預付款。此外,它將有資格獲得高達15億美元的臨床開發、監管和推廣里程碑付款。

一篇文章提供參考
Bioactive Compounds as a Potential Inhibitor of Colorectal Cancer; an insilico Study of Gallic acid and Pyrogallol
colorectalresearch.sums.ac.ir/article_47450_224f0bde28b2fefd56816886d6dc4b96.pdf

請參考
Table 1: The properties related to the Lipinski Rule of Five and other molecular descriptor characteristics of gallic acid and pyrogallol.

Table 2: Genes and their protein products with name, resolution, and binding energy of gallic acid and pyrogallol

Figure 3: Gallic acid and pyrogallol makes various types of interactions with COX2, CD274, PARS2, and SORT1 gene
proteins.

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/3 下午 08:05:56第 1296 篇回應
謝謝廖兄分享股東會心得2
liawbf.pixnet.net/blog/post/49703502

羅氏3.5億美元攜手Atea 開發首款新冠暴露後預防性口服抗病毒 ...
store.gbimonthly.com
AT-527最初是開發用於治療C型肝炎,是一種嘌呤核苷酸(purine nucleotide)的前驅藥物
AT-527也是屬於核苷酸替代物的藥物嗎 ?

ACS and AACR First Disclosures Spring 2021
cdsouthan.blogspot.com/2021/04/first-disclosures-acs-spring-2021.html

The IC50s from the preprint on ML1000 and reported in the ACS presentation for PF-07321332 are 34 and 19 nM, respectively.
輝瑞 PF-07321332 的 IC50 是超強的 19 nM , 然而它還有其他附帶功能嗎 ?

接著我們再來看看SNB011 的附帶功能

義大利學者倡導 PDE5抑制劑作為COVID-19的治療藥物
Targeting the NO-cGMP-PDE5 pathway in COVID-19 infection. The DEDALO project
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/andr.12837
首次發表: 2020 年 6 月 11 日

許多臨床和實驗研究表明,一氧化氮 (NO)-環 GMP-5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 通路在調節代謝疾病患者的低度炎症中發揮作用,提供心血管保護。PDE5 抑制通過調節活化的 T 細胞、減少細胞因子釋放、降低纖維化、增加氧擴散、刺激血管修復來促成抗炎反應。PDE5 在肺部高度表達,其抑制可改善肺纖維化,這是嚴重 COVID-19 疾病的併發症。

審查的證據表明,PDE5 抑制劑可以通過 (i) 抵消 Ang-II 介導的 AT-1 受體下調來提供管理 COVID-19 的新策略;(ii) 作用於單核細胞轉換,從而減少促炎細胞因子、間質浸潤和導致肺泡出血壞死的血管損傷;(iii) 抑制肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞向間充質細胞的轉變,防止凝血和血栓形成併發症。

使用 PDE5i 通過 NO-cGMP 途徑改善內皮功能可以幫助修復肺泡 - 血管界面損傷,從而改善 O2 擴散

TA 對於抑制Phosphodiesterase PDE5 enzyme的 IC50 = 4,703 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319

然而
TA 對於 CYP1A2/細胞色素 P450 1A2 和 CYP2C9/細胞色素 P450 2C9 這兩種藥物代謝酶也具有相當的抑制作用 ( IC50 分別為 919 及 4,607 nM )
若患者另有搭配其他藥物 , 則應加以檢視 , 注意混搭帶給患者的額外負擔

另外

法國學者醫師專家今年6月18日發表的文章也倡議用他汀類藥物來治療 COVID-19
冠狀病毒、膽固醇和他汀類藥物:Covid-19 的參與和應用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8213520/

總的來說,coronaV 可以通過內吞作用和“早期”膜融合進入靶細胞,值得注意的是,這兩個過程都依賴於宿主細胞質膜內的膽固醇含量。

這裡值得強調的是,除了質膜筏中存在 ACE2 之外,有意義的一點是其與 TMPRSS2 共定位的膽固醇依賴性。總之,膽固醇對冠狀病毒感染性的最相關影響取決於進入階段。

他汀類藥物在生化上被定義為 HMG-CoA R(羥甲基戊二酰輔酶 A 還原酶)的(競爭性)抑制劑,HMG-CoA R 是膽固醇生物合成途徑中的限制性步驟酶。由於在體外用他汀類藥物處理的培養細胞中膽固醇的合成率降低,其膜脂筏和其他富含膽固醇的微結構域被破壞,因此失去其各種功能

TA 抑制HMG-CoA reductase 的IC50 為 3,127 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319

今年的股東會上 , 蔡教授提出對 SNB011的看法
雖然公司做了那些臨床前的試驗 , 我們並不清楚
不過以蔡教授分析事理的邏輯還有重視科學的涵養來看
小的是頗有同感
不過蔡教授也提到試驗有時也會有意外 , 不是百分之百
或許半年後見真章
小的以前曾經有過 也許試驗一些患者就可猜測療效好不好的想法 ?
那是因為患者會量測Pentarlandir™ UPPTA 的濃度 , 除非連用藥組都偵測不到
既然SNB011已招募患者 , 公司會知道嗎 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/2 上午 09:27:53第 1295 篇回應
謝謝廖兄的股東會心得1 分享

liawbf.pixnet.net/blog/post/49703478

謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/1 下午 07:15:50第 1294 篇回應
謝謝漫遊者大來自股東會的分享

我們期待SNB011可以讓大廠的關心變成大廠的信心
公司說 [ 核酸替代物 ] 的機制不會是主流
這個核酸替代物應該是指 Merck 的 molnupiravir
在2021 年 6 月 17 日發布的未經同行審批molnupiravir 臨床2a 報告

Molnupiravir,一種針對 COVID-19 的口服抗病毒藥物
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.06.17.21258639v1.full-text

Molnupiravir, the prodrug of the ribonucleoside analog ( 核糖核苷類似物 ) β-D-N4-hydroxycytidine (NHC) …

Baseline SARS-CoV-2 antibody prevalence was greater in the 800 mg molnupiravir group (35.3%) compared to the placebo group (18.2%; Table 1).
( 800 mg molnupiravir 組有抗體者比例 對比 安慰劑組是 35.3% : 18.2 % )

Clinical Endpoints
A greater proportion of participants administered molnupiravir reported their health as poor or fair (68.2%) at baseline than those administered placebo (50.0%). There were no notable differences in symptom duration or severity between the treatment groups over the 28 days.

基線時有抗體的比例 , 兩組有所差異 , 這會造成病毒載量評估的誤差嗎 ?

在28天內 , 組間的症狀持續時間或嚴重程度沒有顯著差異 , 鼻腔病毒載量的顯著降低 , 卻無助於症狀的改善?
難道藥物還要有其他機制來治療這些症狀和減輕嚴重性 ?
SNB011的臨床收案的排除標準 已在6/24修正
15. 高危個體是指至少滿足以下條件之一的個體:
a. 年齡≥65歲
b. 體重指數 (BMI) > 30
c. 懷孕
d. 慢性腎病
e. 糖尿病
f. 免疫抑制疾病或免疫抑制治療
g. 心血管疾病(包括先天性心髒病)或高血壓
h. 慢性肺病(例如,慢性阻塞性肺病、哮喘 [中度至重度]、間質性肺病、囊性纖維化和肺動脈高壓)
i. 鐮狀細胞性貧血症
j. 神經發育障礙(例如腦癱)或其他導致醫學複雜性的病症(例如,遺傳或代謝綜合徵和嚴重的先天性異常)
k. 有醫療相關的技術依賴(例如,氣管造口術、胃造口術或正壓通氣 [與 COVID-19 無關]
l. 排除不限於上面列出的醫療條件或因素。研究人員必須考慮個體患者的獲益風險,以確定其他醫療條件或因素(例如,超重、種族或民族)也可能將個體患者置於進展為嚴重 COVID-19 的高風險中並被排除在外。

請教大家有甚麼看法呀 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/7/1 上午 11:17:54第 1293 篇回應
AT-527 針對住院 COVID-19 患者的二期期中分析數據

Atea’s AT-527, an Oral Antiviral Drug Candidate, Reduces Viral Replication in Hospitalized Patients with COVID-19 in Phase 2 Interim Analysis
June 30, 2021 07:00 ET | Source: Atea Pharmaceuticals, Inc.

www.globenewswire.com/news-release/2021/06/30/2255518/0/en/Atea-s-AT-527-an-Oral-Antiviral-Drug-Candidate-Reduces-Viral-Replication-in-Hospitalized-Patients-with-COVID-19-in-Phase-2-Interim-Analysis.html

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/28 下午 03:47:56第 1292 篇回應
昨天 , 我們談到德法學者專家的研究
SARS-CoV-2 進入細胞的兩種途徑
快速途徑 ( 約 10 分鐘 ) 利用受感染細胞表面的蛋白酶 TMPRSS2
較慢途徑 ( 約 50 分鐘 ) 在受感染細胞表面不存在TMPRSS2 蛋白酶時 , 利用組織蛋白酶 L 來進入細胞
這讓我想到兩個重點
. TMPRSS2 位於細胞表面 , SNB011於細胞膜上即可直接抑制 , 而組織蛋白酶 L 位於細胞內 , GA或必須進入細胞內方能發揮效果
. TA 抑制 TMPRSS2的 IC50 = 2.31μM ( 中醫大的數據 ) , 而 GA 減降組織蛋白酶 L/B進入細胞質的數據未知 .
基於以上兩點考量 SNB011 或以抑制 TMPRSS2的效果為佳 ( 和 減降組織蛋白酶 L 進入細胞質 來比較 )
畢竟
SNB011 ( TA ) 的 log P 約在 0.26 ( 摘自專利文件 )
這就是說 SNB011 ( TA ) 溶於脂質溶液的濃度是溶於水濃度的 1.82 倍
GA 的 log P 約在 0.7 , 則為 5 倍
( 請參 : Log P—Making Sense of the Value
www.acdlabs.com/download/app/physchem/making_sense.pdf

本版第 1260 篇貼文
表4:腹膜內注射後小鼠腦中化合物24和富集鞣酸的濃度
化合物24 : 2,714.19 ng/g ( 量/g 腦組織 ) (劑量 : 30 mg/kg )
富集的鞣酸(或就是SND-51) : 294.76 ng/g ( 量/g 腦組織 ) (劑量 : 15 mg/kg )

總之,基於如實施例20、21和22中所展示的log P值、腦濃度和治療效果的發現,具有較高log P值的式I的化合物 , 預期穿過BBB可在腦中達到較高的濃度,因此比天然的鞣酸產生更有利的治療效果。)

SNB011的主要療效指標 , 既以檢測病毒量為標準
所以
我們就來看看用以量測病毒的部位---鼻腔 , 它是否表現 TMPRSS2

鼻腔微環境在 SARS-CoV-2 感染的傳播、調節和臨床進展中的核心作用
www.nature.com/articles/s41385-020-00359-2

新型冠狀病毒SARS-CoV-2主要通過ACE2+TMPRSS2+鼻上皮細胞進入人體。

SARS-CoV-2 的兩個主要進入因子 ACE2 和 TMPRSS2 已在許多人類上皮和非上皮組織中得到鑑定。然而,病毒進入所必需的 ACE2 和 TMPRSS2 的共表達僅在呼吸道、角膜和腸細胞的某些亞型中得到證實 . 詳細地說,只有 II 型肺細胞、鼻分泌細胞和吸收性腸細胞是主要的宿主目標

SARS-CoV-2 entry factors are highly expressed in nasal epithelial cells together with innate immune genes
SARS-CoV-2進入因子與先天免疫基因 , 在鼻上皮細胞中高度表達
www.nature.com/articles/s41591-020-0868-6

在有症狀的患者中,鼻拭子的病毒載量高於咽拭子。在一名無症狀患者中觀察到相同的分佈,這表明鼻上皮是初始感染和傳播的門戶。

SARS-CoV-2 使用 ACE2 作為細胞進入受體。發現 S 蛋白和 ACE2 的親和力是 SARS-CoV 複製率和疾病嚴重程度的主要決定因素. 病毒進入還取決於 TMPRSS2 蛋白酶活性和組織蛋白酶 B/L 活性。

ACE2 和 TMPRSS2 已通過免疫組織化學在鼻和支氣管上皮中檢測到。ACE2和TMPRSS2的基因表達很大程度上發生在肺泡上皮II型細胞


腸道吸收 、體循環 、穿越組織細胞或血腦屏障、療效
一切都待臨床結果來揭密

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/27 上午 09:42:12第 1291 篇回應
SARS-CoV-2 進入細胞的兩種途徑
2021 年 6 月 24 日

phys.org/news/2021-06-identification-pathways-sars-cov-entry-cells.html


TMPRSS2 expression dictates the entry route used by SARS-CoV-2 to infect host cells

www.embopress.org/doi/abs/10.15252/embj.2021107821

德法學者專家的研究
該團隊證明快速進入途徑與受感染細胞表面存在的蛋白酶 TMPRSS2 相關。在這種情況下,SARS-CoV-2 專門使用 TMPRSS2 途徑穿透細胞。TMPRSS2 主要存在於肺和腸中。

當 TMPRSS2 蛋白酶不存在時,病毒會通過另一條較慢的內溶酶體途徑來感染細胞,這時候,病毒需要低 pH 值(或酸性)環境,使其激活所需的內溶酶體蛋白酶 ( 組織蛋白酶 L ) 來發揮作用。

TA 對 TMPRSS2 抑制的體外試驗 , 我們也都有所了解
另外
在本版第 1281 篇貼文 , 我們對大鼠口服 GA 的治療 , 可以減低組織蛋白酶 L/B 進入細胞質 , 也有討論
所以
我們期待 SNB011 能夠發揮新冠病毒這兩種快慢途徑進入宿主細胞的干擾阻止作用
不過在人體的實際效果 , 仍待臨床來證實

僅供參考
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2021/6/25 下午 10:33:49第 1290 篇回應
補充一下

先前受新冠疫情影響而無法在英國執行, 現亦已開始收案, 預估今年底可進行SND-13臨床試驗第二次期中分析.....

以上節自公司官網新聞稿
www.syneurx.com/2021/06/25/0625/
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/25 下午 06:14:15第 1289 篇回應
公告本公司難治型精神分裂症之合併治療(SND12臨床試驗)、 及成人精神分裂症之加成治療(SND13臨床試驗),將加上台灣執行 全球人體臨床第二(b)/三期試驗

1.事實發生日:110/06/25
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
本公司今與基隆長庚醫院簽署難治型精神分裂症之合併治療(SND12臨床試驗)及成人精神分裂症之加成治療(SND13臨床試驗)之臨床執行合約,基隆長庚為第一位加入的醫院、預計將有五至十所醫院加入,台灣正式加入執行全球人體臨床第二(b)/三期試驗。
(1)研發中新藥名稱或代號:ClozaBen(SND12)、NaBen(SND13)
(2)用途:ClozaBen用於難治型精神分裂症之合併治療、NaBen用於成人精神分裂症之加成治療。
(3)預計進行之所有研發階段:二(b)/三期試驗。
(4)目前進行中之研發階段:
A.提出申請/通過核准/不通過核准:難治型精神分裂症之合併治療(SND12臨床試驗)及成人精神分裂症之加成治療(SND13臨床試驗) 已獲准於台灣執行多國多中心人體臨床試驗。
B.未通過目的事業主管機關許可者,公司所面臨之風險及因應措施:不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者,未來經營方向:美國FDA已經授予突破性治療(Breakthrough Therapy Designation) ,將依同一臨床試驗計畫於台灣執行人體臨床試驗,並納入SND12、SND13之全球性臨床試驗。
D.已投入之累積研發費用:為保障公司及投資人權益,避免影響國際授權談判,不予公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段:若療效數據顯著,將根據本期臨床試驗結果與美國FDA討論提出新藥註冊申請(New Drug Application, NDA)。
A.預計完成時間:SND13臨床試驗預計110年底可進行第二次期中分析。SND12臨床試驗屬於罕見疾病用藥,預計111年可進行期中分析。實際時程將依收案人數、執行進度及疫情影響決定調整。
B.預計應負擔之義務:無。
(6)市場現況:
精神分裂症市場將近三十年沒有新機轉新藥問世,現有標準治療均以調控多巴胺、血清素為主,僅可改善幻覺妄想之正性症狀,至於長期困擾病患的負性症狀及認知功能缺損仍無藥物。2011年全球精神分裂症市場逾200億美金,後因廉價學名藥上市,市場迅速萎縮至不足百億美金。預估廣效性(Broad Treatment)新機轉新藥開發成功後,市場規模將重返200億美金以上。
難治型精神分裂係指病人經兩次以上標準治療仍無反應者,Clozapine是唯一用藥,但可能引起白血球減少的致命副作用及嚴重的代謝症候群,故該市場更加嚴重缺乏治療。本公司為全球第一家獲得美國FDA精神分裂症以及難治型精神分裂症之突破性治療認定的新藥開發公司,本公司之外,另有Sunovion之SEP-363856獲得精神分裂症突破性治療認定、Boehringer Ingelheim之BI425809採抑制甘胺酸回收以活化NMDA受體機轉,獲得精神分裂症相關認知障礙之突破性治療認定,此機轉即本公司領先使用Synapsinae更適於治療重度憂鬱症的機轉。
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功,此等可能使投資面臨風險,本公司不鼓勵短期投資,投資人應審慎判斷謹慎投資。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/25 上午 09:05:18第 1288 篇回應
援上則貼文

SND-14 的 2a 期試驗結果 , 是否也可以拿來申請 BTD ?

Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, for the Treatment of Early-Phase Alzheimer Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(13)00739-7/pdf

結果
苯甲酸鈉比安慰劑在阿爾茨海默病評估量表 - 認知分量表(分別在第 16 週、第 24 周和終點時p = .0021、.0116 和 .0031)、額外的認知複合(p = .007 在終點)和基於臨床醫生訪談的變化印象加上護理人員輸入(分別在第 16 週、第 24 周和終點時p = .015、.016 和 .012)。苯甲酸鈉耐受性良好,無明顯副作用。

結論
苯甲酸鈉顯著改善了早期 AD 患者的認知和整體功能。初步結果顯示了抑制 D-氨基酸氧化酶作為早期癡呆過程的一種新方法的前景。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/25 上午 08:20:34第 1287 篇回應
FDA 授予 Lecanemab 治療阿爾茨海默病的突破性療法認定
發佈時間:2021 年 6 月 24 日
www.biospace.com/article/releases/fda-grants-breakthrough-therapy-designation-for-lecanemab-in-alzheimer-s-disease/

BioArctic AB (Nasdaq Stockholm: BIOA B) 合作夥伴衛材今天宣布,美國食品和藥物管理局 (FDA) 已授予 Lecanemab (BAN2401) 突破性療法認定,這是一項研究用於治療阿爾茨海默病的抗澱粉樣蛋白 β (Aβ) 原纖維抗體。

導致的輕度認知障礙 (MCI) 患者進行,並確認存在澱粉樣蛋白病理。1 概念驗證研究 201 探討了 lecanemab 治療對減少腦澱粉樣蛋白 (Aβ) 和臨床衰退的影響。在這項研究中,預先指定的分析顯示,在最高劑量下,多個臨床和生物標誌物終點的臨床下降持續減少。

來自2b 期研究(研究 201)的開放標籤擴展數據檢測到,在接受 lecanemab 治療的個體中,隨著時間的推移,大腦 Aβ 迅速且不斷減少,並在 2021 年阿爾茨海默病和帕金森病會議上發表。


禮來(Eli Lilly)donanemab 獲FDA 的突破性療法指定 用於阿​​爾茨海默氏症藥物
發佈時間:2021 年 6 月 24 日 布蘭登·梅
www.biospace.com/article/lilly-s-donanemab-receives-breakthrough-therapy-designation-for-alzheimer-s-disease/

在 TRAILBLAZER-ALZ 試驗中,共有 272 名患者被隨機分配到 donanemab 或安慰劑組。研究人員比較了兩個組的綜合阿爾茨海默病評定量表 (iADRS) 從基線到 76 週的變化。結果表明結果donanemab顯著減緩了 iADRS 的下降

然而,儘管取得了這些有希望的結果,但 次要終點的混合發現使 該療法的全面益處的清晰度變得模糊不清。例如,與安慰劑組相比,多納馬布組的患者在幾個癡呆評分量表上表現出更好的數值表現,但兩組之間的差異在所有情況下都沒有統計學意義。


接連兩天 , FDA 在治療 AD 的領域上連續發給 BTD
Barron`s、Fortune報導,Biogen的阿茲海默症新藥「Aduhelm」充滿爭議,本月稍早卻仍通過FDA審查,投資人開始猜測其他類似藥品,是否會有相同待遇 ?
這是一種補償嗎 ? 是否發展治療 AD 的新藥公司只要有些療效都有福了 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/24 下午 05:06:10第 1286 篇回應
廖兄幫我們整理 TA 的臨床前實驗結果大略
真是琳瑯滿目哟 !

liawbf.pixnet.net/blog/post/49695345

謝謝廖兄
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/23 下午 03:46:34第 1285 篇回應
rabbit大 驚訝您也在此 , 向您說聲 , 久違了!

兩篇文章提供大家參考

journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0104113

鑑於單寧對蛋白質和糖的高親和力,單寧酸可以結合病毒粒子上的糖蛋白,使它們變得惰性,削弱糖蛋白功能,阻止附著和進入宿主細胞。先前已顯示出通過可水解單寧阻斷 HSV-1 進入的類似效果. 此外,單寧的抗病毒特性可能不是特定病毒蛋白的特異性,因為單寧對包膜病毒具有廣譜抗病毒活性,例如人類鉅細胞病毒 (HCMV)、丙型肝炎病毒 (HCV)、登革熱病毒 (DENV) )、麻疹病毒 (MV) 和呼吸道合胞病毒 (RSV) [42]。許多病毒糖蛋白具有多重作用,包括與宿主細胞受體結合和介導膜融合。


金縷梅樹皮提取物中的單寧:表徵和提高抗甲型流感病毒和人乳頭瘤病毒的抗病毒功效
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/

高分子量單寧提取物和單寧酸 (1702 g/mol) 抑制 IAV 受體結合和神經氨酸酶活性。
( 附註 : 神經胺酸酶 (Neuraminidase),是分布於病毒被膜上的一種醣蛋白,它具有抗原性,可以催化唾液酸水解,是協助成熟病毒脫離宿主細胞的酶 , 在病毒的生命週期中扮演了重要的角色。 )

雖然單寧酸的活性以摩爾計比沒食子酸高出近 12 倍,但當以 µg/ml 表示時,兩種化合物的 EC50 相似(差異為 1.3 倍)。

因此,沒食子酰殘基的總數決定了可水解單寧的抗病毒作用,
( 附註 : SNB011 是一種具有高沒食子酰殘基總數的單寧酸 ( UPPTA ) , 符合作者單寧酸的沒食子酰殘基總數越高 , 抗病毒作用越好的結論 . )

無論它們是在相同分子上還是在不同分子上。

我們的實驗沒有表明提取物是否抑制/勝過病毒表面蛋白(分別用於 IAV 或 HPV 的血凝素或 L1)、宿主細胞受體(唾液酸或硫酸乙酰肝素蛋白聚醣),或兩者。兩者都被建議作為確定的單寧或富含單寧提取物的目標 ,在缺乏硫酸乙酰肝素的細胞系中,chebulagic acid 和 punicalagin 這兩種高分子量單寧對單純皰疹病毒的抗病毒活性顯著降低
( 附註 : 硫酸乙酰肝素 ( Heparan sulfate (HS)) HS 被證明可以作為多種病毒的細胞受體,包括呼吸道合胞病毒。最近的一項研究報告稱,細胞硫酸乙酰肝素在 SARS-CoV-2 感染中起作用,尤其是當病毒與 ACE2 結合時。)

早先表明,各種類型的 HPV 使用硫酸乙酰肝素蛋白聚醣 (HSPG) 與宿主細胞表面結合。與額外的 HSPG 分子形成複合物會誘導病毒衣殼的構象變化,從而允許轉移到第二個受體複合物,內化進入感染性進入途徑 ( internalization into the infectious entry pathway ),以及在內吞隔室中脫殼/解體。
而通過干擾這種病毒/HSPG 相互作用,單寧似乎不僅影響初步附著,而且影響衣殼分解所需的進一步步驟,這將導致病毒和宿主細胞結合的減少和幾乎喪失的衣殼分解和感染。
( 附註 : 衣殼分解 ( capsid disassembly ) 病毒衣殼的分解導致其遺傳物質釋放到宿主細胞中 , 是病毒感染的一個基本步驟 )

在臨床結果還沒出來之前 , 這些資料僅能作為茶餘飯後的題材

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/6/23 上午 10:23:10第 1284 篇回應
買此股應該全部套牢吧!我都套牢好幾年了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/23 上午 09:15:21第 1283 篇回應
謝謝 Cliff大恩德幫我們解釋SNB011主要抑制新冠病毒部位的保守性 , 除了不易產生抗藥性外 , 也為未來針對不同新冠病毒治療的可能性提供一個結構的理論基礎

這裡 , 小的也提供一個新冠病毒的生命週期 , 還有它可能的藥物靶點 , 提供給大家參考
www.antibodies-online.com/resources/18/5410/sars-cov-2-life-cycle-stages-and-inhibition-targets/

謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/6/22 下午 11:48:16第 1282 篇回應
SNB01的主要作用機轉在Main protease,那這個酶會不會也像病毒mRNA一樣容易地突變?
會。

可是它被認為是位在病毒的「非結構性蛋白當中」,也就是說它通常不太會有大變動,因為若有大變動這個病毒很難活下去,所以變異應該很有限。

看這個像彩帶的圖Figure 2 :
(www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7252589/figure/fig2/ ),這就是新冠病毒的主要蛋白酶的分子結構圖,這四種顏色代表四種不同的冠狀病毒,但是可以看出來它們幾乎重疊,結構都非常地接近。
紅色是新冠病毒。
綠色是SARS。
藍色是MERS。
黃色是蝙蝠的冠狀病毒。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/22 下午 05:01:44第 1281 篇回應

ACE2和TMPRSS2是SARS-CoV-2入侵所需的關鍵蛋白,抑制它們的蛋白活性可以發揮抗病毒作用。 CTSL/B可以通過內體介導 SARS-CoV-2 進入宿主細胞,抑制CTSL/CTSB的表達可以降低病毒的複製能力和傳染性。
摘自 : onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/jmv.27093

組織蛋白酶 L ( CTSL ) 的破壞為 CoVID-19 療法提供了潛力。破壞的機制包括:降低CTSL的表達、直接抑制CTSL活性和影響CTSL環境條件(溶酶體pH值升高)。
摘自 : www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S092485792030162X

沒食子酸對酒精依賴和半胱氨酸蛋白酶介導的胰腺損傷的預防作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053933/

通過口服管飼法餵食大鼠
我們的組織病理學結果表明,乙醇給藥會增加胰腺組織損傷。沒食子酸尤其在 200 mg/kg 時改善了乙醇介導的胰腺組織損傷。總之,沒食子酸治療減少了溶酶體組織蛋白酶 B 和 L 釋放到細胞質並防止酒精介導的胰腺組織損傷。

哈 ! SNB011的諸多作用能夠發揮嗎 ? 濃度足嗎 ?
期待臨床結果給我們答案 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/22 上午 09:45:40第 1280 篇回應
我們再來補充昨天劍橋大學研究的話題
Three branches of UPR have been described: PERK, IRE1α, and activating transcription factor (ATF6).
這篇文章有詳細介紹
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3666557/

UPR 的三個分支 PERK, IRE1α 和 ATF6
昨天墨西哥學者的研究已指出 GA 通過 IRE1α 和 ATF6 來達成 UPR 的降解
今天 , 我們將引用台中中國醫藥大學的論文 , 將第三個分支 PERK 補上
Gallic acid inhibits migration and invasion of SCC‑4 human oral cancer cells through actions of NF‑κB, Ras and matrix metalloproteinase-2 and -9
www.spandidos-publications.com/10.3892/or.2014.3209

We also showed that GA significantly inhibited matrix metalloproteinase (MMP)-2 and MMP-9 activity.
GA reduced protein levels of FAK, MEKK3, p-PERK, p-p38, p-JNK1/2, p-ERK1/2, SOS1, RhoA, Ras, PKC, p-AKT(Thr308), PI3K, NF-κB p65, MMP-2 and MMP-9 in SCC-4 cells.

p-PERK : PERK 在 Thr980 處的磷酸化可作為其激活狀態的標誌 ( www.cellsignal.com/products/primary-antibodies/phospho-perk-thr980-antibody/3191 )

所以 UPR 三個分支的抑制 , GA 好像都使得上力 , 就看在不同情境下 , 能否發揮相同的功能 ?

另外
這篇論文也提到了 GA 可以抑制 MMP-2 和 MMP-9
由挪威學者的研究
Distinct and early increase in circulating MMP-9 in COVID-19 patients with respiratory failure
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7320854/

MMP-9屬於降解ECM蛋白的蛋白酶家族,已在急性肺損傷和慢性肺病中得到廣泛研究。雖然 MMP-9 在健康的肺中含量低,但在以組織重塑為特徵的肺疾病中含量豐富,例如哮喘、肺纖維化和 COPD 。
我們的研究表明,MMP-9 可能是 COVID-19 患者呼吸衰竭的早期指標,並強調了 ECM 重塑和纖維化在這種疾病中的作用。針對 MMP-9 活性或中性粒細胞活化的治療方式在 COVID-19 肺病中可能很重要。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/21 下午 07:59:21第 1279 篇回應
劍橋大學的研究
針對 SARS-CoV-2 的細胞反應有望成為對抗感染的新方法
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=39928&page=1&kind=22

當新冠病毒感染細胞 , 必須使用細胞中的內質網來製造病毒蛋白和複製核酸 , 在大量製造時 , 會造成宿主細胞產生內質網壓力 ( endoplasmic reticulum (ER) stress ) , 並啟動 UPR ( unfolded protein response (UPR), a cellular signalling pathway composed of three branches )

當 UPR 的 IRE1α 和 ATF6 分支都被抑制時,這尤其引人注目,從而減少了 SARS-CoV-2 病毒粒子的釋放(~1,000 倍)。

再看這兩天墨西哥學者的文章
Gallic acid prevents the oxidative and endoplasmic reticulum stresses in the hippocampus of adult-onset hypothyroid rats
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2021.671614/abstract

甲狀腺激素對於成年期海馬氧化還原環境和神經元活力至關重要,其缺乏會導致與海馬氧化和內質網應激相關的甲狀腺功能減退症,導致神經元死亡。一種治療選擇是抗氧化劑;然而,它們必須穿過血腦屏障。沒食子酸是符合這些標準的多酚。

結果顯示甲狀腺功能減退症增加脂質過氧化、活性氧和亞硝酸鹽;它還通過激活需要肌醇的酶 1α (IRE1α) 途徑、蛋白激酶 RNA 樣內質網激酶 (PERK) 和激活的轉錄因子 6α(與促凋亡狀態相關的 ATF6α 途徑)增加內質網應激 , 最終導致海馬神經元損傷。同時,用沒食子酸治療的甲狀腺功能減退大鼠通過 IRE1α 和 ATF6 減少氧化應激並增加內質網相關降解 ( endoplasmic reticulum-associated degradation , ERAD )。

附註 :
One step at a time: endoplasmic reticulum-associated degradation
www.nature.com/articles/nrm2546

內質網 (ER) 相關降解 (ERAD) 是一種分泌性蛋白質質量控製過程,可導致從 ER 中去除異常蛋白質

這個試驗也同時為 GA 通過鼠腦做了註解

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:kaza10143820  發表時間:2021/6/21 下午 03:39:03第 1278 篇回應
謝謝小魚大回覆~
可以的話補助當然多多益善
就是不知公司有無計畫及準備
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會員:幻想小魚10151823  發表時間:2021/6/21 上午 07:40:58第 1277 篇回應
kaza大
我想比較有機會吃到的大餅是BARDA會
議,心悅可以考慮申請。

以下是目前治療藥物和BARDA資金贊助的計畫
www.medicalcountermeasures.gov/app/barda/coronavirus/COVID19.aspx?filter=therapeutic

32億美元資金包括:超過3億美元用於支持研究和實驗室,近10億美元用於臨床前和臨床評估,以及近7億美元用於透過美國國家過敏和傳染病研究所(NIAID)和美國生物醫學先進研究與開發局(BARDA)研發和製造。
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會員:幻想小魚10151823  發表時間:2021/6/21 上午 07:19:14第 1276 篇回應
台灣藥物臨床試驗網#Pentarlandir登錄資訊

www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B1%5D=7662

試驗醫院 台北榮民總醫院
本計畫預計收納受試者人數:台灣人數 30 人,全球人數 90 人

希望能早日收案,加速收案進度
心悅加油!!
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會員:kaza10143820  發表時間:2021/6/19 下午 08:32:14第 1275 篇回應
感謝猜大回覆
個人也認為公司產品有符合fda的需求
只是這塊32億美元的大餅公司不曉得能否吃的到
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/19 下午 07:15:16第 1274 篇回應
kaza大
小的觀點是
. 美國當局將斥資32億美元研發治療新冠肺炎的抗病毒藥物。代表美國政府也重視新冠藥物這一塊
. 拜登總統首席醫療顧問福奇(Anthony Fauci)表示,新的抗病毒藥物能避免新冠肺炎重症和死亡,尤其是剛發病時能在家中服用的口服藥,是對抗疫情並拯救人命的重要工具。
Merck 的 molnupiravir 其主要療效指標 , 就著重在住院/死亡的百分比 , 還有 adverse event (AE)
心悅的 SNB011 主要療效指標雖以病毒量為主打 , 但其次要療效指標也是連串的症狀評估
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04575597?term=molnupiravir&draw=2&rank=2
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
也就是說 , 兩者的研發目標都符合 Fauci 所提示的走向---避免重症和死亡
也代表著 , 心悅新冠病毒研發所針對輕症患者的方向是走對了
若非 SNB011 被FDA要求增補動物毒理試驗 , 致延宕了半年 , 否則 , 美政府之前12億美元的採購案花落誰家 , 或猶未可知 ?
希望心悅能夠加快腳步 , 畢竟療效才是主戰場
假如都能保護確診者避免住院及重症 , 就代表藥物的成功
再者 molnupiravir 也把 AE 納入它的主要療效指標 , 或也顯示 Merck 的重視和擔心


以下是一個 2000/05 獲得美國專利的文件
標題為 : TANNIC ACID COMPOSITIONS FOR TREATING CANCER
patentimages.storage.googleapis.com/02/94/ee/33227ea615c8ae/US6063770.pdf

第 8 頁 , 表 1. 是建議的劑量
每天服用 4 次 , 最大劑量每天可達 522 ml 的 10 % 單寧酸 , 相當於 13,085 mg ( 13.085 g )
SNB011 高劑量者每日為 1,128 mg
另外
該文件列有人體臨床的療效 ( 在古巴進行 )
發明人宣稱療效卡好 , 小的也只能一笑置之
Clinical Data 在第 8 ~ 12 頁 , 有 21 個患者治療結果的描述 , 令人莞爾
若為真 , 或可做為參考 ?

In sum, the invention provides a pharmaceutical composition including tannic acid and tannin complexes, and a method of treating cancer with tannic acid and tannin complexes which shows effective results in the treatment of cancer.

這是發明人最後的結論

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:kaza10143820  發表時間:2021/6/18 上午 11:51:32第 1273 篇回應
www.moneydj.com/kmdj/news/newsviewer.aspx?a=e8ada16b-5c7e-4a6c-9c26-61e34b6adbb6&c=MB010000

週四(17日)美國衛生部宣布,當局將斥資32億美元研發治療新冠肺炎的抗病毒藥物,希望今年底前口服藥能夠問世,方便染疫者在剛發病時及早服藥治療。
華爾街日報、NBC News報導,拜登首席醫療顧問福奇(Anthony Fauci)表示,新的抗病毒藥物能避免新冠肺炎重症和死亡,尤其是剛發病時能在家中服用的口服藥,是對抗疫情並拯救人命的重要工具。

他說,政府資金能加速「進行中」的藥物臨床試驗,讓新的抗病毒藥物能在今年底上市。他強調,疫苗仍是抗疫的關鍵武器,抗病毒藥物能補其不足,避免重症和住院。

藥業巨擘默克(Merck & Co.)與合作夥伴Ridgeback Biotherapeutics,今年4月宣布正在測試口服抗病毒藥品「molnupiravir」,用於治療剛發病的重症高風險族群。他們先前試驗顯示,這款藥物對住院患者沒有幫助,但是如果試驗證實,藥物對未住院的門診患者有效,會在今年下半申請緊急使用許可。

輝瑞(Pfizer)執行長Albert Bourla也說,該公司開發的口服藥有望在今年底前問世,已於3月份啟動初期人體試驗。

目前美國食品藥物管理局(FED)核准的抗病毒藥物只有吉利德(Gilead Sciences)的瑞德西韋(remdesivir),該藥對住院患者的療效有限,只能略為縮短住院天數。FDA也核准了三款單株抗體療法(monoclonal antibody)用藥,適用於輕度到中度症狀的患者。但是這些藥物需要注射使用,用途受限。

這則新聞版上各位大大怎麼看待?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/17 下午 08:01:51第 1272 篇回應
今天我們先從一則報導談起
輝瑞tofacitinib治療COVID-19住院患者3期臨床試驗達到主要終點
來源:新浪醫藥新聞 2021-06-17
編譯丨newborn

med.sina.com/article_detail_100_2_101045.html

在COVID-19感染中,疾病嚴重程度的增加可能與炎症狀態有關。據推測,通過抑制JAK激酶可能減輕炎症狀態,從而改善預後。
值得一提的是,禮來/Incyte口服JAK1/JAK2抑製劑Olumiant(baricitinib,巴瑞克替尼)已在2020年11月獲得美國FDA授予緊急使用授權(EUA):將Olumiant與吉利德抗病毒藥物Veklury(remdesivir,瑞德西韋)聯合用藥,用於治療疑似或經實驗室確認為COVID-19、需要補氧/有創機械通氣/體外膜肺氧合(ECMO)、年齡≥2歲的住院成年和兒科患者。

tofacitinib是輝瑞開發的一款口服JAK抑製劑,能夠有效抑制JAK1和JAK3的活性,阻斷多種炎性細胞因子的信號傳導。

Recent Advances in Tannic Acid (Gallotannin) Anticancer Activities and Drug Delivery Systems for Efficacy Improvement; A Comprehensive Review
www.mdpi.com/1420-3049/26/5/1486

發現單寧酸在調節包括 JAK/STAT、RAS/RAF/mTOR、TGF-β1/TGF-β1R 、VEGF/VEGFR 和 CXCL12/CXCR4 軸在內的幾種腫瘤信號通路發揮著重要作用。文獻中已經清楚地證明了單寧酸與其他常規化療藥物的聯合有益作用,例如協同抗癌作用和在幾個耐藥病例中增強化療敏感性。然而,由於單寧酸的脂溶性差、生物利用度低、異味和半衰期短,其臨床應用受到限制。為了克服這些障礙,…

這個JAK抑制作用 , 或許也是TA 的功能之一
不過這不是我們今天要談的主題
這篇在1999由法國醫師發佈的論文
是小的發現僅有的一篇有關 TA 的人體臨床記錄
雖然只有10個人 , 但也算是彌足珍貴
Effects of red wine, tannic acid, or ethanol on glucose tolerance in non—insulin-dependent diabetic patients ( 即第2型糖尿病患者 ) and on starch digestibility in vitro
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S002604959990135X

本研究檢查了 2 型糖尿病患者在進餐期間適量攝入紅酒、單寧酸或乙醇的影響,以及單寧酸對於 α-澱粉酶對澱粉消化率的影響。研究了 30 名 53 ± 6 歲的非胰島素依賴型糖尿病 (NIDDM) 患者(體內研究). 其中 10 名接受了紅酒(200 毫升)、10 名單寧酸(150 毫克膠囊 taken during the middle of the meal)和 10 名乙醇(16 克)與他們的正餐(600 卡路里、65 克碳水化合物、20 克脂質和 34 克蛋白質)。

對喝水組 , 午餐後90 分鐘 ( T90 ) 的最大葡萄糖漂移 ( glucose excursion ) 為 2.6 ± 0.8 mmol/L ; 對紅酒組 , 在 T90 為 1.8 ± 0.9 mmol/L。在T60 和 T90 的值是顯著的水準 ( P < 0.01)。單獨使用單寧酸(葡萄酒的非酒精成分)也獲得了類似的結果 :午餐後的最大葡萄糖漂移在 T120 時安慰劑為 2.76 ± 0.9 mmol/L,單寧酸在 T90 時為 1.97 ± 0.9 mmol/L(P < 0 .01) ; 在水和乙醇之間沒有觀察到葡萄糖和胰島素漂移的差異。

另外 , 在體外實驗中未觀察到單寧酸和澱粉之間的相互作用 ; 儘管在 α-澱粉酶與單寧酸預溫育後,澱粉消化以劑量依賴性方式減慢 .

在 NIDDM 患者中,隨餐喝紅酒不會增加血糖,並且在某些情況下會導致血糖略有下降。這種效果似乎是由葡萄酒中的非酒精化合物(如單寧酸)介導的。乙醇本身對血漿葡萄糖或胰島素水平沒有影響。

由這個結果 , 口服TA 似乎可以起作用 ( ? )
但是 , 我們再看這篇文章

Inhibition of α-Amylases by Condensed and Hydrolysable Tannins: Focus on Kinetics and Hypoglycemic Actions
縮合和可水解單寧對α-澱粉酶的抑制:關注動力學和降血糖作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5446891/

. 可水解單寧比縮合單寧更強烈抑制人類唾液α-澱粉酶
. 對胰腺的α-澱粉酶的抑制也具有相同傾向
. 兩者都可以抑制腸道澱粉的吸收 , Inhibition by the hydrolysable tannin was concentration-dependent, with 53% inhibition at the dose of 58.8 μmol/kg ( 100 mg/kg ) and 88% inhibition at the dose of 294 μmol/kg ( 500 mg/kg ). ( 鼠體 )
. 結論 : 兩種單寧,尤其是可水解單寧,可用於控制糖尿病患者的餐後血糖水平。

這就有探討的地方
. 口服 TA 相對於安慰劑組 , 具有顯著降低飯後血中葡萄糖漂移
這是TA 抑制腸道澱粉吸收的功勞 ? 還是對胰腺α-澱粉酶的抑制效用 ?
或是兩者兼而有之 ? ( 口服 TA 或對口中唾液α-澱粉酶影響甚微 ? 畢竟停留時間有限 )
若偏對胰腺α-澱粉酶的抑制作用較大 , 或許TA 進入血液會較多 ; 反之亦然
可惜小的不知道對人體與鼠體之間的用量換算 , 不然可以試著推敲看看

. 這個人體試驗的 TA 是在餐中服用的 , 或多或少也會造成 TA與蛋白質的凝結作用 , 減損 TA 的劑量
這和 SNB011 每天吃3次 , 每次188 mg ( 低劑量 , 高劑量加倍 ) , 飯後3小時服用 , 看看能不能增加吸收量和進入血中的濃度 ?

大家認為如何呢 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/16 下午 05:42:29第 1271 篇回應
謝謝廖兄對於 FDA 新冠肺炎藥物申請 EUA 的說明
liawbf.pixnet.net/blog/post/49683762


今天由
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=39807&kind=22 的介紹
得知這篇文章

Network medicine links SARS-CoV-2/COVID-19 infection to brain microvascular injury and neuroinflammation in dementia-like cognitive impairment
09 June 2021

alzres.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13195-021-00850-3

越來越多報導 , 癡呆樣認知障礙是SARS-CoV-2 感染的併發症 , 可能會產生長期影響。然而,導致這種併發症的潛在機制仍不清楚。對COVID-19 可能導致認知障礙的病因過程做更好地了解 , 對於製定預防和治療干預措施至關重要。

就如標題所揭示
SARS-CoV-2 感染所造成的癡呆樣認知障礙,主要集中在神經炎症和微血管損傷上 , 這和AD機制之間存在顯著的重疊。

很湊巧地
我們最近幾天剛好在本版第1268及 1269貼文 , 談到SNB011 治療 SARS-CoV-2 所造成人體血管內皮細胞傷害和炎症
現在 , 這篇論文告訴我們
SARS-CoV-2 感染所造成的癡呆樣認知障礙原因,可能在神經炎症和腦微血管損傷上
但這可以應用在腦部的神經炎症和腦微血管損傷嗎?
我想
SARS-CoV-2對人體週邊和大腦的致病機制應是相似的
差別或在於SNB011和它的代謝產物能否通過血腦屏障
TA 小的沒查到文獻記載
GA 有鼠體文獻 , 連續口服有在鼠腦偵測到
Butyrate 呢 ?
academic.oup.com/advances/article/9/1/21/4849000
Moreover, with an ability to cross the blood-brain barrier, butyrate activates …
另外
我們補充 Butyrate 對 KLF2 的作用
Butyrate mitigates TNF-α-induced attachment of monocytes to endothelial cells
link.springer.com/article/10.1007/s10863-020-09841-9

在本研究中,我們發現丁酸鹽發揮各種抗炎和下游調節作用。也就是說,丁酸鹽改善了粘附分子(包括 VCAM-1 和 E-選擇素)的過度產生,通過降低 ROS 和 4-HNE 的水平來減少氧化應激,並通過抑制 MCP-1 和 IL-8 來抑制炎症。此外,丁酸鹽挽救了保護因子 KLF2 的表達降低,這是通過 ERK5 途徑介導的。因此,丁酸鹽可以作為一種有前途的抗動脈粥樣硬化治療方法。

假如SNB011 對於治療SARS-CoV-2 感染所造成的癡呆樣認知障礙有成效
那麼
是不是也會對SND-51的療效有所遐想呢 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/16 上午 07:14:00第 1270 篇回應
大家還記得嗎 ?!
去年11月 Biogen 和 Sage Therapeutics 宣布開展全球合作,以開發和商業化治療抑鬱症和運動障礙的潛在突破性療法

www.globenewswire.com/news-release/2020/11/27/2135270/0/en/Biogen-and-Sage-Therapeutics-Announce-Global-Collaboration-to-Develop-and-Commercialize-Potential-Breakthrough-Therapies-in-Depression-and-Movement-Disorders.html

. Biogen 將獲得在美國以外開發和商業化 zuranolone ( SAGE-217 ) 和 SAGE-324的獨家許可。, 不包括 在日本、台灣和韓國的Zuranolone權利
. Sage Therapeutics 將獲得 15.25 億美元現金,包括 8.75 億美元的預付款和 6.5 億美元的股權投資以及潛在的里程碑付款、利潤分享和特許權使用費

6/15 Sage Therapeutics 和 Biogen 宣布 Zuranolone 正向的關鍵第 3 期結果

www.globenewswire.com/news-release/2021/06/15/2247077/0/en/Sage-Therapeutics-and-Biogen-Announce-Positive-Pivotal-Phase-3-Results-for-Zuranolone-an-Investigational-Two-Week-Once-Daily-Therapeutic-Being-Evaluated-for-Major-Depressive-Disord.html

針對 MDD 患者的 WATERFALL 研究達到了其主要終點,即 Zuranolone (SAGE-217/BIIB125) 50 毫克與安慰劑相比,在第 15 天顯示出抑鬱症狀的統計學顯著改善,根據 17 項漢密爾頓抑鬱量表 (HAMD-17) 總分進行評估。接受 zuranolone 50 mg 的患者在第 15 天 HAMD-17 總分的 LS 均值 (SE) 變化為 -14.1 (0.51),而接受安慰劑的患者則為 -12.3 (0.50)(LS 均值差為 -1.7 分; p=0.0141)。

這項結果 , 雖然達到統及學上的顯著差異 , 但是卻令投資者失望
導致
Sage 下跌 19%,為 2020 年 3 月以來的最大跌幅,此項後期研究的結果引發了對抑鬱症新藥的耐久性和商業潛力的質疑。百健 (Biogen) 在周二的交易中下跌了 2.5%。
finance.yahoo.com/news/biotechs-decline-sage-biogen-depression-161338350.html

之前 SAGE-217 已在一項臨床 3 期失敗

www.biospace.com/article/sage-plunges-after-phase-iii-setback-in-major-depressive-disorder/

在漢密爾頓抑鬱量表 (HAM-D) 中,與安慰劑相比,SAGE-217 在 15 天后沒有以統計學上顯著的方式與安慰劑區分開來。Sage 在其公告中表示,SAGE-217 與 HAMD 總分平均降低 12.6 分相關,而安慰劑為 11.2 分。

今日的臨床結果 , 也沒有把兩組的差異大幅拉開 , 可能因此導致投資人對其商業潛力的憂慮

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/15 下午 05:33:37第 1269 篇回應
公司說 SNB011 可以抗炎症
那麼 , 炎症在 COVID-19 的角色是甚麼 ?

昨天 , 我們提到SNB011對COVID-19患者缺氧和血栓的幫助
今天 , 我們來談談 SNB011 的抗炎作用
首先 , 我們來看看炎症在 COVID-19 所扮演的角色還有它可能的標靶是甚麼 ?
三篇文章提供大家參考
1.
Inflammasomes are activated in response to SARS-CoV-2 infection and are associated with COVID-19 severity in patients
2021 Mar 1
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33231615/

COVID-19 重症病例是強烈的炎症過程,最終可能導致器官衰竭和患者死亡。NLRP3 炎症小體是一個分子平台,它通過裂解和激活關鍵炎症分子(包括 caspase-1 (Casp1p20)、IL-1β 和 IL-18)來促進炎症。

我們的結果表明炎症小體參與了疾病的病理生理學,表明這些平台可能是疾病嚴重程度的標誌和 COVID-19 的潛在治療靶點。

2.
Targeting the NLRP3 Inflammasome in Severe COVID-19.
23 Jun 2020
europepmc.org/article/pmc/pmc7324760

COVID-19 通常僅表現為輕微的類似感冒的症狀,但 15% 的病例會出現伴有嚴重的併發症。呼吸衰竭發生在以炎性細胞因子釋放為特徵的全身性炎症反應的嚴重疾病中。在嚴重的情況下,死亡是由急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS) 的嚴重肺損傷的快速發展引起的。雖然 ARDS 是 SARS-CoV-2 感染的併發症,但組織損傷並不是病毒複製或感染所引起;相反地,它是對病毒感染反應失調的過度炎症的結果。這種病理的特點是強烈、快速刺激先天免疫反應,觸發 Nod 樣受體家族、含 pyrin 結構域 3 ( NLRP3 ) 炎性體通路的激活,並釋放其產物,包括促炎細胞因子 IL-6 和 IL- 1β。在這裡,我們回顧了描述重度 COVID-19 和 NLRP3 激活的發病機制的文獻,並描述了針對該途徑治療重度 COVID-19 的重要作用。

總之,COVID-19 會導致一系列疾病表現,其中最嚴重的是由大規模炎症反應所介導,這種反應似乎是通過刺激 NLRP3 炎性體而發生的。

支持 IL-1β 和 NLRP3 依賴性炎症小體激活在急性肺損傷發病機制中的作用。大量文獻支持在開發治療策略時針對這一途徑。考慮到直接作用的抗病毒藥物,病毒載量在確定 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 疾病結局方面 , 似乎沒有影響或影響很小。

抗 NLRP3 療法在 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 臨床試驗和動物模型中的明顯功效強烈表明NLRP3 是嚴重 COVID-19 的中樞介質 ( central mediator )。

治療時機至關重要,因為一旦個體發展為 ARDS,治療改善結果的機會就會大大降低。在出現呼吸衰竭之前對患有中度疾病的個體進行靶向治療至關重要。迫切需要開發改善嚴重 COVID-19 患者預後的療法。

3.
Targeting of the NLRP3 Inflammasome for early COVID-19
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.02.24.432734v1.full
February 24, 2021

我們得出結論,在 SARS-CoV-2 感染的早期,NLRP3 激活發生並啟動 CRS。因此,NLRP3 是減少 CRS 炎性細胞因子對器官損傷的標靶。
( CRS : 細胞因子釋放綜合徵 )
目前的數據為在病程早期使用特定的 NLRP3 抑制劑治療感染 SARS-CoV-2 的患者提供了理論依據,以阻止 IL-1β 介導的 CRS 的進展。這種治療提供了減少住院和補充氧氣需求的機會,特別是在具有高風險合併症的受試者中。

大致了解炎症在COVID-19 所扮演的角色還有可能的標靶之後
我們來了解 SNB011和它的代謝物對 NLRP3 作用
幾篇文章供參
1.
Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
2018 Aug 17
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126633/

NLRP3 炎症小體對許多感染和應激信號作出快速反應,並參與許多炎症疾病過程的發病機制。

這些研究表明,單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的 NF-κB 信號傳導來抑制 NLRP3 炎症小體的激活,

請參 圖4.

2.
Gallic Acid Alleviates Gouty Arthritis ( 痛風性關節炎 ) by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis Through Enhancing Nrf2 Signaling
07 December 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full

沒食子酸阻斷了 NLRP3 炎症小體的激活並抑制了隨後的 caspase-1 激活和 IL-1β 的分泌。

沒食子酸對 NLRP3 炎症小體激活的抑制作用使沒食子酸成為治療 NLRP3 相關疾病(如糖尿病、痛風和阿爾茨海默病)的有吸引力的新候選藥物。沒食子酸對NLRP3炎症小體激活和細胞焦亡的調節作用及其臨床應用安全性評價值得深入研究。

3.
Sodium butyrate alleviates adipocyte inflammation by inhibiting NLRP3 pathway
August 2015
www.nature.com/articles/srep12676#article-info

炎症通路的進一步分析表明,在 db/db 小鼠中 NLRP3 被激活,這被 NaB ( Sodium butyrate ) 治療有效抑制。

研究還表明,NLRP3炎症小體與人體胰島素抵抗和葡萄糖代謝受損有關17。這些研究揭示了炎症小體在肥胖和胰島素抵抗中的關鍵功能,並表明抑制炎症小體是一種潛在的治療策略。

NaB 和 TSA(另一種 HDACi)也降低了 NLRP3 的蛋白質水平和 IL-1β 的成熟形式(圖 5B、C)。這些結果表明HDACi在體外抑制了NLRP3炎性體的激活。

4.
Sodium Butyrate Alleviates Lipopolysaccharide-Induced Inflammatory Responses by Down-Regulation of NF-κB, NLRP3 Signaling Pathway, and Activating Histone Acetylation in Bovine Macrophages
November 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fvets.2020.579674/full

丁酸鈉是丁酸的鈉鹽,具有調節免疫系統、抗氧化、抗炎等多種生物學功能。

丁酸鈉降低炎症細胞因子的基因表達
丁酸鈉以劑量依賴性方式減少LPS誘導的NLRP3表達

5.
Is butyrate a natural alternative to dexamethasone in the management of CoVID-19?
06 Apr 21
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8108555/

dexamethasone ( 地塞米松 ) 是一種合成的糖皮質激素,它作為一個抗炎劑。低劑量地塞米松治療顯著抑制中性粒細胞浸潤和隨後的肺部炎症,並顯著改善 ARDS 早期的肺功能。 在接受機械通氣支持的 CoVID-19 患者接受地塞米松治療可降低死亡率。

在 ARDS 發作前 30 小時使用地塞米松可以顯著減少機械通氣時間和死亡率。地塞米松對與 CoVID-19 相關的缺氧提供了極好的保護作用。地塞米松的高劑量衝擊療法提高了 CoVID-19 患有過度炎症的患者的存活率. 然而,地塞米松,廣譜免疫抑制劑,抑制淋巴細胞功能和防止巨噬細胞介導的清除凋亡細胞,這導致減少病毒脫落 ( viral shedding ),並增加輕中度CoVID-19患者隨後的病毒血症 ( viremia )。長期使用皮質類固醇會導致嚴重的副作用。使用此類皮質類固醇可能會導致腸道菌群失調。

Butyric acid (或 butyrate )為 TA 最終的代謝產物 , 可以替代 dexamethasone 嗎?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/14 上午 11:17:32第 1268 篇回應
昨天看到一則報導
染疫7步奪命 , 肺栓塞更要命
04:10 2021/06/13 中國時報 林周義
www.chinatimes.com/newspapers/20210613000327-260114?chdtv

新冠肺炎猝死事件頻傳,不少人紛紛搶購血氧機,擔憂出現「快樂缺氧」致死,然而猝死不一定是「快樂缺氧」引起。台大急診醫師表示,近期德國解剖了12名猝死感染者,發現其中3分之1的直接死因是肺栓塞。

而這個原因是甚麼 ?
有一組芝加哥大學的學者在今年一月發表了他們的研究
SARS-CoV-2 infection reduces Krüppel-Like Factor 2 in human lung autopsy
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.15.426691v1.full
還有 Sanchari Sinha Dutta 博士 根據他們研究的報導
Kruppel-like factor 2 may be a major determinant of acute respiratory distress syndrome in COVID-19 patients
www.news-medical.net/news/20210119/Kruppel-like-factor-2-may-be-a-major-determinant-of-acute-respiratory-distress-syndrome-in-COVID-19-patients.aspx
表明
SARS-CoV-2對內皮轉錄因子 Kruppel 樣因子 2 ( KLF2 ) 的下調 是導致急性呼吸窘迫綜合徵 ( ARDS ) 的原因。 ARDS 在 2019 年冠狀病毒病 (COVID-19) 患者中經常觀察到

已知由病毒感染引起的肺部炎症會下調 Kruppel 樣因子 2,該因子是維持內皮完整性所需的轉錄因子。在 ARDS 的實驗模型中,已發現顯著下調的 Kruppel 樣因子 2 表達與肺內皮功能障礙和急性肺損傷有關。

該研究表明,SARS-CoV-2 介導的 Kruppel 樣因子 2 減少是造成肺血管系統破壞的原因,這反過來又增加了重症 COVID-19 患者發生 ARDS 和肺炎的風險。

有證據表明,一氧化氮合成受損是導致 COVID-19 肺炎患者缺氧的原因。通過肺血管系統的血流維持 Kruppel 樣因子 2 的表達,該因子是一氧化氮合酶的轉錄激活劑。此外,已知 Kruppel 樣因子 2 可抑制血管血栓形成,保持血液流動性。因此,維持正常的 Kruppel 樣因子 2 表達是正常肺功能的先決條件,SARS-CoV-2 介導的 Kruppel 樣因子 2 表達減少可顯著導致肺泡血管屏障破壞、肺水腫形成、缺血、和高凝狀態。

由這個研究
保持正常的 KLF2 表達是正常肺功能的先決條件,包括 KLF2維持一氧化氮合成 , 避免COVID-19 患者缺氧 以及 抑制血管血栓的形成

拉雜地講了這麼多 , 我們再來看篇文章
Tannic acid as a plant-derived polyphenol exerts vasoprotection via enhancing KLF2 expression in endothelial cells
單寧酸作為一種植物來源的多酚,通過增強內皮細胞中 KLF2 的表達 , 發揮血管保護作用
www.nature.com/articles/s41598-017-06803-x

轉錄因子 Kruppel 樣因子 2 ( KLF2 ) 是血管內皮中重要的抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強 KLF2 表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。

我們的結果表明 TA 是一種有效的 KLF2 激活劑,並且 TA 通過上調 KLF2 來減輕內皮炎症。

請參 圖1. 和 圖2.

所以
SNB011除了在感染初期抑制新冠病毒外 , 或許還可以預防缺氧和血栓 , 甚至於治療ARDS ?
今天這項分子機制的闡明 , 著實令人意外SNB011功能的多樣
多了一種機制就多了一項競爭力 , 尤其是和生命相關的作用
我們期待SNB011 能有亮眼的療效 , 為遏止新冠病毒的流行做出貢獻

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/12 上午 10:24:00第 1267 篇回應
高血糖體質是病毒培養皿 醫:糖尿病患防疫 , 勿犯此大錯!
05:44 2021/06/12
中時新聞網 康健雜誌
www.chinatimes.com/realtimenews/20210612000027-260418?ctrack=pc_main_recmd_p06&chdtv

新冠肺炎(COVID-19)疫情持續延燒,中央流行疫情指揮中心統計,重症和死亡病人大多有高血壓、糖尿病、心血管疾病等慢性病史。陸續有研究發現,糖尿病與新冠病毒關係密切,互相影響。
中山醫學大學附設醫院新陳代謝科主任楊宜瑱代表糖尿病學會撰文指出,新冠病毒和糖尿病兩者的發病率和死亡率互相影響,並有加乘的協同作用。
急性高血糖的人身上,可以發現ACE2接受器被過度活化,造成大量病毒入侵。

心悅的SNB011是富集的單寧酸
各國學者對於單寧酸 ( 或其代謝物沒食子酸 )治療糖尿病的研究

1.
單寧酸刺激葡萄糖轉運並抑制 3T3-L1 細胞中的脂肪細胞分化
academic.oup.com/jn/article/135/2/165/4663627

這些結果表明 TA 可能有助於預防和治療 T2D 及其相關的肥胖症。TA 有可能成為開發新型抗糖尿病藥物的先導化合物,這些藥物能夠降低血糖水平而不增加肥胖。

2.
使用沒食子酸減輕高脂肪飲食和鏈脲佐菌素誘導的糖尿病和非酒精性脂肪肝:藥效學和代謝組學評價
www.longdom.org/proceedings/using-gallic-acid-to-alleviate-diabetes-and-nonalcoholic-fatty-liver-disease-induced-by-high-fat-diet-and-streptozotocin-42962.html

結果表明,HFD 和 STZ 在糖尿病和 NAFLD 小鼠中引起嚴重的代謝紊亂,包括與葡萄糖、脂質、氨基酸、嘌呤和嘧啶相關的代謝紊亂以及腸道微生物群的變化。GA治療減輕了小鼠的高血糖,減緩了NAFLD的進展並部分逆轉了糖尿病小鼠的代謝途徑紊亂。該研究首次報導了GA減輕脂質積累的機制與β-氧化和生酮的上調有關。

以前我們也曾討論過
GA 是強效的 DPP-4 抑制劑 ( IC50 : ( 4.65  ±  0.1 μM ) ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ )
而DPP-4抑制劑正是目前治療糖尿病患者的主流藥物之一
( www.taiwan-pharma.org.tw/magazine/117/005.pdf ; 因而新一代降血糖藥雙基胜肽酶抑制劑 (Dipeptidyl peptidase 4,簡稱 DPP-4 inhibitor),成為糖尿病治療的新趨勢,希望能藉此改善傳統口服降血糖藥的使用瓶頸。)
對於糖尿病患者的降糖作用 , 應不在話下

SNB011對於治療COVID-19 的理論基礎何其多樣
然而在人體的表現如何 ? 或看其生體利用率
就 SNB011 的臨床設計
第3 、7 、10 、14 天都將測量藥代濃度
這和高端疫苗量測抗體的濃度是一樣的
應都可以預知欲測的標的濃度如何
所以小的猜測
或許在入組幾個確診者完成療程後 , 就可略略得知療效如何了

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/11 下午 12:11:50第 1266 篇回應
廖兄對 SNB011臨床試驗補充公司的說明
liawbf.pixnet.net/blog/post/49683744

從呼吸道驗病毒和抽血測藥動都同天同時進行,這樣整個治療期都進行監測有數據可稽,應就不怕有在第14天測不到病毒量的疑慮了

謝謝廖兄和公司的說明
也謝謝大家
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/11 上午 07:01:32第 1265 篇回應
默沙東藥廠Covid口服藥試驗中 獲美政府300億合約 ( 12億美元 )

The Central News Agency 中央通訊社
2021年6月10日 週四 下午7:59
tw.news.yahoo.com/%E9%BB%98%E6%B2%99%E6%9D%B1%E8%97%A5%E5%BB%A0covid%E5%8F%A3%E6%9C%8D%E8%97%A5%E8%A9%A6%E9%A9%97%E4%B8%AD-%E7%8D%B2%E7%BE%8E%E6%94%BF%E5%BA%9C300%E5%84%84%E5%90%88%E7%B4%84-115936791.html

Merck 的 molnupiravir 捷足先登獲美政府170萬份合約 , 每份約2萬台幣
或許molnupiravir有誘變的疑慮 , 所以只先購買170萬份應急
其他後續或留待後進成功者的可能 ?

Molnupiravir 有誘變風險 , 最主要是它的抗病毒機制
www.clinicaltrialsarena.com/comment/ridgeback-mercks-molnupiravir-for-covid-19-has-moa-administration-advantages-but-phase-iia-faces-execution-obstacles-may-have-value-gaps/
加利福尼亞州斯坦福大學傳染病研究教授 Robert Shafer 說,核苷類似物molnupiravir先前已在其他病毒性疾病中進行過研究,支持其與 SARS-CoV-2 相比的用途。
Shafer 指出,molnupiravir 的機制有其獨特之處。他解釋說,在人類免疫缺陷病毒 (HIV) 和皰疹病毒中,核苷類似物被整合到不斷增長的 DNA 鏈中,並會阻止其複製。這些被稱為鏈終止劑。相比之下,molnupiravir 仍會允許病毒 RNA 鏈生長,但錯誤的核苷連接到鏈上,導致許多突變,他說。因此,該鏈會被降解,他指出,這就是為什麼 molnupiravir 是一種誘變劑。

www.ofweek.com/medical/2021-04/ART-11106-8500-30493521.html
該結構為核糖核苷酸(組成RNA的基本單元)類似物,在病毒複製時取代正常的核糖核苷酸,從而阻止病毒的複制,…而核糖核苷酸類似物也容易進入正常細胞,導致人正常細胞發生基因突變,容易造成癌症等嚴重副作用。

Molnupiravir 今年3月發布2a臨床結果
www.merck.com/news/ridgeback-biotherapeutics-and-merck-announce-preliminary-findings-from-a-phase-2a-trial-of-investigational-covid-19-therapeutic-molnupiravir/
在具有可評估鼻咽拭子的 182 名參與者中,42% (78/182) 在基線時顯示出可檢測到的培養病毒水平。
在第 5 天,與安慰劑相比,接受 molnupiravir(所有劑量)的受試者檢測得到病毒量的比例(名義 p=0.001,未控制多重性):molnupiravir 為 0% (0/47),24% (6 /25) 用於安慰劑。

而在4月又因住院者無效宣布放棄 , 只繼續研發未住院的輕症確診者

希望心悅SNB011 的臨床能夠快馬加鞭 , 趕上EUA的列車
不過在此小的想提出一個臨床設計的建議
那就是增加第7天的病毒量檢測
現行的辦法只檢測入組起第0天和第14天的差異
若患者在有症狀後才到醫院進行確認
確診確定可能已在感染後的第7~8天(平均值)
再加2天入組時間和14天的治療期 , 就變成感染後的第23 ~ 24天
這時人體免疫系統已啟動多時 , 恐有兩組病毒量都有檢測不到的疑慮
這是由molnupiravir 2a數據的觀察所得
當然 , 若公司在篩選患者上已有整體的考量
或許小的就多慮了

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/10 上午 09:23:06第 1264 篇回應
今天早上看到一則報導
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=39644&page=1&kind=22

陽明交大研究團隊發現
空氣中的懸浮微粒會[開啟]人體細胞接受新冠病毒的通道 , 從而增加感染的風險
他們證實懸浮微粒會提高人體細胞膜表面ACE2和TMPRSS2的表現量
研究團隊過去也證實 , 懸浮微粒會刺激巨噬細胞分泌細胞激素 , 引發體內發炎反應加劇肺纖維化
同時這次也發現 , 只要剔除細胞激素 , 就能降低ACE2和TMPRSS2的表現量
那就是
只要用藥物抑制巨噬細胞分泌IL-8的通道 , 就能降低ACE2和TMPRSS2的表現量 , 進而減少新冠肺炎感染與重症風險

所以重點在抑制巨噬細胞分泌IL-8的通道
SNB011有這個能力嗎 ?
請看幾篇文章
1.
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_pdf

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways. The present study demonstrated that TA pre-treatment reduced the intracellular IL-8 production in HSC-2 cells via the MAPK signaling pathways.

2.
Tannic acid prevents macrophage induced pro fibrotic response in lung epithelial cells via suppressing TLR4 mediated macrophage polarization
website60s.com/upload/files/inflammation-research-vol-68-iss-12-3.pdf

It was concluded that TA prevented M1 macrophage-induced EMT by suppressing the macrophage polarization possibly through inhibiting the formation of LPS-TLR4/MD2 complex and blockage of subsequent downstream signal activation.
附註 :
LPS is a potent activator of macrophages, which produce a variety of pro-inflammatory mediators such as NO, PGE-2 and interleukins .
core.ac.uk/download/pdf/81785122.pdf

3.
Gallic acid reduces cell growth by induction of apoptosis and reduction of IL-8 in HepG2 cells
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27810785/

We observed a significant reduction in the levels of IL-8 and increased levels of IL-10 and IL-12.

TA 和GA在不同的細胞系可能有不一樣的活性
是否在抗SARS-CoV-2 方面 也具有這種活性功能
用藥了就會知道

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/8 上午 07:46:02第 1263 篇回應

CNN 對於 Biogen aducanumab 獲得批准的報導

In controversial decision, FDA approves first new Alzheimer’s disease drug in nearly 20 years

By Jacqueline Howard, CNN
Updated 2254 GMT (0654 HKT) June 7, 2021

edition.cnn.com/2021/06/07/health/alzheimers-drug-aducanumab-fda-approved-wellness/index.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/7 下午 06:03:07第 1262 篇回應
講一個 SND-51 可能的 [ 副作用 ] ?

預防癌症轉移《自然》研究找出讓癌細胞“沉睡不醒”的關鍵
來源: 學術經緯 2021-06-07
med.sina.com/article_detail_103_1_100600.html

“催眠”細胞與“喚醒”細胞
其中,負責“催眠”腫瘤細胞的是“自然殺傷細胞”(NK, natural killer cell)。這類免疫細胞既能夠殺死異常或受感染細胞,也可以減緩其增殖。研究人員發現,NK細胞通過分泌一種信使蛋白,即細胞因子干擾素γ(IFN-γ),控制腫瘤細胞處於休眠狀態。
而另一類細胞竟會負責“喚醒”腫瘤細胞,它們是肝星狀細胞(the hepatic stellate cell)。當肝星狀細胞被激活時,它們會分泌一種CXCL12分子,與NK細胞上的受體CXCR4結合,從而抑制NK細胞增殖,進而阻止腫瘤細胞繼續休眠,腫瘤細胞因此被“喚醒”並開始增殖。
“肝星狀細胞被激活的原因有很多種,例如體內的慢性炎症或持續感染。”研究人員解釋說,他們將在進一步研究中調查確切原因。

預防腫瘤轉移的潛在方法
基於上述發現,論文提出了幾種有望預防癌細胞轉移的方法。

第一種是設法延長腫瘤細胞的“休眠”狀態,比如基於白細胞介素-15(interleukin-15)的免疫療法。研究表明肝臟中NK細胞的數量決定了腫瘤是否發生休眠或轉移,而白細胞介素-15能夠增加組織中NK細胞的數量。類似作用的還有干擾素γ療法,體外實驗表明添加IFN-γ可以推動癌細胞進入休眠狀態。

第二種則是解除肝星狀細胞對NK細胞的抑制作用

在這些預防腫瘤轉移的潛在方法中

第一種方法 是設法延長腫瘤細胞的“休眠”狀態

Distinct roles of IL-12 and IL-15 in human natural killer cell activation by dendritic cells from secondary lymphoid organs
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15536127/

阻斷 IL-12 消除了 DC ( 樹突細胞 ) 誘導的 NK 細胞分泌的 IFN-γ,而 DC 上的膜結合 IL-15 對 NK 細胞增殖和存活至關重要。CD40 連接的成熟促進了 DCs 上最高的 IL-15 表面呈遞,並導致 DCs 誘導的最強 NK 細胞增殖。
( 所以產物之一就是 IFN-γ )

這篇文章就說了
Effects of gallic acid on signaling kinases in murine macrophages and immune modulation against Brucella abortus 544 infection in mice
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29680683/

In vivo analysis showed that GA treatment reduced inflammation and proliferation of Brucella in spleens of mice in comparison to PBS treatment yielding a significant protection unit. For the analysis of immune response, the uninfected GA-treated mice showed increased production of IFN-γ and MCP-1, and the Brucella-infected GA-treated mice showed elevated levels of IL-12p70, TNF, IFN-γ, MCP-1, IL-10 and IL-6 in comparison to negative and positive control groups, respectively.

不管小鼠有沒有感染病菌 , GA處理都會增加IFN-γ 的產生

第二種方法 則是解除肝星狀細胞對NK細胞的抑制作用
也就是 消除肝星狀細胞 或 抑制CXCL12 / CXCR4
這裡也有兩篇文章
1.
Tannic acid is an inhibitor of CXCL12 (SDF-1alpha)/CXCR4 with antiangiogenic activity
單寧酸是 CXCL12 (SDF-1alpha)/CXCR4 的抑制劑,具有抗血管生成活性
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/12912963/

結論: 這些研究表明單寧酸是一種新型的選擇性 CXCL12/CXCR4 拮抗劑,因此可能為報導所稱的單寧酸抗腫瘤和抗炎特性提供機制基礎。
2.
Gallic acid selectively induces the necrosis of activated hepatic stellate cells ( 肝星狀細胞 ) via a calcium-dependent calpain I activation pathway
沒食子酸通過鈣依賴性鈣蛋白酶 I 激活途徑 , 選擇性誘導活化的肝星狀細胞壞死
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24631138/

. 響應肝損傷的肝星狀細胞 (HSCs) 的激活對於肝纖維化的發展至關重要,因此,阻斷 HSCs 的激活被認為是抗纖維化治療的合理方法。
. GA以劑量和時間依賴性方式選擇性殺死HSC,同時對肝細胞沒有傷害。
. 這些結果首次提供證據表明 GA 通過 Ca(2+)/鈣蛋白酶 I 介導的壞死級聯反應導致選擇性 HSC 死亡,表明 GA 可能代表一種潛在的治療肝纖維化的治療劑。

報導中兩個預防腫瘤轉移的潛在方法
是否TA 和 GA 都可以含括呢 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/3 下午 02:04:25第 1261 篇回應
剛剛才提到 SND-51
心悅又提出
用於製備單寧酸組合物的改進富集方法

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/6/3 下午 12:57:47第 1260 篇回應
今年2月心悅拿到新DAAO抑制劑的美國專利
10,927,138 Inhibitors of D-amino acid oxidase (DAAO) and uses thereof

這些新化合物沒食子酰基部分的總數目是4至35的整數,包括端值
而SND-51的沒食子酰基部分總數或許只到12 ?
這其中
我們一再關心的能否穿越BBB的問題?
這個專利文件或許有一個解答( 在小鼠的試驗 )
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=CN321714033&tab=PCTDESCRIPTION

表1.是 示例性式(I)的化合物的IC 50 值
基本上的總體趨勢是沒食子酰基部分越多,以μM而言的IC 50 值越低

其中的示例性化合物24的最大耐受劑量(MTD)確定為 4,500 mg/kg。

表4:腹膜內注射後小鼠腦中化合物24和富集的鞣酸的濃度
化合物24 : 2,714.19 ng/g ( 量/g 腦組織 ) (劑量 : 30 mg/kg )
富集的鞣酸(或就是SND-51) : 294.76 ng/g ( 量/g 腦組織 ) (劑量 : 15 mg/kg )

總之,基於如實施例20、21和22中所展示的log P值、腦濃度和治療效果的發現,具有較高log P值的式I的化合物預期穿過BBB在腦中達到較高的濃度,因此比天然存在的鞣酸產生更有利的治療效果。

至於小鼠和人體的效果差異 , 也只有在臨床後才能得知

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/26 上午 08:14:59第 1259 篇回應
謝謝勇往直前大告訴我們年報已上線和閱後心得
也謝謝公司專業努力用心地製作年報
讓我們得以了解天下大勢和心悅新藥的競爭力
就連昨天小的貼的獲得BTD用於治療與精神分裂症相關的認知障礙(CIAS)的 BI 425809 , 也盡納其中
或表示公司對自己研發新藥的信心還有與他廠協同作戰對抗疾病為患者謀福的初心
我們給公司拍拍手並說謝謝您

幾天前看到一篇1987年出版的老文章
The negative symptoms of schizophrenia and the monoamine oxidase inhibitors
link.springer.com/article/10.1007/BF00690936

是在說tranylcypromine 加 chlorpromazine 對負性症狀的療效---明顯改善臨床症狀和可能防止EPS
The results show that tranylcypromine when added to the usual dose of chlorpromazine, in many instances, induces a definite improvement in these patients’ clinical condition, that such treatment is safe and it may be also useful in preventing the occurrence of extra-pyramidal symptoms.
我們知道
反苯環丙胺(Tranylcypromine,原商品名Parnate)是一種單胺氧化酶(MAO)的非選擇性和不可逆性抑制劑(MAOI),其屬於苯乙胺和安非他命類。 臨床上用於治療重度抑鬱症、焦慮症和強迫症。

chlorpromazine 主要機轉為阻斷中腦邊緣系統路徑(mesolimbic pathway)突觸後dopamine D2接受器,讓dopamine的刺激下降,減少幻聽、妄想的情形。也因此較易引起錐體外徑症候群 (extrapyramidal symptoms; EPS)
所以,是一種單胺氧化酶(MAO)抑制劑和傳統抗SCZ正性症狀的用藥組合
講這個何用 ?
大家來看兩篇文章
Putative Roles of Plant-Derived Tannins in Neurodegenerative and Neuropsychiatry Disorders: An Updated Review
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6630756/

Tannic acid has been shown to be a non-selective inhibitor of monoamine oxidase, and, hence, it increases the levels of monoaminergic neurotransmitters in the brain.

***
Gallic Acid from Terminalia Bellirica Fruit Exerts Antidepressant-like Activity
doi.org/10.1007/s43450-020-00020-w

Gallic acid has been reported with MAO’s inhibition and hippocampal 5-HT receptor elevation (Chhillar and Dhingra 2013). In the present study, treatment with T. bellirica has shown a significant inhibition of CMS-induced hippocampal MAO-A and MAO-B levels.

另外 , 可能和SNB01有關的
Metabolomics and computational analysis of the role of monoamine oxidase activity in delirium and SARS-COV-2 infection
www.nature.com/articles/s41598-021-90243-1

Additionally, delirium ( 譫妄 ), possibly associated with changes in neurotransmitters has been indicated as a severe consequence of SARS-CoV-2 infection in some patients15. The involvement of the mitochondrial membrane bound enzyme monoamine oxidase (MAO) emerges as a common potential candidate causing many of the observed COVID-19 side-effects. MAO is important for neurotransmitter metabolism, has prior associations with delirium, and is involved in platelet regulation and coagulation as well as anosmia. MAO including MAOA and MAOB are flavoenzymes that catalyze the oxidative transformation of monoamines.

到底能不能連結療效? 就看臨床結果了

僅供參考
謝謝大家 !

附帶一提 :
現值公司現增繳款期間 , 假如您有意但尚未付諸行動 , 請大家記得 6/3 是認購期限
現增需要大家的支持 , 謝謝大家 !
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/25 下午 04:19:08第 1258 篇回應
一則以喜 一則以憂
喜的是機轉的印證 憂是又有新對手 ( 在SCZ認知方面 )

有效改善認知障礙創新療法獲FDA突破性療法認定
來源:藥明康德 2021-05-25
med.sina.com/article_detail_103_2_100012.html

2021年5月24日,勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)宣布,美國FDA已授予口服在研療法BI 425809突破性療法認定(BTD),用於治療與精神分裂症相關的認知障礙(CIAS) 。BI 425809是一種新型甘氨酸轉運體-1(GlyT1)抑制劑。CIAS包括日常生活解決問題的能力、記憶力和注意力,是精神分裂症患者的主要負擔,目前沒有獲批療法。

BI 425809是勃林格殷格翰開發的一款新型Gly-T1抑製劑,旨在通過抑制Gly-T1改善N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體的功能減退,從而起到治療作用。N-甲基-D-天冬氨酸受體功能低下導致的谷氨酸能途徑異常是精神分裂症和阿爾茨海默症發病的病理原因之一。

我們希望心悅加緊臨床的腳步 實不宜再慢慢來

僅供參考
謝謝大家 !

附註 : BI 425809 二期臨床報告

Efficacy and safety of the novel glycine transporter inhibitor BI 425809 once daily in patients with schizophrenia: a double-blind, randomised, placebo-controlled phase 2 study
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33610228/

Pairwise comparisons showed greater mean improvement from baseline in MCCB overall composite T-score at week 12 with BI 425809 10 mg and 25 mg versus placebo (adjusted mean difference 1·98 [95% CI 0·43-3·53] for 10 mg and 1·73 [0·18-3·28] for 25 mg; standardised effect size 0·34 for 10 mg and 0·30 for 25 mg).
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會員:阿天10149120  發表時間:2021/5/19 下午 05:06:29第 1257 篇回應
真的覺得 公司進度真的太慢了 SNB011二用獲准進入臨床 第一個受試者在六月底才開始(最快)
怎麼可以那麼拖…
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/19 下午 12:00:11第 1256 篇回應
謝謝廖兄幫我們解析 SND1 的專利佈局

liawbf.pixnet.net/blog/post/49664073



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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/18 下午 07:02:10第 1255 篇回應
阿天大
應該是SND11 SND13 SND14 用的吧?
但我不清楚目前的臨床是否已使用 ?
因為心悅此方面的專利不少
所以 , 到底目前臨床所使用的是何種形式的藥物? 外人或許都不知道

請原諒小的所知有限
謝謝 !
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會員:阿天10149120  發表時間:2021/5/18 下午 06:09:13第 1254 篇回應
請問猜想大
這是哪項臨床使用的專利
感謝
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/18 下午 02:12:53第 1253 篇回應
苯甲酸鈉共晶美國專利終於在今天到手

Co-crystals of sodium benzoate and uses thereof
United States Patent:11,008,277
May 18, 2021

僅供參考
謝謝大家!
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會員:幻想小魚10151823  發表時間:2021/5/17 下午 12:35:39第 1252 篇回應
好像很多人搞不懂心悅是防疫股!
在這提點

1.心悅生醫抗冠狀病毒藥物開發,包含口服劑型新藥SNB01(Pentarlandir)已取得FDA核准核准啟動2/3期人體臨床試驗)、吸入劑型SNB02以及第二代抗冠狀病毒藥SNB03。

2.Pentarlandir能透過掌握關鍵作用機
轉達到抑制冠狀病毒的作用(世界唯一用雙靶點抑制新冠病毒的藥物)。

鎖定關鍵兩大作用機轉抑制病毒複製
(1) 透過抑制 TMPRSS,2來達到阻擋
新冠病毒進入細胞的作用。
(2) 透過抑制Main Protease使病毒無法進行RNA轉譯來阻擋新冠病毒的複製。

4.Pentarlandirim不僅對於新冠病毒(COVD-19)對於最古老的冠狀病毒0C43也具有抑制效果。而值得注意的是,OC43在 Main protease的序列與COVD-19相比的相似性僅不到50%,卻仍可以看到良好的抑制效果(藥物相對疫苗來的便宜,普及率可以更高,且即使疫苗達到100%的施打也不代表不會有人感染)

5.目前在有症狀的新冠病毒患者中約有80%屬於輕度感染,SNB01目標族群即為輕度症狀患者,希望透過藥物治療抑制病毒不會往中度或重度發展(輕症收案速度會快於中症和重症)。

6.美國CRO(臨床研究機構)公司Prevail Partners入股心悅每股77.33元(外資都敢買在那麼高,你還擔心買在高點?!)

7.新冠病毒與精神疾病的關聯性日益明確心悅中樞神經新藥潛力大,許多研究已指岀感染COVD-19造成精神疾病的
憂鬱與焦慮方面也都有顯著的增加(
心悅生醫,主要對精神分裂症、憂鬱症及早期失智症等中樞治療研究)


8.SND13精神分裂症之加成治療新藥(預計2021年底進行三期臨床第二次期中分析)、SND12難治型精神分裂症之合併治療新藥獲得美國FDA突破性療法之認定(台灣唯一擁有兩張突破性療效認定,也是世界第一個精神疾病拿到突破療效認定)。


現在不能多說什麼,只能說 心悅生醫(6575) 加油!快救救台灣吧!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/16 下午 10:05:30第 1251 篇回應
kinmen3015大
同感!
希望公司也能評估看看

謝謝您呀!
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會員:kinmen301510141987  發表時間:2021/5/16 下午 09:41:48第 1250 篇回應
公司方面真的要做有效的宣傳努力
一家有covid19輕症解藥的生技新藥公司
在台灣步入社區感染的當下
竟然得不到資本市場青睞!
現增能否成功竟在未定之天!

以前台灣確診者少,臨床開在台灣顯得奇怪!
眼下確診者爆增,建議公司跟TFDA申請台灣臨床!
以美國FDA給的臨床建議,相信TFDA也能看到SNB011的好!
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會員:kinmen301510141987  發表時間:2021/5/16 下午 09:23:40第 1249 篇回應
猜想大,能否請教此新聞稿哪裡有新資訊?
上次法説及舊重訊其實都提到了!
比較好玩的是,盤前發此新聞,但當天跌破現增價!
隔天見報,才有上漲至48。後來也仍下跌。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/16 下午 08:49:37第 1248 篇回應
哇!老史大大4/27的新聞稿寫得這麼棒
或許仍有兄姐尚未閱讀
現貼於此,請大家告訴大家

心悅生醫啟動新冠疾病人體臨床試驗
www.syneurx.com/2021/04/27/0427/

2021 年4月27日,心悅生醫與美國CRO合作夥伴Prevail InfoWorks完成PentarlandirR臨床試驗啟動會議(kick off meeting)。PentarlandirR已於110年2月獲美國FDA核准執行新冠疾病(COVID-19)早期輕症病患之人體臨床試驗,並獲FDA建議增加高劑量組。本臨床規劃收案90人,高劑量、低劑量、安慰劑三組受試者比例為1:1:1,預計第一位受試者於六月下旬進入臨床,將於45人完成臨床時進行期中分析,完成90人臨床解盲後選擇較佳劑量進入三期臨床。

  針對此災難性的全球大流行,心悅生醫認為疫苗有效力、量產、與分配不均的問題,藥物的開發絕對是必須同步並行。近月印度、南美、歐洲疫情大爆發,正突顯安全、有效、方便的口服藥物的重要性。疫苗不虞匱乏的美國估計施打率將只達到70%左右。估計未來數年,全球仍然籠罩在疫情之下。另一個極好的證明就是輝瑞雖已和BioNTech成功開發出保護力甚佳的mRNA疫苗,但考慮到新冠病毒的突變,輝瑞現仍積極開發輕症的口服治療藥物PF-07321332。由於PF-07321332抑制組裝病毒的主要蛋白酶(M-protease),此靶點相對病毒棘蛋白而言較不易產生突變,是故輝瑞首席醫學科學官Mikael Dolsten博士還認為PF-07321332有潛力可以防範未來其他冠狀病毒的威脅。目前正進行臨床1b期。

PentarlandirR(SNB011)是目前唯一可以抑制雙靶點的抗新冠病毒用藥便利的口服藥物:病毒的主要蛋白酶、及人體細胞表面之跨膜絲胺酸蛋白酶-2(TMPRSS2)。M-protease是病毒複製過程中所不可缺少的,而TMPRSS2則與病毒進入人體細胞關係重大,因此,本公司預期PentarlandirR可以有效防止病毒進入人體細胞,也可有效防止病毒複製組裝。此外,PentarlandirR還有抗發炎的功效對抗細胞激素風暴,以免病情惡化。心悅生醫研發團隊另已驗證PentarlandirR可以強力抑制OC43病毒複製,此病毒造成了1889-1895年俄羅斯大流感上百萬人死亡,是故我們認為PentarlandirR具有潛力可以防範未來其他冠狀病毒的威脅。

關於新冠疾病及其治療

至今全球超過1.5億人確診,逾300萬人死亡,目前僅有Remdersivir 獲得美國FDA正式核准可用於住院病患,但世界衛生組織WHO並不建議使用;至於輕中症非住院患者本有單株抗體藥物(包括單株抗體雞尾酒療法)獲得緊急使用授權,其中Eli Lilly的Bamlanivimab因為可能對於變種病毒無效,已被取消緊急使用授權。單株抗體藥物則須在醫院進行靜脈注射,治療相當不便,對於大規模的防堵疫情幫助甚微。

關於心悅生醫股份有限公司

  心悅生醫(6575 TT)是登錄於台灣興櫃市場的全球性生物科技公司,主要進行中樞神經疾病及新冠疾病的創新藥研發,公司正在進行數個晚期的臨床試驗研究,其適應症包括精神分裂症、失智症、憂鬱症、新冠疾病等。

免責聲明:

  本新聞稿並不構成任何購買、認購心悅生醫股票之邀請或要約。新聞稿中的前瞻性陳述,既不是對未來業績的承諾,也不是保證,並且受到各種風險和不確定性的影響,這可能導致實際結果與這些前瞻性陳述中預期的結果產生重大差異,本公司沒有義務修正或更新本新聞稿以反映本文發布後所發生的任何事件。新藥開發時程長、投入經費高且並未能保證一定成功,此等可能使投資面臨風險,本公司不鼓勵短期投資,投資人應審慎判斷,謹慎投資。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/13 上午 08:26:11第 1247 篇回應
心悅的候選新藥中有苯甲酸鋰 肌氨酸鋰
這裡有一篇瑞典學者關於鋰的研究論文

Differential acute impact of therapeutically effective and overdose concentrations of lithium on human neuronal single cell and network function
Published: 12 May 2021

www.nature.com/articles/s41398-021-01399-3

. 我們描述了暴露於鋰的人iPSC皮質神經元在所有測試濃度下均顯示出增加的神經元活性。我們提供了有關鋰的治療有效和過量劑量如何直接影響突觸,單個神經元和神經元網絡水平的人類神經元功能的見解
. 鋰增加神經元興奮性
. 過量應用鋰的急性使用會導致人神經元迴路中異常的神經元網絡活動模式,而在使用治療有效濃度的鋰後就不會出現這種活動模式
. 鋰過量濃縮會導致人類皮層神經元的癲癇樣活動
. 我們證明抗癲癇藥Perampanel抑制人皮質神經元中鋰誘導的癲癇樣活性

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/11 上午 08:02:10第 1246 篇回應
道聽塗說 + 牽強附會

病毒假說:皰疹病毒如何導致阿爾茨海默氏病
www.nature.com/articles/s41380-021-01138-6

發佈時間: 2021年5月10日

總而言之,這些研究表明,AD的許多特徵,如澱粉樣蛋白β產生和神經炎症,可以作為對急性感染的保護性反應而出現,然在慢性感染的情況下會變得適應不良。

總體而言,這些研究表明:(1)Aβ聚集是捕獲皰疹病毒(可能還有其他病原體)的保護機制,(2)皰疹病毒觸發了人腦組織模型中AD的主要特徵,(3)皰疹病毒誘導的干擾素信號傳導可以會觸發Aβ的產生,並且(4)APOE4會增加皰疹病毒再激活對AD風險的影響。令人驚訝的是,皰疹病毒似乎與AD的最大遺傳危險因素(APOE4)及其最經典的標誌(Aβ和tau)密切相關。

HSV-1影響APOE4賦予的AD風險量。


In Vitro Antiherpetic Activity and Mode of Action of Gallic Acid and Pentyl Gallate
livros01.livrosgratis.com.br/cp048995.pdf

p.64
Table 1 --- Anti-HSV-1 effect, cytotoxicity and selectivity indices of gallates on Vero cells determined by MTT assay

GA :
Cytotoxicity CC50 (µM) : 668.7 ± 54.4
Antiviral Activity IC50 (µM) : 17.1 ± 1.9
Selectivity Index (SI) ( CC50/IC50 ) : 39.1

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/10 下午 02:35:38第 1245 篇回應
EMA對GSK/Vir新冠肺炎藥物Sotrovimab進行滾動審查
來源:新浪醫藥新聞 2021-05-10
編譯丨範東東

新冠肺炎療法sotrovimab,先前稱為VIR-7831,這是一種研究性的雙效SARS-CoV-2單克隆抗體,可用於治療不需要補充氧氣並且有發展為嚴重COVID-19潛在風險的成人和青少年患者(12歲及以上且體重至少40公斤)。該新冠肺炎抗體療法開始啟動實時審查,也意味著該藥物未來有可能獲得歐盟批准。

試驗的主要療效終點是COVID-19病情進展比例,包括患者需要至少住院24小時或在隨機分組後29天內死亡的患者比例。根據來自583名隨機患者的中期分析結果顯示,與安慰劑(試驗的主要終點)相比,接受sotrovimab的患者在24小時內住院治療或死亡人數比例方面,減少了85%(p=0.002)。

目前,sotrovimab尚未在世界任何國家和地區被授予營銷許可。除歐盟外,葛蘭素史克也將sotrovimab的緊急使用授權(EUA)申請提交給了美國食品和藥品監督管理局(FDA),包括加拿大衛生部在內的其他全球監管機構也在快速申請途徑下對Sotrovimab進行審批中。



讓全球趕快恢復正常運作的努力 , 我們都歡迎 , 包括心悅的SNB011
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會員:尋覓10132258  發表時間:2021/5/10 下午 12:51:28第 1244 篇回應
新式新冠疫苗 可能是藥丸、鼻噴劑

04:102021/05/10
工商時報

蕭麗君 、綜合外電

目前正在研發的新一代新冠疫苗很可能是口服藥物或鼻噴劑。它們與現在使用的疫苗針劑相比,更加容易運送與儲存。

這些參與新一代疫苗研發者,主要來自美國政府研究室與製藥大廠,像是賽諾菲、Altimmune與Gritstone Oncology等。它們同時也在研究更長效、而且可以對抗多重變異病毒的疫苗。

相對於現今輝瑞與莫德納疫苗必須在超低溫度下運送與儲存,在明尼蘇達州的梅奧診所醫學中心擔任疫苗研究員的波蘭德(Gregory Pland)表示,新一代疫苗不但可以突破運送限制,並且它們在偏遠地區的儲存也更加容易。

根據世界衛生組織統計,目前在全球研發的新冠疫苗共有277種,其中有93種已進入人體試驗階段。多數臨床測試的疫苗多為注射的針劑,但有兩種是口服藥丸、七種是鼻噴劑。

Altimmune研發的疫苗就是採取鼻噴劑的形式。該公司首席科學家羅伯茲(Scot Roberts)表示,這是接種疫苗最方便有效的方式,不需要用到針頭與針筒。

至於位於舊金山的Vaxart所發展的疫苗則是口服藥物,該公司計畫年中將開始第二階段的人體試驗。

這些新一代疫苗多數處於人體試驗的初期與中期階段,也意味問世時間可能要等到2021年底或2022年。這些新疫苗無法保證一定會取得成功,像是Altimmune與Gritstone過去從未有疫苗上市的紀錄。

如果這些新疫苗證明能有效對抗新冠病毒,這對美國將是振奮人心的大好消息。目前在美國授權使用的疫苗為輝瑞、莫德納與嬌生,雖然多數美國成人預料今夏前將完成一劑或兩劑疫苗接種。但傳染病專家也指出,為延長保護期與對抗變異疫苗,一段時間後補打疫苗將有其必要。他們同時也在評估注射兩種不同疫苗是否可增強效力。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/10 上午 08:19:06第 1243 篇回應
100 Q1 的私募資金支出
56,280,539 元

另外
廖兄幫我們解析 SND-3 ( LiBen )的專利
liawbf.pixnet.net/blog/post/49654401

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/5/1 上午 09:29:22第 1242 篇回應
Alzheimer’s Disease Is Composed of Four Distinct Subtypes
neurosciencenews.com/alzheimers-subtypes-18311/

***

Pro-inflammatory interleukin-6 signaling links cognitive impairments and peripheral metabolic alterations in Alzheimer’s disease
www.nature.com/articles/s41398-021-01349-z

總的來說,這些結果表明IL-6是AD中認知障礙和周圍代謝改變之間的聯繫。靶向促炎性IL-6信號傳導可能是減輕疾病中的記憶障礙和代謝改變的策略。

另外
廖兄幫我們表列新冠藥物
liawbf.pixnet.net/blog/post/49647210

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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/4/26 下午 12:01:08第 1241 篇回應
一個有趣的研究,把單寧酸製成鼻噴劑來減低早期新冠病毒的傳染;來自法國:

2021Apr26-Anti-Inflammatory and Antiviral Osmotic Polymeric Film to Treat Covid-19 Early-Stage Infection(www.dovepress.com/anti-inflammatory-and-antiviral-osmotic-polymeric-film-to-treat-covid--peer-reviewed-fulltext-article-JIR )

專利申請中:
「WO 2011/082835 Al:NEW SYNERGISTIC COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF TOPICAL VIRAL INFECTIONS」
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/22 上午 07:31:50第 1240 篇回應
大家參考看看 Cell-reports 的文章

Drug repurposing screens reveal cell-type-specific entry pathways and FDA-approved drugs active against SARS-Cov-2

www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)00273-4?_returnURL=https%3A%2F%2Flinkinghub.elsevier.com%2Fretrieve%2Fpii%2FS2211124721002734%3Fshowall%3Dtrue

These nine drugs include the following: two drugs with unclear targets (salinomycin, Y-320), kinase inhibitors (AZD8055, bemcentinib, dacomitinib, WYE-125132), the histamine receptor inhibitor (ebastine), an iron chelator Dp44mT, and the cyclophilin inhibitor cyclosporine. Because many kinase inhibitors were quite potent, this suggests an important role in intracellular signaling for infection.
這九種藥物包括:靶標不清楚的兩種藥物(沙利黴素,Y-320),激酶抑制劑(AZD8055,貝姆森替尼,達可替尼,WYE-125132),組胺受體抑制劑(依巴斯汀),鐵螯合劑Dp44mT和親環蛋白抑製劑環孢素。因為許多激酶抑制劑都具有很強的效力,所以這表明在感染的細胞內信號傳導中起著重要的作用。

Cyclosporine is antiviral likely through interactions with cyclophilins
Cyclosporine binds Cyclophilin A and prevents activation of the phosphatase calcineurin, …
環孢菌素可能通過與親環蛋白相互作用而具有抗病毒作用
環孢菌素結合親環蛋白A並阻止磷酸酶鈣調磷酸酶的活化,這是活化T細胞(NFAT)的核因子進行核轉運所必需的

***
Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM)

***
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_article

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways.

***
Gallic acid inhibits histamine release and pro-inflammatory cytokine production in mast cells
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16322071/

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action.

***
KR1020190071984 - COMPOSITION FOR ALLEVIATING ALLERGIC DISEASES
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=KR246921908&docAn=1020170172968

The present invention relates to a composition for alleviating allergic diseases, which contains arctigenin and tannic acid as active components, has an anti-inflammatory effect, and is excellent in inhibiting histamine release,

***
Tannic acid (TA): A molecular tool for chelating and imaging labile iron
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29225106/

根據鐵流出實驗的結果,可以說TA具有以組裝的Fe 3+ -TA絡合物的形式從細胞中遷移鐵的能力。有趣的是,通過MRI成功監測了TA介導的細胞鐵流入和流出。這項研究的結果表明TA可以用作螯合和成像不穩定鐵的分子工具。這可能是預防和治療鐵相關癌症或其他鐵超負荷疾病的有前途的方法。

***
Desensitizing Mitochondrial Permeability Transition by ERK-Cyclophilin D Axis Contributes to the Neuroprotective Effect of Gallic Acid against Cerebral Ischemia/Reperfusion Injury
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28428752/

在這裡,我們揭示了GA在通過MPTP抑制保護線粒體中的作用。除了抑制CypD與腺嘌呤核苷酸轉運蛋白結合外,GA增強細胞外信號調節激酶(ERK)的磷酸化,導致親環蛋白D(CypD)表達減少,導致對MPTP的誘導脫敏,

TA 、 GA 在各種細胞可能存在活性上的差異
相關論文所揭示的功能未必能在抑制SARS-CoV-2 產生同樣功效
是以請大家別太認真喔 !
另外
SNB011 招收第一個患者會不會公告週知呀 ?!
至少臨床試驗的細節尚未上線

今天現增除權
心悅請加油喔 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/21 上午 07:59:53第 1239 篇回應
www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B1%5D=6554

試驗醫院 : 財團法人長庚紀念醫院基隆分院
本計畫預計收納受試者人數:台灣人數 75 人,全球人數 287 人

www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B2%5D=6500

試驗醫院 :
長庚醫療財團法人林口長庚紀念醫院
財團法人長庚紀念醫院基隆分院

本計畫預計收納受試者人數:台灣人數 150 人,全球人數 348 人

另外廖兄的大文
liawbf.pixnet.net/blog/post/49639065

謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/17 上午 09:46:03第 1238 篇回應
Merck抗COVID-19藥物臨床進度更新

默克公司放棄4.25億美元的COVID-19藥物,重新專注於另一種候選藥物
發行時間:2021年4月15日 亞歷克斯·基恩(Alex Keown)

www.biospace.com/article/merck-discontinues-development-of-covid-19-asset-gained-in-oncoimmune-acquisition/

默克公司令人失望的消息並沒有隨著OncoImmune資產而停止。今天早上,默克公司提供了 Molnupiravir(MK-4482)的最新消息...該公司表示,根據2/3期臨床期中分析結果,針對門診COVID-19患者的 MOVE-OUT研究將進入3期。但是針對住院患者的MOVE-IN 3期臨床將不再繼續,因為研究表明 Molnupiravir 不太可能在住院患者中獲得臨床益處 。MK-4482是口服抗病毒藥物,可用於治療COVID-19。在臨床前研究中,MK-4482表現出針對SARS-CoV-2的抗病毒特性。


默克和Ridgeback生物治療藥物提供Molnupiravir臨床開發計劃的最新進展,Molnupiravir是一種治療輕度至中度COVID-19的口服治療藥物
www.businesswire.com/news/home/20210415005258/en/Merck-and-Ridgeback-Biotherapeutics-Provide-Update-on-Progress-of-Clinical-Development-Program-for-Molnupiravir-an-Investigational-Oral-Therapeutic-for-the-Treatment-of-Mild-to-Moderate-COVID-19

繼續進行Molnupiravir在門診患者中的3期MOVe-OUT研究,在住院患者中進行的2/3 MOVe-IN研究將不再進行

Update on MOVe-OUT (MK-4482-002) and MOVe-IN (MK-4482-001)

Analysis of SARS-CoV-2 in nasopharyngeal and oropharyngeal swabs from patients in both MOVe-OUT and MOVe-IN using quantitative and qualitative polymerase chain reaction, an exploratory endpoint, indicated that molnupiravir inhibits replication of the virus, as demonstrated by a greater decrease from baseline in viral RNA compared to placebo at Day 5 and Day 10, and by a larger proportion of participants with undetectable viral RNA at Day 10 and Day 15 following the end of treatment. The largest overall magnitude of antiviral effect was observed in the 800 mg dose compared with the 200 mg and 400 mg doses.

估計MOVe-OUT研究的第3階段(第2部分)的最終數據將於2021年9月/ 10月提供。默克公司目前預計,在MOVe-OUT獲得有利結果之前,最早可能提交molnupiravir緊急使用授權將落在2021年下半年。

此外,默沙東計劃在2021年下半年啟動一項臨床計劃,以評估molnupiravir暴露後的預防措施。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/12 下午 01:06:00第 1237 篇回應
沒有富爸爸加持 , 股價不漲也是沒辦法的事

來看一下今天的報導

研究:抑制TMEM16可有效阻斷SARS-CoV-2感染引發的合胞體產生
來源: 生物谷 2021-04-12
med.sina.com/article_detail_103_1_98568.html

後續研究發現,其中最有效的分子之一是Niclosamide,它可以通過抑制TMEM16F / Anoctamin6(鈣激活的離子通道和scramblase的活性,使細胞表面的磷脂酰絲氨酸暴露)而顯著減弱Spike表達細胞中的鈣振盪和膜電導反應。這些發現提示了COVID-19疾病發病機制的潛在機制,並強調了使用Niclosamide進行COVID-19治療的潛力。

小的也查到了
Contribution of TMEM16F to pyroptotic cell death

www.nature.com/articles/s41419-018-0373-8??utm_source=other_website&utm_medium=cpm&utm_content=leaderboard&utm_campaign=BSCN_2_DD_X-molfeed_MLS

Thus TMEM16F supports pyroptosis and other forms of inflammatory cell death such as ferroptosis. Its potent inhibition by tannic acid may be part of the anti-inflammatory effects of flavonoids.

Interestingly, when GD-N-transfected cells were grown in the presence of the TMEM16F-inhibitor tannic acid (TA), the...

Interestingly, increase in intracellular Ca2+ in GD-N expressing cells was completely inhibited by tannic acid (Fig. 2a, b). This suggests that TMEM16 proteins, which are inhibited by tannic acid, have a role in GD-N induced Ca2+ increase.

he GD-N induced currents were also inhibited by the TMEM16F inhibitors CaCCinhAO1 (AO1) and tannic acid (TA; Fig. 3a, b).

In this context is might be of interest that membrane stabilizing tannic acid and other flavonoids32 are potent inhibitors of TMEM16F and strong anti-inflammatory/ antioxidant molecules15,33,34,35.

顯然地 SNB011 也是 TMEM16F 抑制劑
是否在公司所揭示的三大作用又錦上添花 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/11 下午 06:21:09第 1236 篇回應
Science子刊兩篇論文帶來阿爾茨海默症治療新思路
來源:醫藥魔方 2021-04-11
作者丨黎元
med.sina.com/article_detail_103_2_98544.html

其中第二項研究來自劍橋大學的一個研究團隊,研究人員並沒有沿著經典假說進行藥物開發,而是通過促進軸突分泌治療性蛋白修復受損的神經元。

軸突傳輸的中斷是神經退行性疾病的常見特徵,研究團隊所開發的這種基因療法能表達兩種治療性蛋白,分別為腦源性神經營養因子(brain-derived neurotrophic factor,BDNF)及其受體肌球蛋白受體激酶B(Tropomyosin receptor kinase B, TrkB)。
BNDF和TrkB共同促進軸突的傳輸過程,幫助線粒體、脂質,蛋白質和其它關鍵元素在神經元細胞之間移動,使神經細胞能夠與其它神經細胞和肌肉進行交流。
與單獨的受體或配體相比,聯合使用BDNF和TrkB替代治療表現出了更高的療效。在阿爾茨海默症小鼠模型中,這種基因療法增加了大腦中的軸突運輸,而且通過迷宮實驗測試還發現這一療法改善了小鼠的短期記憶。


心悅SND-51的代謝產物 GA 似乎也有這種功能 ?

***
Gallic acid activates hippocampal BDNF-Akt-mTOR signaling in chronic mild stress
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30280285/

Mice were exposed to chronic mild stress (CMS) and orally administrated with gallic acid for four weeks.
In addition, gallic acid promoted both the BDNF and p-TrkB levels in the hippocampus induced by CMS.

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/11 下午 05:56:23第 1235 篇回應
Elevated expression of complement C4 in the mouse prefrontal cortex causes schizophrenia-associated phenotypes
Published: 09 April 2021
www.nature.com/articles/s41380-021-01081-6

請參考原文
作者發現
.. 在精神分裂症的皮層中觀察到脊柱丟失 ( spine loss )
.. NMDA受體功能低下的證據,這是另一個精神分裂症相關的表型
.. 鈣滲透的AMPA受體的突觸累積
.. 功能性GABA能的傳遞在C4-OE小鼠中減少,這與小白蛋白中間神經元 ( parvalbumin interneurons ) 釋放GABA的概率降低

個人也找到一些有關SB和GA(SND-13主成分和賦形劑的代謝產物)的研究 , 不知有無符合增強這些機制的功能 ?

***
Cinnamon Converts Poor Learning Mice to Good Learners: Implications for Memory Improvement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5097886/

NaB ( sodium benzoate ) , but not sodium formate, was found to upregulate plasticity-related molecules, stimulate NMDA- and AMPA-sensitive calcium influx and increase of spine density in cultured hippocampal neurons. ( Fig. 2 )

***
Gallic acid improves recognition memory and decreases oxidative-inflammatory damage in the rat hippocampus with metabolic syndrome
www.x-mol.com/paper/1293624307172909056

Additionally, GA administration increased hippocampal dendritic spines and decreased oxidative stress and inflammation. ( Fig. 2 ~ Fig. 4 )

***
眾所周知的 SB 和 GA 都是DAAO抑制劑 , 具有增強NMDAR的功能

***
Protective effect of gallic acid in experimental model of ketamine-induced psychosis: possible behaviour, biochemical, neurochemical and cellular alterations
link.springer.com/article/10.1007/s10787-017-0366-8?shared-article-renderer

沒食子酸可減少脂質過氧化並恢復總腦蛋白。沒食子酸也顯著降低了小鼠中的多巴胺水平,AChE活性和炎性激增(血清TNF-α),並增加了GABA的水平和增加的穀胱甘肽。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/11 下午 01:07:38第 1234 篇回應
今日找到新資料 , 我們再來談談心悅 SND-13 的競爭”對手”
“對手”帶個引號乃在於適應患者不同 , 可能不是對手
但基於抗精神用藥在仿單適應症外使用 ( off-label use ) 很常見 , 所以也有可能是對手
1.
利培酮ISM® ( Risperidone ISM® ) 是一種新的長效肌肉注射(IM)的利培酮製劑
2.
SEP-363856 ( 微量胺 ( trace amine ) -相關受體1(TAAR1)和5-羥基色胺 1A型(5-HT1A)受體的激動劑 ) ( 獲有突破性療法BTD )
3.
KarXT ( 毒蕈鹼受體激動劑 )
4.
SND-13 ( DAAO 抑制劑 , 增強NMDAR功能 )( 獲有突破性療法BTD )

前三者的三期臨床試驗都以急性(加重)的精神分裂症患者為篩選對像
心悅的SND-13則為慢性穩定患者
招募的患者屬性不同 , 個別的症狀表現孰重孰輕也不一樣
PANSS total 分數或許相近 , 但含括的組合或有不同
所以只能比對 , 或不能比較
在比對之前 , 我們先來看看幾篇文章

精神分裂症治療的最新治療策略和新興藥物的更新
www.ajmc.com/view/an-update-on-current-treatment-strategies-and-emerging-agents-for-the-management-of-schizophrenia

精神分裂症急性治療的治療目標是減輕急性症狀並使患者恢復其基線功能水平。一旦開始維持治療,目標是防止症狀復發,優化功能並改善生活質量。

由於在此期間大腦中發生的病理生理變化,對精神分裂症患者在其最初發作後的頭5年內及時有效的藥物治療至關重要。精神分裂症的急性治療重點在於減輕精神病症狀,同時最大程度地降低副作用。患者穩定下來後,繼續進行維持治療有助於預防復發,增加社交和改善自我保健和情緒。未接受維持治療的人與接受維持治療的人相比,精神分裂症的復發率要高得多(分別為60%-80%和18%-32%)。

***
What does the PANSS mean?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15982856/

在治療難治患者,即使是症狀小的改善,如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而,在急性病情 , 非難治患者50%的標準(即臨床上大的改善)似乎是臨床有意義改善的更恰當反映,因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

***
量化精神分裂症治療的臨床意義
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298768/

BPRS / PANSS改善百分比與CGI改善分數的等分鏈接顯示,根據CGI,BPRS / PANSS基線分數減少25%大致相當於最小改善,而減少50%則對應“大大改善” 。由於許多患有精神分裂症的急性病患者通常對治療反應良好,因此我們得出結論,對於此類患者,50%的臨界值比起較低的臨界值更具臨床意義。另一方面,在非常慢性或治療耐藥的患者中,即使稍有改善也可能代表臨床上顯著的效果,這證明在治療難治性患者中使用25%的臨界值是合理的。有趣的是,20%的臨界值確實是最初用於難治性患者的研究,但後來廣泛用於非難治性受試者的研究。


***
PANSS是否正確使用?系統評價
bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-244X-11-113

如前一論文所指出的,PANSS是30項,範圍是1~7,這意味著比率的計算(例如百分比變化,如從基線到最終端點的XX%PANSS減少量的計算)不是適當。忽視這一事實會導致嚴重的數學問題,從而導致對實際響應率的低估,甚至可能導致錯誤的結果。
為了避免錯誤的計算,最好的解決辦法是減去理論上的最小值(總分是30),得出的分數範圍從零開始。必須使用此PANSS的更正版本來計算百分比變化(PC)。

以下是 4 個臨床試驗的數據 ( 除Risperidone ISM®是三期外 , 其餘都是二期數據 ), 提供大家比對參考
***
Efficacy and safety of once-monthly Risperidone ISM® in schizophrenic patients with an acute exacerbation
Published: 25 November 2020
www.nature.com/articles/s41537-020-00127-y

基線 : ( 100 mg )
PANSS score
Total
Risperidone ISM® : 96.1±8.4 ; placebo : 96.4±7.2
Positive subscale
Risperidone ISM®: 25.5±3.4 ; placebo : 25.3±3.1
Negative subscale
Risperidone ISM® : 23.1±3.7 ; placebo : 23.5±3.3
PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 47.4±5.1 ; placebo : 47.7±4.9
CGI-S scale score
Risperidone ISM®: 4.9±0.5 ; placebo : 4.9±0.5

結果 : ( 100 mg )
PANSS total score
Risperidone ISM® : −24.7 ( 25.7 % ) ; placebo : −11 ; Difference : -13.3 ( 13.84 % )
PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : −8.7 ( 34.12 % ); placebo : −4.1 ; Difference : -4.6 ( 18.04 % )
PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : −3.7 ( 16.02 % ) ; placebo : −1.7 ; Difference : −2.0 ( 8.66 % )
PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : −12.4 ( 26.16 % ) ; placebo : −5.6 ; Difference : −6.8 ( 14.35 % )
CGI-S score
Risperidone ISM® : −1.3 ( 26.53 % ) ; placebo : −0.6 ; Difference : −0.7 ( 14.29% )


***
Karuna公司的 KarXT 針對急性加重精神分裂症
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2017015

基線 :
PANSS score
Total
KarXT : 97.7±9.7 ; placebo : 96.6±8.3
Positive subscale
KarXT: 26.4±3.4 ; placebo : 26.3±3.2
Negative subscale
KarXT : 22.6±4.4 ; placebo : 22.8±4.6
CGI-S scale score
KarXT: 5.0±0.6 ; placebo : 4.9±0.6


結果 :
PANSS total score
KarXT : −17.4 ( 17.81 % ) ; placebo : −5.9 ; Difference : -11.6 ( 11.87 % )
Cohen’s d effect size of 0.75
PANSS positive subscale score
KarXT : −5.6 ( 21.21 % ); placebo : −2.4 ; Difference : -3.2 ( 12.12 % )
PANSS negative subscale score
KarXT : −3.2 ( 14.16 % ); placebo : −0.9 ; Difference : −2.3 ( 10.18 % )
PANSS general psychopathology subscale score
KarXT : −7.9 ; placebo : −2.6 ; Difference : −5.3 ( 無基線數據 )
CGI-S score
KarXT : − ; placebo : − ; Difference : −0.68 ( 13.6 % )


***
SEP-363856
A Non–D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia
www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1911772

基線 :
PANSS score§
Total
SEP-363856 : 101.4±8.4 ; placebo : 99.7±7.8
Positive subscale
SEP-363856 : 25.8±3.3 ; placebo : 25.4±3.1
Negative subscale
SEP-363856 : 24.7±3.9 ; placebo : 24.9±4.0
CGI-S scale score
SEP-363856 : 5.0±0.4 ; placebo : 4.9±0.5

結果 :
PANSS total score
SEP-363856 : −17.2 ( 16.96 % ) ; placebo : −9.7 ; Difference : −7.5 ( 7.40 % )
The estimated effect size was 0.45 (P=0.001).
PANSS positive subscale score
SEP-363856 : −5.5 ( 21.32 % ); placebo : −3.9 ; Difference : −1.7 ( 6.59% )
PANSS negative subscale score
SEP-363856 : −3.1 ( 12.55 % ) ; placebo : −1.6 ; Difference : −1.5 ( 6.07 % )
PANSS general psychopathology subscale score
SEP-363856 : −9.0 ; placebo : −4.7 ; Difference : −4.3 ( 無基線數據 )
CGI-S score
SEP-363856 : −1.0 ( 20 % ); placebo : −0.5 ; Difference : −0.5 ( 10 % )


***
SND-13
Add-on Treatment of Benzoate for Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of d-Amino Acid Oxidase Inhibitor
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

基線 :
PANSS score
Total
SB : 90.3±16.3 ; placebo : 87.3±8.6
Positive subscale
SB: 20.6±3.6 ; placebo : 20.4±4.4
Negative subscale
SB : 26.1±6.9 ; placebo : 24.8±3.6
PANSS general psychopathology subscale score
SB : 43.6±8.2 ; placebo : 42.2±4.7
CGI-S scale score
SB: 4.6±0.6 ; placebo : 4.5±0.8

結果 :
PANSS total score
SB : −18.6 ( 20.60 % ); placebo : −5.9 ; Difference : -12.7 ( 14.06 % )
PANSS positive subscale score
SB : −5.3 ( 25.73 % ); placebo : −1.6 ; Difference : -3.7 ( 17.96 % )
PANSS negative subscale score
SB : −5.3 ( 20.31 % ) ; placebo : −1.7 ; Difference : −3.6 ( 13.79 % )
PANSS general psychopathology subscale score
SB: −7.9 ( 18.12 % ); placebo : −2.6 ; Difference : −5.3 ( 12.16 % )
CGI-S score
SB : −1.1 ( 23.91 % ) ; placebo : −0.2 ; Difference : −0.9 ( 19.57 % )

總結 : ( 括符數字是基線值扣除理論最小值後的改善率 )
改善百分率 : 患者基準不同 , 僅能參考
原始分數降幅改善率 :
PANSS total score
Risperidone ISM® : 25.7 % ( 37.37 % )
KarXT : 17.81 % ( 25.70 % )
SEP-363856 : 16.96 % ( 24.09 % )
SND-13 : 20.60 % ( 30.85 % )

PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : 34.12 % ( 47.03 % )
KarXT : 21.21 % ( 28.87 % )
SEP-363856 : 21.32 % ( 29.26 % )
SND-13 : 25.73 % ( 38.97 % )

PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : 16.02 % ( 22.98 % )
KarXT : 14.16 % ( 20.51 % )
SEP-363856 : 12.55 % ( 17.51 % )
SND-13 : 20.31 % ( 27.75 % )

PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 26.16 % ( 39.49 % )
KarXT : ( 無基線數據 )
SEP-363856 : ( 無基線數據 )
SND-13 : 18.12 % ( 28.62 % )

CGI-S score
Risperidone ISM® : 26.53 %
KarXT : ( 無數據 )
SEP-363856 : 20 %
SND-13 : 23.91 %

兩組差異 ( 扣除安慰劑 ) 改善率 :
PANSS total score
Risperidone ISM® : 13.84 % ( 20.12 % )
KarXT : 11.87 % ( 17.13 % )
SEP-363856 : 7.40 % ( 10.50 % )
SND-13 : 14.06 % ( 21.06 % )

PANSS positive subscale score
Risperidone ISM® : 18.04 % ( 24.86 % )
KarXT : 12.12 % ( 16.49 % )
SEP-363856 : 6.59% ( 9.04 % )
SND-13 : 17.96 % ( 27.21 % )

PANSS negative subscale score
Risperidone ISM® : 8.66 % ( 12.42 % )
KarXT : 10.18 % ( 14.74 % )
SEP-363856 : 6.07 % ( 8.47 % )
SND-13 : 13.79 % ( 18.85 % )

PANSS general psychopathology subscale score
Risperidone ISM® : 14.35 % ( 21.66 % )
KarXT : ( 無基線數據 )
SEP-363856 : ( 無基線數據 )
SND-13 : 12.16 % ( 19.20 % )

CGI-S score
Risperidone ISM® : 14.29%
KarXT : 13.6 %
SEP-363856 : 10 %
SND-13 : 19.57 %



利培酮ISM® 、SEP-363856 和 KarXT 都是以急性加重患者為治療目標
所謂[加重]一般以CGI-S score >= 4為篩選標準
而 SND-13 二期臨床 , 則以慢性穩定患者為標準
從基線的分數 , 我們可以粗略地看出來 ( 分數越高 症狀越嚴重 )
前三者的PANSS positive subscale score 都是大於PANSS negative subscale score
而 SND13 就很明顯地PANSS negative subscale score 大於 PANSS positive subscale score
符合急性患者以正性症狀為主 , 慢性患者以負性症狀為顯的基調
其他各項臨床療效的優劣 , 請大家自行比對

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2021/4/8 下午 06:44:06第 1233 篇回應
奇怪請了一個厲害的財務長,怎麼一來是向原股東要錢? 以為會找到一些策略聯盟等等. 有些失望 .
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/8 上午 07:51:26第 1232 篇回應
最後過戶日:110/04/23
每仟股約可認購81.4875793股。
原股東及員工股款繳納期間:110/05/03~110/06/03

本公司110年現金增資認股基準日暨相關事宜

1.董事會決議或公司決定日期:110/04/07
2.發行股數:普通股10,000,000股
3.每股面額:新台幣10元
4.發行總金額:新台幣400,000,000元
5.發行價格:每股新台幣40元
6.員工認股股數:發行新股總額之10%,計1,000,000股
7.原股東認購比例(另請說明每仟股暫定得認購股數):依公司法第267條規定,保留10%由
公司員工承購,其餘90%由原股東按照認股基準日股東名簿記載之持股比例認購。每仟
股約可認購81.4875793股。
8.公開銷售方式及股數:不適用
9.畸零股及逾期未認購股份之處理方式:認購不足一股之畸零股,由股東自行併湊。原股
東及員工放棄認購之股份或併湊不足一股之畸零股,擬請授權董事長洽特定人按發行 
價格認購。
10.本次發行新股之權利義務:本次現金增資發行新股其權利義務與已發行之原有股份相
同。
11.本次增資資金用途:充實營運資金
12.現金增資認股基準日:110/04/28
13.最後過戶日:110/04/23
14.停止過戶起始日期:110/04/24
15.停止過戶截止日期:110/04/28
16.股款繳納期間:
(1)原股東及員工股款繳納期間:110/05/03~110/06/03
(2)特定人股款繳納期間:110/06/04~110/06/17
17.與代收及專戶存儲價款行庫訂約日期:俟正式簽約後另行公告。
18.委託代收款項機構:俟正式簽約後另行公告。
19.委託存儲款項機構:俟正式簽約後另行公告。
20.其他應敘明事項:
(1)本次現金增資發行新股案業經金融監督管理委員會於110年03月24日金管證發字
第1100335812號函申報生效在案。
(2)為掌握訂定發行條件及實際發行作業之時效,前揭現金增資計畫有關發行股數、
發行價格及發行條件之訂定,以及本計畫所需資金總額、資金來源、計畫項目、
資金運用進度、預計可能產生效益及其他相關事宜,如遇法令變更、經主管機關
修正或因應主客觀環境需要而須修正或調整時,擬請授權董事長或其指定之人得
全權辦理修正或調整。
(3)凡持有本公司股票而尚未辦理過戶之股東,請於民國110年04月23日17:00前親臨
本公司股務代理機構台新國際商業銀行股務代理部 (台北市建國北路一段96號B1)
,辦理過戶手續,掛號郵寄者以民國110年04月23日(最後過戶日)郵戳日期為憑
。凡參加台灣集中保管結算所股份有限公司進行集中辦理過戶者,本公司股務代
理人將依其送交之資料逕行辦理過戶手續。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/6 下午 04:23:41第 1231 篇回應
兩則新聞供參

強生投入7.8億美元用於新型流感治療藥物
來源:新浪醫藥新聞 2021-04-06
編譯丨river

med.sina.com/article_detail_100_2_98365.html

強生在美國推出其新冠疫苗的首批產品時,已經著眼於下一次大流行。該公司願意在一種新型藥物上押上高達7.8億美元的賭注,Cidara Therapeutics稱,這種藥物可以消除所有流感菌株。

日前,強生子公司楊森將投入2,700萬美元購買Cidara公司的領先抗病毒綴合物CD388,單劑就可以治療和預防所有流感毒株。與疫苗和單克隆抗體不同的是,AVC是一種長效藥物,同時是一種與人抗體片段(Fc)偶聯的抗病毒藥物,作用是在抑制病毒複製的同時也能激活免疫系統。

Cidara負責研發和生產至二期,計劃於今年年底提交IND申請,並於2022年初投入臨床試驗。Janssen將補償Cidara研發費用,並在此基礎上引導候選產品進入後期開發、生產,如果一切順利的話,還將進入商業化。

Jeffrey Stein週一上午在與投資者的電話會議上表示,還有7.53億美元的研發預算和里程碑等著Cidara,以及“中到高位數”的分級特許權使用費。Cidara擁有在美國共同公佈候選人詳情的選擇權。

甚麼是 AVCs
www.cidara.com/cloudbreak/



Acadia 重磅癡呆症藥物Nuplazid被FDA拒絕批准
來源:新浪醫藥新聞 2021-04-06
編譯丨柯柯

med.sina.com/article_detail_100_2_98364.html

就在美國FDA宣布Acadia製藥公司為擴大Nuplazid(pimavanserin)的癡呆症藥物特許經營權而進行轟動宣傳出現問題幾個星期後,美國FDA就針對Nuplazid治療與癡呆相關的精神病(DRP)相關幻覺和妄想的補充新藥應用(sNDA)發出了完整的答复函(CRL)。該藥物是第一種也是唯一一種批准用於與帕金森病精神病相關的幻覺和妄想的藥物。

美國FDA的CRL指出,Nuplazid在一些癡呆亞組中缺乏統計學意義,聲稱沒有足夠多的癡呆亞型患者表現出有效性,未提出安全問題。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/4/4 下午 07:28:26第 1230 篇回應
偶然間 , 讀到加拿大學者的文章

PHARMACOGENETIC ANALYSIS OF GLUTAMATE SYSTEM GENE VARIANTS AND CLINICAL RESPONSE TO CLOZAPINE
tspace.library.utoronto.ca/bitstream/1807/74459/3/Taylor_Danielle_L_201511_MSc_thesis.pdf

在p.100 ~ p.101 寫道

如果發現rs16831558對GlyT1 ( 甘氨酸轉運蛋白1 ) 表達有影響,我們建議rs16831558的變化對CLZ ( clozapine , 氯氮平 ) 的反應會有差異。這一命題源於先前的研究 , 表明CLZ反應取決於甘氨酸水平:甘氨酸的基線水平與CLZ治療負性症狀的效果呈負相關 , 而透過添加外源性甘氨酸/甘氨酸類化合物…會導致CLZ在治療期間缺乏反應或症狀惡化(Goff等人,1999年:Tsai等人,1999年:Evins等人,2000年)。因此,神經元突觸中甘氨酸數量或品質的變異可能影響CLZ療效。我們現在提出了一種機制,通過這種機制,甘氨酸轉運蛋白1基因促進劑多態性rs16831558可以調節GlyT1的表達 ( We now propose a mechanism through which the glycine transporter 1 gene promoter polymorphism rs16831558 may regulate GlyT1 expression, ) ,並隨後導致對CLZ的差異反應。該機制如下:如果使得GlyT1 表達增加,形成突觸甘氨酸水平降低,對 CLZ 的反應將更為有利。相較之下,若使GlyT1呈現正常~低的表達,將形成內源性突觸甘氨酸水平達到正常~高的水平,這可能造成 CLZ沒有療效,或者干擾CLZ的治療效果。
基於此
我們再來看看美國罕見疾病組織 (National Organization for Rare Disorders)網站的描述
Nonketotic Hyperglycinemia ( 非酮症高血糖症 )
rarediseases.org/rare-diseases/nonketotic-hyperglycinemia/

Sodium benzoate is used to reduce serum glycine levels. Benzoate binds to glycine in the body to form hippurate, which is excreted in the urine.
苯甲酸鈉用於降低血清甘氨酸水平。苯甲酸鹽在體內與甘氨酸結合形成馬尿酸鹽,馬尿酸鹽經尿液排泄。
所以
使用苯甲酸鈉是否就如同 增加GlyT1 表達一樣 , 降低甘氨酸水平 , 使得對 CLZ 的反應更為有利
成為 SND-12 ( 苯甲酸鈉 + clozapine ) 治療難治型思覺失調症的機制之一呢 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/3/31 上午 08:38:15第 1229 篇回應
再談 DCS
DCS屬於老藥新用
心悅也有自己的新配方 , 特點就是增加穩定性和優異的溶解效率甚或增強生物利用度

個人在想
這樣的配方會不會比傳統的DCS更具有療效 ?
幾天前 , 我們討論的DCS對於 MDD 、TRD 的小型臨床結果
提供我們評估DCS對於TRD的臨床試驗成功率
若將來能成功 , 或也提供公司思考和 J & J 的Spravato 合作治療 TRD的可能性 ?
當然
AXS-05 也是強力的競爭對手
AXS-05 獲有FDA 授予 MDD 和 AD躁動症 ( Agitation ) 兩項適應症的 BTD
AXS-05 對於治療MDD 的三期臨床也已解盲成功 , 申請藥證中

AXS-05治療 MDD的 3 期臨床結果幻燈片
axsometherapeuticsinc.gcs-web.com/static-files/974bbc2e-c3d9-4917-96b3-7cc59267807b

長天期的開放標籤臨床結果也公告成功
Axsome Therapeutics Announces Positive Efficacy and Safety Results from Phase 3 COMET Long-Term Trial and COMET-AU Trial of AXS-05 in Major Depressive Disorder
www.sec.gov/Archives/edgar/data/1579428/000155837020014109/axsm-20201201xex99d1.htm

唯有 AXS-05 針對 TRD 的第一個三期臨床顯示不一的結果
primary endpoint 未達顯著的結果 , 但key secondary endpoints則成功
Axsome Therapeutics Announces Topline Results of the STRIDE-1 Phase 3 Trial in Treatment Resistant Depression and Expert Call to Discuss Clinical Implications
March 30, 2020 06:00 ET
www.globenewswire.com/news-release/2020/03/30/2008163/0/en/Axsome-Therapeutics-Announces-Topline-Results-of-the-STRIDE-1-Phase-3-Trial-in-Treatment-Resistant-Depression-and-Expert-Call-to-Discuss-Clinical-Implications.html

我們將密切追蹤它的臨床結果和動向
我們希望公司趕快募集資金 , 趕快進行臨床 , 畢竟時間也是金錢呀 !

另外
廖兄的 [ 丞相起風了 ? ]
liawbf.pixnet.net/blog/post/49620015

好奇到底在跟我們說些甚麼 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/3/28 上午 11:05:23第 1228 篇回應
一些DCS的臨床結果供參
附註 :
D-環絲氨酸(DCS)是與NMDAR相關的甘氨酸調節位點的部分激動劑,高劑量時可作為功能性NMDAR拮抗劑。

***
2006 年 UrielHeresco-Levy等的研究
Controlled trial of D-cycloserine (DCS) adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16677714/

方法
22名具有難治型重度抑鬱症患者的一項雙盲,安慰劑對照的6週試驗,其中250毫克/天的DCS添加到他們正在服用的抗抑鬱藥物中。
結果
DCS治療耐受性良好,可減輕症狀。然而,每兩週進行一次的臨床評估,包括漢密爾頓抑鬱量表,焦慮症漢密爾頓量表和Zung自評抑鬱量表,並未顯出DCS相對於安慰劑輔助治療的統計學顯著優勢。

***
2013 UrielHeresco-Levy等的研究
A randomized add-on trial of high-dose D-cycloserine for treatment-resistant depression.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23174090/

26名具難治型重度抑鬱症患者的一項雙盲,安慰劑對照,6週平行試驗,在他們的抗抑鬱藥中加入了逐漸滴定的高劑量(1000 mg / d)DCS。DCS治療耐受性好,沒有擬精神藥作用,通過漢密爾頓抑鬱量表(HAMD; p = 0.005)和貝克抑鬱量表(p= 0.046)。在接受DCS治療的13位受試者中,HAMD分數降低超過50%的有54%,而安慰劑組的13位患者中則為15%(p = 0.039)。這些發現表明,NMDAR甘氨酸位點拮抗作用可能是開發新穎抗抑鬱藥的經濟有效的標靶。

***
2015出版
Single-Dose Ketamine Followed by Daily d-Cycloserine in Treatment-Resistant Bipolar Depression
www.psychiatrist.com/jcp/bipolar/single-dose-ketamine-followed-daily-d-cycloserine/

請參原文

***
2016出版
Low-Dose d-Cycloserine for Depression?
www.psychiatrist.com/jcp/depression/low-dose-d-cycloserine-for-depression/

兩項研究均證明抑鬱症狀得到改善 , 詳參 表 1

***
2019出版
Maintenance of antidepressant and antisuicidal effects by D-cycloserine among patients with treatment-resistant depression who responded to low-dose ketamine infusion: a double-blind randomized placebo–control study
www.nature.com/articles/s41386-019-0480-y

共有32例對氯胺酮輸注有反應的TRD患者(其中17例為重度抑鬱症,15例為雙相抑鬱症),基線時平均17項漢密爾頓抑鬱量表(HAMD)評分為9.47±4.11,均分至6週DCS治療組(250毫克,連續2天,500毫克2天,750毫克3天和1000毫克5週)和安慰劑組。
在治療期間,DCS和安慰劑組的HAMD總分沒有差異。當按疾病分層時,結果一樣。
混合模型分析表明,在整個隨訪期間,DCS組與安慰劑組相比,HAMD項目3(自殺)的得分較低(p  = 0.01)。
與安慰劑組相比,在DCS組中觀察到氯胺酮的抗自殺作用具有更好的維持作用。
DCS對於氯胺酮輸注有反應但有殘留自殺風險的TRD患者可能在治療上有益。

***
Effect of the NMDA receptor partial agonist, d-cycloserine, on emotional processing and autobiographical memory
Published online by Cambridge University Press: 07 May 2020
www.cambridge.org/core/journals/psychological-medicine/article/abs/effect-of-the-nmda-receptor-partial-agonist-dcycloserine-on-emotional-processing-and-autobiographical-memory/56173062D8BAF3A2A836B60BF9AD0434

Results
DCS did not significantly affect the FERT, EMEM and FDOT performance but significantly increased emotional memory and classification for positive words v. negative words. Also, DCS enhanced the retrieval of more specific autobiographical memories, and this effect persisted at 24 h.
Conclusions
These findings support the suggestion that low-dose DCS increases specific autobiographical memory retrieval and positive emotional memory. Such effects make it an intriguing agent for further investigation in clinical depression, which is characterised by decreased autobiographical memory specificity and increased negative bias in memory recall. It also underscores the potential role of DCS as an adjunct to cognitive behavioural therapy in depression.

僅供參考
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