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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/17 上午 08:37:04第 1188 篇回應

www.genetinfo.com/international-news/item/45516.html
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2021/2/16 下午 06:21:13第 1187 篇回應
陳靜大安,好久不見

在下和你同樣敬佩蔡教授的字字珠璣,但是客觀來說,這是一場搞不清楚聽眾需求的法說會

以台灣的CDC為例,這一年多來的每場記者會,莫不是用近似於衛教的guideline,直接明瞭告訴大眾戴口罩勤洗手,深入淺出地解釋疫情的變化,如此一來收防疫的成效

一場滿是財經專業人士的法說會,從天花開始暢談科研的心得,一場天花亂墜之後,試問投資界人士得到他想要的資訊嗎?而心悅達到了法說的目的了嗎?

以在下的經驗,一般醫學會期刊的內容,對普羅大眾都有如天書了,更何況是如Nature or Lancent.... 知名論文期刊的內容

法說會該傳達的無非就是公司的進程,未來的展望,甚至於可能出現的利多,簡單明瞭也才達到溝通的目的,難道我們還期望投資界的人士,百忙之餘來仔細回味推敲字字珠璣嗎?

在下認為心悅的公司高層必須在這個部分改弦易轍,不然雞同鴨講的股東會或法說會,只會不斷重演,而心悅也終落的孤芳自賞,與市場越來越遠

不好意思在下是個不喜於錦上添花的人,也和各位一樣希望心悅能大放異彩,在此之前,會盡力以投資人的面向看待心悅不足之處,若有杆格,還請海涵

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/16 上午 09:27:31第 1186 篇回應
工商時報引述中裕張念原執行長及統一投顧的見解
www.chinatimes.com/newspapers/20210216000138-260210?chdtv

中裕執行長張念原認為,長期來看,疫苗是解決新冠疫情的最有效方法,可以讓新冠肺炎未來成為流感,但疫苗因開發期需要較長時間驗證,且臨床人數較龐大,加上目前疫苗效期太短,產能也不足,短期內能否普遍性被使用還要觀察,因此藥物治療也有機會成為新顯學。

統一投顧認為,就目前的進度來看,疫苗或僅能減緩新冠肺炎患者等比級數的增加,但恐不足已消退疫情。預期2021國際抗疫以「檢測+解藥」為重心,「檢測+疫苗」為輔。因此,檢測與新冠肺炎解藥仍是主流。


www.chinatimes.com/newspapers/20210216000141-260210?chdtv

中裕新藥執行長張念原表示,目前投入新冠抗體藥物的廠商家約有4、5家,進度最快的禮來藥廠已向美國FDA申請緊急使用授權,目前也獲美國政府軍方以每針2,000美元採購30萬劑;另先前因獲川普總統採用而聲名大噪的Regeneron,進度也很快。

統一投顧表示,新冠肺炎的重症與致命性,大多非來自病毒本身,而是自體免疫反應過強(過度炎症反應)所造成的肺部嚴重浸潤、及免疫細胞與自由基攻擊正常組織所造成器官衰竭(不局限於肺部)。
然即便新冠肺炎重症者躲過死亡,仍可能造成肺纖維化的不可逆嚴重後遺症。肺纖維化病人會出現乾咳,呼吸淺快且活動時呼吸困難,血氧飽和度不穩定,肺功能惡化甚至出現呼吸衰竭,確診後的平均存活不到1年。
因此,採用合併有效的抗發炎靶點藥物、尋求全新的雙效藥物,既能在輕至中症期間抑制病毒量,也能解決重症患者嚴重的自體免疫(發炎反應),成當務之急。

*********

雖然文中未提及心悅的 SNB011
但SNB011 的三效合一 , 集 阻斷感染細胞 、抑制複製 、抗發炎於一身
外加 SNB011代謝過程所產生代謝物的種種功能機制 ( 包括抗纖維化 、抗二型糖尿病 )
相對於抗體藥的靜脈輸注 及 高成本
小分子藥物更有口服的方便 , 還有低成本的優勢
另外 , SNB011 專攻輕症患者
或在施打疫苗後的感染 , 在人體二次免疫尚未發揮前 , 就可先行用藥 , 抑制症狀 , 制敵機先
在新冠流感化後 , 也像克流感(Tamiflu)一樣好用

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/2/16 上午 12:17:32第 1185 篇回應
For JCY:
新藥開發時程幾乎都是預估的,所以也幾乎都會延遲,因為變數太多很難估得準,基本上我不太去估算,因為通常不準,反而心中有日期,期望越深失望越大。
2/4是從公司問來的,很抱歉讓您失望了。
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會員:JCY10146705  發表時間:2021/2/15 下午 07:05:07第 1184 篇回應
請教Cliff大
1月底時你有po文說2/4是new milestone
推測的有夠準確
我想應該是因為知道各時程的申請所需時間
想要請問應該去哪裡找這些時程的資料呢
我之前有試著找中文資料有沒有介紹新藥開發時程
但有寫的話也只有半年一年這種很粗略的時間
我也想自己列一下pipeline的時程預估
但都只能靠公司的重訊
可否請Cliff大分享一下
謝謝
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/13 上午 09:16:13第 1183 篇回應
Cliff大恩德太有才了 !
讓人想起台北市游議員分享居家新年應景的意境猜謎對聯 , 各句各有謎底 , 大家或許可以猜猜看
對聯如下 :

上聯 : 伊睨山勢舞流溪 ( 提示 : 單寧轉機很多樣 )
下聯 : 獨攬梅花舒臘雪 ( 提示 : 新冠傳音無限廣 )
橫批 : 椰碧洗滌宜福居 ( 提示 : 心悅揚名世界響 )

祝福大家牛年順心
謝謝 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/2/12 下午 09:04:05第 1182 篇回應
新春期間北部天陰時雨,哪兒都去不了!

灰靄沉沉楚天黑,救世明星會是誰?
沉伏五年不堪言,期待早日復晴天。
(2016/1/29登興櫃已五年)

心舒情悅抗新冠
凌空躍出賽金鑽
救世新藥單寧酸

心悅研新藥轉乾坤
口服暢肺道護腦智
阻侵抑複製抗發炎

世局混沌川普高調中疫恨落馬新冠侵肺攻腦頻突變
柳暗花明蔡董低頭苦思獻良方單寧抑酶消炎潛力現


謹祝大家牛年事事如意,投資漲不停,心悅收案大順利。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/11 上午 06:45:59第 1181 篇回應
謝謝Cliff大恩德介紹鄭大老的文章
也謝謝廖兄對重訊的補註
liawbf.pixnet.net/blog/post/49588557

誠如廖兄所提 , 增加對照組或有其需要 , 畢竟還有免疫系統參與其中
依 WHO 發佈的 What we know about the COVID-19 immune response
www.who.int/docs/default-source/coronaviruse/risk-comms-updates/update-34-immunity-2nd.pdf?sfvrsn=8a488cb6_2
P.8

還有
The trinity of COVID-19: immunity, inflammation and intervention
www.nature.com/articles/s41577-020-0311-8

On infection, the median incubation period is approximately 4–5 days before symptom onset, with 97.5% of symptomatic patients developing symptoms within 11.5 days. Within 5–6 days of symptom onset, SARS-CoV-2 viral load reaches its peak...

病毒量可能在感染後第 9 ~ 11 天就達高峰 , 隨即快速下降
確診後再收案的第14天的病毒量 , 可能就拉不開了 ?
所以收案的時間點還有檢測病毒量的時點很重要 ?
因為在clinicaltrials.gov/尚未有相關試驗資訊
公司或許早已規劃其中

僅供參考
並祝大家
身體健康 投資順利 新春愉快
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/2/8 上午 12:19:52第 1180 篇回應
找到一篇淺顯易讀的中文資料:
2021/1/30「淺談單寧酸-跟著鄭大師玩科學」 (www.masters.tw/270174/tannic-acid )。

這篇文章扣緊了2021/1/26中國醫學大學新研究的新聞:「抗疫新發現!中醫大研究:「單寧酸」具有雙重作用可抑制新冠病毒」(health.tvbs.com.tw/general/326881),用科普解說的方式有助於無法研讀原文資料的人了解單寧酸的前世今生,也等於間接解釋了SNB011的作用機轉,不妨一讀。
不過文中有三處小錯誤:一為「…沒食子單寧(galle-tannin)…」應為「gallo-tannin」之誤植;這個比較不重要。
但是第二、三個錯誤就很重要:分別是「…單寧酸具有針對3CLpro的抑制活性,其 IC50 = 13.4 mM。…」及「…單寧酸同時也具有對TMPRSS2的抑制活性,其 IC50 = 2.31 mM。…」。
這兩個單位mM(毫莫耳;10的負3次方莫耳)皆是誤植,應該都是μM(微莫耳;10的負6次方莫耳),兩者相差1000倍。也因為作者誤認為mM,所以在結論的部分,作者認為「…單寧酸抑制3CLpro活性的 IC50 = 13.4 mM有點高…」,這個錯誤其實來自於英文原文(www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf )的編排錯誤所致,鄭大師直接引用,錯不在他。這一點我已於本版第1122篇回應說明更正。
另外為何各家研究的單寧酸IC50各不相同,也已於第1137篇回應說明過。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/7 下午 01:11:47第 1179 篇回應
驚!疫苗試驗發現 已染疫者仍可能感染南非變種病毒
2021-02-07 10:47聯合報 編譯田思怡/即時報導

health.udn.com/health/story/121833/5238422


2020年瑞德西韋Q4銷售額達19.3億美元2021年有望大規模銷售
來源:新浪醫藥新聞 2021-02-07
編譯丨範東東

med.sina.com/article_detail_103_2_96050.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/6 下午 09:16:35第 1178 篇回應
免疫系統受損的人的疫苗替代品
製藥商越來越多地轉向單克隆抗體來保護數百萬無法使用疫苗的人。但是,有關其成本和長期生存能力的疑問不斷增加。

www.nationalgeographic.com/science/2021/02/the-vaccine-alternatives-for-people-with-compromised-immune-systems/?cmpid=int_org=ngp::int_mc=website::int_ngp::int_cmp=amp::int_add=amp_readtherest
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會員:陳靜10141886  發表時間:2021/2/6 上午 03:11:20第 1177 篇回應
解讀句句珠璣的法說會和重訉,有幾個重點: 1.「後疫苗時代」是最大亮點,疫苗一年之內最重要,之後會有變化。疫苗的有效性、針對症狀是在50到95%之間,針對有沒有被病毒感染應該是40到80%之間。所以一年後在疫苗普及之後、冠狀病毒疾病應該可以獲得控制,但利多出盡、後疫苗時代仍然有一定程度的流行及流感化。輕症的藥物治療就會是下一階段最重要的疫情防治方法。2. 「泛」冠狀病毒治療 (pancoronal antiviral drug)、冠狀病毒百年來已經有10次左右的流行,越來越密集、愈來愈嚴重。SNB01 是百年大計, 並非只針対現在的SARS2。3. 三大機制:M-protease, TMPRSS2, anti-inflammation. 同時阻斷病毒進入細胞、病毒複製、免疫風暴, 誠屬珍品。4. 剤量重要,在安全範圍內、愈高愈好。加減臨床實驗人數並非重點。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/2/5 下午 05:22:11第 1176 篇回應
感謝猜想大的提示與廖大的詳細說明, 終於看懂了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/5 下午 01:40:35第 1175 篇回應
廖兄補註2/4心悅重訊

liawbf.pixnet.net/blog/post/49588077

可以和 Cliff大恩德的解說配合著看

謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/2/5 上午 11:13:40第 1174 篇回應
或是只需分輕劑量與高劑量,共收約50人做二期臨床。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/2/5 上午 11:06:00第 1173 篇回應
非常感謝Cliff大的半夜發文,辛苦了!

這是否說二期臨床收案約95人:
輕劑量(約25人), 中劑量45人, 高劑量約(25人) ??
再由期中分析決定最佳劑量後,執行三期臨床收案300人(若需執行三期且無需調整人數)
美國患者人數之多,世界第一,要收案或許很快,而收案治療只需觀察28天?
所以可能很快可以有結果 (今年Q2?)
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/2/5 上午 12:30:09第 1172 篇回應
原本規劃的SNB011 Phase II/III調整型試驗:
1.符合輕度新冠肺炎症狀
2.PCR確診且未滿48小時
3.18歲以上
4.二期臨床收案90人(1:1隨機分配)後執行期中分析
5.三期臨床收案300人(若需執行三期且無需調整人數)

現在經過與美國FDA來回商討的結果,FDA希望增加一組高劑量的試驗組,可能療效更佳;於是將更改規劃為一組高劑量的試驗組,約收案20多位;另外一組為低劑量組,也是約收案20多位左右;不必再安排對照組。
目的:確定有效劑量。功能:「Proof of concept」
等數據出來後,選擇最佳劑量,與FDA討論後將直接進入三期臨床試驗。
這樣一來,二期試驗的收案數大減,可以節省時間;而且表示FDA對其安全性沒有疑慮,試驗計畫也變得單純,好事一樁!

FDA投出一顆直線進壘的好球,已經在打擊位置上等待多時的心悅焉能不奮力揮棒!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/4 下午 05:25:12第 1171 篇回應
本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥SNB011 (Pentarlandir),通過美國FDA之新藥臨床試驗,執行首次人體 機制驗證試驗(first in human, proof of principle trial)

1.事實發生日:110/02/04
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
公告本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥SNB011 (Pentarlandir),通過美
國FDA新藥臨床試驗(IND),核准執行首次人體機制驗證試驗(first in human, proof of
principle trial)。
(1)研發中新藥名稱或代號:SNB011 (Pentarlandir)
(2)用途:治療早期輕症冠狀病毒疾病(mild and early COVID-19) 並防止臨床病症惡化
(3)預計進行之所有研發階段:核准執行首次人體機制驗證試驗(first in human, proof
of principle trial)。
(4)目前進行中之研發階段:
A.提出申請/通過核准/不通過核准:冠狀病毒疾病(COVID-19)治療新藥SNB011
(Pentarlandir)、人體臨床試驗獲核准,主要臨床指標為受試者的病毒降低量。
B.未通過目的事業主管機關許可者,公司所面臨之風險及因應措施:不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者,未來經營方向:將依試驗計畫於美國進行人體
試驗。
D.已投入之累積研發費用:為保障公司及投資人權益,避免影響國際授權談判,不予
公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段:和FDA討論結果,增加較高劑量組別,可能療效更佳,因
此將依據本40-60人次人體試驗,選擇最佳劑量,再進入三期臨床試驗。
A.預計完成時間:預計110年中完成收案,惟實際時程將依執行進度決定是否調整。
B.預計應負擔之義務:無。
(6)市場現況:COVID-19迅速蔓延,截至110年一月底全球超過1億人確診,逾220萬人死
亡,目前僅有吉利德科學(Gilead Sciences)之Veklury (即瑞德西韋Remdersivir)
獲得美國FDA正式核准可用於住院病患,109年自獲得緊急使用授權後共銷售28億美金
,但世界衛生組織並不建議使用Veklury。至於輕中症非住院病患目前僅有兩款單株
抗體藥物獲得緊急使用授權,Eli Lilly的Bamlanivimab以及Regeneron的
Casirivimab and Imdevimab雞尾酒療法,但須在醫院進行靜脈注射,治療相當不便
。疫苗須與藥物共同防治才更有助於控制全球疫情。Pentarlandir針對:M-Protease
、TMPRSS-2及anti-inflammatory三大機轉,更可為後疫苗時代治療絕大部分為輕症
的廣效抗冠狀病毒藥物(pancoronal antiviral drug)。(相關說明請見1月19號法說
會 youtu.be/-hOLlpME3y8)
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:和美國FDA討論結果,同意FDA建議增加一組高劑量組,依據其臨床
結果,選擇較優劑量進入三期臨床試驗,增加成功機會。惟新藥開發未保證一定能成
功,可能使投資面臨風險,本公司不鼓勵短期投資,投資人應審慎判斷謹慎投資。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/4 下午 12:47:48第 1170 篇回應
兩篇文章供參

研究表明,SARS-CoV-2阻止先天免疫激活 ( Innate Immune Activation ) 導致COVID-19感染
www.hospimedica.com/covid-19/articles/294786736/sars-cov-2-blocks-innate-immune-activation-to-cause-covid-19-infection-study-suggests.html

德州大學加爾維斯頓分校的研究人員在一篇最新評論文章總結說,SARS-CoV-2阻斷了通常直接指導先天性免疫激活的過程被感染的細胞和組織產生I型乾擾素(IFN-I)和/或發出信號。IFN-I是宿主固有免疫的關鍵成分,其負責在感染的早期階段消除病毒。通過抑制先天免疫力,病毒可以不受限制地在體內複製和傳播,從而導致COVID-19。

Innate immune system 有別於 Adaptive immune system

***
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7419672/

Depteptidyl peptidase-4抑制劑在預防/治療肺纖維化,心臟和腎臟損傷中發揮有益作用,且它們可能是由COVID-19所引起的長期後果,因此可以合理預期DPP-4抑制劑可能是有益於減輕COVID-19的長期後果。

GA 是 DPP-4 抑制劑 ( IC50 : ( 4.65  ±  0.1 μM ) ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ ))

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/4 上午 08:48:21第 1169 篇回應
Understanding the drivers of transmission of SARS-CoV-2
www.thelancet.com/journals/laninf/article/PIIS1473-3099(21)00005-0/fulltext

Marks及其同事的發現,指示病例 ( index case , 即原發病例 ) 的病毒載量是繼續傳播的主要決定因素,這不足為奇,因為先前已經證明病毒載量會影響其他呼吸道感染(例如流感)的傳播。SARS-CoV-2的病毒載量不是一個人的固定特徵,而是隨著時間的推移而演變,在症狀發作時達到峰值。先前對SARS-CoV-2傳播對 ( transmission pairs ) 的分析表明,與病毒載量相似,症狀發作前後的傳染性達到峰值。8 最後,在病毒培養研究中,病毒載量和症狀發作後的時間均與感染性無關。

又由
SARS-CoV-2(COVID-19)by the numbers
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7224694/

Incubation period (from infection to symptoms). (Lauer et al., 2020): The median incubation period was estimated to be 5.1 days (95% CI, 4.5 to 5.8 days), and 97.5% of those who develop symptoms will do so within 11.5 days (CI, 8.2 to 15.6 days) of infection.

再由
B Lymphocytes and Humoral Immunity
courses.lumenlearning.com/microbiology/chapter/b-lymphocytes-and-humoral-immunity/

圖 4 所示 , 初次免疫反應 ( primary response ) 大約在感染 10 天後上來

因為
SARS-CoV-2的病毒載量是隨著時間推移而演變,在症狀發作時達到峰值。
大部分會發展成有症狀的患者 , 他的感染到有症狀的潛伏期會在11.5天內顯現
初次免疫反應 ( primary response ) 大約在感染 10 天後上來
所以
SNB01 既以病毒載量作為主要療效指標
招募的患者或許應以確診但尚未出現症狀者為對象
一來 , 病毒載量尚處上升期 , 二來 , 人體的初次免疫反應還沒上來 , 應該最可以測知藥物療效 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:meetav10144056  發表時間:2021/2/3 上午 08:55:30第 1168 篇回應
目前二期有282,三期有152甚至還有四期? 51個藥!
這是奧林匹克競賽,不是台灣大賽,台灣誰第一不重要,有效才重要!
有效看三期,不是二期做完就想拿EUA(不是說心悅)
有興趣可以追蹤一下!

biorender.com/covid-vaccine-tracker
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會員:小風10148067  發表時間:2021/2/3 上午 08:09:14第 1167 篇回應
心悅是應該拿出一點東西出來!國鼎及生華科2期了。

money.udn.com/money/story/11074/5181572
news.cnyes.com/news/id/4562519
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/3 上午 07:57:17第 1166 篇回應
阿天大
若無意外 , 這個日子是SNB01 進入臨床的核准日
且若可以在招募 90人後就過關 , 個人以為將為心悅開啟未來基業的坦途
就像 Cliff大恩德所說的
[ 如果SNB01能按部就班地對全世界人類都感同身受的新冠病毒百年大疫的治療作出貢獻的話,我想心悅後續的產品也將會一一的被熱烈地關注與支持,個人對於SNB01期盼甚殷,... 像克流感(Tamiflu)一樣的好用。 ]
祝福心悅順利成功
謝謝大家 !

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會員:阿天10149120  發表時間:2021/2/2 下午 05:03:49第 1165 篇回應
Cliff大大所言「眼前進度,再等四天,2/4 new milestone」是什麼啊!抱歉可能有點沒跟上進度了,感謝回答!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/2/2 下午 04:30:35第 1164 篇回應

謝謝 Cliff大恩德幫我們重點摘要何博士的論文

謝謝廖兄告知我們 1/19法說會後製影片重新上線

liawbf.pixnet.net/blog/post/49586405

謝謝大家 !



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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/31 下午 11:31:30第 1163 篇回應
附圖的途徑仍是錯誤的,再更正一次,非常抱歉,趕時間的結果錯誤連連。
再更正如下:
「(Moderna疫苗)因為這個報告顯示對於英國變異株的疫苗保護效果會折損之外(抗體效價降了1.8倍)
對於南非變異株的折損效果更大(抗體效價降了8.6倍)。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。(英國vs南非變異株抗體效價各降了2.0 vs 6.5倍)
(www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F4/graphic-8.large.jpg)」UK△8=英國變異株;SA△9=南非變異株。

疫苗對變異株有其難為之處,所以除了使用疫苗來抗疫之外,仍需要有對付輕症患者的有效藥物來降低傳播機會,在醫療院所可以經由快篩後投與藥物,像目前檢驗及治療流感一樣,診所就可開立,那就更能加快控制疫情,希望這方面SNB01能做出貢獻。
眼前進度,再等四天,2/4 new milestone。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/31 下午 01:35:29第 1162 篇回應
有錯、漏字;所以重貼。

這一篇自從1/25刊登以來已經造成很多的討論,
就是因為這一篇報告的關係,
許多正在研發中的單株抗體藥物以及疫苗通通被掃到,
Moderna因此才宣布要進行研究追加追加劑量的測試研究(www.rti.org.tw/news/view/id/2090066)。
因為這個報告顯示對於英國變異株的疫苗保護效果會折損之外(抗體效價降了1.8倍)(www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F3/graphic-6.large.jpg),
對於南非變異株的折損效果更大抗體效價降了8.6倍)。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。(英國vs南非變異株抗體效價各降了2.0 vs 6.5倍)
還有中裕剛從何大一團隊技術轉移進來新的研發中的單株抗體新藥2-43,
在這份報告中也顯示對南非變異株的胞外試驗顯示效益欠佳。
Eli Lilly的單株抗體新藥LY-CoV555對南非變異株幾乎無效(www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/01/26/2021.01.25.428137.1/F2/graphic-4.large.jpg),
即使加上另外一個單株抗體藥CB6做雞尾酒療法也沒什麼效。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/31 下午 12:38:57第 1161 篇回應
這一篇自從1/26刊登以來已經造成很多的討論,
就是因為這一篇報告的關係,
許多正在研發中的單株抗體藥物以及疫苗通通被掃到,
Moderna因此才宣布要進行研究追加施打第三劑疫苗的可能性研究。
因為這個報告顯示對於變異株的疫苗保護效果會折損之外,
對於南非變異株的折損效果更大。
另外一個Pfizer疫苗對這兩種變異株的折損幅度也很大。
還有中裕剛從何大一團隊技術轉移進來新的研發中的單株抗體新藥2-43,
在這份報告中也顯示對南非變異株的胞外試驗顯示效益欠佳。
Eli Lilly的單株抗體新藥LY-CoV555對南非變異株幾乎無效,
即使加上另外一個單株抗體藥CB6做雞尾酒療法也沒什麼效。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/31 上午 08:32:36第 1160 篇回應
何大一博士對新冠病毒變體的最新研究

Increased Resistance of SARS-CoV-2 Variants B.1.351 and B.1.1.7 to Antibody Neutralization

www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.25.428137v2

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/29 下午 12:41:04第 1159 篇回應
廖兄幫我們介紹中國國家衛生委員會推薦五種靶向 DNMT1 , 用於治療新冠肺炎藥物 , 其中包括 Antroquinonol

liawbf.pixnet.net/blog/post/49584143

然而 SNB01 的代謝產物 gallic acid , 也是抑制 DNMT1 的能手
The inhibitory activity of gallic acid against DNA methylation: application of gallic acid on epigenetic therapy of human cancers
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5787471/

我們表明,沒食子酸(GA)會改變肺癌和惡性前口腔細胞系的甲基化,並在1週內顯著降低核和細胞質DNMT1和DNMT3B。

We observed a significant decline in both the nuclear and cytoplasmic abundance of DNMT1 after either short-term (Figure (Figure1B)1B) or long-term (Figure (Figure1C)1C) treatment of GA. Nuclear DNMT1 were barely undetectable at 5 and 7 days post GA exposure.

As shown in Supplementary Figure 3, during 60–120 min of GA treatment phospho-Akt gradually decreased, accompanied by a reduction in phosphorylated DNMT1. This result suggests that GA exhibits a profound inhibitory effect on DNMT1 activity may through negatively regulating Akt phosphorylation, in turn reducing both the nuclear import and protein stability of DNMT1.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/29 上午 08:30:35第 1158 篇回應
抗白血病藥物Plitidepsin可治新冠病毒 比瑞德西韋還高效
00:10 2021/01/29 中時新聞網 江飛宇

www.chinatimes.com/realtimenews/20210129000028-260408?ctrack=pc_main_headl_p10&chdtv

普利迪普森(plitidepsin)也叫阿普利丁(Aplidin),原本是抑制多發性骨髓瘤的抗癌藥物,現在發現可以對抗新冠病毒,而且效果還強過瑞德西韋。

雖然目前大家都在搶疫苗,但要平息新冠病毒的影響,還要寄望有效的臨床治療藥。科學家最新的臨床研究發現,原來治療白血病的抗病毒藥物普利迪普森( plitidepsin),對新型冠狀病毒SARS-CoV-2(包括新的英國變體)相當有功效,甚至比瑞德西韋(Remdesivir)強了10至100倍。

進行該研究的美國部門發現,在抑制SARS-CoV-方面,普利迪普森的性能比瑞德西韋高了27.5倍。這項研究是在實驗室的細胞中進行,而不是在患者身體內。

2017年12月14日,EMA用於人類的藥用產品委員會通過了負面意見,建議拒絕批准用於治療多發性骨髓瘤的銷售授權。PharmaMar要求對原始意見進行重新審查。在對該意見進行重新審查後,於2018年3月22日確認了拒絕銷售許可的決定。CHMP認為,Aplidin的收益不超過其風險。
en.wikipedia.org/wiki/Plitidepsin

大多數與Plitidepsin相關的不良事件為輕度或中度。最常見的是噁心,疲勞和肌痛。最常見的嚴重血液學異常是3級貧血和級3/ 4淋巴細胞減少,而最常見的嚴重的生化異常是3級ALT / AST和級3/ 4 CPK升高
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3659946/

服用這種藥的方法是:靜脈輸液。
www.healthdirect.gov.au/medicines/brand/amt,1256931000168101/aplidin

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/27 下午 02:27:17第 1157 篇回應
抗體會消失,但記憶 B 細胞數量不變!後天免疫長期抗新冠病毒
geneonline.news/index.php/2021/01/26/memory-b-cell-anti-sars-cov-2/

殘留病毒促記憶 B 細胞進化
他們推測 SARS-CoV-2 殘留在上呼吸道、肺部和小腸中的病毒顆粒可能會促進記憶 B 細胞的進化。再來,他們分析 14 位已康復患者的腸道組織切片,發現 7 個組織切片中,存留 SARS-CoV-2 的遺傳物質及其蛋白質。但他們仍不太確定這些殘留的病毒是否仍然具有傳染性,或者僅僅是死病毒的殘留物,仍須更進一步的研究分析。


達到兩個100%!中和抗體治療/預防新冠疾病均獲突破
來源:藥明康德 2021-01-27

試驗結果表明,中和抗體組合療法組中出現11起患者住院或死亡事件(2.1%),對照組這一數值為36(7.0%),這意味著抗體組合療法將患者的住院和死亡風險降低70%(p=0.0004)。

為了提高使用這一療法的便捷性,該公司已經向美國FDA提供數據,支持將靜脈輸注時間從60分鐘降低至16分鐘。

這項試驗評估REGEN-COV作為被動疫苗,在那些因為家中有COVID-19患者而感染風險升高的人群中預防COVID-19的效果。試驗結果顯示,接種REGEN-COV一周內就能夠觀察到感染率的下降,而且在防止出現症狀的COVID-19方面的效力達到100%。

REGEN-COV作為被動疫苗,在預防出現症狀的COVID-19方面達到100%的效力。在安慰劑組中3.58%(8/223)的參與者患上COVID-19,REGEN-COV組的數值為0(0/186)。如果算上無症狀感染者,REGEN-COV將總感染風險降低50%。

Casirivimab和imdevimab必須通過靜脈(IV)輸注一起給藥。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/25 下午 06:18:00第 1156 篇回應
單寧酸對於抑制新冠病毒的治療有高度前瞻性∼中國醫藥大學科研團隊發表最新抗冠醫學研究成果刊登《美國癌症研究雜誌》
中央社訊息服務 2021/01/25 09:28
times.hinet.net/topic/23202548

洪明奇校長表示,本校研究團隊在分子實驗分析中證實單寧酸和此兩種蛋白質形成穩定的複合物結構,進一步抑制此兩種蛋白酶的活性,功能性試驗也發現單寧酸會抑制病毒進入細胞。此研究結果顯示單寧酸對於發展抗COVID-19的治療有高度前瞻性,特別是單寧酸能針對新型冠狀病毒感染中關鍵性的兩種不同酵素具有雙重抑制的效果。

Cliff大恩德早在 1 / 11 披露 , 足足快了兩個禮拜
可見我們也很有前瞻性


最近幾天我們圍繞在SNB01 主成分的生物利用度 、BBB … 等的探討
來揣測 SNB01 對進入人體 , 甚至腦裡 , 抑制新冠病毒的可行性
也就是本版第 1153 篇所揭示的
COVID 19/康復者復陽、惡化原因找到了?研究:新冠病毒可藏匿於大腦
heho.com.tw/archives/159394
假如 SNB01對抑制腦內的新冠病毒能夠有療效 , 那麼將是患者之福

另外 , 兩則報導提供大家參考

上海:目前發現復陽病例30多例
來源:新浪醫藥新聞 2021-01-25
med.sina.com/article_detail_103_2_95412.html

以及

COVID-19 will likely be with us forever. Here’s how we’ll live with it.

www.nationalgeographic.com/science/2021/01/covid-19-will-likely-be-with-us-forever-heres-how-well-live-with-it/

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/25 上午 10:42:25第 1155 篇回應
糖尿病救星 每天吃就能降低空腹血糖達5 mg/dL的香料
03:592021/01/25
中時新聞網 江昱蓁
www.chinatimes.com/realtimenews/20210125000615-260408?ctrack=pc_main_headl_p04&chdtv

為期12週的實驗。過程中,實驗組每天3次攝取肉桂,攝入總量為500克;對照組同樣每天3次食用安慰劑。
結果發現,相較於對照組空腹血糖上升,食用肉桂3個月的參與者,不但空腹血糖獲得改善,而糖尿病早期症狀也降低,從而減緩正式確診糖尿病的速度。

對苯甲酸鈉研究最勤的Kalipada Pahan教授說苯甲酸鈉是肉桂的代謝物
Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses1
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

Cinnamon contains three major compounds (cinnamaldehyde, cinnamyl acetate and cinnamyl alcohol), which are converted into cinnamic acid by oxidation and hydrolysis, respectively. In the liver, this cinnamic acid is β-oxidized to benzoate (10) that exists as sodium salt (sodium benzoate; NaB) or benzoyl-CoA.


波士頓Massachusetts General Hospital 等的研究
廣泛使用的食品防腐劑苯甲酸鈉對人體葡萄糖穩態和代謝特性的影響
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1096719214003552

Subjects will consume 500ml of water with 0.5 grams of sodium benzoate, followed by a solution of 75g sugar in 500ml water with 0.5 grams sodium benzoate 3 hours later. ( clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT01179945 )

由於先前的報導表明苯甲酸酯和馬尿酸酯對葡萄糖穩態具有不利影響在細胞和動物模型中,我們假設苯甲酸鹽可能代表著人類普遍和未充分認識的糖尿病飲食暴露。在這裡,我們通過對14名超重受試者的隨機,對照,交叉研究評估了急性暴露於GRAS苯甲酸鈉水平是否會改變胰島素和葡萄糖的體內穩態。在存在或不存在苯甲酸鈉的情況下,口服葡萄糖激發後收集連續血樣。結果 : 測量包括葡萄糖,胰島素,胰高血糖素,以及基於時間質譜的代謝譜。我們沒有發現口服苯甲酸鈉對葡萄糖穩態的統計學顯著影響。

這則新聞給我們的訊息
或為
即使苯甲酸鈉對降血糖沒有功勞 , 但在較長時間的食用應也不會增加血糖的濃度 ?
也就是說 , 對血糖而言 , 即使無益 , 應也無害

另外 , 在查資料時 , 意外發現 GA 是二肽基肽酶-4 ( dipeptidyl peptidase-4 )(DPP-4)抑制劑
IC50 : gallic acid ( 4.65  ±  0.1 μM ) ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ )

二肽基肽酶-4(DPP-4)抑制劑是一類新型的口服降糖藥,可通過抑制內源性腸降血糖素的作用來增強內源性腸降血糖素的作用,從而增加葡萄糖依賴性胰島素的分泌,並抑制胰高血糖素的水平。DPP-4抑制劑由於其低血糖和其他不良事件的風險較低而通常具有良好的耐受性。此外,DPP-4抑制劑具有改善2型糖尿病的核心缺陷β細胞功能的潛力,正成為2型糖尿病治療的主要組成部分。( pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/25914541/ )

這對 SND-13 降低一、二代抗精神藥物的副作用 , 顯然有幫助 ( 不高的 IC50 )
而且對新冠病毒也有多種功能
請看
How does SARS-CoV-2 infect brain cells?
www.news-medical.net/news/20210120/How-does-SARS-CoV-2-infect-brain-cells.aspx

ARS-CoV-2使用其他細胞外糖蛋白的能力表明,該病毒可以在許多器官系統中使用不同的受體感染多種細胞類型,從而造成嚴重破壞。在星形膠質細胞中,儘管結果表明DPP4即使不是唯一的受體,也是關鍵的介導感染的受體。雖然 , 抑制DPP4不能消除感染。但表達的其他蛋白酶,如TMPRSS5,FURIN和CTSB ( Cathepsin B ) ,可能是病毒進入大腦的另一種方式。

GA 是
DPP4抑制劑 ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3773436/ )
FURIN 抑制劑 ( link.springer.com/article/10.1007/s11010-020-03981-7/tables/4 )
CTSB : decreased release of lysosomal cathepsin B and L enzymes (pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053933/ )
TMPRSS5 : 找不到 TA 、GA 的抑制資料 ; 但TA 、GA 對 TMPRSS2 的抑制 , 請參之前的貼文

心悅被市場看扁扁
或許如勇往直前大所說的
投資大眾對心悅的產品不了解 , 對潛力也不清楚
多對外溝通 , 多發佈重訊或新聞稿 , 並以一般大眾聽得懂的語言為之
或讓有本質的公司 , 能質值相襯

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/24 下午 05:04:34第 1154 篇回應
幾篇資料提供大家參考

新冠病毒可能會改變 ( 損害 ) 血腦屏障 ( BBB ) ?

***
The SARS-CoV-2 spike protein alters barrier function in 2D static and 3D microfluidic in-vitro models of the human blood–brain barrier
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S096999612030406X

Introduction of spike proteins to in vitro models of the blood-brain barrier (BBB) showed significant changes to barrier properties. Key to our findings is the demonstration that S1 promotes loss of barrier integrity in an advanced 3D microfluidic model of the human BBB, a platform that more closely resembles the physiological conditions at this CNS interface. Evidence provided suggests that the SARS-CoV-2 spike proteins trigger a pro-inflammatory response on brain endothelial cells that may contribute to an altered state of BBB function.


***
SARS-COV2 Alters Blood Brain Barrier Integrity Contributing to Neuro-Inflammation
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7786155/

We posit that SARS-CoV-2 enters the central nervous system (CNS) via ACE2 receptors present on BMVEC and NHA, alters tight junction (TJ) proteins leading to disruption in BBB integrity which leads to neuro-invasion of microglia.

These data suggesting that exposure to SARS-COV-2 alters BBB integrity thus enabling neuro-invasion.

在正常的情況下 , TA 可能穿越不了 BBB , GA 則被評估可以

DOI: 10.1021/acschemneuro.0c00508
The analysis showed that tannic acid had a negative BBB score, while gallic acid had a positive BBB score (Figure S1), implying that tannic acid, unlike gallic acid, is impenetrable to the BBB (Figure S1).

Figure S1
pubs.acs.org/doi/suppl/10.1021/acschemneuro.0c00508/suppl_file/cn0c00508_si_001.pdf

然而 , 在受損的 BBB , 則可能穿過

core.ac.uk/download/pdf/82573027.pdf

Not all polyphenols can pass the blood brain barrier (BBB) . The precise permeability of tannic acid is still unknown. It seems difficult to permeate a healthy brain, although disrupted BBB, as in pathologic states, would allow polyphenols to permeate. From our data, a lower concentration of polyphenols would be effective if administered for a long time.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/24 上午 11:20:14第 1153 篇回應
COVID 19/康復者復陽、惡化原因找到了?研究:新冠病毒可藏匿於大腦
日期:2021-01-23 作者:林 以璿

heho.com.tw/archives/159394

隨後研究人員展開分析,發現,在小鼠肺部和鼻腔的病毒量於第3天達到峰值,在第5天和第6天逐漸下降,而大腦中的病毒在第3天才被檢測到,於第5天達到較高巔峰,且腦中的最高病毒滴度比肺中的最高滴度高約1000倍,表明新冠在腦中具有很高的複製潛力。

SNB01 有辦法抑制腦中病毒的複製嗎 ?
腦中濃度夠嗎 ?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/24 上午 10:19:43第 1152 篇回應
TA 的 bioavailability

兩個實驗莫衷一是的結論 , 教人如何是從 ? 或許是方法不同所造成的差異
畢竟一個是用小腸結紮段 , 另一個用小鼠活體 , 那個會比較接近事實呢 ?

***
2001年
Evaluation of polyphenol bioavailability in rat small intestine

方法 :
將不同濃度的多酚溶液注入小腸結紮段(6 cm)的管腔中,並將該段在緩衝液中孵育5分鐘。

Results :
The results indicated a significant, concentration dependent, disappearance of both polyphenols from the small intestine of the rat, with higher uptake levels being evident for tannic acid (50 %) than catechin (30 %). However, complete transfer through the gut wall was not observed with tannic acid whilst low but significant amounts (10 %) were detected in incubation buffers with catechin.

***
1993年
Degradation of polyphenols (catechin and tannic acid) in the rat intestinal tract. Effect on colonic fermentation and faecal output
www.cambridge.org/core/services/aop-cambridge-core/content/view/8199BC643BF40004DDC8D10C9D488F1D/S0007114594001959a.pdf/div-class-title-degradation-of-polyphenols-catechin-and-tannic-acid-in-the-rat-intestinal-tract-effect-on-coloic-fermentation-and-faecal-output-div.pdf

The low recovery of EPP ( extractable polyphenols ) in faeces (3.13 % of the ingested catechin and 4.56 % of the TA) indicates that these compounds are almost completely digested and/or absorbed in the intestinal tract, as their high apparent digestibility suggests (Table 4).

Like catechin, TA was excreted in faeces only in trace amounts (Table 4). We did not find any specific data in the literature concerning the absorption of TA. However, our results suggest that both catechin and TA structures are almost completely absorbed in the intestinal tract.

Except for butyrate, TA caused significant decreases of the SCFA ( short-chain fatty acids ) levels, with total suppression of acetic acid production by a TA concentration of 2.5 g/l. Butyric acid levels were slightly increased by a TA concentration of 1 g/l, but not by a concentration of 2.5 g/l.

Considering that less than 5% of the ingested catechin and TA were recovered in faeces in the in vivo experiment, these results suggest that absorption of a high proportion of catechin and TA derivatives takes place in the intestinal tract. Both fermentation and absorption processes occur in the intestine,…

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/23 下午 06:31:19第 1151 篇回應
SNB01 的生物利用度(bioavailability )還沒臨床試驗 , 仍屬未知
不過就近幾十年來的相關動物及人體的研究 , 或許可以拿來參酌
但很奇怪的是 , TA在人體代謝的研究 , 只有古老的書籍略有記載
books.google.com.tw/books?id=UfkczgmDq94C&pg=PA177&lpg=PA177&dq=tannic+acid++intestin+urine+%221943%22%22177%22&source=bl&ots=xMhyegm4uv&sig=ACfU3U2lNF0LFnwv-abCQ2enNpkzZcxShQ&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwj_3JPk27HuAhUFKaYKHZw0CawQ6AEwBnoECAcQAg#v=onepage&q=tannic%20acid%20%20intestin%20urine%20%221943%22%22177%22&f=false
更別提是人體的生物利用度 ?
或許是小的拙劣 , 只查到一個在鼠體的結果 , 其他多是沒有數值的研究
大家若是知情 , 請提供參考 , 謝謝囉 !

***
Method for Analysis of Tannic Acid and Its Metabolites in Biological Samples:  Application to Tannic Acid Metabolism in the Rat
pubs.acs.org/doi/10.1021/jf020847%2B

A new analytical method for measuring tannic acid (TA) using tannase was developed and applied to the investigation of TA metabolism in the rat following oral administration at a dose of 1.0 g/kg.
TA metabolites were determined by HPLC. 4-O-Methylgallic acid (4-OMGA)( 4-甲基沒食子酸 ), pyrogallol (PY) ( 鄰苯三酚 ) , and resorcinol (RE) ( 間苯二酚 ) were detected in serum. TA was excreted into urine as GA (0.01%), 4-OMGA (0.10%), PY (0.24%), and RE (2.06%) and into feces as TA (62.74%), GA (0.19%), PY (0.02%), and RE (0.76%) within 54 h after oral administration. It was suggested that >60% of TA remained unchanged but that some was hydrolyzed to GA by tannase in the intestine and further metabolized to 4-OMGA, PY, and RE.

而 GA 就比較有學者研究 , 人體及鼠體都有資料可稽

***
2001年
茶中沒食子酸的藥代動力學及其相對生物利用度
academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988

沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療方法已經使用了四十年以上

在向10名志願者空腹施用了一次口服劑量的沒食子酸片或茶(每個都含0.3 mmol GA)後,在不同的時間間隔內收集血漿和尿液樣本。確定了GA及其代謝物4-O-甲基沒食子酸(4OMGA)的濃度,並計算了藥代動力學參數。片劑和茶中的GA均被快速吸收並消除,平均半衰期為1.19 +/- 0.07和1.06 +/- 0。06小時,平均最大濃度分別為1.83 +/- 0.16和2.09 +/- 0.22 μ mol/L ( μM ) (血漿)。

TABLE 1
Mean gallic acid (GA) and 4-O-methylgallic acid (4OMGA) pharmacokinetic parameters after the administration of a single 0.3 mmol (50 mg) oral dose of GA as two acidum gallicum tablets or tea to 10 healthy adults

***
2005年
Bioavailability and bioefficacy of polyphenols in humans. I. Review of 97 bioavailability studies
academic.oup.com/ajcn/article/81/1/230S/4607515

However, the few studies addressing the bioavailability of gallic acid in humans revealed that this compound is extremely well absorbed, compared with other polyphenols (Table 8). Plasma concentrations of free and glucuronidated forms of gallic acid and its main metabolite 4-O-methylgallic acid reached 4 μmol/L ( μM ) after ingestion of 50 mg pure gallic acid.

表8
沒食子酸或含有沒食子酸的食物的生物利用度研究

***
2013年
Gallic acid bioavailability in humans
www.novapublishers.com/wp-content/uploads/2019/07/978-1-62618-921-8_ch15.pdf

The few existing studies addressing the bioavailability of gallic acid in humans revealed that, compared to other polyphenols, this phenolic compound is extremely well absorbed.
A recent study on the bioavailability of phenolic compounds present in Corinthian raisins (Vitis vinifera) - containing 115.7 ng gallic acid per g ( 附註: 共服用raisins 144 g , 所以總共吃了16.7μg 的gallic acid ) indicated that gallic acid is bioavailable in humans, as its concentrations in plasma increased one hour after raisins consumption. Overall, gallic acid concentrations in plasma were found to range between 2.2±0.9 to 9.9±4.6 (SEM) μg/L.
( 附註 : 假若是吃進50 mg 就是 16.7μg 的3,000倍 , 所以濃度變為 6.6 ~ 29.7 μg/mL 相當於 38.8 ~ 174.5 μM )

2001年 和 2005年的研究 , 都是人類服用50 mg的 GA 後 , 測得血漿中GA的濃度都在 2 μM 附近
2013年的研究 , 則是吃葡萄乾144 g ( 內含 16.7μg 的 GA )
經個人換算成吃進50 mg的 GA ( 如前之附註 ) 得到血漿濃度38.8 ~ 174.5 μM
這個數值和前兩者相去甚遠 , 是算錯或誤解 ? 有請大家複驗

2 μM 的血漿濃度確是小了些 , 倘若SNB01的劑量是 650 mg ( 這是假設值 ) , 這時候的血漿濃度就是 2 * ( 650 / 50 ) = 26 μM
但若是以 2013年研究做出的濃度 38.8 ~ 174.5 μM 來推
( 38.8 ~ 174.5 μM ) * ( 650 / 50 ) = 504 ~ 2,269 μM
假如血漿濃度可以達到這個水準 , 就美帥了 !
哈 ! 希望蔡教授有絕招 , 讓 SNB01 能拿到最高的療效

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/23 上午 10:57:08第 1150 篇回應
廖兄好友專屬的法說會心得

能受天磨真鐵漢 不遭人忌是庸才 ...

liawbf.pixnet.net/blog/post/49579881

另外 廖兄的一個請問

liawbf.pixnet.net/blog/post/49580779

謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/23 上午 08:20:08第 1149 篇回應
糗大了 !
更正一下 !

面對 Cliff大恩德如史詩般的詮釋 , 小的竟把成語寫錯 , 還錯得離譜
有請大家原諒小的連泛泛都不如
[ 披荊斬棘 ] 才是正確的

謝謝大家 !

另外 , 貼則新聞

失智症與帕金森氏症救星 美發現清除腦部有毒蛋白的方法
03:01 2021/01/23 中時新聞網 江昱蓁

www.chinatimes.com/realtimenews/20210123000706-260408?ctrack=pc_main_headl_p16&chdtv

深度睡眠
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/23 上午 07:03:46第 1148 篇回應
謝謝Cliff大恩德給小的的啟示和教誨
小的之前對法說會的感受是含蓄而保守
於今,聽了Cliff大恩德深入的詮釋
深覺蔡教授善用自身科學的底蘊 ,搖身一變成爲爲心悅斬荊劈棘開創坦途的蔡董
「含蓄的外表潛藏堅毅的企圖心 」是小的最新的感受
從市場的表現 ,就知道如小的一樣的廣大群眾看法的汎汎 ,是無法跨越和理解先知者宏觀思維的深層意境
不過 ,沒關係 !當曙光來臨時 ,大家就會知道先知先覺者所決志行之的遠大
再次感謝Cliff大恩德
沒有您的這席話 ,小的可是還在以釐窺天呢!
謝謝大家!
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/23 上午 01:01:07第 1147 篇回應
2021/1/19法說會
坐困愁城
一年前開始在各國蔓延的新冠肺炎造成各國間的人流、物流、金流的中斷,對原本只需再加收約30名左右的SND-13臨床試驗帶來無可避免的巨大衝擊,打亂了原本的收案節奏。或許還不致構成生存的威脅,但絕對帶來營運上的挑戰。蔡董苦思解方。

鑑往知來
千年大疫天花(small pox)
在西方:從被懷疑因受染天花而歿於西元前1157年的埃及帝國法老拉美西斯五世(Ramesses V)(Slide No.12)(註1),到造成羅馬帝國由盛轉衰(Slide No.13),再到1980年被公告滅絕,天花橫亙人類歷史超過3000年。
在東方:東漢末年頹弱的桓、靈、獻帝年間,貫穿魏晉南北朝的大疫,原來也是天花(Slide No.13);建安十三年赤壁之戰,曹軍還因天花疫情而撤軍(Slide No.13)。據史籍記載,從東漢安帝到東晉時期爆發的那一場持續200多年的大瘟疫,催生了道教的出現(註2)。
百年大疫冠狀病毒(centennial corona pandemia)
130年前的俄羅斯流感(Russian flu;1889-1895),2005年的基因定序比對研究發現元兇竟然不是流感病毒,而是冠狀病毒的OC43株,揭開了冠狀病毒侵襲人類的序幕,造成100萬人死亡。(當時全世界人口約有15億),同時發現患者有中樞神經系統的症狀(Slide No.15)。
這130多年來,不同株的冠狀病毒造成人類社會的疫情流行,都先造成流行再逐漸降溫減害至感冒的程度;B814 (1961年)、229E (1962年)、HCoV-OC43 (1967年)、SARS-CoV (2002-2004年)、HCoV NL63 (2003年)、HCoV HKU1 (2004年)、MERS-CoV (2012年, 2015年&2018年)及 SARS-CoV-2 (2019年)(Slide No. 16)。
其中MERS-CoV的致死率很高所以被感染者不易再有機會傳播多人,而今天的SARS-CoV-2則是具有高度傳染性,所以我們要降低受染人數。但不用緊張,這個病一定會過去的,蔡董估計不必再經過一百年才會降溫,但是十年是跑不掉的。
這十年就是心悅的一個機會。

順時應勢
所以抗疫大計除了要做好邊境管制、隔離、戴口罩之外,還需要疫苗,恢復期血漿及單株抗體配合,再加上抗病毒藥物(做初級與次級防護)與抗發炎藥物的輔助來共同對抗(Slide No.18 )。然而疫苗不可能達到百分百的防護效果,因此更凸顯治療藥物的重要性(Slide No. 20-26)。
做為被百年大疫肆虐下的生醫公司,一方面需要找尋生存之道,另一方面也願盡棉薄抗疫;這提供了心悅介入的空間,因為在既有產品中具有同時可在抗病毒藥物領域上作出貢獻的機會。
加上還發現了新冠肺炎病毒受染者易有精神疾病、焦慮或憂鬱情形(Slide No.40-42);同時精神疾病患者也是新冠病毒的高危險群;如此一來這一戰理之所當迎,情之所難免;攻打新冠病毒的宣戰檄文正式出爐!師出有名,順時應勢。

柳暗花明
坐困愁城之際,發現現有產品線中,有一把正默默透著閃亮金屬光澤的武器,那不是佈滿鏽斑的沉沙折戟,而是一把越擦越亮的衝鋒槍,可以帶領公司殺出重圍清出一條大道來:SNB01!
口服、化學分子藥、抑制重要雙酶、對泛冠狀病毒病株都有效(註3);且已有相當數據不必從頭做起(註4);可針對廣大輕症患者做治療,符合市場需求,也符合公司階段性需要;是危機,也是轉機。

絕地反攻
蔡董從看到Moderna的mRNA疫苗技術的成功,預言未來美國會逆轉勝,他相信在年底前會打完疫苗;個人認為他所指的不僅止於疫情控制的預測,還包括預言未來醫療技術的再升級。未來可將癌症、罕見疾病等疾病的基因以mRNA的概念表現來研發新的治療方法或製劑。這樣的技術層次孕育了未來美國再次偉大的契機。
個人則從蔡董一路奮力向上的毅力與決心,看到SNB01對這次人類疫情貢獻潛力與公司未來前途的重要性。再加上新聘的財務長,期盼從此開始排除障礙絕地反攻。
臨床試驗計畫SNB011採調整式(adaptive)二/三期臨床設計,雙盲、隨機分配、安慰劑對照的多中心研究,主要收案條件為PCR確診未滿48小時且符合輕度新冠疾病症狀者。主要評估指標為採樣之病毒含量。臨床試驗將分兩階段,第一階段(即二期臨床) 規劃收案90人,估計約三個月後可望進行期中分析,再根據期中分析結果提供第二階段(即三期臨床)的執行建議,約收案300人;如果期中分析結果訊號不夠顯著的話,可加收個案至600位。

迂迴前進
成功之路從來就不是最短的那條直線捷徑。為了實現最終的理想,繞過眼前的阻礙迂迴前進也不算辛苦。
導演魏德聖的大願需要上億的資金,他選擇先開拍一部淺顯而容易讓觀眾產生共鳴的小型作品「海角七號」,意外地掀起了一陣關注及支持國片的熱潮;他從中除了累積更多拍片的經驗之外,個人知名度也打開了,為後來的賽德克.巴萊,甚至現在籌劃中的更大型的拍片計畫:45億台幣的「台灣三部曲」奠定了非常重要的基礎。
SNB01之於蔡董潛心三十多年來的精神疾病治療新境界的宏願,擔任了領頭羊的角色,像極了魏導演的海角七號;如果SNB01能按部就班地對全世界人類都感同身受的新冠病毒百年大疫的治療作出貢獻的話,我想心悅後續的產品也將會一一的被熱烈地關注與支持,個人對於SNB01期盼甚殷,希望它能造就像海角七號的成功,也像克流感(Tamiflu)一樣的好用。


註:
1.參看官網2021/1/19法說會簡報編號:「www.syneurx.com/20210119.pdf 」
2.「kknews.cc/n/e5e489q.html」
3.造成1889-1895年俄羅斯大流感的第一株冠狀病毒HCoV-OC43,其Mpro與SARS-CoV-2差別甚大,重疊的只有百分之四十幾,但在實驗室中SNB01依然對其表現良好抑制作用。
4.SND5與SNB01的主成分(API)相同,一石二鳥。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/22 上午 08:41:02第 1146 篇回應
參考一下

單寧酸分子尺寸(最大1.2×2.4 nm)

SARS-CoV-2 is an enveloped virus ≈0.1 μm ( 100 nm ) in diameter

The average size of a human cell is about 100 μm ( 100,000 nm ) in diameter.
The smallest of which is the red blood cell, and it also has not nucleus.

RBC – Red Blood Cells : Size varies from 6 – 8 µm ( 6,000 nm ~ 8,000 nm ) in diameter.

原來 TA的尺寸 跟病毒和細胞比起來 還是很迷你

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/22 上午 06:53:07第 1145 篇回應
SARS-CoV-2 Needs Cholesterol to Invade Cells and Form Mega Cells
SARS-CoV-2需要膽固醇入侵細胞並形成巨型細胞
www.hhmi.org/news/sars-cov-2-needs-cholesterol-to-invade-cells-and-form-mega-cells

研究小組在2020年12月14日發佈到bioRxiv.org的預印本中寫道,沒有膽固醇,該病毒就無法越過細胞的保護屏障並引起感染。
膽固醇是細胞和某些病毒(包括SARS-CoV-2)周圍膜的組成部分。普林斯頓大學的生物物理工程師Brangwynne說:“這對感染至關重要。”

www.iasj.net/iasj/download/70f399df97b4800a

The result showed that treatment with GA significantly reduced the elevated levels of plasma and tissue cholesterol (CHL), triglycerides (TG), Low Density Lipid (LDL), Very Low Density Lipid (VLDL) and also significantly increased the level of High Density Lipid (HDL).

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/21 下午 06:44:58第 1144 篇回應
South African SARS-CoV-2 variant escapes antibody neutralization

www.news-medical.net/news/20210120/South-African-SARS-CoV-2-variant-escapes-antibody-neutralization.aspx

研究小組說,研究結果表明,儘管全球許多人已經在全球感染了SARS-CoV-2,並被認為已經積累了一定程度的免疫力,但新的變體,例如501Y.V2,卻構成了再次感染的巨大風險。

研究小組總結說:“ 501Y.V2介導的免疫逃逸的速度和範圍可以從已有的中和抗體中脫穎而出,突顯了對快速適應性疫苗設計平台的迫切需求,並且需要鑑定出較少可變性的病毒靶標以整合到未來的免疫原中。”
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/21 下午 06:25:53第 1143 篇回應
由最近兩天的資訊看來
變種新冠病毒對疫苗可能有潛在保護不週的問題 ?
又由英國的研究 , 有抗體的患者仍可能會傳播病毒 ?
以這樣的發展來看 , 似乎為治療藥物保留了一席之地
但是變種病毒會不會也對治療藥物有抗性 ?
假如突變都發生在病毒S蛋白的結構域 , 或許對不是作用在S蛋白結構域的藥物 , 應不會有影響 ?
但若是作用在該等結構域的藥物 , 就可能會有抗性 ?
對於SNB01來說 , 以公司發表的機制 , 一個是針對宿主細胞TMPRSS2的抑制 , 一個是對病毒Mpro的複製抑制
蔡教授也說明 HCoV-OC43 和 SARS-CoV-2 的相似度只有40幾% , 依然抑制的很好
這也讓蔡教授對SNB01抑制泛冠狀病毒加深了信心 , 繼續研發 SNB02 及 SNB03

這次的法說會 , 個人認為值得注意的事情有三

1.
泛冠狀病毒的概念 , 不只為現在佈局 , 也為未來綢繆

2.
SNB01 空腹吃 , 血液濃度就會上來
TA 的 bioavailability 向來為人詬病
這次公司的 SNB01 祭出空腹服用 , 避免和蛋白質糾纏
又公司以化學製劑的方式 , 會不會有更好的利用度 , 蔡教授未表明
蔡教授以不預期做完 90 人就會因療效絕佳而提前結束臨床 , 似乎不願大家做超乎預期的想像
這是不是在說 , 若果療效超乎預期的好 , 就像小的找了多種 TA 代謝物和它們聯合的抑制機制一樣 , 90人就可 NDA 了嗎 ?

3.
SND-13 或許已獲FDA同意在台灣收案 ( ? ) , 幾個月後就會啟動 , 並於年底進行第二次期中分析
希望在台灣收案會快些

每個人對公司法說會的感受不同 ; 含蓄而保守 , 是小的感想 , 這是和4132做法所做的對比
大家都辛苦了

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/21 下午 04:23:50第 1142 篇回應
台灣也出現L452R變異 美國變種病毒更具傳染性?
www.cw.com.tw/article/5107129

The Impact of Mutations in SARS-CoV-2 Spike on Viral Infectivity and Antigenicity
www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930877-1.pdf

D614G以及同時包含D614G和另一個氨基酸變化的幾個變體,更具感染性。大多數在受體結合結構域具有氨基酸變化的變體感染力較小,但包括A475V,L452R,V483A和F490L的變體對某些中和抗體產生抗性。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/21 下午 02:04:53第 1141 篇回應
SARS-CoV-2的新變體可以逃脫疫苗嗎?

www.sciencesetavenir.fr/sante/les-nouveaux-variants-peuvent-ils-echapper-au-vaccin_150978

2021年1月20日
專家對預印本的反應:南非SARS-CoV-2變體501Y.V2逃脫了COVID-19供體血漿的中和作用

www.sciencemediacentre.org/expert-reaction-to-preprint-reporting-that-the-south-african-sars-cov-2-variant-501y-v2-escapes-neutralisation-by-covid-19-donor-plasma/
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/21 上午 08:54:55第 1140 篇回應

www.genetinfo.com/international-news/item/45069.html

英國研究 有抗體者仍可能會傳播病毒
假如這樣 又更不妙了 !?

www.genetinfo.com/international-news/item/34547.html

修復腸道黏膜屏障 改善發炎狀況 有望治療多種疾病

TA 也可以改善仔豬的腸道屏障 不知在人類是否可以適用 ?

單寧酸通過改善斷奶仔豬的腸道屏障的完整性和功能 來防止斷奶後腹瀉
link.springer.com/article/10.1186/s40104-020-00496-5

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/20 下午 07:38:18第 1139 篇回應
前文忘了節錄兩個重要內容
However, activity against SARS-CoV-2 variants encoding E484K or N501Y or the K417N:E484K:N501Y combination was reduced by a small but significant margin.

However, neutralization by 14 of the 17 most potent mAbs tested was reduced or abolished by either K417N, or E484K, or N501Y mutations.

Small but significant here means it was a big enough reduction to be a potential problem.

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/20 下午 05:50:07第 1138 篇回應
假如新冠病毒突變頻率很高 , 就不太妙了?
今天最新但還未經同行審查的研究

mRNA vaccine-elicited antibodies to SARS-CoV-2 and circulating variants
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.01.15.426911v1

Taken together the results suggest that the monoclonal antibodies in clinical use should be tested against newly arising variants, and that mRNA vaccines may need to be updated periodically to avoid potential loss of clinical efficacy.

僅供參考
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/19 下午 09:54:39第 1137 篇回應
有關IC50與EC50提供個人觀點以供參考:
IC50的I,重在Inhibition(抑制),用來了解某個抑制劑或酶(酵素)對受酶質(substrate)的作用能力;作用能力越好者,達到抑制50%的效果時所需的抑制劑或酶的濃度會越低。所以常見於臨床前的生體外(in vitro)研究時使用。
舉例。「www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf」 Fig.1C及Fig.4C 顯示Tannic acid
這個抑制劑對兩種酶的抑制表現,是以IC50數值呈現。因為是探討Tannic acid對Mpro及TMPRSS2的作用表現,在藥物的初期研發階段當然只在實驗室以細胞外實驗做到這樣的分析。
但藥廠最終目的是要製造出有效的藥來治療人類疾病,所以這個新藥進入生體(in vivo)後,最終的「療效」有多少,就不只看它能抑制主要酶的效果而已,會看整體細胞被抑制後的效果,就得看EC50。
EC50的E,重在Effect(效果),看的是整體生物表現。所以看2020/9/6官網SNB01簡報slide No.7/10呈現的是EC50<0.77μM。所並列比較的四種都是「藥物」,不是某種酶的抑制劑而已。

應該可以這樣說,如果SNB01抑制兩酶的IC50不佳,那EC50也好不到哪裡;
如果想要EC50很好,那它的IC50一定要很好才行。

另外,「www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf」 Fig.1C及Fig.4C 所顯示Tannic acid
這個抑制劑對兩種酶的抑制表現得到:
TA對Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4μM ),數據並不令人驚艷;
對TMPRSS2的抑制 ( IC50 = 2.31μM )。
但根據以前從公司專利的了解,從大自然中不同品種的五倍子樹所採的沒食子(gallnut)其抑制DAAO的效果差距頗大,以Rhus chinensis品種為佳,但同樣這品種的沒食子的尺寸也影響療效;直徑3-4公分的IC50=0.393-0.424μM優於直徑6-7公分的IC50=0.441-0.553μM。公司已掌握萃取這成份的know how,所以這部分的數據以公司官方的數據為準,別家研究數據看看就好。
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/1/19 上午 12:14:35第 1136 篇回應
小弟最近都在懷疑,我看的SNB1簡報與版上先進所看的不同,
小弟看的簡報-在SNB01強力抑制3CLpro頁面,EC50 < 0.77 μΜ,而且還是標紅色字,
雖IC50與EC50計算/顯示方式不同,但值的差距這麼大,
看來小弟所看過的,真的應該是另一份不同的簡報。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/18 上午 08:54:06第 1135 篇回應

www.genetinfo.com/international-news/item/44965.html

www.genetinfo.com/international-news/item/36352.html

他山之石

A Tannic Acid-based Medical Food, Cesinex®, Exhibits Broad-spectrum Antidiarrheal Properties: a Mechanistic and Clinical Study
基於單寧酸的醫藥食品,Cesinex ®,展現廣譜止瀉屬性:一個機理和臨床研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3244547/

結論
Cesinex ®演示了治療腹瀉的有效和安全性。Cesinex®的廣譜止瀉作用可以歸因於多種因素的組合:其改善上皮屏障性能,抑制腸液分泌,和高抗氧化性能的能力。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/1/17 下午 05:24:01第 1134 篇回應
猜想大1115篇貼文節錄:

TA 對 Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4 μM ) ;
對 TMPRSS2 的抑制 ( IC50 = 2.31 μM )
等於是
SNB01 打了一支滿貫砲 ( 四種印度學者所揭示的抑制機制 全包 )
----------------------------------------------------------------

台灣衛服部給三家疫苗廠每一家都超過四億元, 而疫苗二期就需要有三千志願者施打。
SNB01的二期臨床只需40位患者(我的印象,不知是否有誤 ?) 衡量現在台灣疫情,能短期收案完成的可能性大增。
如果與台灣FDA、NIH深切溝通,打藥品國家隊,心悅的SNB01有可能是另一台灣之光 ?

所以請蔡教授打開心胸,試試看台灣政府是否能幫上忙。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/1/17 下午 04:41:33第 1133 篇回應
愚見想強調的是 :

請設法聯合大幫手來加快速度,不論是台灣FDA、NIH,或美國FDA、NIH,或是其他能幫忙者,都請嘗試看看。
以目前疫情發展看,有藥物治療或許比疫苗更重要、更急迫。 蔡教授的心悅團隊,還請多加油。 謝謝大家!


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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/17 下午 12:54:34第 1132 篇回應
謝謝大家的訊息

大家對SNB01的熱度越來越高 , 小的也燃起熱情
今天又加班努力找論文 , 冀望能對 SNB01 的功能錦上添花
那就是 butyrate
以下的第一篇文章旨在說明 TA 的 bioavailability

A Naturally Occurring β-Secretase Modulator, Tannic Acid, Improves Behavioral Impairment and Mitigates Alzheimer-Like Pathology
www.sciencedirect.com/topics/medicine-and-dentistry/tannin

It is important to consider the issue of TA bioavailability. TA is a high molecular weight molecule (1,701.2 g/mol) that does not easily penetrate the cell or freely cross the blood–brain barrier. However, TA is readily metabolized into much lower molecular weight, absorbable tannins that are biologically active in various organs including the brain . In this regard, hydrolyzable tannins were shown to degrade to gallic acid, pyrogallol, phloroglucinol, and finally to acetate and butyrate ( 丁酸鹽 ) via sequential enzymatic action .

作為 TA 最終代謝物的 butyrate , 到底會和新冠病毒產生甚麼樣的火花
就讓我們來看看三篇文章

***
1.
Butyrate Regulates COVID-19–Relevant Genes in Gut Epithelial Organoids From Normotensive Rats
www.x-mol.com/paper/1349909274849734656

Finally, changes in gut microbiome associated with short-chain fatty acids, particularly butyrate, is found in both hypertension and COVID-19.

Therefore, treatment with this short-chain fatty acid would regulate ACE2 and its partners influencing antiviral genes. This could be critical in the control of gut viral infection and rebalancing of the gut-lung axis.

We performed high-throughput RNA sequencing to determine the effects of butyrate on transcriptional program of colonic organoids. We observed 4526 upregulated genes (Pink dots) and 3167 downregulated genes (purple dots) in butyrate-treated organoids (Figure A). Many of these genes were related to SARS-CoV-2 infection: reads per kilobase per million ( RPKM ) of Ace2 and Tmprss2 that facilitate SARS-CoV-2 entry into host cells were both significantly decreased by butyrate and quantitative polymerase chain reaction confirmed this observation (Figure B/C). I
...
These results indicate that butyrate may control SARS-CoV-2 replication through downregulation of Hmgb1 expression.

***
2.
Altered gut microbial metabolites could mediate the effects of risk factors in Covid‐19
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/rmv.2211

6預防和治療的意義
了解腸道菌群在Covid-19發病機理的重要作用 , 可能對疾病的預防和治療具有重要意義。健康的腸道菌群可以維持免疫系統平衡,隨時可以中和Covid-19病毒攻擊。因此,預先存在平衡的微生物代謝產物可以潛在地避免Covid-19後的過度炎症,從而預防嚴重的Covid-19。

改善腸道菌群有助於減少高齡Covid-19患者引發過度炎症的可能性。如前所述,產生更高水平的丁酸和膽汁酸衍生物能夠刺激Treg細胞和M2巨噬細胞的腸道菌群 , 將為預防細胞因子風暴提供有效的免疫制動。腸道菌群和丁酸酯在預防和治療Covid‐19過度炎症中的作用值得專門研究。

但是,丁酸鹽在人體內迅速代謝,導致生物利用度低。因此,...特定的劑量對於達到抗炎作用可能很重要。

***
3.
Alterations in Gut Microbiota of Patients With COVID-19 During Time of Hospitalization
www.gastrojournal.org/article/S0016-5085(20)34701-6/pdf

In addition, antibiotics-driven gut microbiome perturbation can alter immunity to vaccines in humans. Improving efficacy of future immune interventions such as vaccines, through modulating the gut microbiome, in combating COVID-19 should be considered. One approach for promoting a healthy microbiome may include measures to enhance intestinal butyrate production ( 增強腸道丁酸的產生 ) through the promotion of microbial interactions by dietary changes, and reduction of proinflammatory states.

很意外地 , 香港學者提出這個增高免疫干預 ( 如疫苗 ) 療效的方法
竟然是增加腸道的丁酸 ( butyrate )
這跟服用 TA 然後代謝產生丁酸 , 或有異曲同工之妙?
假如 SNB01 會增加疫苗的免疫功效
在 狙殺病毒 ? ( pyrogallol ) 、抑制進入宿主細胞 ? ( TA 、 GA 、 butyrate ) 抑制病毒複製 ? ( TA 、 GA 、 butyrate ) 之外
若又能增強疫苗的免疫功效 ? ( butyrate )
不啻又為 SNB01 開闢一條大道 ?
那麼 SNB01 對抗新冠病毒的功能大矣哉 ?
希望 SNB01臨床療效能如諸多研究所展示的結果一樣出色 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/1/17 上午 11:23:17第 1131 篇回應
最近台灣確診數增加, 可否也試一試台灣NIH ?
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/1/17 上午 07:33:53第 1130 篇回應
感謝加班大的回覆。
如果現在再等FDA的回應,愚見以為還有一件事可以做。
就是請蔡教授準備一份說帖,將SNB01的所有已知,直接轉呈NIH(美國國家衛生院National Institutes of Health)。
美國疫情嚴重,NIH相信也十萬火急找解方,若SNB01的機轉真的很有潛力,NIH會免費幫忙做。
亦即繞過FDA, 直接攻NIH。 NIH若選上,資源病人都沒問題。 而蔡教授在與官方機構交涉上,頗具智慧與經驗。
1/19 是否可以此請教蔡教授 ?
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會員:加班人生10148422  發表時間:2021/1/16 下午 03:06:05第 1129 篇回應
幫忙回覆一下訊息,
之前有問過公司,得到的回覆如下,

最遲2月上旬FDA要給意見
若無意見就自動核准。

大鼠試驗早已完成,也回覆FDA。
目前時間其實是卡在FDA上。

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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/1/15 下午 09:37:25第 1128 篇回應
各位網上的先進大家好,

Cliff大和猜想大點燃了大家對SNB01的熱情。 但空有熱情卻對信心沒幫助。
我個人對於台灣藥廠做臨床,因多是學者研究員出身,老實說很沒有信心,包括蔡教授在內。
而看到藥華藥業委託歐洲藥廠AOP做的臨床,實在令人印象深刻,一步一腳印,完成PhaseIII拿了藥證,還繼續追蹤數據。
補做一個大鼠實驗不知道還要等多久? 這是許多股東的疑問。 FDA允許後,臨床會不會又要拖好幾年?
現在疫情歐洲也很緊急,全世界都在和時間競賽,如果能參考藥華藥模式與有經驗有資源的歐洲藥廠合作,愚見是較好的選擇。 蔡教授很會談判,應該可以談出一個好的 deal。 而分潤比率,可以與完成臨床所需時間綁再一起。
心悅既沒資源也沒經驗,希望不要一直在原地踏步,把機會給拖掉了。 如果有人認同,1/19請幫忙提問好嗎 ?
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會員:ABC10134671  發表時間:2021/1/15 上午 08:58:59第 1127 篇回應
興櫃股心悅生醫宣布,研發中新冠疾病候選新藥SNB01,經美國食品藥物管理局(FDA)審議,僅需補充一項大鼠14天毒理實驗,即可進行人體臨床試驗。
-------------------------------------------------------------------------------------------
目前進度如何
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/15 上午 08:40:35第 1126 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/44933.html

Exploring the multifaceted neuroprotective actions of gallic acid: a review
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10942912.2020.1753769

大腦需要25%的心輸出量來滿足其代謝需求。因此,腦血流量的任何減少都可能導致局部缺血和神經系統疾病。在局部缺血期間,流向大腦的血液的暫時或永久減少會導致提供細胞穩態所需的葡萄糖和氧氣減少或不轉移。
然後,發生再灌注階段,線粒體功效受損,谷氨酸釋放和炎性介質,活性氧種類的產生以及脂質的過氧化將發生。
表3,分別顯示沒食子酸和它的一些衍生物的降低腦損傷,腦水腫,神經元損傷的大小,並降低局部缺血後併發症的發生率。

或許殲敵於機先 , 就不會發生後續的症狀 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/14 下午 04:56:31第 1125 篇回應
歡迎大家提早將各種問題傳給公司 , 及早讓公司/蔡教授準備應答 , 謝謝大家 !

今天又看到一篇有關 AD 的文章

Restoration of the reduced CLSP activity alleviates memory impairment in Alzheimer disease
www.nature.com/articles/s41398-020-01168-8

鈣調蛋白樣皮膚蛋白(CLSP)是一種分泌肽,可抑制基於細胞的阿茲海默症(AD)模型的神經元死亡,CLSP基因的轉基因過表達可抑制AD模型小鼠APPswe / PS1dE9的突觸丟失和記憶障礙的雙轉基因小鼠(APP / PS1小鼠)。

在這項研究中,我們首先顯示脂聯素 ( adiponectin )(一種CLSP增強劑/保護劑)在中樞神經系統中具有決定性的作用 . 實際上,在較高濃度的CLSP抑制劑存在下,1 nM脂聯素就可使CLSP充分發揮活性(圖2)。因此,脂聯素被認為是CLSP活性的決定因素。

脂聯素主要通過其球狀結構域與典型的脂聯素受體結合,從而在外周組織中發揮各種代謝功能,包括葡萄糖和脂質代謝。它可能通過細胞膜上的兩個脂聯素受體增加胰島素信號傳導,抗炎,抗氧化和抗動脈粥樣硬化功能。

在較高濃度的載脂蛋白E4 ( ApoE4 ) 的存在下 , 脂聯素仍可以讓CLSP具有活性。


***
Gallic Acid, the Active Ingredient of Terminalia bellirica, Enhances Adipocyte Differentiation and Adiponectin Secretion
www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/39/7/39_b16-00064/_article/-char/en

Gallic acid (10–30 µM) enhanced the expression and secretion of adiponectin via adipocyte differentiation and …

然而 GA 在大腦中是否也可以對脂聯素 ( adiponectin )的表達和分泌具有增強作用 ? 或許大家都想知道

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/14 下午 03:22:02第 1124 篇回應
謝謝廖兄的提醒

本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會地點)

事實發生日:110/01/19
1.召開法人說明會之日期:110/01/19
2.召開法人說明會之時間:15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點:台北市松山區敦化南路1段108號B2 (富邦國際會議中心)
4.法人說明會擇要訊息:本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會地點)
1.因參與人數踴躍故更換召開地點
2.本次法說會將同步於Facebook直播,直播網址如下:www.facebook.com/SyneuRx/live/
5.法人說明會簡報內容:內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
6.公司網站是否有提供法人說明會內容:有,網址: www.syneurx.com/
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/14 上午 08:29:14第 1123 篇回應
厲害了 !
Cliff大恩德
求真求善 、追根究底的精神 , 令人欽讚 !
謝謝您給大家一個正確的解答 , 真辛苦您了 !
這個 IC50 = 13.4 μM for Mpro and IC50 = 2.31 μM for TMPRSS2 的結果
才是真正論文所結論的
Thus, our results demonstrate that tannic acid has high potential of developing anti-COVID-19 therapeutics as a potent dual inhibitor of two independent enzymes essential for SARS-CoV-2 infection.

另外 , 我們來補充一下本版第 1115 篇的機制

SARS-CoV-2穗蛋白的結構和功能特性:COVID-19的潛在抗病毒藥物開發
www.nature.com/articles/s41401-020-0485-4

Viral fusion :
病毒融合是指病毒膜和宿主細胞膜融合,導致病毒基因組釋放到宿主細胞中。
SARS-CoV-2 S上特定弗林蛋白酶 ( furin ) 切割位點的存在可能是SARS-CoV-2具有比SARS-CoV更具傳染性的原因之一。

組織蛋白酶L ( cathepsin L ) :
此外,溶酶體 ( lysosomes ) 中的組織蛋白酶 ( cathepsins ) 對於通過內吞作用進入SARS-CoV至關重要。組織蛋白酶L ( cathepsin L ) 的抑制劑E-64d可以阻止SARS-CoV和SARS-CoV-2 PsV的感染.

***
Furin ( PCSK3 )
link.springer.com/article/10.1007/s11010-020-03981-7/tables/4

Gallic acid Binding energy [kcal/mol] : −7.486
Interacting amino acid residues : Asp 258, Asp 301, Asp 306, Cys 303, Glu 257, Pro 256, Thr 262

***
Preventive role of gallic acid on alcohol dependent and cysteine protease-mediated pancreas injury
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23053933/

In conclusion, gallic acid treatments were decreased release of lysosomal cathepsin B and L enzymes into cytoplasmic fraction and prevented alcohol mediated pancreatic tissue injury.

不若 Cliff大恩德的治學嚴謹 , 小弟則是穿鑿附會
若有張冠李戴的情形 , 請大家一笑置之

僅供參考
謝謝大家!
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/13 下午 11:59:18第 1122 篇回應
問到答案了!

2021/1/11 本版第1113篇回應所提到的那篇研究,論文中多處所提到的Mpro與TMPRSS2 的IC50數值的「單位」並不一致,經猜想大揭露於第1114篇回應,今天本人獲得該文第一作者中國醫藥大學王紹椿教授的回覆,確認正確單位是「μM」(micromolar),而非mM(millimolar),在此做個追蹤後續,摘錄王教授回函於後,供大家參考。


「Dear XXX,
Thank you for your interest in our work. I confirm that all the concentration units should be in micromolar (uM). The reason of some of them appearing as mM may be dut the erroneous font setting conversion during publication process which somehow can not recognize the greek font. You can also see the response from the co-first author Dr. Yeh Chen’s response below.

Hope this can answer your question. Please feel free to contact us should we can be of help further. Good luck to your research!

Best regards,
Shao-Chun

Shao-Chun Wang, PhD王紹椿
Professor and Associate Dean, College of Medicine
Director, Research Center for Cancer Biology
China Medical University
Investigator and Deputy Director, Center for Molecular Medicine
China Medical University Hospital
Taichung, Taiwan 404 」


前塵往事:
刊登在國際期刊的論文有時會有校稿或編排的錯誤,並非都是金科玉律。
讓我想起2015年6月研究一鍋法製造Globo H及SSEA的那篇論文時(Effective Sugar Nucleotide Regeneration for the Large-Scale Enzymatic Synthesis of Globo H and SSEA4),發現關鍵的圖表Table 1的下方出現兩個 allyl-Gb4(註);百思未能得解之下,決定直接問第一作者,翁前院長的大弟子之一:turtle蔡,結果發現他人正在加州的The Scripps Research Institute……,最後只好硬著頭皮打越洋Skype跟他請教後發現右邊的那個allyl-Gb4是allyl-Gb5的誤植。而且表格最下方的一排百分比的數字有明顯的編排上的走位。
宋.張載:「……於不疑處有疑,方是進矣。」

註:
「www.google.com.tw/imgres?imgurl=https%3A%2F%2Fd3i71xaburhd42.cloudfront.net%2F0dd197f6a146bc1d4f62fe9fb2a69ffe7627e3d6%2F3-Table1-1.png&imgrefurl=https%3A%2F%2Fwww.semanticscholar.org%2Fpaper%2FEffective-sugar-nucleotide-regeneration-for-the-of-Tsai-Lee%2F0dd197f6a146bc1d4f62fe9fb2a69ffe7627e3d6%2Ffigure%2F1&tbnid=Jose_Hww6DyteM&vet=12ahUKEwi7p_ymnZnuAhUMUpQKHYNmBswQMygAegQIARB_..i&docid=Bv3BkY3WIotpMM&w=1400&h=926&itg=1&q=Table%201.%20Enzymatic%20Reactions%20Used%20to%20Prepare%20Allyl-Gb3%2C%20Allyl-Gb4%2C%20Allyl-Gb5%2C%20Allyl-Globo%20H%2C%20and%20Allyl-SSEA4&hl=zh-TW&ved=2ahUKEwi7p_ymnZnuAhUMUpQKHYNmBswQMygAegQIARB_」
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/13 上午 07:07:57第 1121 篇回應
阿天大
因爲相關的試驗細節尚未公告
所以小的只能說,可能招募患者的條件會有差異,其餘應不會差別太大

藍醫師團隊的這個試驗,我想重點或擺在ReHo的研究
不然應不會在隨機分配時讓兩組患者的認知程度差別有瑕疵
不成熟的看法
僅供參考
謝謝大家!
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會員:阿天10149120  發表時間:2021/1/12 下午 09:45:40第 1120 篇回應
感謝猜想大釋疑
所以公司的臨床方向是不太相同的是嗎?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/12 下午 06:34:49第 1119 篇回應
阿天大
以下是個人的認知 , 錯誤偏頗在所難免也!

兩組治療前後之ADAS-cog改變分數未達顯著,代表兩組沒有成功區隔
這個試驗說來滿有趣的
Inclusion Criteria:
1. Clinical diagnosis of mild cognitive impairment
2. MMSE between 17-26
3. CDR 0.5

在基線時 , 兩組患者的 ADAS-cog score
SB組 : 15.1±3.9
對照組 : 10.8±3.6
p=0.023 ( Mann-Whitney U test ) 是否就是說兩組患者的認知程度有顯著的區別 ? 對照組認知惡化的速度可能較緩 ?
在這種患者沒有位在同一基準的情況下 , 所得到的結果 , 是否會有偏誤? 不得而知
記得蔡教授提過 CDR 0.5的患者相較於 CDR 1.0 的認知狀況來得輕
是否因為兩組患者都很輕微 , 而顯不出試驗組的療效 , 可能也是問題之一 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:阿天10149120  發表時間:2021/1/12 下午 05:14:49第 1118 篇回應
兩組治療前後之ADAS-cog改變分數未達顯著,是失敗的意思嗎?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/12 下午 04:09:47第 1117 篇回應
謝謝廖兄分享藍醫師團隊的最新SB研究論文

liawbf.pixnet.net/blog/post/49574781

原論文連結

Brain activity of benzoate, a D-amino acid oxidase inhibitor, in patients with mild cognitive
impairment in a randomized, double-blind, placebo controlled clinical trial

watermark.silverchair.com/pyab001.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAArcwggKzBgkqhkiG9w0BBwagggKkMIICoAIBADCCApkGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMfh-i6L6yFy3M-SPdAgEQgIICakVLLFQmsQ4zMupKOI0g0BGLPxCnBMA45xhy0pqEOsHsynAqMaJTnyD3xxMZSlfOhP_LRIdlcdYrOA9_r7aNK39Bmiw7TSB7oHU0PA81xhLAGKx7C1C90Z7pv8R3i01QOEhE7fqGL94scukl6JxuipHPtbrvq7ULhYUYQJFn90SYYJhKT4oNp-J2-gkBHfVLb3tndAbXFA7oy8WJHa17ctMouItX6nWvI-BMexXqyVkQJ5ENZE6n0ueHOA9tObdRn8olfyc-SOVorFDQRQKcH_xUUnh1GFyTNbLzWWN78FK57dfIXCrQzcKcGN-_hde7dV0xBCheNRjirdmSYeky7xChaun9moOWUt7ttoJ6yyVpNpAzExml47KbFjGECBYWvufAR_rA4ws4CwyE-yKEIDhimwvbMcOR8dUew76rJDKj4G6rmdmRaNOAEleNBhGuO6OBqBgTXmOAWA9mtAINqVvMJSFyp7qvAEmZ-UG5lzG9lSYk8h9LeDa0DBUqcE6LuQ5txeU7OzlTO1Lc0MyJddh2NJc2ENlnP-mDOwYHSPrjr5gK-1x2SybnKyjYJH9uXIdyJ-wNTSijLQUdKqaZkcrVrv3OgXh4C_01Q0thvecr2W2bk0PiFqKBwy70lnbnGc3-FzkJnP5bWL9TWGAE6FA5y_f7gC4uJDV4QDoC-mB7BLPVnkQSrCB2MSWDwtJlgnLB3-m9nqpioStOGt_hI0_a4rCfn5f_TWkLpyaH4tuWs6VsvLocexTLs7Dhm34p-EH1Sd165sipH8KCkT631MvHAQmnPyzL0RrZkBXrZgM230lK4ZN8TIJM-g
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/12 上午 11:16:17第 1116 篇回應
個人感想
本來對SNB01已存在可有可無不抱期待的狀態
但經昨天Cliff大恩德的論文還有諸多各國學者的研究所得
讓小的不禁又重燃熱情 懷抱希望
試想 要能夠一個單藥同時天羅地網的擁有四項機制來對抗新冠病毒 何處尋?
雖然尚未經人體驗證 , 然已足夠讓人驚嘆
希望趕快臨床見證療效 , 試著保護輕症患者免於惡化 , 以制敵機先防患未然

今日又讀一篇關於 AD 的文章
Plasma glial fibrillary acidic protein is elevated in cognitively normal older adults at risk of Alzheimer’s disease
www.nature.com/articles/s41398-020-01137-1

Glial fibrillary acidic protein (GFAP), an astrocytic cytoskeletal protein, can be measured in blood samples, and has been associated with Alzheimer’s disease (AD).

Observations from the present study highlight the potential of plasma GFAP to contribute to a diagnostic blood biomarker panel (along with plasma Aβ1–42/Aβ1–40 ratios) for cognitively normal older adults at risk of AD.

Findings from the current study show that plasma GFAP levels are increased in cognitively normal older adults with high brain Aβ load, indicating that elevated plasma GFAP may serve as an early blood-based biomarker to identify individuals at risk of AD, prior to the manifestation of clinical symptoms.

讓人想起 SND-51是否也可以成為這些血漿中GFAP 升高的AD期前老年人的預防藥物 ?

Gallic Acid Attenuated LPS-Induced Neuroinflammation: Protein Aggregation and Necroptosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31832973/

Compared with the vehicle-treated rats, systemic administration of GA (100 mg/kg) significantly attenuated LPS-induced increases in glial fibrillary acidic protein (a biomarker of activated astrocytes) and…
這是陽明大學和北榮的研究 , 列有GA的眾多的功能 , 請參其 [ 摘要 ]

另外一篇是日本學者的研究 , 之前我們已經討論過 , 或仍值得對 SND-51治療 AD 有興趣的大大一再研讀

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

請參Fig. 7 B

重要的是 , 兩篇鼠體試驗皆為 口服 GA 所顯現出來的效果

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/11 下午 07:10:32第 1115 篇回應
補充
美國與巴西學者所做出來的 TA抑制 Mpro 的 IC50是 2.1 μM

Biochemical screening for SARS-CoV-2 main protease inhibitors
storage.googleapis.com/plos-corpus-prod/10.1371/journal.pone.0240079/1/pone.0240079.pdf?X-Goog-Algorithm=GOOG4-RSA-SHA256&X-Goog-Credential=wombat-sa%40plos-prod.iam.gserviceaccount.com%2F20210111%2Fauto%2Fstorage%2Fgoog4_request&X-Goog-Date=20210111T102218Z&X-Goog-Expires=3600&X-Goog-SignedHeaders=host&X-Goog-Signature=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

We could additionally confirm tannic acid (4, Fig 3A), which has an IC50 of 3 μM for SARS-CoV Mpro [10], as a SARS-CoV-2 Mpro inhibitor with an IC50 of 2.1 μM.

另外
印度學者針對可能控制SARS-CoV-2病毒發病機理的四種蛋白質/酶 , 進行分子對接分析
In silico studies evidenced the role of structurally diverse plant secondary metabolites in reducing SARS-CoV-2 pathogenesis
www.nature.com/articles/s41598-020-77602-0

本研究旨在針對這些植物次生代謝產物(PSM),針對可能控制SARS-CoV-2病毒發病機理的四種蛋白質/酶的特性進行虛擬篩選。用4,704個配體針對四種靶蛋白進行分子對接的結果
. SARS-CoV-2 Spike protein ------------------ ( TA 進入前10名 )
. SARS-CoV-2 RNA-dependent RNA polymerase (RdRp)
. Human transmembrane serine protease (TMPRSS2)
. SARS-CoV-2 Main protease (Mpro)
( www.nature.com/articles/s41598-020-77602-0/tables/1 )

又 GA對RdRp 的抑制作用

Inhibition of COVID-19 RNA-Dependent RNA Polymerase ( RdRp ) by Natural Bioactive Compounds: Molecular Docking Analysis
www.researchsquare.com/article/rs-25850/v1

The present study aimed to assess polyphenolic compounds (gallic acid, quercetin, caffeine, resveratrol, naringenin, benzoic acid, oleuropein and ellagic acid) as COVID-19 RNA-dependent RNA polymerase (PDB ID 6M71) inhibitors, using a molecular docking.
Remdesivir and ribavirin were used as standard antiviral drugs for comparison. Docking analysis results, ranked by binding energy value (ΔG) of several tested ligands toward COVID-19 polymerase were; remdesivir > gallic acid > quercetin > caffeine > ribavirin > resveratrol > naringenin > benzoic acid > oleuropein > ellagic acid. The binding energies were -8.51, - 7.55, - 7.17, -6.10, - 6.01, - 5.79, - 5.69, - 5.54, - 4.94 and -4.59 kcal/mol, respectively.
Therefore, gallic acid and quercetin may represent a potential treatment option for COVID-19.

若又加上
今天Cliff大恩德的論文所顯示的
TA 對 Mpro 的抑制 ( IC50 = 13.4 μM ) ;
對 TMPRSS2 的抑制 ( IC50 = 2.31 μM )
等於是
SNB01 打了一支滿貫砲 ( 四種印度學者所揭示的抑制機制 全包 )
至於在人體的表現如何? 或許幾個月後就知道了

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/11 下午 01:33:30第 1114 篇回應
謝謝Cliff大恩德捎來的訊息

囫圇吞棗地瀏覽一下論文
在 [ 摘要 ] 裡
IC50 of 13.4 mM for Mpro and 2.31 mM for TMPRSS2.
但在圖1 和圖4 卻寫著
IC50 = 13.4 μM for Mpro and
IC50 = 2.31 μM for TMPRSS2
從圖來看
[摘要]裡的單位應該是誤植
大家認為呢 ?

僅供參考
謝謝大家!


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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/1/11 上午 11:58:08第 1113 篇回應
For SNB01

「Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease」(www.ajcr.us/files/ajcr0123480.pdf )
台灣的中國醫藥大學的研究,刊登於Am J Cancer Res : 2020/12/15。

單寧酸在動物研究中不只可抑制3CLpro(Mpro),還能抑制新冠病毒棘蛋白(S protein)進入患者細胞膜的侵入機轉(viral entry)的重要酵素TMPRSS2(transmembrane protease serine 2)。
IC50 of 13.4 mM for Mpro and 2.31 mM for TMPRSS2.

可參照心悅官網「公司消息」2020/9/6「SNB01研發進度說明」的Slide 4。(www.syneurx.com/press-releases/);
抑制TMPRSS2是機轉1;抑制3CLpro是機轉2。
官網的圖示說明目前只提到抑制3CLpro機轉2。

有興趣者可先自行研讀。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/10 下午 04:58:33第 1112 篇回應
Increase in serum HDL level is associated with less negative symptoms after one year of antipsychotic treatment in first-episode psychosis
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0920996417306709?via%3Dihub

在慢性精神分裂症患者的抗精神病藥物治療期間,已觀察到總膽固醇和甘油三酸酯增加與臨床改善之間的潛在聯繫,這可能是由於藥物對脂質生物合成的影響。
結果
抗精神病藥物治療期間HDL升高與PANSS負性評分降低有關(B = − 0.48,p = 0.03)。此關係不受BMI變化的影響(校正HDL:B = − 0.54,p = 0.02)。在血脂,BMI和PANSS正性子評分之間未發現明顯關聯。
結論
我們發現抗精神病藥物治療期間HDL水平的升高與FEP負性症狀的改善有關。

我們的數據並未證明FEP患者HDL升高與負性症狀降低之間存在任何因果關係。一個有趣但推測性的理論是將血清中的HDL視為大腦中膽固醇的間接替代物,在大腦中膽固醇的供應增加可能對髓鞘形成起積極作用。先前已經表明,精神分裂症患者的中樞神經系統髓鞘減少


***
THE EFFECT OF GALLIC ACID AS PROTECTIVE AGENT ON SOME BIOCHEMICAL PARAMETERS INDUCED HYPERCHOLESTEROLEMIA IN LABORATORY MALE RATS
www.iasj.net/iasj/download/70f399df97b4800a

The result showed that treatment with GA significantly reduced the elevated levels of plasma and tissue cholesterol (CHL), triglycerides (TG), Low Density Lipid (LDL), Very Low Density Lipid (VLDL) and also significantly increased the level of High Density Lipid (HDL).

果若如此 , GA會增進SND13的負性症狀療效嗎 ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/9 下午 07:17:09第 1111 篇回應
利培酮ISM 、SEP-363856 、 KarXT 和 SND13的比對
前三者的臨床試驗以急性加重的精神分裂症患者為目標 , SND13則為慢性穩定患者
招募的患者屬性不同 , 個別的症狀表現孰重孰輕也不一樣
PANSS total 分數或許相近 , 但含括的組合或有不同
所以只能比對 , 或不能比較
在比對之前 , 我們先來看看幾篇文章

精神分裂症治療的最新治療策略和新興藥物的更新
www.ajmc.com/view/an-update-on-current-treatment-strategies-and-emerging-agents-for-the-management-of-schizophrenia


精神分裂症急性治療的治療目標是減輕急性症狀並使患者恢復其基線功能水平。一旦開始維持治療,目標是防止症狀復發,優化功能並改善生活質量。

由於在此期間大腦中發生的病理生理變化,對精神分裂症患者在其最初發作後的頭5年內及時有效的藥物治療至關重要。精神分裂症的急性治療重點在於減輕精神病症狀,同時最大程度地降低副作用。患者穩定下來後,繼續進行維持治療有助於預防復發,增加社交和改善自我保健和情緒。未接受維持治療的人與接受維持治療的人相比,精神分裂症的復發率要高得多(分別為60%-80%和18%-32%)。

***
What does the PANSS mean?
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15982856/

Conclusions:
The results provide a better framework for understanding the clinical meaning of the PANSS total score in drug trials of schizophrenia patients with acute exacerbations. Such studies may ideally use at least a 50% reduction from baseline cut-off to define response rather than lower thresholds. In treatment resistant populations, however, even a small improvement can be important, so that a 25% cut-off might be appropriate.

在治療難治患者,即使是症狀小的改善,如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而,在急性病情 , 非難治患者50%的標準(即臨床上大的改善)似乎是臨床有意義改善的更恰當反映,因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

***
量化精神分裂症治療的臨床意義
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3298768/

BPRS / PANSS改善百分比與CGI改善分數的等分鏈接顯示,根據CGI,BPRS / PANSS基線分數減少25%大致相當於最小改善,而減少50%則對應“大大改善” 。由於許多患有精神分裂症的急性病患者通常對治療反應良好,因此我們得出結論,對於此類患者,50%的臨界值比起較低的臨界值更具臨床意義。另一方面,在非常慢性或治療耐藥的患者中,即使稍有改善也可能代表臨床上顯著的效果,這證明在治療難治性患者中使用25%的臨界值是合理的。有趣的是,20%的臨界值確實是最初用於難治性患者的研究,但後來廣泛用於非難治性受試者的研究。


***
PANSS是否正確使用?系統評價
bmcpsychiatry.biomedcentral.com/articles/10.1186/1471-244X-11-113

如前一論文所指出的,PANSS是30項區間,範圍是1-7,這意味著比率的計算(例如百分比變化,如從基線到最終端點的XX%PANSS減少量的計算)不是適當。忽視這一事實會導致嚴重的數學問題,從而導致對實際響應率的低估,甚至可能導致錯誤的結果。
為了避免錯誤的計算,最好的解決辦法是減去理論上的最小值(總分是30),得出的分數範圍從零開始。必須使用此PANSS的更正版本來計算百分比變化(PC)。

以下是 4 個臨床試驗的數據 , 提供大家比對參考
***
Efficacy and safety of once-monthly Risperidone ISM® in schizophrenic patients with an acute exacerbation
Published: 25 November 2020
www.nature.com/articles/s41537-020-00127-y

Altogether, 438 patients were randomized (1:1:1) and 390 included in the modified ITT efficacy set. The PANSS total score (mean difference, 95% CI) improved significantly from baseline to day 85 with Risperidone ISM® 75 and 100 mg, with placebo-adjusted differences of −13.0 (95% CI, −17.3 to −8.8); (p < 0.0001), and −13.3 (−17.6 to −8.9); (p < 0.0001), respectively. Significantly improved mean changes were also obtained for CGI-S score from baseline to day 85 for both doses of Risperidone ISM® compared with placebo −0.7 (−1.0 to −0.5); p < 0.0001, for both doses. The statistically significant improvement for both efficacy outcomes were observed as early as 8 days after first injection. 報告中最常出現的治療不良事件是血液催乳素升高(7.8%),頭痛(7.3%),高催乳素血症(5%)和體重增加(4.8%)。沒有記錄新的或意外的相關安全信息。

圖 2
PANSS總分,其中平均PANSS在基線安慰劑= 96.4(SD:7.21)得分,利培酮為ISM 75毫克= 96.3(SD:8.47)和利培酮ISM 100毫克= 96.1(SD:8.42)。

安慰劑在基線時的平均CGI-S分數= 4.9(SD:0.54),利培酮ISM 75 mg = 4.9(SD:0.63)和利培酮ISM 100 mg = 4.8(SD:0.53)。

圖 3
PANSS正分量表,其中平均PANSS正分量表得分在基線安慰劑= 25.3(SD:3.11),利培酮為ISM 75毫克= 25.1(SD:3.15)和利培酮ISM 100毫克= 25.5(SD:3.40)。

PANSS負分量表,安慰劑基線平均PANSS評分= 23.5(SD:3.34),利培酮ISM 75 mg = 23.3(SD:4.19),利培酮ISM 100 mg = 23.1(SD:3.73)。

PANSS一般精神病理學次級量表,其中基線的平均PANSS得分:安慰劑= 47.7(SD:4.90),利培酮ISM 75 mg = 47.8(SD:5.48)和利培酮ISM 100 mg = 47.4(SD:5.06)。


***
Karuna公司的 KarXT 針對急性加重精神分裂症
investors.karunatx.com/static-files/c09991a8-81fa-4ab9-aa15-8f200d73f3d1
investors.karunatx.com/static-files/80bc57ae-97c0-4aea-aafb-362543383e53
investors.karunatx.com/static-files/d83d5614-9eb0-46ef-a4a5-e75f137c4410

PANSS total :
11.6 point improvement at week 5 with p < 0.0001 (-17.4 KarXT vs. -5.9 placebo)
Cohen’s d effect size of 0.75

PANSS positive :
3.2 point improvement at week 5 with p < 0.0001 (-5.6 KarXT vs. - 2.4 placebo)

PANSS negative :
2.3 point improvement at week 5 with p < 0.001 (-3.2 KarXT vs. -0.9 placebo)

CGI-S Score :
0.68-point improvement at week 5, with p<0.0001

investors.karunatx.com/static-files/2031194e-2ce9-4605-9681-199bcd7defaa

Mean Baseline PANSS Total Score ± SD : KarXT : 97.3 ± 9.3 ; Placebo : 96.6 ± 8.4
Mean Baseline CGI-S Score : KarXT : 5.0 ± 0.5 ; Placebo : 4.9 ± 0.6

PANSS subscale基線的分數資料找不到

***
SEP-363856
A Non–D2-Receptor-Binding Drug for the Treatment of Schizophrenia
www.nejm.org/doi/pdf/10.1056/NEJMoa1911772

We performed a randomized, controlled trial to evaluate the efficacy and safety of SEP-363856 in adults with an acute exacerbation of schizophrenia. The patients were randomly assigned in a 1:1 ratio to receive once-daily treatment with SEP-363856 (50 mg or 75 mg) or placebo for 4 weeks.

The mean total score on the PANSS at baseline was 101.4 in the SEP-363856 group and 99.7 in the placebo group, and the mean change at week 4 was −17.2 points and −9.7 points, respectively (least-squares mean difference, −7.5 points; 95% confidence interval, −11.9 to −3.0; P=0.001). The reductions in the CGI-S and BNSS scores at week 4 were generally in the same direction as those for the primary outcome, but the results were not adjusted for multiple comparisons.

The mean time since the onset of schizophrenia was 5 years.

基線 :
PANSS score§
Total
SEP-363856 : 101.4±8.4 ; placebo : 99.7±7.8
Positive subscale
SEP-363856 : 25.8±3.3 ; placebo : 25.4±3.1
Negative subscale
SEP-363856 : 24.7±3.9 ; placebo : 24.9±4.0
CGI-S scale score¶
SEP-363856 : 5.0±0.4 ; placebo : 4.9±0.5

結果 :
PANSS total score
SEP-363856 : −17.2±1.7 ; placebo : −9.7±1.6 ; Difference (95% CI) : −7.5 (−11.9 to −3.0)
The estimated effect size was 0.45 (P=0.001).
PANSS positive subscale score
SEP-363856 : −5.5±0.5 ; placebo : −3.9±0.5 ; Difference (95% CI) : −1.7 (−3.1 to −0.3)
PANSS negative subscale score
SEP-363856 : −3.1±0.4 ; placebo : −1.6±0.4 ; Difference (95% CI) : −1.5 (−2.6 to −0.4)
PANSS general psychopathology subscale score
SEP-363856 : −9.0±0.9 ; placebo : −4.7±0.8 ; Difference (95% CI) : −4.3 (−6.6 to −2.0)
CGI-S score
SEP-363856 : −1.0±0.1 ; placebo : −0.5±0.1 ; Difference (95% CI) : −0.5 (−0.7 to −0.2)

***
Add-on Treatment of Benzoate for Schizophrenia
A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of d-Amino Acid Oxidase Inhibitor
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

基線 :
PANSS score
Total
SB : 90.3±16.3 ; placebo : 87.3±8.6
Positive subscale
SB: 20.6±3.6 ; placebo : 20.4±4.4
Negative subscale
SB : 26.1±6.9 ; placebo : 24.8±3.6
CGI-S scale score
SB: 4.6±0.6 ; placebo : 4.5±0.8

結果 :
PANSS total score
SB : −18.6 ; placebo : −5.9 ; Difference : -12.7
PANSS positive subscale score
SB : −5.3 ; placebo : −1.6 ; Difference : -3.7
PANSS negative subscale score
SB : −5.3 ; placebo : −1.7 ; Difference : −3.6
PANSS general psychopathology subscale score
SB: −7.9 ; placebo : −2.6 ; Difference : −5.3
CGI-S score
SB : −1.1 ; placebo : −0.2 ; Difference : −0.9

利培酮ISM 、SEP-363856 和 KarXT 都是以急性加重患者為治療目標
所謂[加重]一般以CGI-S score >= 4為篩選標準
而 SND13 二期臨床 則以慢性穩定患者為標準
從基線的分數 我們可以粗略地看出來 ( 分數越高 症狀越嚴重 )
前三者 ( KarXT沒有附基線分數 ) 的PANSS positive subscale score 都是大於PANSS negative subscale score
而 SND13 就很明顯地PANSS negative subscale score 大於 PANSS positive subscale score
符合急性患者以正性症狀為主 , 慢性患者以負性症狀為顯的基調
其他各項臨床療效的優劣 , 請大家自行比對

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/8 下午 05:00:07第 1110 篇回應
本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會日期)

事實發生日:110/01/19
1.召開法人說明會之日期:110/01/19
2.召開法人說明會之時間:15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點:台北市松山區民生東路三段138號B1(富邦綜合證券民生分公司演講廳)
4.法人說明會擇要訊息:本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會(更新法說會日期)
5.法人說明會簡報內容:內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
6.公司網站是否有提供法人說明會內容:有,網址: www.syneurx.com/
7.其他應敘明事項:法人說明會相關簡報資料依規定公告於公開資訊觀測站。



勇往直前大 , 說得甚是
大家投資 為得是讓生活過得精彩一點 , 不管是印證自己的眼光 , 或是追求財富自由
當然也都希望早日能看到成果
公司應該都有看到您的呼籲 , 也盼望公司能夠克服大環境 , 或改弦易轍
用SND-13授權來養多案臨床的規劃雖立意良善 , 但若無法近期取得授權 , 也期待公司能大幅增資
讓FDA核准的臨床都能齊頭並進 , 節省讓股東等待的時間

心悅的成交量不大 , 難進難出 , 可能影響大部位投資者進駐的意願
近期的4132在這方面就做得滿成功 , 成交量擴增 , 自然良性循環 , 對增資應也會有幫助
... ... ...

謝謝大家!
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2021/1/8 下午 02:33:44第 1109 篇回應
猜想大安, 失禮了!

蔡教授在學術領域的選題功力, 目前在下沒能力也沒興趣評論, 但是在資本市場裡的選題功力, 顯然和學界裡的表現是兩回事, 甚至原地打轉!

如果選題可以推升股價的話, 我想台灣一堆股票都衝上千元俱樂部!

試想, 昨天台積電收盤565, 請問是靠著在法說或是股東會選題講古嗎?

談了數年的授權, 大大小小的股東給了公司多少時間? 在下完全能理解新藥研發時間長, 但是各位要不要複習一下從2016風光上興櫃以來的進度表?

問題在效率和執行力!根本一環扣一環, 每每研究室選題, 一放到檯面上募資或是合作總是步履蹣跚

這些年下來, 可想而知, 授權或任何的合作, 也不是靠著選題講故事人家就願意掏錢買夢想

每每股東會前, 小的總是用力疾呼, 正視公司的營運與資本市場的現實面, 雖說和版上前輩或有杆格, 初心卻也與鑽研基本面的大大如出一轍, 總是希望心悅能夠茁壯, 別忘了只有資本才能繼續為心悅充實基本面! 而各位股東, 你們還能接受多少股東選擇用腳投票?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/7 上午 08:57:03第 1108 篇回應

Long COVID

en.wikipedia.org/wiki/Long_COVID

Long COVID, also known as chronic COVID syndrome (CCS) and long-haul COVID,[1][2][3] is an informal name for the condition characterised by long-term sequelae—persisting after the typical convalescence period—of coronavirus disease 2019 (COVID-19). Persistent symptoms include fatigue, headaches, shortness of breath, anosmia (loss of smell), muscle weakness, low fever and cognitive dysfunction (brain fog).

...
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/7 上午 07:39:54第 1107 篇回應
求知若渴大
公司執行政策的方式 , 或有檢討改進之處 , 這個小的同意
然公司對於選題選材 , 則令人佩服
今早小的又看到一篇報導
是由倫敦國王學院基因組流行病學教授和風濕病學榮譽顧問所撰寫

長COVID:誰有風險?
theconversation.com/long-covid-who-is-at-risk-151797

對於大多數人來說,SARS-CoV-2(引起COVID-19的病毒)感染會導致輕度,短期症狀,急性呼吸道疾病,甚至可能根本沒有症狀。但是有些人在感染後會出現持久的症狀-這種現像被稱為“長期感染”
...
這項研究對200名從COVID-19中康復的患者進行了抽樣調查,發現32%的人心臟,33%的人肺和12%的人腎臟有輕度器官損傷。25%的患者發現多器官損傷。
...
疲勞症狀更難探索。最近的另一項大規模研究表明,這種症狀在COVID-19之後很常見-發生在一半以上的病例中-似乎與早期疾病的嚴重程度無關。
更重要的是,測試表明被檢查者的炎症水平沒有升高,這表明他們的疲勞不是由持續感染或免疫系統超時工作引起的。這項研究中長效症狀的危險因素包括女性-與COVID Symptom App研究保持一致-有趣的是,以前曾診斷出焦慮和抑鬱。
...
但是,很清楚的是,COVID-19之後的長期症狀很普遍,而且在爆發本身消退很長時間後,可能需要研究長COVID的原因和治療方法。

SNB01準備對初確診者進行臨床
除了患者人數的原因外 , 不無 [ 制敵機先 防患未發時 ] 的考量
在病毒未造成器官損害之前 , 就殲敵於無形 , 或是重要的治療策略

至於您所提的競爭對手
小的認為
競爭對手很多 , 當然CNS領域比起癌症少多了
所以必須有所選擇才能節省時間精力 , 小的自己的標準是 : 出色的二期臨床療效或三期臨床成功
其他的時間用來了解自己所投資公司的產品
小的不是科班出身 , 可能流於穿鑿附會 , 還請大家海涵
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/1/6 下午 11:30:23第 1106 篇回應
小弟附和勇往直前大,近來小弟幾次貼文大多在講公司的隱憂方面,
無奈的是,即使附上治療肺炎競爭對手藥物報導,也未見版上關心,
大家都為公司好,但是卻好像對競爭對手視而不見,
這次法人說明會會有多少有效資訊,小弟已不抱太大希望。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/6 下午 06:57:34第 1105 篇回應
勇往直前大 失敬了!

今天又看到一篇文章 是在說
葡萄糖代謝的兩細胞模型 精神分裂症的假說
www.nature.com/articles/s41380-020-00980-4

Interestingly, many of the listed risk genes and biomarker candidates of schizophrenia are functionally and directly connected to the dynamics of this cell-to-cell passage of glucose [1].

The direct action of glucose and glucose metabolites in regulating cell homeostasis sets glucose metabolism as the ‘major in command’ or as the ‘operating system’ of cells. Thus, the ‘chicken-egg dilemma’ in schizophrenia can be reduced to imbalance in glucose metabolism [33].

It would also prevent us from reaching the end of our tour, which concludes with the fact that glucose levels are significantly increased in the cerebrospinal fluid of ‘drug naïve’ schizophrenics [34].

***
Brain Glucose, Insulin Resistance, and Memory in Schizophrenia

www.psychiatrictimes.com/view/brain-glucose-insulin-resistance-and-memory-schizophrenia

記憶障礙已顯示出會損害精神分裂症患者的生活質量。最近的一項研究發現,胰島素抵抗可能是該人群記憶喪失的根本原因。

***
Impaired Glucose Tolerance and Schizophrenia: It’s Not Just the Medications
Steven Dubovsky, MD reviewing Pillinger T et al. JAMA Psychiatry 2017 Jan 11

www.jwatch.org/na43300/2017/01/27/impaired-glucose-tolerance-and-schizophrenia-its-not-just

***
Impaired Fasting Glucose Tolerance in First-Episode, Drug-Naive Patients With Schizophrenia
ajp.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.ajp.160.2.284

CONCLUSIONS: First-episode, drug-naive patients with schizophrenia have impaired fasting glucose tolerance and are more insulin resistant and have higher levels of plasma glucose, insulin, and cortisol than healthy comparison subjects.

然而
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5344773/

長期以來人們一直認為,大腦中的葡萄糖攝取與具有GLUT1和GLUT3葡萄糖轉運蛋白的胰島素完全無關,並且對胰島素非敏感。然而,現在認識到GLUT4葡萄糖轉運蛋白是胰島素受體和胰島素敏感性葡萄糖轉運蛋白,其存在於血腦屏障(BBB)和某些類型的腦細胞中。有趣的是這些轉運富含在記憶和學習處理發生在高速率的區域。最終,增加腦/ CNS的葡萄糖攝取將需要增加GLUT4或胰島素受體的調節。

***
Current understanding of glucose transporter 4 expression and functional mechanisms.
europepmc.org/article/pmc/pmc7672939

腦細胞在正常生理條件下不斷利用葡萄糖產生能量。大腦每天可消耗約120 g葡萄糖,約420 kcal,佔人類對象攝入的葡萄糖的60%.
大腦中葡萄糖代謝的減少可能導致認知缺陷。
胰島素是海馬記憶過程的關鍵成分,特別參與調節海馬認知過程和代謝。胰島素調節的葡萄糖代謝取決於大腦中的區域。皮質和海馬是大腦中最敏感的區域。
另一方面,胰島素刺激可以增強記憶力和認知功能。如大鼠所示,這種增強可能需要大腦GLUT4易位。確定大腦中GLUT4的表達譜以及影響GLUT4表達和易位的因素非常重要。

***
Gallic acid induces GLUT4 translocation and glucose uptake activity in 3T3‐L1 cells
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1016/j.febslet.2009.11.092

在目前的工作中,我們已經證明了沒食子酸可以以Akt無關但對渥曼青黴素 ( wortmannin ) 敏感的方式增加GLUT4易位和葡萄糖攝取活性。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2021/1/6 下午 01:57:11第 1104 篇回應
很樂見公司在每年例行的股東會中間, 意外地多了這一場法說會, 倒是一個很好的機會讓股東與公司交流意見

從公告內容看來, 似乎焦點會著眼於COVID-19候選新藥SNB01與收案中的SND-13

坦白說過往的股東會感覺都不是太好, 如果不是如天書般的科學研究分享, 就是像去年一樣透過電話(還沒有視訊)的新聞分享, 老話重提, 還請各位股東回歸股東的專業, 好好檢視公司的營運和未來的執行計畫

再精巧絕妙的設計, 沒有確切的執行, 都是天橋下說書! 前車之鑒有: SND-14, SND-51, SNG-12, SNA-1...., 各位捫心自問有多差這一個SNB01嗎?

很可惜在下無法前去參加, 有幾個問題還想請版上的朋友幫忙請蔡董事長回答:

1. SND-13 目前收案進度, 下一次期中分析預估時間? 如果收案停滯, 有沒有相關因應的配套措施?
2. 目前可見pipeline的遲不收案, 癥結點就是在資金, 談了數年的授權, 日前已終止與關係企業依合約協議解除專利權授權(詳見12/23公告), 近年的資金來源多半是私人, 公司究竟資金募集部分的規劃是甚麼? 執行程度到哪裡? 應該必要讓股東知悉

3. SNB01預計收案的時程與費用? 有沒有同時間接洽的合作廠商? 以目前帳上現金很顯然無法同時支撐SNB01與SND-13, 請問公司在這兩者之間的取捨安排與優先順序?

目前在下能想到的就是這些, 還請股東接力!

如果希望心悅好, 在下認為版上的各位大大還是得比較實際的來看待公司營運, 否則天橋下說書不過就是湊熱鬧罷了....以目前蔡董事長數次股東會的表現看來, 心悅要再重拾投資人的信心, 可能無法只靠科學神話, 實際上的資金募集和執行力才是重點!

蔡董事長在資本市場不是蔡教授, 是身繫資金募集, 公司營運, 實驗執行.....各方面的董事長
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/5 上午 08:20:13第 1103 篇回應
依廖兄貼出的邀請函

liawbf.pixnet.net/blog/post/49571169

主講人為 蔡董事長暨執行長

議程 :
14:30 ~ 15:00 來賓報到
15:00 ~ 16:00 公司簡報
16:00 ~ 16:30 意見交流與 Q & A

請大家踴躍報名參加
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/4 下午 07:38:20第 1102 篇回應
一些COVID-19倖存者因氣味和味道的喪失而困擾
2021年1月2日,上午10:04 | 更新於2021年1月2日下午4:21

www.seattletimes.com/nation-world/some-covid-19-survivors-haunted-by-loss-of-smell-and-taste/?amp=1

作為冠狀病毒引起的疾病,COVID-19的典型症狀之一就是嗅覺減弱,稱為嗅覺失調。這是某些患者的第一個症狀,有時是唯一的。這些患者常伴有味覺障礙,突然而劇烈地發生嗅覺失調,幾乎就像是撥動開關一樣。

嗅覺的喪失是焦慮和抑鬱的危險因素,因此,廣泛的失眠症的影響深深困擾著心理健康專家。Malaspina和其他研究人員發現,精神分裂症患者的嗅覺功能障礙通常先於社交缺陷,甚至在健康個體中也出現社交退縮。

“從公共衛生的角度來看,這確實很重要,”達塔說。“如果您在全球範圍內考慮COVID的人數,即使只有10%的人有更長的氣味消失時間,我們在談論的也可能是數以百萬計的人。”
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/4 下午 06:20:37第 1101 篇回應
本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會

事實發生日:110/01/13
1.召開法人說明會之日期:110/01/13
2.召開法人說明會之時間:15 時 00 分
3.召開法人說明會之地點:台北市松山區民生東路三段138號B1(富邦綜合證券民生分公司演講廳)
4.法人說明會擇要訊息:本公司受邀參加富邦證券舉辦之法人說明會
5.法人說明會簡報內容:內容檔案於當日會後公告於公開資訊觀測站
6.公司網站是否有提供法人說明會內容:有,網址: www.syneurx.com/
7.其他應敘明事項:法人說明會相關簡報資料依規定公告於公開資訊觀測站。

這是蔡教授主講 , 還是姜副總 ?

另外
昨天談到的 PDEs 抑制劑 也會成為治療精神分裂症的標靶嗎 ?
若可以 , 則 NaBen 的賦形劑 TA 也會有助於增加臨床療效嗎 ?

PDE Inhibitors for the Treatment of Schizophrenia

DOI : 10.1007/978-3-319-58811-7_14

數據支持長期存在的精神分裂症概念,即以中腦(紋狀體D2)多巴胺系統過度活躍為特徵的疾病。另外,現在有大量證據表明,通過NMDA型受體介導的谷氨酸神經傳遞在精神分裂症患者中是不足的,並且皮質多巴胺和谷氨酸途徑的活性不足是這種嚴重精神障礙的關鍵特徵。雖然目前的抗精神病藥物-具有涉及多巴胺D2受體拮抗作用或前突觸部分激動作用的常見機制-足以解決疾病的正性症狀,例如急性幻覺和妄想,但它們不能充分改善諸如社交孤立等負性特徵,並且會進一步損害與精神分裂症相關的不良認知功能。實際上,認知障礙是精神分裂症的核心特徵。因此,與精神分裂症有關的認知障礙和其他殘餘症狀的治療仍然是未滿足的重要醫學需求。由於當前基於細胞表面受體的藥理學不能解決這些核心的認知症狀,因此治療開發的最新方法集中於細胞內的過程。在這篇評論中 我們討論了環狀核苷酸(cNT)磷酸二硬脂酶(PDEs)-控制腦中關鍵第二信使信號通路活性的細胞內酶的重要性,該酶已被提議作為新型精神分裂症治療的目標。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/3 下午 08:07:22第 1100 篇回應
全球施打疫苗 墨西哥醫師接種後入院治療
2021-01-03 18:08 中央社 / 墨西哥市2日綜合外電報導

udn.com/news/story/120944/5144025?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

墨西哥衛生部在1日發布的聲明中說:「初步的診斷是腦脊髓炎。」腦脊髓炎 ( encephalomyelitis ) 是大腦和脊髓發炎。

Activation of aryl hydrocarbon receptor signaling by a novel agonist ameliorates autoimmune encephalomyelitis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31026283/

Conclusion: Our findings identify GA as a novel Ahr ligand and provide molecular mechanisms elucidating the ameliorative effects of GA on EAE, suggesting that GA is a potential therapeutic agent to control inflammation in autoimmune diseases such as MS.

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/3 下午 06:29:16第 1099 篇回應
他人的專利文件揭櫫治療嗅、味覺的機制
Methods and compositions for diagnosing and treating hyposmia
patents.google.com/patent/WO2014059197A1/en

1. A method of diagnosing a taste or smell disorder in a subject, the method comprising:

32. The method of any one of claims 2-31 , wherein treating comprises administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of one or more phosphodiesterase ( 磷酸二酯酶 ) inhibitors to the subject.

35. The method of any one of claims 32-34, wherein the one or more PDE inhibitors comprise a non-selective PDE inhibitor, a PDE-1 selective inhibitor, a PDE-2 selective inhibitor, a PDE-3 selective inhibitor, a PDE-4 selective inhibitor, a PDE-5 selective inhibitor, or a combination thereof.
36. A method of treating taste or smell disorders in a subject in need thereof, the method comprising administering an effective amount of an inhibitor of a pro -inflammatory cytokine.

44. A method of treating a taste or smell disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of an adenylyl cyclase activator ( 腺苷酸環化酶激活劑 ) , a guanylyl cyclase activator ( 胍基環化酶激活劑 ), a cAMP analog, a cGMP analog, or a combination thereof.

47. A method of treating a taste or smell disorder in a subject in need thereof, the method comprising administering a pharmaceutical composition comprising an effective amount of one or more anti-inflammatory cytokines to the subject.


也就是說
治療味覺或嗅覺障礙 用的是
. phosphodiesterase ( PDE-1 ~ 5 ) inhibitors 和
. inhibitor of a pro -inflammatory cytokine
. adenylyl cyclase activator ( 腺苷酸環化酶激活劑 ) , a guanylyl cyclase activator ( 胍基環化酶激活劑 ), a cAMP analog, a cGMP analog,
. anti-inflammatory cytokines

PDE抑制劑可以通過抑制其由PDE降解而延長或增強由cAMP或cGMP介導的生理過程的作用。 因此,PDE抑制劑被認為在癌症的輔助治療中具有很大的治療價值。 PDE抑制劑也被用於治療非惡性疾病如哮喘,肺動脈高壓和勃起功能障礙等。 此外,它們已被確定為冠心病,癡呆,抑鬱症和精神分裂症等領域的新潛在治療劑。

***
Elucidation of Phosphodiesterase-1 Inhibitory Effect of Some Selected Natural Polyphenolics Using In Vitro and In Silico Methods
www.eurekaselect.com/145033/article

In conclusion, chlorogenic acid, rutin, gallic acid, and resveratrol could be promising PDE-1 inhibitors and leads to identify new drug candidates against PDE-1-associated disorders.

***
In Vitro Inhibition of Phosphodiesterase 3B (PDE 3B) by Anthocyanin-Rich Fruit Juice Extracts and Selected Anthocyanins

This study investigated 18 AC-rich juice extracts and pure reference compounds from red fruits for potential inhibitory effects on PDE 3B activity.
All extracts comprised high amounts of phenolic compounds, as determined by the Folin–Ciocalteu assay, ranging from 39.8 ± 1.5 to 73.5 ± 4.8 g gallic acid equivalents (GAE)/100 g extract.

***
Inhibition of cyclic diadenylate cyclase, DisA, by polyphenols
www.nature.com/articles/srep25445

Out of 14 tested polyphenols, tannic acid (TA), theaflavin-3′-gallate (TF2B) and theaflavin-3,3′-digallate (TF3) exhibited inhibitory effects on B. subtilis c-di-AMP synthase, DisA. TF2B and TF3 specifically inhibited DisA but not YybT (a PDE) whilst TA was more promiscuous and inhibited both DisA and YybT.

***
tannic acid [Ligand Id: 4319] activity data
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319

Phosphodiesterase PDE5 enzyme inhibition
IC50 = 4703 nM ( ? )

***
Application of gallic acid to preparation of phosphodiesterase inhibitor anti inflammatory medicine
patents.google.com/patent/CN102389411A/en

***
Influence of gallic acid on porcine neutrophils phosphodiesterase 4, IL-6, TNF-α and rat arthritis model
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2095311914608248

Therefore, the anti-inflammatory effect of gallic acid may be mediated in part through an inhibition on PDE4 activity and further an increase of IL-6 and a decrease of TNF-α of neutrophils,…

***
Differential long-term effects of tannic acid on adenyl cyclase activity and lipolysis in rat adipocytes
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11515719/

On the other hand, tannic acid supplementation decreased both basal and isoproterenol-stimulated lipolysis significantly whereas cyclic AMP production as well as adenyl cyclase activity increased significantly.

***
Gallic Acid Inhibits Histamine Release and Pro-inflammatory Cytokine Production in Mast Cells

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action. Furthermore, in vivo and in vitro anti-allergic effect of gallic acid suggests a possible therapeutic application of this agent in inflammatory allergic diseases.
The release of histamine is known to be depressed by an increase in intracellular cAMP content due to the activation of adenylate cyclase or inhibition of cAMP phosphodiesterase (Makino et al., 1987). . The intracellular cAMP content of the mast cells, when incubated with gallic acid, increased in comparison with that of basal cells. These results suggest that the effects of gallic acid on the allergic reaction may be associated with an increase in the intracellular cAMP content of the mast cells as a result of an inhibition of the cAMP phosphodiesterase.

TA 和 GA 的功能琳瑯滿目 , 讓人眼花撩亂
它們到底能不能治療 SARS-CoV-2 所引起的嗅、味覺障礙呢 ?
除了要把新冠病毒狙殺外
這些遺留下來的嗅、味覺併發症 , 上列的機制能否發生作用 ? 還有 TA 、GA的濃度是否可以產生效果 ? 都是關鍵
當然還是老話一句 , 這仍待臨床驗證
談到這裡 , 不禁對心悅的團隊感到敬佩
SNB01幾乎要甚麼有甚麼 , 這應是專業 , 而不是偶然

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/2 下午 07:40:26第 1098 篇回應
CADENCE-BZ 兩組分不開 , 就連 D-胺基酸也一樣哥倆好
可惜的是 , 2013年 SB的加成試驗沒有檢測D-胺基酸的濃度 , 讓我們無法比較其間的異同
然而
藍醫師團隊之後又做了兩項SB的臨床試驗 , 兩個臨床都有量測 D-胺基酸濃度 , 雖無法直接的對比 , 但也算是聊勝於無了

第一個 SB + Clozapine 治療難治性SCZ

Sodium Benzoate, a D-amino Acid Oxidase Inhibitor, Added to Clozapine for the Treatment of Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial
DOI : 10.1016/j.biopsych.2017.12.006
其中
Table 5. Baseline and endpoint DAAO and amino acids levels

DAAO protein, ng/mL :
SB 組 : 1 g
Baseline : 46.4 (5.8)
Endpoint : 47.5 (7.4)
Difference mean (SD) : 1.1 (4.7)
SB 組 : 2 g
Baseline : 49.9 (8.9)
Endpoint : 46.8 (11.8)
Difference mean (SD) : -3.1 (9.2)
Placebo 組 :
Baseline : 41.9 (6.2)
Endpoint : 45.0 (9.1)
Difference mean (SD) : 3.0 (6.6)

D-serine (ng/mL) :
SB 組 : 1 g
Baseline : 33.8 (8.6)
Endpoint : 38.1 (14.2)
Difference mean (SD) : 4.4 (8.9)
SB 組 : 2 g
Baseline : 37.2 (12.4)
Endpoint : 36.7 (13.4)
Difference mean (SD) : -0.5 (15.6)
Placebo 組 :
Baseline : 44.8 (29.2)
Endpoint : 50.2 (48.8)
Difference mean (SD) : 5.2 (24.6)

D-alanine (ng/mL)
SB 組 : 1 g
Baseline : 11.7 (12.5)
Endpoint : 11.4 (11.0)
Difference mean (SD) : -0.3 (7.8)
SB 組 : 2 g
Baseline : 12.6 (23.9)
Endpoint : 18.0 (34.6)
Difference mean (SD) : 5.5 (31.4)
Placebo 組 :
Baseline : 10.6 (13.8)
Endpoint : 14.9 (21.9)
Difference mean (SD) : 4.1 (10.9)

另一個試驗 SB 治療 AD 的 BPSD

Precision Medicine of Sodium Benzoate for the Treatment of Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia (BPSD)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7039065/
其中
Table 1
Results of Measures of Serum DAAO, Plasma Amino Acids, and Plasma Antioxidants Over the 6-Week Treatment Between Sodium Benzoate and Placebo Groups

DAAO protein, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 46.3 ± 13.1
Endpoint : 45.7 ± 16.7
Difference mean (SD) : −0.2 ± 13.8
Placebo 組 :
Baseline : 45.1 ± 17.2
Endpoint : 50.3 ± 20.7
Difference mean (SD) : 2.8 ± 20.4

D-Serine, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 55.2 ± 35.0
Endpoint : 53.1 ± 25.9
Difference mean (SD) : −2.7 ± 36.4
Placebo 組 :
Baseline : 53.4 ± 27.4
Endpoint : 47.4 ± 24.3
Difference mean (SD) : −6.1 ± 19.0

D-Alanine, ng/mL :
SB 組 :
Baseline : 42.4 ± 39.2
Endpoint : 34.5 ± 33.2
Difference mean (SD) : −8.1 ± 51.9
Placebo 組 :
Baseline : 37.8 ± 26.2
Endpoint : 36.4 ± 39.9
Difference mean (SD) : −1.4 ± 31.7

整理上面的數據
1.
SB + Clozapine 治療難治性SCZ的臨床試驗 ( 括符內數字為基線濃度 )
SB 1 g 組 : 經治療後 DAAO ( 46.4 ) 小幅升高 ; D-Serine ( 33.8 ) 升高 ; D-alanine ( 11.7 ) 近乎持平
SB 2 g 組 : 經治療後 DAAO ( 49.9 ) 降低 ; D-Serine ( 37.2 ) 小幅降低 ; D-alanine ( 12.6 ) 升高
Placebo 組 : 試驗後 DAAO ( 41.9 )升高 ; D-Serine ( 44.8 ) 升高 ; D-alanine ( 10.6 ) 升高

2.
SB 治療 AD 的 BPSD 臨床試驗 ( 括符內數字為基線濃度 )
SB 組 : 經治療後 DAAO ( 46.3 ) 小幅降低 ; D-Serine ( 55.2 ) 小幅降低 ; D-alanine ( 42.4 ) 大幅降低
Placebo 組 : 試驗後 DAAO ( 45.1 ) 升高 ; D-Serine ( 53.4 ) 降低 ; D-alanine ( 37.8 ) 小幅降低

我們可以看到
DAAO濃度的升降對於 D-胺基酸的影響 , 小的找不出一個規律

在 抗性SCZ 和 AD 患者之間
似乎可以隱約看出
DAAO濃度相近 ( 應是巧合? ) , 然而抗性SCZ患者 D-胺基酸的濃度則明顯地低於 AD患者
非常符合 SCZ 患者 NMDA功能低下的理論

在藍醫師團隊的另篇一論文中
Blood levels of D-amino acid oxidase vs. D-amino acids in reflecting cognitive aging
www.nature.com/articles/s41598-017-13951-7
其中
Table 1 Demographic characteristics of the overall cohort (n = 397)
列有健康者的數據 和 AD患者各濃度的趨勢

DAAO level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 23.9 (11.2)
MCI : 32.2 (10.8)
Mild AD : 38.1 (14.4)
Moderate to severe AD : 41.4 (19.5)

D-serine level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 30.8 (11.6)
MCI : 44.6 (25.8)
Mild AD : 47.5 (29.6)
Moderate to severe AD : 50.1 (25.5)

D-alanine level (ng/mL), mean (SD) :
Healthy elderly : 30.2 (38.0)
MCI : 35.1 (34.2)
Mild AD : 27.8 (34.3)
Moderate to severe AD : 39.0 (41.2)

由SB治療 AD 的BPSD 患者的基本特徵中
CDR at baseline, n (%)
CDR 1 : 28 (57.1) ; 30 (62.5)
CDR 2 : 16 (32.7) ; 12 (25.0)
CDR 3 : 5 (10.2) ; 6 (12.5)
SB 組和對照組 都是以 CDR=1 為主要的組成成員 所以是近於 MCI 的患者
似乎和最後一篇論文的數據 有些扞格 ( 前者的D-serine 水平 高於 中重度AD患者 )
以小的程度 , 當然是等待知者來救援了

話說回來
CADENCE-BZ的試驗 , 兩組數據都貼得很近
SB + Clozapine 的 PANSS total則成功達標
但是 DAAO level、D-serine level、D-alanine level的數據一樣莫衷一是 , 讓人迷惑
所以 , 到底是甚麼樣的原因導致兩者不一樣的結果 ?
是小的在本版第 1089篇貼文的原因 ?
還是另有其他因素 ?

這又讓我想到期中分析時 DSMB的決定
那就是 DSMB 為甚麼要把分配比例從 1 : 3 改為 1 : 2.5 後, 而不決定增不增加樣本數 ?
假如 DSMB 在看完再增加的30人後 ( 接近下半階段的 1 / 3 (30/91) ) 決定增加樣本數
既已更動分配比例又增加樣本數 , 這不是更拖延試驗進度了嗎 ?
這顯然是很不符合邏輯的舉措
DSMB的成員都是學有專精的專家 他們不可能犯了連我們都想得到的錯誤
所以 , 他們看到了甚麼 ?

幾件事連在一起糾纏不清 , 真是傷腦筋呀 !
但願有高人可以解答 , 讓我們釐清頭緒 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/1/1 下午 06:50:38第 1097 篇回應
謝謝廖兄對澳洲 CADENCE-BZ 試驗結果的報導和評述

liawbf.pixnet.net/blog/post/49544569

這是一篇好友文章 , 請大家把握阿彌陀佛 佛誕日開放好友文章的期間 儘速閱讀

謝謝廖兄
謝謝大家 !
並祝大家新年如意! 好事年年來 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/31 上午 08:20:27第 1096 篇回應
<< COVID-19 >> 詭譎難測 ! 新冠病毒 S1 蛋白質可穿過小鼠血腦屏障 , 引發腦部發炎造成 [ 腦霧 ] 症狀

www.genetinfo.com/international-news/item/44525.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/30 上午 10:15:18第 1095 篇回應
感謝 求知若渴大的補充
看到APN01 的個案報告 , 有著嚇人的療效 --- 一、兩天就可以讓重症患者感染症狀明顯改善 ; 生華科的Silmitasertib 也是個案讓重症患者可以5天出院
APEIRON Biologics 公司的官網 詳列著APN01三個獨特的 MOA
www.apeiron-biologics.com/our-work-on-a-potential-drug-candidate-for-covid-19/
. Virus neutralization ( APN01 是一種生物製劑嗎 ? )
. APN01 can reduce injury to multiple organs including the lung, kidneys and the heart, and reduces disease mediated organ pathology.
. APN01 triggers reduction of inflammatory cytokines and chemokines

APN01 是Recombinant Human Angiotensin Converting Enzyme 2
www.ncbi.nlm.nih.gov/medgen/416051
小的不清楚它重組容易嗎 ? 成本貴不貴 ?
就APEIRON Biologics 公司 在2020/12/04 已完成二期臨床收案的報導
APEIRON Biologics: Patient recruitment completed in Phase II COVID-19 Clinical Trial of APN01
www.pharmiweb.com/press-release/2020-12-04/apeiron-biologics-patient-recruitment-completed-in-phase-ii-covid-19-clinical-trial-of-apn01
提到
該試驗的主要目的是使用侵入性機械通氣等標準 , 評估APN01在重症COVID-19患者中的臨床療效和安全性。次要目標包括評估APN01治療後可測量的生物標誌物的變化。
所以
APN01是用在重症患者的治療 , 生華科的Silmitasertib也是用在重症患者 , 不過Silmitasertib是小分子的 CK2抑制劑
心悅的SNB01 研究起來 ( 請參小弟以前貼文 ) , 也多具有這些功能
只不過SNB01是設計用在輕、中症患者 ( 確診後48小時內 ) , 且尚未經人體證實 , 唯 SNB01是自主研發 , 不像前二者都是技轉自他人
反正 , 藥物就是比療效 、成本 , 還有患者的區隔策略
到底心悅新冠新藥的競爭力如何 ? 就等時間來證明

僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2020/12/29 下午 11:40:05第 1094 篇回應
猜想大有談到ACE2受體及新聞分享嗅覺異常,
但昨日GENET一則外國生醫新聞,一樣針對冠狀病毒(SARS),一樣有科學上的根據,
一重症病患阻斷ACE2受體後2日,血液與肺部已找不到病毒,藥物很可能2021年初準備上市....
www.genetinfo.com/international-news/item/41936.html
其實近期ACE2受體研究成果不少,但皆有一定的收穫,
如小弟之前所說「如稍有療效,時程快速即可先名聲大噪、獨領風騷」,不知SNB1還能有多少機會...

另不知道為何一直談TA用於治療此次的大流行肺炎,以公司公布的資訊,
針對3CLpro+冠狀病毒或SARS,是直接可找到中研院2006年的此則訊息,
www.genomics.sinica.edu.tw/index.php/tw/component/content/article/6-news/news-archives/166-sars
「苯並三唑酯類化合物(Benzotriazole esters)對於3CLpro具有出乎意料的抑制效果」,
實質就不知是否為此類物質的衍生物,但至少有前人研究可參考,而如SNB1試驗不是大好,
公司如II期走完決定不走III期,最後可能也無從證實了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/29 下午 07:13:22第 1093 篇回應
昨日本版第 1092篇貼文 , 報導了新冠病毒引起的嗅覺喪失和倒錯 , 也把新冠病毒稱為「親神經組織性病毒」(neurotropic virus).

Genet 網站也有相關報導
新冠病毒如何引發嗅覺喪失 ?
www.genetinfo.com/international-news/item/44482.html

新冠病毒有個很特殊的症狀 , 那就是有 80 % 的患者會經歷嗅覺與味覺喪失

越來越多的研究顯示 , 嗅覺神經元沒有ACE2受體 , 也不受 SARS-CoV-2的感染 , 但嗅覺神經元的支持細胞 – sustentacular 細胞卻有ACE2受體 , 當它遭到破壞時 , 便無法維持黏液中鹽離子的平衡 , 使神經元無法向大腦傳送訊息 .

SNB02 可以嗎 ?

PROTECTIVE ACTION OF CERTAIN CHEMICALS AGAINST INFECTION OF MONKEYS WITH NASALLY INSTILLED POLIOMYELITIS VIRUS
某些化學藥品對感染鼻炎脊髓灰質炎病毒的猴子的防護作用
rupress.org/jem/article/63/6/877/3429/PROTECTIVE-ACTION-OF-CERTAIN-CHEMICALS-AGAINST

. In the present investigation evidence was obtained indicating that nasal instillations of suitable concentrations of sodium alum or tannic acid induce in Macacus rhesus monkeys resistance to the development of poliomyelitis when the virus is introduced by the nasal route.
. Experiments designed to elucidate the development of this refractory state in monkeys indicate that it is a result of the action of these chemicals not upon the virus but rather upon the tissues of the host (probably the olfactory mucosa); further evidence in favor of this hypothesis may be found in the observation that several days of treatment are required before resistance is induced.
. It was observed, however, that monkeys which were given nasal instillations of alum or tannic acid for 5 days or more may retain the resistance they acquired for 1 or 2 months without any additional treatment (Table V)
. As far as could be ascertained, the nasal instillation of tannic acid or alum in man proved thoroughly innocuous beyond some local irritation for a short time. The desirability of testing this procedure as an aid in the prevention of poliomyelitis in man during the months of greatest incidence or during epidemics is quite apparent.

然而 …
THE EFFECTS OF TANNIC ACID NASAL SPRAYS ON THE INCIDENCE OF UPPER RESPIRATORY INFECTIONS ( 附註 : common cold )
DOI:10.1016/S0022-3476(38)80105-0

No significant difference was observed between the treated group and the untreated group. It is probable that blocking of the nasal passages affords effective protection only in those diseases which are caused by strictly neurotropic viruses ( 親神經組織性病毒 ).

THE RAPID INVASION OF THE BODY THROUGH THE OLFACTORY MUCOSA
rupress.org/jem/article-pdf/65/2/303/1180910/303.pdf

. The results reported elsewhere show that such preliminary treatment gave no protection against pneumococci ( 肺炎鏈球菌 ).
. The fact that tannic acid, which prevents the passage of pigment into the olfactory neurones, offers protection against certain viruses, suggests that the latter may enter these olfactory sensory cells as does the pigment.
. The experimental results suggest an explanation of the fate of viruses instilled into the nose. If neurotropic viruses ( 親神經組織性病毒 ) do enter the olfactory neurones like the pigment, they would tend rather to be held here than to pass freely to the tissues and the brain. Experimentally they have not been found in the brain immediately . ( 這是新冠病毒的親神經特性 , 所以會在有嗅覺神經的鼻腔內停留 , 進而損害嗅覺神經元支持細胞 , 形成嗅覺障礙高達80 % 的原因嗎 ( 病毒大部分由鼻腔感染 ) ? ) The pantropic viruses ,however, should be able to pass freely out of the olfactory cells and experimentally one such virus has been shown to reach the brain immediately.,
. Preliminary treatment of the olfactory mucosa with tannic acid does not alter the speed with which this absorption occurs. It does, however, cause an inflammation of the mucosa and appears to prevent the pigment from entering the olfactory sensory cells.

接下來 , 小的就不清楚作者是在說 TA 是有助於消弭 parosmia ? 還是助長parosmia ?
有請讀懂的大大幫忙解說 ! 謝謝 !
Signs and symptoms, etiologies and clinical course of parosmia + in a series of 84 patients
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/10671709/

Products which produced the parosmic perception were identified by nearly all the patients (85%). The most frequently cited products were coffee, perfume, certain fruits (melon, banana, citric fruits), tobacco or chocolate. All these products contain tannic acid, a water-soluble polyphenol with many biological properties (influence feeding habits and metabolism in the rate, antioxidant and antimutagenic properties). Thus acid tannic could induce parosmic perception due to its antioxidant properties susceptible of integrating the P-450 cytochromes of the mucosal cells or olfactory neuroepithelium supporting cells.

讓人眼花撩亂、結果又不一致的文章
雖是如此 , 然三篇1930s的文章都暗示著 TA 對親神經組織性病毒 ( neurotropic viruses ) 的新冠病毒可能有所作用
所以
TA對新冠病毒所引發的症狀能否取得療效 ? 還有緩解它所帶來的神經異常合併症 ?
有待臨床結果來驗證

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/28 下午 08:28:38第 1092 篇回應
新冠爆詭異新症狀 患者狂聞到魚腥汗臭味 醫:2族群是大宗
17:07 2020/12/28 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20201228004293-260408?ctrack=pc_main_recmd_p19&chdtv

英國耳鼻喉外科醫師庫瑪(Nirmal Kumar)指出,這種「非常奇怪」的症狀稱為「嗅覺倒錯」(parosmia)。

庫瑪說,他們將新冠病毒稱為「親神經組織性病毒」(neurotropic virus),他說這代表病毒正在影響鼻子頂端的神經,就像神經系統突然受到衝擊,這些神經無法發揮作用。

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/27 下午 08:05:12第 1091 篇回應
參考一下
GA 作為DAAO抑制劑的小鼠試驗
這會有助於 NaBen ( SB + TA ) 增加 D-serine 的濃度嗎?

patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=WO2016146026&tab=FULLTEXT&_cid=P12-KJ726E-77236-5

專利文件冗長,看圖可略知GA的效果

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/24 上午 11:17:15第 1090 篇回應
本版第1087貼文 , 我們提到了
P2X7受體過度活化是COVID-19神經病理學的罪魁禍首 ( www.nature.com/articles/s41380-020-00965-3 )
而 TA 和 GA 都有抑制它或它的下游NLRP3的功能 , 或有機會兼治COVID-19所併發的神經障礙
這可能是眾多COVID-19試驗中新藥所缺乏的
也可能是 TA 除抑制新冠病毒複製外 所具有的獨一無二的神經治療機理
尤其新冠病毒突變頻仍 , 今日又傳出南非新變種
更突變、更具傳染力!英國發現南非新變種病毒 患者有驚人變化
www.chinatimes.com/realtimenews/20201224000892-260408?ctrack=pc_main_headl_p01&chdtv
05:14 2020/12/24 中時新聞網 高德順
疫苗有可能喪失其保護功能 , 讓藥物治療仍有其空間
我們期待 SNB01 趕快臨床 , 來看看它能耐的廣度

也鑒於P2X7受體對神經的作用 , 讓小的聯想它是否也是 SCZ 和 AD 的治療標靶 ?

P2X7受體在囓齒動物PCP誘發的精神分裂症模型中的作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27824163/
我們顯示P2X7Rs的遺傳刪除和藥理抑制作用減輕了精神分裂症樣行為改變。在P2rx7 + / +小鼠中,PCP引起運動過度,刻板印象行為,共濟失調和社交退縮。在P2X7受體缺乏小鼠(P2rx7-/-)中,社交互動增加,而PCP誘導的過度運動和刻板行為也得到緩解。我們的發現指出P2X7R是精神分裂症的潛在治療靶標。

P2X7受體在阿爾茨海默氏病小鼠模型中的新作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29934546/
我們顯示缺乏P2X7R減少了Aβ病變,可以挽救認知障礙並改善AD小鼠的突觸可塑性。
總之,我們的研究突出了P2X7R在趨化因子釋放中的新型有害功能,並支持P2X7R可能是AD有希望的治療靶點的觀點。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/23 下午 01:55:28第 1089 篇回應
感謝 Cliff 大恩德 幫我們解析並提供一個不一樣的思考角度 , 讓我們腦力激盪
為何 2a 的對照組可以排除安慰劑效應 ? 而CADENCE-BZ卻不行 ?
或者說 CADENCE-BZ的對照組所改善的幅度 , 為何BZ組不能再錦上添花地大幅拉大和對照組的差距
我們知道
精神分裂有所謂的急性期和慢性期
neupsykey.com/acute-and-chronic-schizophrenia/
. 精神分裂症的首次表現通常是急性發作,包括正性症狀。在某些情況下,患者已早於這些症狀發作。然而,在許多情況下,將會有一個持續數月或數年的前驅階段,其中會發生非特定的行為變化,例如社交退縮和功能降低。
. 一些患者從急性精神分裂症發作中恢復良好。其他人則不太幸運,後來繼續發展為一種慢性疾病,其功能明顯降低。正性症狀通常在此類患者中持續存在,但臨床表現通常以負性症狀的逐漸出現為主導,而這些通常是造成殘疾的最大原因。患有這種慢性疾病被稱為慢性或殘留性精神分裂症。

www.schizophrenic.com/articles/schizophrenia/acute-schizophrenia
急性精神分裂症往往比慢性精神分裂症對治療有更好反應。其中一個原因就是,那些患有急性精神分裂症的人往往在發病前有高功能史 ( history of being high-functioning ),很少或沒有精神分裂症狀。另一個原因是精神分裂症的正性症狀 ( 即急性患者的主要症狀 )對現有藥物的反應更好。
另外
美、德學者的論文
What does the PANSS mean?
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0920996405001611?via%3Dihub

Being considered “mildly ill” according to the CGI approximately corresponded to a PANSS total score of 58 , “moderately ill” to a PANSS of 75 , “markedly ill” to a PANSS of 95 and severely ill to a PANSS of 116.
[[[ 附註 : 
PANSS items are rated on a 7-point scale  ( 1=absent ( 無 ), 2=minimal ( 極微 ), 3=mild ( 輕度 ), 4=moderate ( 中度 ), 5=moderate severe ( 中重度 ), 6=severe ( 重度 ) , and 7=extreme ( 極重度 ))
]]]

在治療難治患者,即使是症狀小的改善,如PANSS減少20%或更好的25% , 在臨床上可能是重要的。然而,在急性病情 , 非難治患者50%的標準(即臨床上大的改善)似乎是臨床有意義改善的更恰當反映,因為此類患者 ( 以正性症狀為主 ) 通常對抗精神病藥物反應良好。

所以
我們是不是可以這樣說 ?
2a招募的患者應屬於慢性患者 , 在經歷抗精神病藥物治療穩定後 , 即之前說的抗精神病藥物力氣放盡後 , PANSS總分仍高達90附近的半抗性患者
在抗精神病藥物力氣放盡後 , PANSS總分仍高達90 , 若無有效的藥物( 只有安慰劑 ) 加入治療 , 或許PANSS總分等量尺的降幅會是有限的 ( 因為根本驅動不了病情 )
與BZ組相比 , PANSS總分減幅在21% , 介於 20% ~ 25% 之間 , 或正可顯示BZ的療效

而 CADENCE-BZ的患者 , 或是屬於急性期中轉慢性的患者 , 其PANSS總分在75附近 , 是美、德學者所謂的 “ moderately ill ”
可能其招募的患者仍未達穩定 , 抗精神病藥物仍有餘力發揮療效 , 在急性患者較容易治療的情況下 ( 由臨床有意義門檻設為 PANSS減幅 50% 就可知) , 形成對照組和BZ組的PANSS總分減幅都在 25 %附近
那為什麼 BZ組無法再減更多 ? 小的也不知道
或許 , 以 BZ組的PANSS總分已降到57.6來看 ( 小於58 , PANSS每項評分平均低於2分 ) , 已是美、德學者所謂的 “ mildly ill ” ( 輕度的病況 ) , 或許再減就比較困難 ?
或如同考試考80分不必花很大力氣 , 但要達95分就沒有那麼容易 ? ( 或許比喻不盡合宜 )

再看看 SND-13 2b+3
由官網的資料
www.syneurx.com/20200726_syneurx.pdf
. 根據《精神疾病診斷與統計手 冊》第五版 (DSM-V)確診罹患精神分裂症兩年以上
• 非住院病人
• 精神分裂症病情穩定但有殘餘症狀
• PANSS 量表分數 72-110分
• 年齡18-45歲
• 臨床前兩個月以及臨床期間維持相同之抗精神藥物與劑量

三項重點
• 精神分裂症病情穩定但有殘餘症狀
• PANSS 量表分數 72-110分 ( 平均 91 分 )
• 臨床前兩個月以及臨床期間維持相同之抗精神藥物與劑量

和 2a 的入選條件是否相去不遠 ?
且以SPCD篩選 , 多了一道降低安慰劑效應的程序
若由期中分析時 DSMB 已將分配比例從 1 : 3 改為 1 : 2.5 的正向訊息來看
是否對照組的安慰劑效應可去除大半 ?
就等臨床結果來印證

小的說法或失之無厘頭
僅供參考
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會員:Cliff10135274  發表時間:2020/12/22 上午 12:25:49第 1088 篇回應
Cadence BZ Trial的結果終於問世(註1)。
以下縮寫:BZ=sodium benzoate=苯甲酸鈉=SND-13

背景說明:(qcmhr.uq.edu.au/research-streams/epidemiology-clinical-trials/epidemiology-and-clinical-trials-research/)
試驗命名由來:為何叫做CADENCE trial?
約翰•凱德醫師(John Frederick Joseph Cade AO)是澳洲的精神科醫師,於1948年首次發現了碳酸鋰可治療躁鬱症。有別於當時精神病的標準療法電痙攣療法和腦白質切除術。(From WIKI)
2013年,John McGrath教授被澳洲國家衛生與醫學研究理事會(NHMRC)授予約翰•凱德(John Cade)精神健康研究獎學金。該獎學金將使John McGrath教授及其團隊在昆士蘭州東南部建立臨床試驗平台。
這些試驗統稱為Cadence,欲藉這些研究來改善初期精神病患者的臨床預後。
目前規劃了三個臨床試驗:
1. Cadence BZ Trial
看看BZ能否有助於精神病?(就是現在發表結果的這一篇)
2. Cadence M Trial
看看熱帶水果「山竹」能否對精神分裂症有幫助?
3. Cadence SCIT Trial
看看社會認知互動訓練(SCIT) 能否對精神分裂症有幫助?


試驗目的:
1.早期精神病(Early Psychosis)(註2)以1000 mg/day治療12週後,是否在PANSS分數上能比對照組出現明顯的症狀減少。
2.同時了解加上BZ作為輔助治療後是否能同時也改變了末梢的血液胺基酸濃度如D-alanine、L-alanine、D-serine、L-serine?

方法:
多中心,隨機的臨床試驗。2015/8~2018/7,耗時3年。

納入條件:
1.15至45歲。
2.Psychotic disorder:schizophrenia, schizophreniform psychosis, delusional disorder, bipolar disorder, psychosis not otherwise specified .
3.在近兩年內發病者,期間連續服用了一個月的藥者。
4.PANSS分數大於55分者。

排除條件:
1.對BZ過敏或對食物防腐劑過敏者
2.病情需額外治療或需住院者
3.無法用英語溝通者
4.目前懷孕中、哺乳中或準備懷孕者
5.已加入其他臨床試驗者
6.無法理解本試驗步驟或程序者

劑量:
BZ 500mg,一天兩次,為期12週。

結果:
首要目標的試驗組PANSS Total分數並未與對照組產生顯著差異;在PANSS的各分項也一樣;以及任何次要目標,包括血液氨基酸濃度也沒差異。
無論是以intention- to-treat分析的結果(Table 2)或是per-protocol分析的結果(eTable 3),兩組都沒有顯著差異。
兩組在各項評估的數據請看猜想大:第1086篇貼文。

參與個案分析:
2015年8月~2018年7月;100位入圍;但因其中1位被發現已自行服用過BZ,所以被剔除。剩下99位進行隨機分組。平均年齡21.4歲,男 vs女=73位vs 26位。這99人中,83位(83%)有精神分裂症,16位(16%)是情感性疾病(Biopolar disorder…),這16位情感性疾病患者當中,後來經過隨機分組後,有7位服用了BZ,9位服用了安慰劑。
參加時患者的用藥分析;
以Aripiprazole(有25位)、Olanzapine(有26位)兩種抗精神藥物被最多人服用,其中有9位還服用碳酸鋰(治躁症)。而2013年蔡董&藍主任那篇是Haloperidol較多位在服用(有18位;CADENCE僅1位)。兩個試驗僅有四種抗精神藥物相同:Amisulpride、Haloperidol、Quetiapine、Risperidone。
在2013年蔡董&藍主任那篇試驗的事後分析(Post hoc)中,發現原已服用Haloperidol或Risperidone者加上BZ後特別有效。原已服用Risperidone者(BZ組vs對照組=6位vs 7位)ANS、GAF、QOLS及CGI的分數顯著地比對照組好;但HDRS項目分數則沒特別。原已服用Haloperidol者(BZ組vs對照組=9位vs 9位)加上BZ後,在SANS、GAF、QOLS及HDRS的分數顯著地比對照組好;但CGI項目分數則沒特別。而在CADENCE-BZ試驗中,原已服用Risperidone者,BZ組vs對照組=7位vs 10位;原已服用Haloperidol者,BZ組vs對照組=1位vs 0位;影響不一而足。

CADENCE-BZ試驗中,BZ組vs對照組=49位vs 50位。
收案個案正在服用的情緒調節劑有三種:Lamotrigine、Lithium carbonate(鋰鹽)及sodium valproate(帝拔顛)都跟躁症治療有關。
BZ組有39位只服用抗精神藥物,另有3位只服情緒調節劑,另7位兼服抗精神藥物及情緒調節劑,服用情緒調節劑的比例為20.4%(10/49)。對照組有43位只服用抗精神藥物,另有1位只服情緒調節劑,另6位兼服抗精神藥物及情緒調節劑,服用情緒調節劑的比例為14%(7/50)。雖然對照組中服用情緒調節劑的比例低於BZ組(14% vs 20.4%),但根據2000年M Tohen et al為期平均12週的研究(註3),發現情感性疾病(Bipolar、schizoaffective disorders……)在治療中比精神分裂症患者較快得到症狀上的緩解,所以難以精確了解混雜了情感性疾病個案的研究結果會受到如何的干擾?

在CADENCE-BZ報告的討論中,還提到收案年齡比2013年蔡董&藍主任那篇試驗(註4)的年齡為低,平均21.4歲(2013年蔡董:37.3歲);發病時間在最近兩年內,而2013年那篇收案者病程較久,甚至還有已產生抗藥性者,屬慢性精神分裂症個案。那麼,是否能在發病前兩年內就得到穩定病情而把診斷確定下來仍是變數。

文末作者提到CADENCE-BZ試驗的條件限制的探討:
1.追蹤期僅12週可能太短,有研究提出可能要長達6-12個月才能讓一些小的正面訊號,顯示在effect size上。
2.安慰劑效應太高。
3.關於末梢血液中的特定胺基酸濃度的變化,作者認為可藉由新的研究來找出正確新劑量,把服用BZ個案的特定血液胺基酸濃度秀出來,因為他覺得DAAO 酵素並存於肝與大腦,服用BZ後應該不只影響腦中濃度而已,也會影響到肝,所以應該可在血液中看到特定胺基酸濃度變化。

註:
1.「Effect of Sodium Benzoate vs Placebo Among Individuals With Early PsychosisA Randomized Clinical Trial」(2020;James G, Scott et al)(jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772735)
2.所謂Psychosis是個廣泛的統稱,通常指會有幻覺(Hallucinations)或妄想(Delusions)的精神病,精神分裂症(schizophrenia)僅居其一。
3.「The McLean–Harvard First-Episode Project: 6-Month Symptomatic and Functional Outcome in Affective and Nonaffective Psychosis. 」(2000;Mauricio Tohen et al)(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11018220/)
症狀改進的快慢:maj. affective disorder(81%);non-affective psychosis(74%);schizoaffective disorder(70%);而schizophrenia才36%。
4.「Add-on Treatment of Benzoate for SchizophreniaA Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of D-Amino Acid Oxidase Inhibitor」(2013; Hsien-Yuan Lane et al)(jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121)


好奇:
1. 2013年蔡董&藍主任那篇試驗的收案設計是如何排除安慰劑效應的?
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/21 下午 07:08:44第 1087 篇回應
上星期看到一篇論文
Hyperactivation of P2X7 receptors as a culprit of COVID-19 neuropathology
P2X7受體過度活化是COVID-19神經病理學的罪魁禍首

www.nature.com/articles/s41380-020-00965-3

SARS-CoV-2感染誘導的細胞外ATP水平升高可能會觸發P2X7受體的過度活化,從而導致NLRP3炎症小體刺激,作為神經入侵和隨後的神經炎症過程的關鍵介質。在這種情況下,P2X7受體拮抗作用可能是預防或治療COVID-19患者神經系統併發症的有前途策略。

下列的這篇論文 是否也在說明 TA 藉由抑制 Cl- , 而消弭P2X7 receptor 介導的種種作用 ?
ATP-Gated P2X7 Receptors Require Chloride Channels To Promote Inflammation in Human Macrophages
www.jimmunol.org/content/202/3/883

We find that antagonists of PLA2 and Cl− channels abolish P2X7 receptor–mediated current facilitation, membrane permeabilization, blebbing, phospholipid scrambling, inflammasome activation, and IL-1β release.

Facilitation of P2X7Rs is prevented by inhibition of PLA2 and Cl− channels

Importantly, tannic acid and A01 significantly reduced ATP-induced Cl− influx (Fig. 5C).

另外 我們在本版第1083貼文 也說過
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full
沒食子酸對NLRP3炎性體活化的抑制作用使沒食子酸成為治療與NLRP3相關的疾病(例如糖尿病,痛風和阿爾茨海默氏病)的有吸引力的新候選者。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/20 下午 06:50:58第 1086 篇回應
Cadence - BZ 的安慰劑組療效超高, 這是原本藥物的療效? 還是安慰劑效應?

PANSS Total 分數:
Cadence – BZ
對照組 : 74.7 => 56 , 平均差: 18.7 , 改善 25.03 %
BZ 組 : 75.9 => 57.2 , 平均差: 18.7 , 改善 24.64 %

SND-13 2a :
對照組 : 87.3 => 81.4 , 平均差: 5.9 , 改善 6.76 %
BZ 組 : 90.3 => 71.7 , 平均差: 18.6 , 改善 20.60 %


PANSS Positive subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 17.6 => 12.9 , 平均差: 4.7 , 改善 26.70 %
BZ 組 : 19.1 => 12.6 , 平均差: 6.5 , 改善 34.03 %

SND-13 2a :
對照組 : 20.4 => 18.8 , 平均差:1.6 , 改善 7.84 %
BZ 組 : 20.6 => 15.3 , 平均差:5.3 , 改善 25.73 %


PANSS Negative subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 19.1 => 15.3 , 平均差: 3.8 , 改善 19.90 %
BZ 組 : 18.2 => 16.0 , 平均差: 2.2 , 改善 12.09 %

SND-13 2a :
對照組 : 24.8 => 23.1 , 平均差:1.7 , 改善 6.83 %
BZ 組 : 26.1 => 20.8 , 平均差:5.3 , 改善 20.31 %


PANSS general psychopathology subscale分數:
Cadence - BZ
對照組 : 38.0 => 27.8 , 平均差: 10.2 , 改善 26.84 %
BZ 組 : 38.6 => 28.4 , 平均差: 10.2 , 改善 26.42 %

SND-13 2a :
對照組 : 42.2 => 39.6 , 平均差:2.6 , 改善 6.16 %
BZ 組 : 43.6 => 35.7 , 平均差:7.9 , 改善 18.12 %


CGI : Clinical Global Impression
Cadence - BZ
對照組 : 4.1 => 3.2 , 平均差: 0.9 , 改善 21.95 %
BZ 組 : 4.3 => 3.6 , 平均差: 0.7 , 改善 16.28 %

SND-13 2a :
對照組 : 4.5 => 4.3 , 平均差:0.2 , 改善 4.44 %
BZ 組 : 4.6 => 3.5 , 平均差:1.1 , 改善 23.91 %


GAF : Global Assessment of Functioning
Cadence - BZ
對照組 : 52.0 => 63.3 , 平均差: 11.3 , 改善 21.73 %
BZ 組 : 52.7 => 61.2 , 平均差: 8.5 , 改善 16.13 %

SND-13 2a :
對照組 : 41.4 => 45.2 , 平均差:3.8 , 改善 9.18 %
BZ 組 : 40.6 => 51.5 , 平均差:10.9 , 改善 26.85 %


HDRS : Hamilton Depression Rating Scale
Cadence - BZ
對照組 : 8.7 => 4.6 , 平均差: 4.1 , 改善 47.13 %
BZ 組 : 10.2 => 5.3 , 平均差: 4.9 , 改善 48.04 %

SND-13 2a :
對照組 : 6.3 => 5.2 , 平均差:1.1 , 改善 17.46 %
BZ 組 : 7.1 => 3.8 , 平均差:3.3 , 改善 46.48 %


QOLS : Assessment of Quality of Life score
Cadence - BZ
對照組 : 18.8 => 88.9 ( 數據有問題??? 不可能這麼高,還是 28.9 ? ) , 平均差: ??? , 改善 ??? %
BZ 組 : 19.6 => 86.3 ( 數據有問題??? 不可能這麼高,還是 26.3 ? ) , 平均差: ??? , 改善 ??? %

SND-13 2a :
對照組 : 16.4 => 20.8 , 平均差:4.4 , 改善 26.83 %
BZ 組 : 15.4 => 26.8 , 平均差:11.4 , 改善 74.03 %

Cadence – BZ 入選標準 :
(1) onset of a psychotic disorder within the last 2 years;
(2) diagnosis of psychotic disorders according to the Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4th. Edition (DSM-IV), which include schizophrenia, schizophreniform psychosis, delusional disorder, bipolar disorder and psychosis not otherwise specified;
(3) age between 15 and 45 years;
(4) treatment with antipsychotic medications for a period of at least one continuous month within the 2-year period as in “(1)”;
(5) PANSS total score of at least 55 (i.e. those who have at least moderate symptoms)

SND-13 2a入選標準 :
Patients were enrolled in this study if they
(1) were physically healthy and had all laboratory assessments (including routine urine and blood tests, biochemical tests, and electrocardiography) within normal limits,
(2) were aged 18 to 65 years,
(3) satisfied DSM-IV criteria for schizophrenia confirmed by the Structured Clinical Interview for DSM-IV,
(4) remained symptomatic but without clinically significant fluctuation and if the antipsychotic doses were unchanged for at least 3 months and would be maintained during the period of the 6-week trial,
(5) had a minimum baseline total score of 60 on the Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS),

然而 SND-13 是怎樣的入選標準呢 ?
Inclusion Criteria:
. Male/female subjects between 18 and 45 years of age
. Physician confirmed DSM-V diagnosis of schizophrenia for the past 2 years based on subject’s history and confirmed by psychiatric evaluation and MINI International Neuropsychiatric Interview For Schizophrenia and Psychotic Disorders, version 7.0 (MINI, Version 7.0)
. The subject’s schizophrenia condition is clinically stable with residual symptoms. Residual symptoms will be defined as a total score of ≤110 and ≥ 60 of PANSS per Visit 1 evaluations
. An unchanged antipsychotic medication regimen for at least eight (8) weeks prior to screening into the study and expected to remain unchanged during the study (longer for depot or long-acting antipsychotics: ten (10) months for Aripiprazole and Paliperidone; six (6) months for Olanzapine pamoate monohydrate; and at least 6 times duration of the reported half life or minimum four (4) months for other depot or long-acting antipsychotics)

大家以為這個設計如何呢?

最後要說的是?
這篇論文至少有兩個地方誤植
第一個 是 eTable 3 in Supplement 2
cdn.jamanetwork.com/ama/content_public/journal/jamanetworkopen/938577/zoi200798supp2_prod_1604346454.25792.pdf?Expires=2147483647&Signature=HkYDS0ehW7x9JHQW1OTvKUSJ~gMZ54y1tCzkuihf2nJrTVQKT-9-QqFQHP0RSCPwDRGWIqBe12YjKbYl6LvKP~GU5HzP0vdXCMz39ETyAmVJY~wz1uU~uMR~cuMuXfdKSNnpGgxszSGqpkEm9foMYGy6LBwGN~6bQ0vhI5TUhd6midnqMhayvH68Bu8lF~AE9pVH9vs2ur3eAa4MUvcX6VyNXxISGF4D3RVz1Y2p-KlSOV1BtCFJKxyivFxtLcJpvI~ZLp3amYE6XdNtQNRp1OnDvDxdDXEWV43skbZ8BhsNJGeDNW1CjbtEIQhzMeeh8DxZEQAI1ML112l00HX3MA__&Key-Pair-Id=APKAIE5G5CRDK6RD3PGA

表格中 有兩個PANSS positive symptom subscale score
第二個應改為 PANSS negative symptom subscale score
另外
Assessment of Quality of Life score
基線時的數值是20附近 ( Table 1 ) , 治療後馬上跳到80幾 ( Table 3 ) , 顯有誤植?
再來
臨床設計的說明不夠清楚 ? 導致外人一頭霧水 , 甚或誤判?
再看看 Table 3 的數據
Difference in score 欄位 似乎是Final visit 的數值相減 , 讓人不能理解
因為這樣 , 讓小的又想去了解 Significance test 的 t值 欄 和 p value 欄
以它的 t值 , 用EXCEL統計公式去算得的p value 和表列者相同
但 t值 怎麼來 ? Table 3 的 t 值很怪 , 尤其是正負符號是否亂了套 ? )
t 不是等於 ( 兩組平均差 ) / SQRT ( pooled 變異數 * ( 1 / 試驗組樣本數 + 1 / 對照組樣本數 ))
還是另有更精準的算法 ?
有大大可以幫小的解說一下嗎? 先行謝謝了 !

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/20 下午 03:03:00第 1085 篇回應
諾華7.7億美元收購Cadent
來源:新浪醫藥新聞 2020-12-18
編譯丨範東東

med.sina.com/article_detail_100_2_93791.html

日前,諾華宣布正在以2.1億美元的價格和未來可能的5.6億美元里程碑付款,收購總部位於馬薩諸塞州劍橋的Cadent Therapeutics。
此次收購,諾華將擁有Cadent完整的神經科學產品線組合,包括NMDAr項目。該項目有兩個核心的臨床資產,CAD-9303正在開髮用於精神分裂症的NMDAr陽性變構調節劑,而MIJ-821是NMDAr負變構調節劑,已於2015年授權給諾華公司。MIJ821目前處於II期試驗中,該藥物可以選擇性地調節與抑鬱症相關的NMDA受體的子集。諾華還將獲得CAD-1883的全部權利,這是一種處於臨床階段的SK通道陽性變構調節劑,正在針對運動障礙(例如小腦共濟失調SCA)開發。



改善AD患者認知指標創新口服療法達到2b/3期臨床主要終點
來源:藥明康德 2020-12-17

med.sina.com/article_detail_100_2_93675.html

AB Science公司開發的馬賽替尼是一種酪氨酸激酶 ( tyrosine kinase ) 抑制劑。它具有雙重作用機制,一方面,通過特異性抑制c-Kit、Lyn、和Fyn蛋白激酶的活性,它可以抑制肥大細胞(mast cells)的激活。肥大細胞是神經退行性疾病、炎症性疾病和腫瘤學中的重要靶點。它們的激活介導的炎症反應可能是阿爾茨海默病疾病發生的因素之一。
此外,馬賽替尼還能夠通過抑制MCSFR-1活性靶向巨噬細胞/小膠質細胞。這些細胞在阿爾茨海默病的炎症反應中也起到重要作用。

這些機轉 SND-51 可能也有 ?
1.
Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM). In contrast, the inhibition by tannic acid of p60(c-src) tyrosine kinase (IC50 = 14 microM) and insulin receptor tyrosine kinase (IC50 = 5 microM) was much weaker.

2.
Gallic Acid Inhibits Histamine Release and Pro-inflammatory Cytokine Production in Mast Cells
academic.oup.com/toxsci/article/91/1/123/1672576

Our findings provide evidence that gallic acid inhibits mast cell-derived inflammatory allergic reactions by blocking histamine release and pro-inflammatory cytokine expression, and suggest the mechanisms of action.


Inhibitory Effect of Gallic acid on Production of Chemokine and Growth Factor in Mouse Macrophage Stimulated by Lipopolysaccharide
www.kci.go.kr/kciportal/ci/sereArticleSearch/ciSereArtiView.kci?sereArticleSearchBean.artiId=ART001469970

GA significantly inhibited the production of interferon-inducible protein (IP)-10, keratinocyte-derived chemokine(KC), and vascular endothelial growth factor (VEGF) in LPS-induced RAW 264.7 cells at the concentration of 25, 50, 100, 200 uM (p<0.05). GA significantly inhibited the production of monocyte chemoattractant protein-1(MCP-1) and macrophage-colony stimulating factor(M-CSF) in LPS-induced RAW 264.7 cells at the concentration of 50, 100, 200 uM (p<0.05).


drugcentral.org/drugcard/5039
抑制Fyn的 IC50 , –log[M] = 7.66 約 21.9 nM

僅供參考
謝謝大家!


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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/9 下午 08:13:40第 1084 篇回應
SND-51 兼治 AMD ( 老年性黃斑變性 , age-related macular degeneration ) ?
AD 具有 AMD 合病症的患者可能在 50 % 以上 ?

( 1.
老年性黃斑變性合併阿爾茨海默氏病的合併症:組織病理學病例對照研究
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31568508/
AD病例的AMD發生率(53.0%)
2.
波多黎各西班牙裔成年人中與年齡相關的黃斑變性在阿爾茨海默氏病中的患病率
www.aaopt.org/detail/knowledge-base-article/prevalence-of-age-related-macular-degeneration-in-alzheimers-disease-among-hispanics-adults-in-puerto-rico-339197-3234053
The proportion of AMD in subjects with AD (56.6%)
)

今日出版的論文 寫道
腎素-血管緊張素系統損害巨噬細胞脂質代謝,促進小鼠模型中與年齡有關的黃斑變性
www.nature.com/articles/s42003-020-01483-2

一種降壓藥,血管緊張素II 1型受體(AT1R)阻滯劑,解決了巨噬細胞中脂質代謝的代償失調,並逆轉了HFD小鼠的RPE狀態和視覺功能。AT1R信號可能是巨噬細胞相關的衰老疾病(例如AMD)的未來治療靶標。


單寧酸通過MAPK依賴機制下調血管緊張素1型受體
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/
我們的發現首次證明了TA抑制AT1R基因的表達和細胞反應

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/9 下午 06:20:24第 1083 篇回應
阿爾茨海默症新靶點通路——Drp1-HK1-NLRP3
來源:醫藥魔方 2020-12-09

med.sina.com/article_detail_103_2_93302.html

沒食子酸通過增強Nrf2信號傳導來抑制NLRP3炎性體激活和凋亡,從而減輕痛風性關節炎
2020年12月7日
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full

總之,我們的結果表明,沒食子酸可以增強Nrf2表達,從而降低mtROS的產生,從而防止NLRP3炎性體的激活和凋亡,並減少巨噬細胞中IL-1β的分泌。結果進一步證明了沒食子酸可以通過抑制IL-1β的表達來減輕MSU誘發的痛風性關節炎。沒食子酸對NLRP3炎性體活化的抑制作用使沒食子酸成為治療與NLRP3相關的疾病(例如糖尿病,痛風和阿爾茨海默氏病)的有吸引力的新候選者。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/8 上午 09:06:27第 1082 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/40959.html

p38 MAPK 抑制劑
FLT3 抑制劑
SNB01是嗎 ?

1.
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_pdf

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways.

2.
Gallic acid targets acute myeloid leukemia via Akt/mTOR-dependent mitochondrial respiration inhibition
10.1016/j.biopha.2018.05.158

MV411 cells express the FLT3-ITD mutation, which is found in a high proportion of AML patients
We demonstrate that gallic acid induces apoptosis of AML cells with FLT3-wildytpe or FLT3-ITD mutation
MV411 cells which harbour FLT3-ITD mutation are more sensitive to gallic acid than THP-1 cells
which is non-FLT3-ITD.
Interestingly, we noted that AML cells with FLT-3-ITD are more sensitive to gallic acid compared to AML cells with non-FLT-3-ITD .

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/4 下午 06:05:41第 1081 篇回應
謝謝廖兄好文

liawbf.pixnet.net/blog/post/49551641

liawbf.pixnet.net/blog/post/49552333

liawbf.pixnet.net/b331

本以為鋰不能長期服用 , 頂多服用幾個月就得間斷
然本文作者在紐約時報撰文描述她和躁鬱症戰鬥20年的歲月 , 有興趣的大大請參考

‘I Don’t Believe in God, but I Believe in Lithium’
My 20-year struggle with bipolar disorder.

By Jaime Lowe
June 25, 2015

www.nytimes.com/2015/06/28/magazine/i-dont-believe-in-god-but-i-believe-in-lithium.html

For two decades since then, I have been taking lithium almost continuously. It has curbed my mania, my depression and, most significant,
...
As long as I take those three pink lithium-carbonate capsules every day, I can function.
...


僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/12/1 上午 09:15:53第 1080 篇回應
誰逼死了台灣大專生?青少年自殺死亡數、死亡率雙雙創10年新高
2020-12-01 08:00 吳尚軒

www.storm.mg/article/3247062

SARS-CoV-2 and the risk of Parkinson’s disease: facts and fantasy
November 27, 2020

www.thelancet.com/journals/laneur/article/PIIS1474-4422(20)30442-7/fulltext

As many as 65% of people with COVID-19 present with hyposmia, which is also a common premotor symptom in Parkinson’s disease.

www.genetinfo.com/international-news/item/43580.html

www.genetinfo.com/international-news/item/43492.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/30 上午 11:30:34第 1079 篇回應
這則報導對SAGE的兩檔新藥有所介紹

31億美元開發突破性抑鬱症和運動障礙療法渤健達成研發合作
來源:藥明康德 2020-11-30

med.sina.com/article_detail_100_2_92798.html

謝謝大家!
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會員:杰哥10148223  發表時間:2020/11/29 上午 11:20:15第 1078 篇回應
真的很佩服猜想大的包容心與專業程度!

求知若渴大說的也不錯,得確時間就是心悅的最大敵人,但在下也還是相信科學的角度,SNB01如果沒有很不錯的抑制能力,相信公司應該不會特別跑去特別研究,既然疫情嚴重影響SND系列收案,那麼就乾脆跟著大部隊一起抗疫且研發現成的SNB01,而且目前進度也如公司講的,FDA只要公司補上大鼠毒理實驗,相信應該不會太久!再耐心等等吧.

好酒也需要時間發酵才會濃、醇、香!

以上!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2020/11/29 上午 01:39:58第 1077 篇回應
謝謝猜想大的回覆及分享,
雖相信公司的規劃是朝對公司發展有益的路在走,但是憂心的是時程的控制,
小公司就是要有藥出來,以證明自己的能耐,但SND系列時間一再過去,尚無具體成果,
小弟認為SND-13多花掉的時間已不只1年,時程的掌控不好,白白讓競爭者多了一些機會,
SNB1能不犯相同錯誤嗎,令人憂心的,因世界上各藥廠資源大量投入,小弟極相信會有特效藥出來,
特效藥不一定是SNB1,但如稍有療效,時程快速即可先名聲大噪、獨領風騷;
時程落後太多,即使最後出來有些藥效,但不比他人時,恐怕是落入白忙一場。
以歷來所觀察,各位認為哪種機會更大一點?
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/28 下午 03:17:47第 1076 篇回應
求知若渴大
不管公司怎麼規劃發展 , 我想都是以對公司有益的道路在走
只是有時候 , 我也會想所有FDA核准的臨床都一起做不是很好嗎 ? ...
台灣的有錢人乃至國外資金 , 難道都不敢把部分錢放在一個很有成功機會的公司嗎 ?
還是一切都在公司的掌握中 ?

昨天又發生一件 31 億美元的案子 , 兩家都是我們耳熟能詳的公司
是 Biogen 太瘋狂 ? 還是中樞神經的新藥太缺 ?

Biogen bets on depression drug in $ 1.5 billion deal with Sage Therapeutics
Biogen與 Sage Therapeutics 達成 15 億美元的交易,押注抑鬱症藥物

cn.reuters.com/article/biogen-sage/biogen-sage-therapeutics-enter-1-5-billion-deal-to-develop-sell-neurological-treatments-idINKBN2871LK

2020年11月27日9:36 晚上

路透社-
兩家公司週五表示,Biogen Inc.將購買Sage Therapeutics 6.5億美元的股份,並支付8.75億美元的預付款,以共同開發和銷售用於治療抑鬱症和其他神經系統疾病的療法。
這筆交易將使百健公司獲得zuranolone(SAGE-217 , 一種針對重度抑鬱症(MDD)和產後抑鬱症的口服療法)以及SAGE-324(針對原發性震顫和其他神經系統疾病的研發)。
根據協議條款,Biogen將以每股104.14美元的價格購買約620萬股新發行的Sage股票,較Sage週三收盤價溢價26%。

除了15.25億美元的現金外,Sage還將有資格獲得高達16億美元的潛在里程碑付款。

百健公司將在美國聯合銷售這些藥物,並獲得在國外銷售該藥物的專有權,但在日本,台灣和韓國則沒有使用zuranolone的權利。

Sage Therapeutics 的 pipeline :
www.sagerx.com/programs-research/pipeline/

這就是兩款新藥的價值 , 難道我們這些心悅股東 , 就只有流口水的份 ? 反映在市場的價值就只有這樣 ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2020/11/27 下午 11:40:53第 1075 篇回應
有一篇沒人討論,但讓小弟很憂心,SSRI類抗抑鬱藥,做為肺炎早期治療藥物的報導
www.genetinfo.com/international-news/item/43408.html

請參考kinmen3015大的今年股東會筆記「SNB1的藥物是從公司原有一個大的Program中的數十種合成化合物,
發現有抑制新冠病毒複製作用的機轉,個人解讀語意,就是契合”科學的本質”,不是因為現在熱門這個,
就應景推出」;

是否很有相似感,同樣是學理上應用,具有很強的抗炎活性,但不同的是,這些已是現有藥物,
從聽到公司要進行SNB1,小弟就覺得應該還是要以原精神類藥物收案為重,小弟的憂心面有幾項,
1.這裡不只一項已經完成小型試驗,而SNB1收案都還未開始。
2.以時間點來看,在不知道的地方以科學性分析(例如先前有報導超級電腦找出多項候選藥物),
已有太多初步研究完成,時間是否仍然站在心悅這?尚且是還未有真正很有效的藥物出現之情形,
如真正很有效的藥物出現了,股東是否還支持、公司是否還要繼續完成SNB1?
3.小型試驗看來有效,但仍需大型研究,如SNB1遇到一樣狀況,是否有足夠資金、人力資源可支撐大型研究?

對新藥公司來說,時間仍是最寶貴的,公司的第一項藥物到底何時可期中分析?(況且還只是期中分析)
另歐美疫情較今年股東會時更嚴重,不知哪位先進可以指點,FDA就疫情影響臨床試驗,
是否有因應之道,可以幫助新藥公司的什麼項目?
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/27 下午 12:57:52第 1074 篇回應
揪出阿茲海默症惡化的關鍵角色 中研院有大發現
11:142020/11/27 中時新聞網 梁惠明

www.chinatimes.com/realtimenews/20201127002067-260418?ctrack=pc_main_headl_p04&chdtv

中央研究院團隊近期發現並且證實,促使阿茲海默症更加惡化的另一種大腦中的蛋白質TDP-43。
共振等方式掌握TDP-43和Aβ的互動區域,希望尋找可望突破TDP-43、解決阿茲海默症、漸凍症及相關腦神經退化疾病的機會.

這是甚麼意思 ?
doi.org/10.1021/acs.jafc.5b05432

Gallic acid (GA) caused a dose-dependent decrease in TDP-43 ( A315T ) mediated paralysis.

???
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/27 上午 08:17:23第 1073 篇回應
謝謝廖兄好文連發

liawbf.pixnet.net/blog/post/49542461

liawbf.pixnet.net/blog/post/49544601

liawbf.pixnet.net/blog/post/49547421

liawbf.pixnet.net/blog/post/49548315

liawbf.pixnet.net/blog/post/49548605
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/16 上午 10:50:25第 1072 篇回應
CNS市場擴張背後:羅氏有望超越渤健諾華憑藉兩款產品“衝榜”
來源:新浪醫藥新聞 2020-11-16
編譯丨波波安

med.sina.com/article_detail_100_2_92018.html

2019年,處方藥和非處方藥(OTC)中樞神經系統(CNS)疾病相關產品的全球銷售額總計860億美元。
儘管COVID-19大流行給市場帶來了不確定性,但分析家指出,CNS產品市場將在2022年擴大到1010億美元,到2025年將增至1310億美元(圖1)。

在2019年,多發性硬化症(MS)療法的市場份額最高

在2019年的中樞神經系統市場排名中,抗精神病藥物排名第三,僅次於“其他中樞神經系統藥物”,市場份額為13%(圖1)。據預測,這類藥物將在2022年和2025年保持這一地位,而強生的靜脈注射劑型精神分裂症藥物Invega Sustenna(paliperidone palmitate)是該領域的長期銷售推動者,早在2009年就獲得批准。在這一領域的新興產品中,Acadia製藥用於帕金森病的抗精神病藥Nuplazid(pimavanserin)的銷售額增長最快,在2025年達到25億美元銷售額。

2019-2025年期間,抗抑鬱藥產品的銷售額將從52億美元上升到86億美元(圖1),這是由於最近批准的新型產品如大塚製藥Rexulti(brexpiprazole)銷售的推動。


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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/16 上午 10:29:34第 1071 篇回應
廖兄為慶祝藥師佛聖誕 , 特別開放好友文章至17日
另外
幾篇文章供參
The depressor axis of the renin–angiotensin system and brain disorders: a translational approach
doi.org/10.1042/CS20180189

RAS被認為主要由兩個軸組成:以血管緊張素(Ang)II /血管緊張素轉換酶 ( ACE )/ AT1受體為代表的升壓軸,以及以Ang-(1-7)/血管緊張素轉換酶2 ( ACE2 )/ Mas受體代表的降壓和保護軸。儘管RAS在電解質穩態和血壓調節中起著關鍵作用,但它們也與腦功能有關,包括認知,記憶,焦慮和抑鬱以及一些神經系統疾病。RAS的升壓軸過度活動與中風和一些腦部疾病有關,例如認知障礙,癡呆和阿爾茨海默氏症或帕金森氏病。


.. Hyperactivity of the pressor axis of the RAS, mediated by Ang II activation of the AT1 receptor has been implicated in the pathogenesis of AD .
.. In addition, an increased ACE expression and activity has been reported in AD .
.. Overactivation of the brain pressor axis of the RAS has been implicated in the etiology of stress-associated anxiety disorders .
.. The development of anxiety has been associated with activation of AT1 receptors, central AT2 receptor may have a role in attenuating stress-associated anxiety .
.. Ang-(1–7) can modulate anxiety and depression-like behaviors .
.. It suggests that increasing ACE2 activity is anxiolytic.

.. Reduction in the central angiotensin function has both antidepressant-like and anxiolytic-like actions .
.. Results showed an important trend in favor of the depressive symptom-reducing effects of ACEis, as assessed by the Hospital Anxiety and Depression Rating Scale . Thus, ACEi and ARBs ( AT1 receptor blockers ) may be considered as potential treatment against mood disorders


Neuropsychiatric Properties of the ACE2/Ang-(1-7)/Mas Pathway: A Brief Review
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31868143/

ACE2 / Ang-(1-7)/ Mas途徑可能通過中樞和外周許多可能的生化機制表現出抗焦慮和抗抑鬱作用,


Improvements of symptoms of Alzheimer`s disease by inhibition of the angiotensin system
通過抑制血管緊張素系統改善阿爾茨海默氏病的症狀

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661818319509

我們發現抑制血管緊張素轉化酶(ACE)的中樞性ACE抑製劑可延緩AD實驗模型中的神經變性,Abeta斑塊形成和tau過度磷酸化的症狀。

.. ACE和/或AT1受體的遺傳和藥理的抑制 , 具有直接的抗衰老作用,並延長了實驗模型的壽命
.. 大量研究表明,ACE和AT1受體的抑制 可改善2型糖尿病的症狀並改善胰島素抵抗。AD患者的大腦的特徵在於胰島素抵抗和代謝綜合徵與增強型的Aβ斑塊的積累相關。因此,改善胰島素抵抗被認為是AD中新興的治療靶點 .
.. 遺傳缺陷和血管緊張素系統(ACE)和其他成分的抑制作用表明,ACE抑制具有直接的抗肥胖作用
.. 在患有AD的患者中,高血壓與認知功能下降,行為症狀和海馬葡萄糖低代謝有關
.. ACE抑制劑和AT1受體拮抗劑對抑鬱症的症狀效果積極
.. 通過ACE抑制劑和/或AT1拮抗劑抑制ACE-AT1受體軸 , 可導致有關認知和癡呆症狀的更好結果


Increasing brain angiotensin converting enzyme 2 activity decreases anxiety-like behavior in male mice by activating central Mas receptors
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26767952/


Glutamate Within the Marmoset Anterior Hippocampus Interacts with Area 25 to Regulate the Behavioral and Cardiovascular Correlates of High-Trait Anxiety
Marmoset猴海馬內的谷氨酸與區域25相互作用,以調節行為和心血管相關的高特質焦慮。

www.jneurosci.org/content/39/16/3094

藥理學上 , 提高谷氨酸的aHipp (anterior hippocampus ) 可以降低高度焦慮的Marmoset猴的焦慮水平。
在這裡,我們證明Marmoset猴的焦慮增加與海馬谷氨酸減少有關,而高性格焦慮的猴子海馬谷氨酸釋放的增加 , 則使對潛在威脅的異常行為和心血管反應正常化。
高特質焦慮的人易患焦慮和抑鬱症
越來越多的證據表明 , 情感障礙的病理生理可歸因於海馬谷氨酸能功能的降低。
總而言之,我們已經證明aHipp谷氨酸能功能低下是Marmoset猴高特徵-焦慮表型的關鍵預測因子,並且通過藥理上使這種功能低下正常化


D-Serine as the gatekeeper of NMDA receptor activity: implications for the pharmacologic management of anxiety disorders
www.nature.com/articles/s41398-020-00870-x

D-serine is a dynamic gatekeeper of NMDAR function in forebrain regions that are implicated in the pathophysiology of fear and anxiety-related disorders. We highlight the potential utility of D-serine or molecules that augment D-serine availability as a means to enhance extinction learning, as well as improving cognition and mood. The latter strategy could be accomplished by increasing release or blocking reuptake via the aforementioned transporters or inhibiting the breakdown of D-serine by DAO (Table 2).


biblio.ugent.be/publication/8022799/file/8022864.pdf
P.93
IC50 ( 抑制 ACE )
Tannic acid : 0.23 mM
Gallic acid : 3.7 mM
Pyrogallol : 1.12 mM


Tannic Acid Down-Regulates the Angiotensin Type 1 Receptor Through a MAPK-Dependent Mechanism
單寧酸通過MAPK依賴機制 下調節血管緊張素1型受體(AT1R)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/

Under normal conditions, exposure of cells to TA resulted in the down-regulation of AT1R-specific binding in concentrations ranging from 12.5–100 μg/ml (7.34–58.78 μM) over a time period of 2–24 h with no change in receptor affinity to angiotensin II (AngII). The inhibitory effect of TA on AT1R was specific and reversible.


Inhibitory effect of catechin-related compounds on renin activity
www.medicinabiomolecular.com.br/biblioteca/pdfs/Biomolecular/mb-0624.pdf

Renin is a crucial enzyme in the renin-angiotensin system, and the inhibition of its activity is considered as a useful approach to the treatment of hypertension. Gallic acid exert renin inhibition with an IC50 value of 890.71 μM ( 151.53 μg/mL ) .

至於劇情怎麼編 , 則有賴大家的想像
然結局如何走 , 還是要臨床表現來主導

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/8 上午 11:24:13第 1070 篇回應
主場優勢難免嗎? 希望用科學的證據來解療效疑慮

阿爾茨海默藥被FDA專家會徹底否決
來源: 美中藥源 2020-11-08

med.sina.com/article_detail_103_1_91586.html

本週三FDA公開了內部專家對渤健/衛材粉狀蛋白抗體aducanumab的上市申請給出非常積極的評價,說臨床數據非常有說服力、並否認腦水腫副作用起到揭盲作用。但其中一個統計學家提出不同意見,認為即使高劑量組也證據不夠完善。今天在外部專家組討論會上FDA神經藥物負責人的講話有點站台過度嫌疑,令專家質疑其動機。最後專家組以8票反對、1票贊成、2票不確定否認adu的Emerge試驗證明這個藥物在中輕度AD患者的療效,7:0:4否認一期臨床103試驗的數據。另外幾個問題也是負面回答,如10:1質疑把Emerge作為主要證據的合理性。

FDA panel rejects Biogen’s new Alzheimer’s drug
There’s not enough evidence that the experimental drug known as aducanumab works, government health advisors said Friday.
2020年11月7日,美國中部標準時間上午7:11

www.nbcnews.com/health/aging/fda-panel-rejects-biogen-s-new-alzheimer-s-drug-n1246818

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會員:小喬10135960  發表時間:2020/11/6 下午 02:43:22第 1069 篇回應
大廠持續加速

阿茲海默症有救了 Biogen新藥證療效 股價狂漲44%
14:272020/11/05 中時新聞網 王毓健
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Biogen新藥可望成為首款獲FDA核准的阿茲海默症用藥。(達志影像shutterstock)
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全球超過3000萬阿茲海默症患者有救了。美國生技製藥公司Biogen新藥「aducanumab」療效已獲美國FDA(食品藥品監督管理局)認可,報告中甚至給予「足以獲得核准」評價,有機會成為首款獲得該單位核准的阿茲海默症用藥,Biogen周三在那斯達克股價暴漲43.97%,收355.63美元也是2018年7月25日以來新高。


阿茲海默症是耗費已開發國家社會資源最多的一種疾病,光美國就估計有570萬名患者。FDA報告稱有實質證據(substantial evidence)顯示aducanumab有效,雖然Biogen在2次臨床實驗中只有1次成功,但FDA以「健全且有非凡說服力」來形容該次實驗,並表示申請者提供了充分的有效證據,足以獲得核准。

這份報告不是最終決定,FDA最快明年3月才會決定是否批准aducanumab上市。根據Biogen說法,aducanumab雖然無法逆轉病程,但能成功降低腦中B型類澱粉蛋白(amyloid beta,或簡稱Aβ/Abeta,被認為是引發阿茲海默症的關鍵物質)含量,顯著降低患者失去記憶、語言與行動能力的速度。

Biogen專注於神經系統疾病、自體免疫性疾病、癌症等領域藥物開發,去年3月該公司曾暫停2場阿茲海默症藥物臨床實驗,因為藥物難以發揮作用,但7個月後又發現提高劑量後藥物確實能有效果。FDA也認為去年提前結束的實驗和今年未能證明效用的那次實驗,不妨礙對成功實驗的數據解讀。

除Biogen,正在研發阿茲海默症藥物的其他公司也受益,例如禮來(Eli Lilly)也收獲雙位數漲幅,跳高13.44%,收148.59美元。值得一提的是,禮來同時也是美國豬隻飼料添加物培林(Paylean)製造商,而培林中含有萊克多巴胺,開放含有萊克多巴胺美國豬肉進口正持續在台灣引起爭議。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/11/5 下午 04:43:21第 1068 篇回應
Biogen 阿爾茨海默病療法進入關鍵審評階段 FDA專家的看法是什麼?
來源:藥明康德 2020-11-05A-
med.sina.com/article_detail_100_2_91400.html

《自然》熱議:阿爾茨海默病的根源是……微生物感染?
來源: 學術經緯 2020-11-05
med.sina.com/article_detail_103_1_91435.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/31 下午 06:15:40第 1067 篇回應
本貼文冗贅且無關股價 , 建請無興趣者略過 , 謝謝 !

J&J 官網明列它有興趣的領域而欲尋求合作夥伴
多年前 , 我們也曾經提過 , 它在SCZ領域開出的條件
www.janssen.com/neuroscience/schizophrenia
新穎的精神分裂症癥狀治療 , 尤其注重在認知缺損和負性癥狀方面的臨床2b期或更後端的臨床
讓我們聯想到SND-11 ~ 13 似乎蠻符合的 , 不清楚公司有沒有跟J&J 接觸過
不過 , 又看了他們在 [ Discovery ] 的描述
www.janssen.com/neuroscience/discovery
在整個神經科學領域,Janssen研究人員正在探索神經退行性疾病和神經炎性疾病(包括突觸可塑性和細胞彈性)方面的新興科學。最近的研究已將神經元可塑性和細胞彈性與學習,記憶,認知和情緒聯繫在一起。我們知道神經精神病和神經退行性疾病是由神經元可塑性和細胞彈性級聯反應異常引起的。
又覺得 苯甲酸鋰 可能更貼近
因為
由2013 年Husseini K Manji --- Global Therapeutic Head for Neuroscience , Johnson & Johnson 的演講幻燈片

Bipolar Disorder: Harnessing Brain Plasticity for Improved Overall Outcomes
www.bbrfoundation.org/sites/default/files/pdfs/april-2013-webinar-slides.pdf
談到
Chronic lithium robustly regulates regional Bcl-2 levels ( p.18 )
Lithium – via its effects on “neurotrophic molecules” appears to enhance neuronal resilience ( p.20 )
Targeting synaptic plasticity and cellular resilience has the potential for markedly improved treatments ( p.24 )

Neuroplasticity and cellular resilience in mood disorders
www.nature.com/articles/4000811
令人信服的是,增加CNS Bcl-2的水平可能代表了一種非常有效的神經營養策略,可以增強細胞的彈性
鋰強烈上調關鍵細胞保護蛋白bcl-2
鋰對成熟中樞神經系統bcl-2和GSK-3β的強健作用表明,它可能具有重要的神經保護特性。
鋰增加海馬神經發生

Four weeks lithium treatment alters neuronal dendrites in the rat hippocampus
academic.oup.com/ijnp/article/16/6/1373/753845

神經可塑性理論強烈表明,鋰對神經元可塑性具有多種且強大的作用,這些作用與其治療作用有關. 例如,分子生物學研究表明,鋰會上調參與神經元可塑性的分子,腦源性神經營養因子 ( BDNF );B細胞CLL /淋巴瘤2(Bcl-2)和神經生長因子已得到最廣泛的研究。鋰還被證明可以增強環狀單磷酸腺苷反應元件結合蛋白(CREB)的活化,CREB是參與神經可塑性的多種蛋白質的基因表達中的主要轉錄因子。CREB和上述蛋白在樹突狀增生,突觸形成和突觸可塑性中起關鍵作用。細胞研究表明,這些分子通過刺激成人神經發生 ( neurogenesis : 是指神經元的生成 ) 並保護神經元免受神經毒性損傷和異常凋亡過程來上調突觸可塑性 .

J&J 官網 [ Depression and Treatment-Resistant Depression ] 項下
列有
• Novel therapeutic agents that have fast onset of action, good safety and tolerability profiles, and that address common co-morbidities (for example, anxiety and substance abuse)
o Glutamatergic modulators
o Neuroactive cytokines ( 小的不清楚這是甚麼 ? 不知是否在說神經炎性的相關細胞因子 ? )
o Molecules that positively impact synaptic plasticity and cellular resilience
• Phase 2 and later-stage opportunities with defined mechanism of action and superior efficacy over standard of care
在 [ Bipolar Depression ] 項
• Novel therapeutic agents that provide rapid improvement in bipolar depression and in suicidal patients and that produce long-term stabilization of mood and prevent recurrences

這一項既然在講 MDD 、TRD 還有BD ( 雙相情感障礙 )
我們就拿 SNG-12 和 肌氨酸鋰 來比對
SNG-12 是正向的Glutamatergic modulators 所以對增進synaptic plasticity應也會有正面效果
但對cellular resilience的作用不清楚 , 不過在一項專家的評論中 , 寫道 ( 沒有試驗佐證 )
Alternatively, sarcosine might activate synaptic NMDARs to increase resilience …
[ 摘自 : 增強或抑制NMDA-改善抑鬱症 www.jwatch.org/na32767/2013/11/15/enhance-or-inhibit-nmda-and-improve-depression ]

假若 Neuroactive cytokines 是在說神經炎性的相關細胞因子
那麼 SNG-12 也可以抗炎性
Metabotypes with properly functioning mitochondria and anti-inflammation predict extended productive life span in dairy cows
www.nature.com/articles/srep24642

In general, common effects of biogenic amines such as carnosine, sarcosine and spermidine are anti-inflammatory, anti-oxidative and anti-ageing.
肌氨酸(N-甲基甘氨酸)是甘氨酸代謝的中間產物,由軀體所有細胞產生。作為膳食補充劑,肌氨酸可促進神經保護作用,…,增強胰島素敏感性。

在抑鬱症常見的合併症 ( 焦慮和藥物濫用 ) 方面
SNG-12 可以治療焦慮 ; 藥物濫用方面或只能牽強附會

Inhibition of Glycine Transporter-I as a Novel Mechanism for the Treatment of Depression
DOI:doi.org/10.1016/j.biopsych.2013.02.020

Citalopram 除了抗抑鬱外 , 也具抗焦慮的效果
en.wikipedia.org/wiki/Citalopram
Citalopram may be used off-label to treat anxiety
Citalopram is well tolerated and as effective as moclobemide in social anxiety disorder. ( 附註 : Moclobemide is a Reversible Inhibitor of Monoamine oxidase-A (RIMA) drug primarily used to treat depression and social anxiety. )
然而 sarcosine 在抗抑鬱和焦慮方面都優於Citalopram

Do specific NMDA receptor subunits act as gateways for addictive behaviors?
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/gbb.12348
由於甘氨酸位點的激動作用的降低而導致NMDAR功能降低,增加了行為敏化的影響,恢復正常NMDAR功能似乎可以防止這種成癮相關行為。
總之,這些結果表明,改變NMDAR輔助因子的調節可以強烈影響成癮相關的行為,而且不同水平的NMDAR功能可能具有不同的作用。
協同激動劑NMDAR調節劑還可通過其他機制減少成癮行為。
儘管使用NMDAR激動劑來促進藥物提示的消滅在概念上仍然很有吸引力,但是在一些人體研究中缺乏有效性可能反映了克服和抑制非常強烈的成癮動機的困難 .

D-環絲氨酸,肌氨酸和D-絲氨酸減少了可卡因誘導的條件位置偏愛的表達
journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881110388333
Although D-cycloserine (30 mg/kg) abolished cocaine (10 mg/kg)-induced CPP, sarcosine (300 and 600 mg/kg) and D-serine (600 mg/kg) diminished the expression of such a cocaine memory. Sarcosine (600 mg/kg) and D-serine (600 mg/kg) did not affect the storage of this cocaine memory. It was of interest to note that D-cycloserine facilitated the extinction of cocaine-induced CPP in a fast and early-onset manner, while sarcosine and D-serine decreased cocaine-induced CPP expression in a delay-onset manner.
In addition to D-cycloserine treatment, our results indicate that long-term treatment with D-serine and sarcosine may afford a therapeutic advance in suppressing the expression of cocaine-associated memory.


Glycine Transport Inhibition for Nicotine Dependence in Schizophrenia
grantome.com/grant/NIH/R01-DA022276-03

肌氨酸可減輕甲苯誘導的運動不協調,記憶力減退和體溫過低,但不會刺激小鼠的腦刺激獎勵。
europepmc.org/article/pmc/pmc3509804

總之,本研究證明了急性甲苯 ( 強力膠主成分 )暴露劑量依賴性地在NMRI小鼠中引起運動不協調,體溫過低和識別記憶障礙,並促進了C57BL6 / J小鼠的腦刺激獎勵。肌氨酸是一種內源性氨基酸,是NMDA受體的協同激動劑,是GlyT1的競爭性抑制劑,可逆轉NMRI小鼠中甲苯誘導的運動障礙,體溫過低和記憶力減退,但不能逆轉甲苯誘導的C57BL / 6J小鼠大腦刺激的促進作用。不同的神經通路和神經遞質系統可能會導致對甲苯的不同行為反應…。因此,肌氨酸可能具有通過職業或故意接觸預防急性甲苯中毒的潛力。

甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為
ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi/login?o=dnclcdr&s=id=%22106TCU00229002%22.&searchmode=basic

K他命成癮問題日趨嚴重,尋找治療的藥物為重要課題。K他命誘導的行為增強效應被認為與NMDA受體功能被K他命抑制有關。Glycine,D-serine是NMDA受體活化的共同致效劑,甜菜鹼為glycine的衍生物;苯甲酸鈉為D-型胺基酸氧化酶抑制劑,可增加D-serine在腦中的濃度。結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位,而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長;在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理 甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發;然而,這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為,兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

甜菜鹼為glycine的衍生物 , 有治療K他命成癮的潛力 , SNG-12是glycine的中間代謝物 , 是否也具有這種功能呢 ?

由以上的文獻看起來
肌胺酸 ( SNG-12 ) 可能有如J&J官網所尋求的三個作用的分子功能
o Glutamatergic modulators --- 肌胺酸是增強谷胺酸能的化合物 , 可以增進認知功能 , 不像抗拮劑有損害認知的疑慮 , 這應該是蔡教授選用的化合物多是增強NMDA 功能的主因吧?

o Neuroactive cytokines ( 是指神經炎性的相關細胞因子嗎 ? ) --- 肌胺酸也具有抗炎作用

o Molecules that positively impact synaptic plasticity and cellular resilience --- 肌胺酸有增進 synaptic plasticity 和/或 cellular resilience 的功能
這三種分子或化合物當然必須具備抗抑鬱 , 還有可治療抑鬱症常見的合併症 ( 焦慮和藥物濫用 )
肌胺酸可以抗抑鬱自不待言 , 還能抗自殺意念
另外我們也看到了 , 肌胺酸可以抗焦慮 , 或可能的治療藥物濫用
可說是集多種作用於一身 , 或非常符合J&J的需求?
若在加上鋰
除了前面說的 上調神經可塑性 、增進細胞的彈性 、神經保護和增加海馬神經發生 之外
現在就讓我們來看看鋰的文獻

Effects of lithium on cytokine neuro-inflammatory mediators, Wnt/β-catenin signaling and microglial activation in the hippocampus of chronic mild stress-exposed rats
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32454056/

Chronic Li treatment ameliorated stress induced-behavioral changes, reduced microglial activation and enhanced the hippocampal expression of Wnt/β-catenin signaling pathway.
CONCLUSION: This work highlights that Li-induced inhibition of GSK-3β with subsequent accumulation of β-catenin could impede pro-inflammatory microglia activation which is a key pathological hallmark associated with depression. Wnt/β-catenin signaling represents a promising therapeutic target, not only for alleviation of depression, but also for a wide array of neurological disorders.


鋰在雙相情感障礙中的潛在作用機理
link.springer.com/article/10.1007%2Fs40263-013-0039-0

大量研究報告表明,鋰可有效治療急性躁狂症以及長期維持情緒和預防症狀。鋰具有獨特的抗自殺性能,使其與其他試劑區分開來。關於認知,研究表明鋰可以減少患者的認知能力下降。然而,這些發現需要使用神經心理學和功能性神經影像探針進行進一步研究。有趣的是,鋰似乎可以保留或增加涉及情緒調節的大腦結構的體積,例如前額葉皮層,海馬和杏仁核,可能反映了其神經保護作用。

Role of Inflammation in Suicide: From Mechanisms to Treatment
www.nature.com/articles/npp2016116

Administration of lithium, which exhibits anti-inflammatory effects through inhibition of GSK3, has been found effective in decreasing depressive-like and aggressive behavior in animal models (Beurel and Jope, 2014) and reducing suicidal attempts and suicide completion in patients with bipolar as well as unipolar depression (Baldessarini et al, 2006; Guzzetta et al, 2007).

鋰對炎症的影響
pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/cn500038f

鋰是治療雙相情感障礙的有效藥物。越來越多的證據表明,炎症在雙相情感障礙的發病機制中起作用,鋰具有抗炎作用,可能有助於其治療功效。本文總結了研究鋰對促炎和抗炎介質的影響的研究。一些匯總數據表明鋰具有抗炎作用(例如,抑制環氧合酶2的表達,抑制白介素(IL)-1β和腫瘤壞死因子-α的產生,以及增強IL-2和IL-10的合成) )。儘管如此,仍有大量數據表明,在某些實驗條件下,鋰還具有促炎特性(例如,誘導IL-4,IL-6和其他促炎細胞因子的合成)。

Modulatory effects of d-serine and sarcosine on NMDA receptor-mediated neurotransmission are apparent after stress in the genetically inbred BALB/c mouse strain
doi: 10.1016/j.brainresbull.2006.03.007

Abnormalities of NMDA receptor-mediated neurotransmission are involved in the pathophysiology of schizophrenia, Alzheimer’s disease, substance abuse and seizure disorders.

Double- Blind and Placebo-Controlled Study of Lithium for Adolescent Bipolar Disorders With Secondary Substance Dependency
citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.477.3099&rep=rep1&type=pdf

Conclusions:
Lithium treatment of BP with secondary SDD in adolescents was an efficacious treatment for both disorders. These results warrant replication with a long-term maintenance phase. The mean 6-year interval between the onset of BP and onset of SDD strongly argues for earliest recognition of BP.

Lithium Pharmacology and a Potential Role of Lithium on Methamphetamine ( 甲基安非他命 ) Abuse and Dependence
DOI : 10.2174/2589977511666190620141824

Conclusion: It is possible that lithium treatment reduces the amount of newly synthesized phosphatidylinositol, potentially preventing or reversing neuroadaptations contributing to behavioral sensitization induced by methamphetamine. In addition, it is suggested that exposure to repeated doses of methamphetamine induces hyperactivation of glycogen synthase kinase-3β in the nucleus accumbens and in dorsal hippocampus, resulting in a long-term alterations in synaptic plasticity underlying behavioral sensitization as well as other behavioral deficits in memory-related behavior. Therefore it is clear that glycogen synthase kinase-3β inhibitors can be considered as a potential candidate for the treatment of methamphetamine abuse and dependence.

鋰:從情緒穩定劑到公認的認知增強劑 ?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5020816/
單價陽離子鋰(其用於精神病學的歷史可以追溯到1940年代末)仍然是治療雙相情感障礙(BD)患者的一線藥物。它可有效治療中度至重度急性躁狂,預防反復發作的躁狂和抑鬱發作,並降低自殺風險。它還可以增強抗抑鬱藥在治療重度抑鬱症中的作用(Albert等,2014)。

Lithium Carbonate Augmentation of Antidepressant Treatment
An Effective Prescription for Treatment-Refractory Depression
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/article-abstract/493225

我們得出的結論是,將碳酸鋰添加到無反應的患者的長期抗抑鬱治療後,確實會增強抗抑鬱作用。

躁鬱症患者鋰的使用與神經認知功能的關係
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32349118/
Epub 2020年4月29日
我們探討了鋰療法在不同時間對神經認知功能的影響。與未服用鋰的BD患者相比,基線時沒有差異。隨訪時,總體認知指數得分顯著改善了神經認知[F = 31.69; p <0.001],CVLT試驗1-5 [F = 29.81;p <0.001],CVLT延遲召回[F = 15.27; p <0.001]和TMT-B [F = 6.64,p = 0.012]。橫斷面和縱斷面研究(針對88位患者的一部分)表明,鋰可能對BD患者的神經認知功能有益,並且至少在治療上使用鋰似乎不會明顯損害認知。
我們來自橫截面和縱向分析的數據表明,鋰可能有助於BD患者的神經認知功能,而且至少在治療時,鋰似乎不會顯著損害認知。這可能對臨床醫生與病人討論這種藥物在治療情緒穩定的利弊方面 , 有著重要的影響。

氯化鋰對APP / PS1小鼠的認知益處與β-澱粉樣蛋白的腦清除率提高有關
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0889159118300552

流行病學證據表明,與處方其他情緒穩定藥物的人相比,處方鋰的躁鬱症患者表現出較低的阿爾茨海默氏病(AD)風險。AD中大腦Aβ的清除率降低,然氯化鋰(LiCl)降低了大腦β-澱粉樣蛋白(Aβ)的水平。
LiCl的治療恢復了APP / PS1小鼠中觀察到的長期空間記憶缺陷(恢復到與WT小鼠相似的逃避潛伏水平),但LiCl處理並未影響短期記憶缺陷。


鋰對輕度認知障礙老年人的長期鋰治療的臨床和生物學效應:隨機臨床試驗
www.cambridge.org/core/journals/the-british-journal-of-psychiatry/article/clinical-and-biological-effects-of-longterm-lithium-treatment-in-older-adults-with-amnestic-mild-cognitive-impairment-randomised-clinical-trial/EF9931A98FFD7FA99F2202C19063EF77

Results
Participants in the placebo group displayed cognitive and functional decline, whereas lithium-treated patients remained stable over 2 years. Lithium treatment was associated with better performance on memory and attention tests after 24 months, and with a significant increase in CSF amyloid-beta peptide (Aβ1−42) after 36 months.
( 鋰治療 2 年 )
Conclusions
Long-term lithium attenuates cognitive and functional decline in amnestic MCI, and modifies Alzheimer’s disease-related CSF biomarkers. The present data reinforces the disease-modifying properties of lithium in the MCI–Alzheimer’s disease continuum.

Molecular Mechanisms of Lithium Action: Switching the Light on Multiple Targets for Dementia Using Animal Models
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00297/full

加了鋰 , 好不好呢?
George Washington University School of Medicine, Bipolar的專家學者有鑒於鋰的好 , 但在美國未見充分利用而專文推廣

有關鋰的新新聞:美國未充分利用的治療方法
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5854802/

單相抑鬱症的急性和預防作用
大量數據表明,與安慰劑相比,鋰可顯著增強抗抑鬱藥的作用。鮮為人知的是,該人群在預防復發性單相抑鬱症發作和預防自殺方面的數據強度
鋰具有抗自殺作用,即使在飲用水中的微量含量也是如此
當以治療劑量使用時,鋰具有支持其抗自殺作用的最佳數據
鋰可降低癡呆症的風險
鋰的臨床使用與老年癡呆症的發生率較低相關(Kessing等,2010;Nunes等,2013)。此外,優秀的鋰響應者保留了認知(Rybakowski和Suwalska,2010年)。鋰治療的患者比非鋰治療的患者具有更好的視覺記憶
鋰具有神經營養和神經保護作用
鋰與海馬和皮質體積的增加有關。這可能是基於其增加神經保護因子BDNF和BCl-2並降低凋亡(細胞死亡因子)BAX和P53的能力(Malhi等,2013;Rowe和Chuang,2004)。它增加神經發生和神經膠質發生。
鋰增加端粒長度
鋰增加了端粒的長度,端粒的保存對於維持身體和精神健康至關重要。鋰對端粒的影響是端粒延長酶(端粒酶)活性增加的直接結果(Martinsson等,2013)。有鋰的時間越長,端粒的長度越正常
有趣的是,鋰似乎最適合以下情況的患者:雙相情感障礙的經典表現;情緒或雙相情感障礙的陽性家族史; …以及患有焦慮症或物質合併症 ( substance comorbidity ) 或情緒不協調的妄想患者.

蔡教授對鋰的應用起而力行 , 正所謂英雄所見一同

J&J 神經學研發團隊詳列了最新研發方向 , 並尋求合作夥伴
蔡教授把心悅原先的主要化合物 --- 苯甲酸鈉 、肌氨酸 ( sarcosine )
來個藥理專業的創意配對 , 變成苯甲酸鋰 、肌氨酸鋰 , 並且都已獲得美國專利
先不論是否有機會和J&J 成為合作夥伴 ?
加進來鋰 , 是否會多方面 ( 如 J&J 所提項目 ) 地更增強療效 ? 尤其在增進認知方面
畢竟 , J&J說 [ 最近的研究已將神經元可塑性和細胞彈性與學習,記憶,認知和情緒聯繫在一起。 ]
相信大家多很想知道

雖股價被壓抑 , 但我們仍不能抹滅公司提升基本面的努力
謝謝心悅團隊 !
大家加油 !

小的基本功很差 , 有請大家努力糾正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/27 下午 12:57:59第 1066 篇回應
心悅今日取得苯甲酸鋰共晶和用途的美國專利

Co-crystals of lithium benzoate and uses thereof

United States Patent 10,815,184
October 27, 2020

僅供參考
謝謝大家!

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/26 上午 08:30:15第 1065 篇回應
SNB01真是一個錯綜複雜 盤根交錯的機制
小的在本版第801篇貼文提到
. powerful anti-fibrotic effect of tannic acid in cultured human lung fibroblasts ( 抗肺纖維化 )
. 單寧酸是ACE抑制劑 ; 血管緊張素轉換酶(ACE)抑制劑有助於放鬆血管,從而有助於降低血壓。反過來,這減少了心臟的工作量。最近的一項研究發現ACE抑制劑還有其他好處。研究人員發現ACE抑制劑可顯著降低肺炎風險。
. 多酚類化合物是ACE抑制劑 和 ACE2激動劑 , 但作者沒有特別表明單寧酸是ACE2激動劑 ; 血管緊張素轉換酶(ACE)與哮喘,慢性阻塞性肺疾病(COPD),急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)正相關,並在肺中高表達。ACE2是ACE的抵抗酶,被證明對肺,心血管疾病具有保護作用。
. 單寧酸給藥能夠顯著抑制TNF-α,IL-1β和IL-6的水平 , 改善小鼠對脂多醣誘導的敗血症和急性肺損傷

ACE抑制劑有這麼多好處 , 但也可能提升ACE2的表現量 , GA 又會結合ACE2阻止病毒進入細胞
所以 , SNB01會有怎樣的表現? 也著實令人好奇

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/26 上午 07:47:16第 1064 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/39236.html

其中提到 ADAM17
再來穿鑿附會一下
www.spandidos-publications.com/10.3892/ol.2013.1632
Western blot analysis demonstrated that the expression of ADAM17, EGFR, p‑Akt and p‑Erk was suppressed by gallic acid in the HeLa and HTB‑35 cell lines.

europepmc.org/article/pmc/pmc3003697
Western blot analysis showed that expression of ADAM17, p-Akt and p-Erk was suppressed by gallic acid in both U87 and U251n cell lines. These data suggest that suppression of ADAM17 and downregulation of PI3K/Akt and Ras/MAPK signaling pathways may contribute to gallic acid-induced decrease of invasiveness. Gallic acid may be a valuable candidate for treatment of brain tumor.

GA 可以抑制癌細胞上的 ADAM17
GA 的濃度還有機理是否也可以抑制因SARS-CoV-2所造成的 ADAM17 過表達 ? 仍待臨床證實
或許大家仍記得 GA 可以和 ACE2結合 , 阻止新冠病毒入侵細胞
也可以經由 RdRp 抑制病毒複製
希望SNB01的濃度足以達到這些機制的功能 , 來展現SNB01抗病毒的實力

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/25 下午 07:23:50第 1063 篇回應
補充另篇也是關於口服 GA 對 APP/PS1 小鼠治療成果的論文 , 顯示出可重複的結果

Gallic acid disruption of Aβ1–42 aggregation rescues cognitive decline of APP/PS1 double transgenic mouse
• DOI: 10.1016 / j.nbd.2018.11.009

One of the most interesting findings of the present study was that GA not only significantly improved cognitive deficits of the 4-month-old APP/PS1 mice, but also significantly ameliorated cognitive deficits of the 9-month-old AD mice, suggesting GA can be used to prevent and treat AD.

Together we show that GA may have multiple targets including inhibit Aβ aggregation, increase synaptic strength, reduce inflammation and partially block intracellular calcium influx. These data shed new light on possible mechanisms of GA function and support the view that GA is a promising drug candidate to delay and treat AD in humans. Future studies of GA’s clinical benefits are warranted.

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/25 上午 10:17:35第 1062 篇回應
廖兄分享的
通過髮夾狀分子抑制劑單寧酸包裹脂質體在細胞學上減少Tau聚集的新策略
pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acschemneuro.0c00508

旨在闡述TA脂質體通過BBB 的策略 , 並說明
We found that TA exhibited significant affinity to the Tau peptide, while its moiety GA did not.
We introduced tannic acid (TA), a polymeric plant polyphenol, and its moiety, gallic acid (GA), as the references. We showed that tannic acid, a multibranched hydrophilic molecule, could tightly bind with the target peptide chain to form a hairpinlike molecular framework, and it effectively inhibited Tau aggregation in vitro.

另外 , 在他篇論文裡
Molecular hairpin: a possible model for inhibition of tau aggregation by tannic acid
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/23442089/
則說
We demonstrated that TA could competently inhibit the in vitro aggregation of tau peptide R3, corresponding to the third repeat unit of the microtubule-binding domain, with an IC50 of 3.5 μM, while GA’s inhibition was comparatively piddling (with an IC50 of 92 μM).

以前 , 我們分別也提過日本學者的兩個試驗 , 這兩篇論文的發表時間竟然差了 8 年
現在把這兩篇論文放在一起來看 , 可以比較 TA 和 GA 對 APP/PS1轉基因小鼠的治療效果
Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

從6個月大的小鼠開始服用6個月的TA , 可以預防轉基因相關的行為障礙,包括活動過度,對象識別降低和空間參考記憶缺陷,但不會改變非轉基因小鼠的行為。
. 口服單寧酸治療可減輕PSAPP小鼠的過度活躍和認知障礙
. 單寧酸治療改善了腦澱粉樣變性的小鼠模型中的Aβ病理
. 單寧酸治療的PSAPP小鼠腦澱粉樣蛋白APP代謝的抑制
. 單寧酸減少神經元樣細胞中Aβ的產生並抑制澱粉樣蛋白APP代謝
. 單寧酸可減輕PSAPP小鼠的神經炎症

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

Beginning at 12 months, we orally administered GA (20 mg/kg) or vehicle once daily for 6 months to APP/PS1 mice that have accelerated Alzheimer-like pathology. At 18 months of age, GA therapy reversed impaired learning and memory as compared with vehicle and did not alter behavior in wild-type littermates.
. Oral GA therapy fully remediates impaired learning and memory in APP/PS1 mice
. GA attenuates β-amyloid pathology in APP/PS1 brains
. Oral GA therapy has dual effects on α- and β-secretases
GA therapy upregulates α-secretase and downregulates β-secretase activity
. GA attenuates neuroinflammation and oxidative stress in APP/PS1 brains
In conclusion, we report that administering 6- month oral GA therapy to the APP/PS1 mouse model of cerebral amyloidosis completely remediates behavioral deficits, ameliorates cerebral amyloidosis, and reduces Aβ abundance. GA treatment further alleviates neuroinflammation and stabilizes oxidative stress. If the APP/PS1 mouse model reflects the clinical syndrome, then dietary supplementation with GA represents a viable therapeutic modality for AD.

TA 和GA 的治療效果似乎大同小異
GA 多了一項 upregulates α-secretase activity , TA 則沒有
我們知道 β-secretase 比較多 , 較少接觸 α-secretase
en.wikipedia.org/wiki/Alpha_secretase 提到
. α-分泌酶的裂解阻止了澱粉樣β的形成
. α分泌酶的活性與學習和記憶形成的調控有關
對於治療 AD , 在人體會不會有 TA + GA 的效果
期待

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/24 上午 08:36:51第 1061 篇回應
廖兄分享 中國(大陸)的研發

中國變強了 對抗 AD 藥物研發更快了

liawbf.pixnet.net/blog/post/49528215

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/24 上午 07:34:45第 1060 篇回應
公司私募資金運用統計

108Q3 : 36,736,468
108Q4 : 44,368,144
109Q1 : 44,706,776
109Q2 : 52,923,875
109Q3 : 62,237,249 ( 較上季約增千萬 , 是收案進度增加 ? 還是SNB01大鼠毒理試驗的委辦費 ? )

僅供參考
謝謝大家!
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會員:小風10148067  發表時間:2020/10/23 下午 01:41:16第 1059 篇回應
心悅呢?
還在等大鼠的毒物實驗嗎?
IND一期還沒起動?
另人難過😫
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/23 下午 12:21:29第 1058 篇回應
廖兄連結中研院陳儀莊研究員的科普演講
神經系統的發炎與退化

liawbf.pixnet.net/blog/post/49528005

謝謝廖兄
謝謝大家!

另外分享一則新聞 ( 這是多強 ? 這麼有價格 ! )

3.5億美元前期付款羅氏合作開發口服抗病毒療法
來源:藥明康德 2020-10-23

med.sina.com/article_detail_100_2_90720.html

今日,羅氏(Roche)和Atea Pharmaceuticals聯合宣布,雙方已達成一項合作協議,將聯合開發、生產和推廣Atea公司的在研口服抗病毒藥物AT-527。AT-527是一款病毒RNA聚合酶小分子抑製劑。新聞稿指出,它不但可以作為口服療法治療住院COVID-19患者,而且可能成為非住院患者的首個口服治療選擇。它還具有作為暴露後預防性治療的潛力。
AT-527是一種口服嘌呤核苷酸前體藥物 , 這種高選擇性嘌呤核苷酸前體藥物的設計,讓它可以特異性抑制病毒的RNA依賴性RNA聚合酶 ( RdRp ).
如果AT-527獲得監管批准,Atea將負責其在美國的推廣,羅氏獲得了AT-527在美國以外推廣的獨家權益(治療COVID-19)。Atea公司獲得高達3.5億美元的前期付款,並且可以獲得後續里程碑付款。

附註 :
AT-527 is a potent in vitro replication inhibitor of SARS-CoV-2, the virus responsible for the COVID-19 pandemic

www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.11.242834v2

本文中,我們報告了AT-511(AT-527的游離鹼形式)對幾種冠狀病毒,包括SARS-CoV-2(COVID-19的致病因子)的有效體外活性。在正常人氣道上皮細胞(HAE)中,抑制SARS-CoV-2複製90%(EC 90)所需的AT-511的平均濃度為0.5 µM .

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/23 上午 08:33:09第 1057 篇回應
對不起 ! 改一下

Remdesivir ( 瑞德西韋 ) 是首個獲得FDA批准的COVID-19治療藥物

time.com/5903121/remdesivir-fda-covid-19/

10月22日,美國食品藥物管理局(FDA)批准了首個用於治療COVID-19的藥物。
吉利德公司的 Remdesivir 是一種靜脈注射的抗病毒藥物,現已批准用於住院COVID-19的任何人。它通過阻止病毒複製來發揮作用。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/23 上午 08:25:22第 1056 篇回應
Remdesivir ( 瑞德西韋 ) 是首個獲得FDA批准的COVID-19治療藥物

time.com/5903121/remdesivir-fda-covid-19/

10月22日,美國食品藥物管理局(FDA)批准了首個用於治療COVID-19的藥物。
Remdesivir是一種靜脈注射的抗病毒藥物,現已批准用於住院COVID-19的任何人。它通過阻止病毒複製更多自身的功能來發揮作用。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/22 下午 12:49:37第 1055 篇回應
心悅今日擴充DAAO抑制劑的美國專利申請

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/20 上午 08:35:33第 1054 篇回應
中風引發失智症?! 國衛院解謎生物標記預測風險
撰文記者吳培安日期2020-10-19

news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=2709

今(19)日,國衛院神經及精神醫學研究中心劉玉麗研究員,與林口長庚醫院失智症科陳怡君醫師合作,分析缺血性中風病患的認知功能狀況及相關生理變化。結果發現,中風後罹患失智症病患血漿中的D型胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase, DAO),較中風後無失智症的病患或健康者,其濃度顯著的增高,使得DAO可望作為預測失智風險的生物標記。此研究已發表在《Frontiers in Neurology》。

論文連結
A Post-hoc Study of D-Amino Acid Oxidase in Blood as an Indicator of Post-stroke Dementia
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fneur.2019.00402/full

中風是癡呆的重要危險因素。流行病學研究表明,中風患者癡呆的發生率很高。當前尚無用於診斷中風後癡呆(PSD)的有效生物標誌物。D-氨基酸氧化酶(DAO)是一種黃素依賴性酶,廣泛分佈於中樞神經系統。DAO會氧化D-氨基酸,該過程會產生神經毒性的過氧化氫並導致神經變性。

DAAO ( D-amino acid oxidase ) 好熟的名字
SND-14 和 SND-51 可以用來治療或預防嗎 ?
2019年 浙江大學學者發表的論文
苯甲酸鈉通過抑制神經元凋亡和減少線粒體介導的氧化應激在大鼠腦出血模型中減輕繼發性腦損傷:可能涉及DJ-1 / Akt / IKK /NFκB途徑
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2019.00105/full
就說了
苯甲酸鈉 可以減輕 大鼠腦出血模型中繼發性腦損傷
. NaB改善ICH ( 腦出血 ) 後的短期神經行為並減少腦水腫
. ICH後給予NaB改善長期神經行為
. NaB的給藥可降低氧化應激並改善線粒體功能
. ICH後用NaB減少線粒體介導的細胞凋亡
而事實上
在心悅的專利文件 [ Compositions containing tannic acids and uses thereof ] 的 [ Claims ] 中

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=9&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22

其治療選項中就列有 stroke ( 中風 )
顯見 蔡教授心悅團隊的先見之明 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/19 下午 01:39:02第 1053 篇回應
禮來13億美元收購 保護神經軸突創新療法
2020.10.16 環球生技雜誌記者/李林璦 編譯

www.gbimonthly.com/2020/10/81409/

美國時間15日,禮來(Eli Lilly)宣布收購神經疾病治療新創公司Disarm Therapeutics,將支付1.35億美元的預付款,未來里程碑金有望高達12億美元,Disarm試圖證明可透過保護軸突來治療神經系統疾病,禮來將目標定在多發性硬化症(MS)、肌萎縮性側索硬化症(Amyotrophic lateral sclerosis, ALS)和周邊神經疾病。

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/18 下午 07:27:40第 1052 篇回應
GA 對於 AD 的鼠體口服實驗---集眾機制所顯示的效果
日本學者新近的研究 ( 2020年9月10日 )

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice.
沒食子酸是一種雙重α/β-分泌酶調節劑,可逆轉認知障礙並補救阿爾茨海默病小鼠的病理

europepmc.org/article/med/32913125
www.jbc.org/content/early/2020/09/10/jbc.RA119.012330.full.pdf

我們研究了GA在突變型人澱粉樣β蛋白前體/早老素1(APP / PS1)轉基因AD小鼠模型中的作用。從12個月開始,我們每天口服一次GA(20 mg / kg)或賦形劑,持續6個月,以治療具有加速阿爾茨海默氏樣病狀的APP / PS1小鼠。與賦形劑相比,GA治療在18個月大時可逆轉學習和記憶障礙,並且不會改變野生型同窩仔的行為。經GA治療的APP / PS1小鼠減輕了腦澱粉樣變性,包括腦實質和腦血管β澱粉樣沉積物,並減少了腦澱粉樣β蛋白。減少澱粉樣蛋白生成和增加非澱粉樣蛋白生成APP的過程同時產生有益作用。此外,減輕了腦部炎症,神經膠質增生和氧化應激。我們顯示,GA可同時提高α-和降低β-分泌酶的活性,抑制神經炎症並穩定腦部氧化應激在AD的臨床前小鼠模型。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/18 下午 04:48:22第 1051 篇回應
SND-51 與 BPSD

第一篇文章旨在闡述全身性炎症在這些非認知症狀 ( 或為BPSD ) 的發病機理中起著重要作用。

阿爾茨海默病的全身性炎症,血腦屏障脆弱性和認知/非認知症狀:與發病機制和治療的相關性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4114193/

阿爾茨海默氏病(AD)是癡呆症的最常見形式,其特徵是進行性認知障礙。除了經典的神經病理學特徵(如澱粉樣斑塊和神經原纖維纏結(NFT))之外,AD大腦中還記錄了活化免疫細胞的積累,這提示了神經炎症在AD發病機理中的作用。除了認知能力下降外,癡呆患者(包括患有AD的患者)還經常觀察到躁動,攻擊,抑鬱和精神病等非認知症狀,這些神經心理症狀給護理人員帶來沉重負擔。這些症狀通常表現為突然發作,並隨著時間而波動,在許多情況下,它們是由周圍器官的感染觸發的,表明炎症在這些非認知症狀的發病機理中起著重要作用。
BPSD的表現通常與周圍器官的感染(如肺炎或尿路感染)有關(Holmes and Butchart,2011),這表明炎症可能在這些與癡呆相關的行為障礙的發病機理中起重要作用。重要的是,周圍感染引發的嚴重神經心理症狀可以在沒有細菌直接從周圍器官擴散到大腦的情況下發展出來(van Gool et al。,2010)且沒有敗血症的跡象(Ebersoldt等,2007)。一項前瞻性對照研究表明,接受髖關節手術的老年人癡呆症與術後譫妄之間有很強的聯繫,這表明外周干預引起的全身性炎症與癡呆症相關的精神症狀之間存在聯繫(Kat等,2008)。然而,目前,尚未提出使癡呆患者易受感染觸發的神經心理學症狀的具體機制。
報導稱,與年輕小鼠相比,LPS誘導的周圍炎症引起老年小鼠更嚴重的神經炎症和相關的行為障礙,這表明年齡相關的神經炎症反應的潛在增強可能會影響周圍免疫系統激活後對行為問題的敏感性( Godbout等,2005年; Godbout和Johnson,2009年)。老年癡呆症的APP轉基因小鼠是人所共知的各種行為問題,如晝夜節律紊亂和增加侵略癡呆病人類似BPSD(Vloeberghs等人,2004年,2007年),這可能是一個有價值的工具,用於研究更具體的機制AD的神經心理症狀。

第二篇是藍、林醫師的文章
應在說明 DAAO抑制劑可能用於BPSD 的治療

The Role of N-Methyl-D-Aspartate Receptor Neurotransmission and Precision Medicine in Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2019.00540/full#ref28

增強NMDA神經傳遞可以改善癡呆症和精神分裂症的記憶和行為症狀(Goussakov等,2010;Lane等,2013)。BPSD的臨床特徵,如幻覺,妄想,言語混亂和行為不安,類似於精神分裂症的正性症狀。與精神分裂症的負性症狀相似的社交退縮,冷漠,失語和精神錯亂,在精神分裂症患者中也經常出現行為,睡眠或情感問題。
值得注意的是,G72(負責D-絲氨酸代謝的D-氨基酸氧化酶激活劑DAOA)基因中的單核苷酸多態性(rs2153674)與AD患者的精神病症狀相關(Di Maria等。 ,2009年)。另外,在AD患者中,NMDARs的甘氨酸識別位點的親和力與焦慮情緒(BPSD的一個域)有關(Tsang等,2008)。因此,已被證明可有效治療精神分裂症,抑鬱症和其他精神病症狀的NMDAR增強劑也可用於治療BPSD。
此外,腦損傷後24和48 h刺激NMDAR可以減輕神經功能缺損並改善認知能力,這意味著NMDAR功能對於亞急性或慢性中風的神經修復至關重要(Biegon et al。,2004)。前述研究表明DAAO抑制劑可能用於治療BPSD。

希望SND-51在這兩種機制的聯合治療下 , 展現顯著的療效

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/18 下午 04:29:37第 1050 篇回應
GA 是擺盪於於 SNB01、SND-11、SND-13、SND-14 及 SND-51 之間 ? 還是縱橫其上?


Cyclooxygenase-2 inhibition improves amyloid-β-mediated suppression of memory and synaptic plasticity
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2628581/

非甾體類抗炎藥(NSAIDs)可使阿爾茨海默氏病的發病率降低多達80%
. 抑制突觸COX-2活性足以恢復被可溶性合成Aβ42破壞的長時程增強作用。
. 阻斷COX-2足以恢復Tg2576小鼠的記憶
. 有趣的是,記憶功能的改善與前列腺素E2(PGE2)水平成反比。我們建議NSAIDs阻止COX 2介導的樹突棘內的PGE 2的生產,從而防止Aβ對突觸可塑性和記憶功能的有害影響。
. 我們的結果預測,在由於炎症或谷氨酸引起的COX-2升高之前,在具有正常COX-2水平的個體中將發現NSAID的主要功效。擴大對非甾體抗炎藥涉及突觸和腦功能的影響的研究可能會重新引起人們對非甾體抗炎藥其他潛在保護機制的興趣,從而擴大開發針對阿爾茨海默氏病的安全預防藥物的可能性。


Cyclooxygenase inhibition targets neurons to prevent early behavioural decline in Alzheimer’s disease model mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4939702/

迄今為止,主要在炎性神經膠質COX / PGE 2 信號傳導的背景下,已經在NSAIDs對阿爾茨海默氏病模型小鼠的預防作用中進行了研究 ( Keene 等 ,2010 ; Shi 等 ,2012 ; Woodling 等。 。 ,2014 ; Johansson的 。等人 ,2015年 )。我們的研究發現了非甾體抗炎藥在調節阿爾茨海默氏病小鼠模型的神經元功能方面具有出乎意料的有益作用,其中非甾體抗炎藥可預防阿爾茨海默氏病模型小鼠的早期記憶缺陷,而對炎症或澱粉樣β肽代謝沒有明顯的影響。
在我們的研究中,布洛芬 ( ibuprofen ) 在APP-PS1小鼠中挽救海馬去甲腎上腺素水平為去甲腎上腺素與認知障礙之間的聯繫提供了額外的支持,並提供了一種額外的神經元機制,NSAID可以通過這種神經元機制來預防老年癡呆症。
在流行病學研究中,非甾體抗炎藥是與預防阿爾茨海默氏病有關的主要藥物類別( t’Veld 等人 ,2001 ; Vlad 等人 ,2008 ; Breitner 等人 ,2011) )。然而,在診斷患有阿爾茨海默氏病的患者的臨床試驗中,NSAIDs和COX抑制劑的失敗表明一旦發生認知障礙,COX抑製作用可能就無效( Candelario-Jalil,2009 和 Heneka et al。 ,2015 綜述 )。


NSAID是否可用於治療阿爾茨海默氏病或輕度認知障礙?
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnagi.2010.00019/full


Non-Steroidal Anti-Inflammatory Drugs and Cognitive Function: Are Prostaglandins ( 前列腺素 ) at the Heart of Cognitive Impairment in Dementia and Delirium ( 譫妄 )?
www.researchgate.net/publication/51656063_Non-Steroidal_Anti-Inflammatory_Drugs_and_Cognitive_Function_Are_Prostaglandins_at_the_Heart_of_Cognitive_Impairment_in_Dementia_and_Delirium


除了對肺部、心肌損傷的威脅,武漢肺炎還經常導致神經症狀
technews.tw/2020/06/17/covid-19-neurology/
研究指出,多達 65% 的患者經歷了譫妄(delirium)的體驗


Delirium in COVID-19: A case series and exploration of potential mechanisms for central nervous system involvement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7242189/

譫妄似乎是SARS-CoV-2感染的重要後遺症。除了譫妄的典型特徵外,本病例系列患者還表現出明顯的躁動,緊張或僵硬,健忘,失語和明顯的全身性炎症反應。這種症狀群引發了一個疑問,即在COVID-19中看到的譫妄是否僅表明易受傷害的患者患有嚴重的全身性疾病,或者SARS-CoV-2是否可以通過直接或間接途徑獨特地靶向皮層下結構。為了確定感染SARS-CoV-2的潛在中樞神經系統作用,進一步研究至關重要。同時,醫院應根據當前文獻,考慮將精神狀態變化添加到測試標準列表中。


Delirium and encephalopathy in severe COVID-19: a cohort analysis of ICU patients
ccforum.biomedcentral.com/articles/10.1186/s13054-020-03200-1

Delirium/neurological symptoms could be secondary to systemic inflammatory reaction to SARS-CoV-2.


Systemic inflammation and delirium: important co-factors in the progression of dementia.
europepmc.org/article/med/21787328

多年以來已知全身性炎性損傷可以向大腦發出信號,以誘導中樞神經系統(中樞神經系統)功能的改變,通常歸類為疾病行為綜合徵。這些變化是通過全身和中樞神經系統細胞因子和前列腺素合成介導的。當癡呆症患者遭受類似的全身炎性損傷時,譫妄是常見的後果。


NSAID對於AD認知的影響 , 理論和臨床產生莫衷一是的結果
顯然 AD的形成因素錯縱 , 或非單一機制所能竟其功
GA 也具有 NSAID 的藥理 ( COX-1 、COX-2 抑制劑 ) , 是否在其諸多機制中再錦上添花 ? 期待有更正面的結果

相當比例的COVID-19患者會產生Delirium ( 譫妄 )
不管是由SARS-CoV-2侵襲大腦還是全身炎性所引起
GA 或許或多或少有其治療功能 ? 但無論是否有效 , 我們還是期待它在輕症患者的治療上取得成功

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/17 下午 01:07:52第 1049 篇回應
廖兄的好友討論
/liawbf.pixnet.net/blog/post/49523987?utm_source=PIXNET&utm_medium=Blog_login#_=_

另外 , 小的昨天看到一篇COVID-19的相關論文
經由 GA ( gallic acid ) 和 PGE-2 的連結 , 竟把 SNB01 和 SND-13 串起來

Comparative host-coronavirus protein interaction networks reveal pan-viral disease mechanisms
science.sciencemag.org/content/early/2020/10/14/science.abe9403

調查被確定為多種冠狀病毒相互作用者的可藥物靶向

在這個隊列中,我們針對在此處確定的,在冠狀病毒株中共有的靶標,探討了藥物的使用,發現這些靶標在遺傳擾動篩選中具有功能相關性。特別是,我們分析了前列腺素E合酶2型抑制劑(PGES-2,由PTGES2編碼)和sigma非阿片類受體1(sigma-1,由編碼SIGMAR1)
PGES-2是來自所有三種病毒的Nsp7的相互作用因子(圖4D),是SARS-CoV-2的依賴性因子(圖5F)。它被FDA批准的處方---非甾體抗炎藥(NSAID) indomethacin 所抑制。
( 附註 Indometacin : Indometacin inhibits both cyclooxygenase-1 ( COX-1 ) and cyclooxygenase-2 ( COX-2 ) , commonly used as a prescription medication to reduce fever, pain, stiffness, and swelling from inflammation. It works by inhibiting the production of prostaglandins ( PGEs ).摘自 en.wikipedia.org/wiki/Indometacin )

GA 也是 COX-1 , 2 選擇性抑制劑 , 或也可以抑制 PGES-2 ?

Kinetics and docking studies of a COX-2 inhibitor isolated from Terminalia bellerica fruits
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20441561/

We report here the inhibitory effects of GA, with an IC(50) value of 74 nM against COX-2 and 1500 nM for COX-1
Taken together, our studies indicate that GA is a selective inhibitor of COX-2. Being a small natural product with selective and reversible inhibition of COX-2, GA would form a lead molecule for developing potent anti-inflammatory drug candidates.

有趣的是 , COX-2 抑制劑經研究對於精神分裂和重度抑鬱的治療 , 也有有益的結果
SND-13 有 TA 助陣 , 希望會有 1 + 1 > 2 的效果

COX-2 inhibitors as antidepressants and antipsychotics: clinical evidence
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20047157/

In addition, immunological imbalance results in the increased production of PGE2 in schizophrenia and depression, as well as increased COX-2 expression in schizophrenia.
There is evidence indicating that anti-inflammatory therapy may have beneficial effects in schizophrenia and major depression (MD). COX-2 inhibitors have been tested in animal models and in preliminary clinical trials, demonstrating favorable activity compared with placebo, both in schizophrenia and MD.

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/15 下午 01:13:10第 1048 篇回應
《COVID-19治療》人類將與病毒繼續共存,禮來(Eli Lilly)執行長說 在治療上多著墨才是正確的因應之道

www.genetinfo.com/international-news/item/42302.html

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/14 上午 10:46:32第 1047 篇回應
補充報導
Tannin found in persimmons fights COVID-19, Japan team says

www.asahi.com/ajw/articles/13736334

The team said the “active” virus count was reduced to less than one ten-thousandth in solutions that contain the tannin, showing that it is effective against the virus.

But the tannin can no longer render the virus ineffective when the content of the tannin is diluted to a certain level, according to the team.

Ito, who has studied the antibacterial actions of persimmon tannin, said it can be assumed that the tannin sticks to the surface of the coronavirus and prevents it from entering cells inside the mouth and throat.

Persimmon tannin has also been reported to be effective against the flu and the norovirus, according to Ito.
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/14 上午 10:35:52第 1046 篇回應
今年冬天危險了!美國超過20州近日新增病例創新高
2020-10-14 09:30 經濟日報 / 編譯季晶晶/綜合外電

udn.com/news/story/120944/4933792?from=udn_ch2cate6638sub120944_pulldownmenu_v2

華盛頓郵報報導,美國西部和中西部的多州近日通報新冠肺炎新增確診案例創新高,這是疫情快速傳播的訊號,可能預示長期以來眾人擔心的天氣冷會增加感染風險。

專家擔心,這預示今年冬天染疫人數將出現更大的增幅,到時氣候較乾燥,且民眾待在室內的時間更長,會加速病毒傳播。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/14 上午 08:39:52第 1045 篇回應
川普讚過的禮來抗體藥 第3期臨床試驗遭喊停!股價挫
2020-10-14 07:40 經濟日報 / 編譯季晶晶/綜合外電

udn.com/news/story/6811/4933702

此前不到24小時,嬌生公司(Johnson & Johnson)才因為一名研究參與者因為身體不適病症,暫停新冠病毒疫苗臨床試驗。

另根據路透引述不具名消息來源的獨家報導,食品藥物管理局(FDA)發現,加速生產兩種新冠抗體藥之一的禮來藥廠,有嚴重品管問題。

檢查人員去年11月造訪位於紐澤西州布蘭奇堡(Branchburg)的禮來工廠,發現多項製程的資料遭刪除且未經查核。FDA將此一問題列為最嚴重級別違規,開立官方行動指示(OAI)的通知,意味「違規嚴重且對公衛有重大影響,必須加以修正」。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/13 下午 07:25:11第 1044 篇回應
Fruit Punch: Japanese Researchers Find Tannin-Rich Persimmon Juice Weakens Coronavirus

www.nippon.com/en/blog/m00155/

Professors Itō Toshihiro and Yano Hisakazu of NMU announced at a press conference on September 15 that the research team they lead was able to neutralize the coronavirus in samples of human saliva by adding high concentrations of persimmon tannins. In tests, researchers found that after 10 minutes, the concoction had reduced the virus to one ten thousandth of its original potency, rendering it nearly harmless.

但這個單寧是單寧酸嗎?

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/13 下午 04:11:55第 1043 篇回應
Alkermes推思覺失調新藥減緩增重副作用、更甚禮來 獲FDA委員會支持
2020.10.12 環球生技雜誌 / 記者 吳培安 編譯

www.gbimonthly.com/2020/10/81011/

Alkermes所開發的ALKS 3831,是混合了olanzapine和samidorphan兩種主成分的新藥。其中,olanzapine是禮來獲批藥Zyprexa的主要有效成分,同時也是治療思覺失調症的普遍藥物,卻有著影響患者代謝、體重增加的副作用;Samidorphan則是針對olanzapine副作用提出的解方,但它也同時是一種鴉片類物質拮抗劑(opioid antagonist)、有著物質濫用的疑慮,成為FDA審核藥證的重要考量。

ALKS 3831 只針對olanzapine副作用提出的解方
而SND-11 ~ 13 對現今精神分裂用藥做普遍的加成治療 , 不只尋求減低副作用 , 更加強負性症狀和認知缺損的治療
看到 ALKS 3831 令人不勝唏噓?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:曉舟10141996  發表時間:2020/10/13 上午 08:22:45第 1042 篇回應
感恩猜想大的回覆,您提供的資料很有價值,讓我釋疑。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/13 上午 08:16:02第 1041 篇回應
柳葉刀:臨床試驗表明洛匹那韋-利托那韋不能有效治療新冠患者
來源: 生物谷 作者: towersimper 2020-10-12

med.sina.com/article_detail_103_1_90154.html

根據景凱生技昨日的重訊
www.genetinfo.com/investment/company-news/item/42217.html
洛匹那韋對SARS-CoV-2 3CLpro 的 IC50 = 486微摩爾

幾天前出版的論文
Biochemical screening for SARS-CoV-2 main protease inhibitors
journals.plos.org/plosone/article/file?id=10.1371/journal.pone.0240079&type=printable

We could additionally confirm tannic acid (4, Fig 3A), which has an IC50 of 3 μM for SARS-CoV Mpro [10], as a SARS-CoV-2 Mpro inhibitor with an IC50 of 2.1 μM. Tannic acid, a hydrolysable tannin, is a polyphenolic compound formed by a glucose moiety and gallic acid.
Several enzymes have been shown to be inhibited by tannic acid, including proteases [27]. Due
to these properties, tannic acid was used successfully in this work as a positive control.

又心悅公司官網提供的 SNB01 對 SARS-CoV-2 Mpro ( 3CLpro ) 的 EC50 < 0.77 μM

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/12 上午 11:10:25第 1040 篇回應
「自己好像有失智症」!新冠患者康復後喪失記憶力
2020-10-12 11:01 聯合報 / 編譯胡夢瑋/即時報導

udn.com/news/story/120944/4928508

已經替數百名新冠肺炎康復者看病的芝加哥西北紀念醫院神經感染疾病科主任柯拉尼克(Igor Koralnik)表示,已經有數萬人出現這種現象。
然而,關於腦霧的研究才正開始。法國8月一份有關120名住院患者的研究指出,患者康復後數月,34%患者出現記憶喪失、27%患者有注意力難以集中現象。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/12 上午 07:29:42第 1039 篇回應
抗憂鬱藥服用人數暴增 女多於男
2020-10-12 01:41 聯合報 / 記者邱宜君/台北報導

udn.com/news/story/7266/4928016?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

健保署統計,國內服用抗憂鬱藥物人數逐年攀升,去年達一百三十九點七萬人 , 過去五年內增加逾廿萬人,速度逐年加快,女性增加人數是男性的近兩倍。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/10/11 上午 08:24:39第 1038 篇回應
曉舟大
或許將來SNB01臨床成功後 , 就會尋求授權對象?!

另外兩則報導供參
COVID-19 新冠肺炎將 流感化 ?
www.genetinfo.com/international-news/item/41763.html

英國與印度研究 : 新冠肺炎引發神經與精神疾病 ? 值得醫界重視
www.genetinfo.com/international-news/item/41887.html

若兩則報導的現象成真 , SNB01的研發就顯得更為有理和有利 ?
僅供參考
謝謝大家!
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會員:曉舟10141996  發表時間:2020/10/8 上午 10:27:59第 1037 篇回應
可以跳過Phase I,直接做II, III 期,應該很少吧? 所以應可以談出好條件,不是嗎?
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會員:曉舟10141996  發表時間:2020/10/8 上午 10:19:40第 1036 篇回應
有一問題請教各位大大:

SNB01 以目前公司財力與資源, 私自以為最合理的方法是授權出去, 拿權利金與未來之分紅。
SNB01 如果真如蔡董所說,憑他的reputation, 應不難找到好公司,談個好deal,其價值製藥公司最了解。
之後專注於原來之研發。 這看來才最合理, 不知猜想大、廖大、Cliff大 看法如何?
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會員:小喬10135960  發表時間:2020/9/30 上午 11:38:43第 1035 篇回應
大藥廠開發速度都很快




www.moneydj.com/KMDJ/News/NewsViewer.aspx?a=079adc0e-6aa2-44c3-aea4-7b70439492a2&c=MB010000

Regeneron試驗有275名非住院患者參與,抗體藥協助免疫反應較弱的患者、或是病毒含量極高的患者,降低病毒量並改善病症。Yancopoulos說,這顯示新藥在最迫切需要的病患身上,成效最明顯。初始時病毒含量最高的患者,體內病毒量大減99%,症狀也在六天內解除。服用安慰劑的患者,症狀至少要12天才會改善。

Regeneron Pharmaceuticals藥廠高層Christos Kyratsous說:「抗體能阻止傳染性,這是事實」。Regeneron正在測試混合兩種抗體的雞尾酒療法,相信兩種抗體比一種抗體更能阻止病毒逃逸。該公司的研究數據將在夏末或秋初公布。除此之外,禮來(Eli Lilly)、阿斯特捷利康(AstraZeneca)、安進(Amgen)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)都在研究此種療法。

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/24 上午 11:41:29第 1034 篇回應
謝謝廖兄分享 DelveInsight 於2020/9發表SCZ至2030的市調報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/49509283

另外
羅氏宣布其Tau抗體semorinemab 在一個叫做TAURIEL的二期臨床失敗

med.sina.com/article_detail_103_1_89600.html

AD是多因素疾病,症狀也不僅限於失智、還有精神方面和失眠等症狀。粉狀蛋白是AD最明顯的病理特徵,...Tau與Abeta也有一定關聯,Tau是Abeta毒性發作必要的輔助蛋白。另外這兩個蛋白都與中樞鐵代謝有關。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/20 上午 08:24:32第 1033 篇回應
謝謝廖兄分享 日本埼玉醫科大學神經病理學 Mori 教授的研究 ( 好友限定 )
這是有關 TA GA 治療 AD 近10年來的系列研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49504905

謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/19 上午 09:10:13第 1032 篇回應
輝瑞 ( Pfizer ) 也要發展抗病毒新藥

Pfizer’s novel COVID-19 antiviral heads to clinical trials
輝瑞新型COVID-19抗病毒藥物進入臨床試驗

The small molecule targets coronavirus 3CL protease and is active against multiple coronaviruses in cell studies
該小分子靶向冠狀病毒3CL蛋白酶,在細胞研究中對多種冠狀病毒具有活性
by Bethany Halford
SEPTEMBER 17, 2020

製藥商輝瑞公司已經開始對PF-07304814進行1期臨床試驗
PF-07304814含有一個磷酸酯基團,使該化合物可溶並被組織中的鹼性磷酸酶裂解,從而釋放出活性抗病毒劑PF-00835231。
像雷姆昔韋 ( remdesivir ) 一樣,PF-07304814 必須靜脈注射。
蒂賓根大學的藥物化學家Thanigaimalai Pillaiyar開發了冠狀病毒抑制劑,他說 PF-00835231 廣泛的抗病毒活性看起來很有希望,但他指出,預計的有效劑量(500毫克/天)很高。

論文在此
www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.09.12.293498v2.full
很抱歉 , 小的礙於知識 , 無法指出 EC50 是多少


輝瑞已經在開發疫苗 , 為何還要發展抗病毒藥物
或許先前的分析報導 , 可為說明
本版第1029篇貼文
一文讀懂:新冠疫苗的保護效力不只是不會得病那麼簡單
來源:藥明康德 2020-09-16

med.sina.com/article_detail_103_2_89142.html

而在此之前,今年6月底,FDA曾表示,一旦疫苗被證明是安全的,至少有50%的有效性,它就可以被批准在美國使用。那麼,50%的有效性意味著什麼?
根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的數據,自2010年以來,季節性流感疫苗的功效介於19%至60%之間。
50%的有效性,聽起來可能會離大家的期望相距甚遠,但接種COVID-19疫苗對個人和社區的潛在好處,其實並不限於有效性。俄亥俄州立大學公共衛生學院教授Bill Miller博士表示,“(有效性為 50% 的)COVID-19疫苗,可能會降低其他 50% 的患者的病情嚴重程度。”這可能意味著接種者即便染上COVID -19,也不太可能需要住院,不需入住重症監護病房,或者能夠免於因為染上COVID-19而死亡。Miller醫生認為,流感疫苗就是這樣。接種流感疫苗者中,大多數可能仍然會染上流感,但在很多情況下,即便是染上流感,這些接種疫苗者的嚴重程度,也要比未接種疫苗者要輕。

輝瑞這檔抗病毒新藥 , 因為生體利用率的因素 , 必須採靜脈注射的方式
SNB01 雖然仍有生體利用率比較差的問題 , 但經公司的評估仍採口服給藥 , 或許在於兩個原因 ?
SNB01在代謝之後 , 其代謝物仍具有抗病毒效果多管齊下和口服給藥才是抗病毒藥物的王道 ?
既然大廠除了疫苗外 , 依舊發展抗病毒新藥 , 應該是抗病毒藥物的市場胃納仍有不小空間吧 ?
我們期待SNB01能發揮極佳的藥效 , 在二期期中分析就可結束臨床申請藥證 , 盡快造福患者

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/18 上午 07:10:38第 1031 篇回應
廖兄分享 歐陽文貞醫師 AD + BPSD 治療的簡報檔

liawbf.pixnet.net/blog/post/49505351

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/17 上午 09:21:30第 1030 篇回應
廖兄為紀念 大誓大願 地藏王菩薩 圓寂日
特別開放好友文章至9/18

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/16 上午 10:34:17第 1029 篇回應
一文讀懂:新冠疫苗的保護效力不只是不會得病那麼簡單
來源:藥明康德 2020-09-16

med.sina.com/article_detail_103_2_89142.html

而在此之前,今年6月底,FDA曾表示,一旦疫苗被證明是安全的,至少有50%的有效性,它就可以被批准在美國使用。那麼,50%的有效性意味著什麼?
根據美國疾病控制與預防中心(CDC)的數據,自2010年以來,季節性流感疫苗的功效介於19%至60%之間。
50%的有效性,聽起來可能會離大家的期望相距甚遠,但接種COVID-19疫苗對個人和社區的潛在好處,其實並不限於有效性。俄亥俄州立大學公共衛生學院教授Bill Miller博士表示,“(有效性為50%的)COVID-19疫苗,可能會降低其他50%的患者的病情嚴重程度。”這可能意味著接種者即便染上COVID -19,也不太可能需要住院,不需入住重症監護病房,或者能夠免於因為染上COVID-19而死亡。Miller醫生認為,流感疫苗就是這樣。接種流感疫苗者中,大多數可能仍然會染上流感,但在很多情況下,即便是染上流感,這些接種疫苗者的嚴重程度,也要比未接種疫苗者要輕。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/14 下午 07:40:19第 1028 篇回應
廖兄幫我們分析 SNB01 可能的治療優勢 ( 好友限定 )

liawbf.pixnet.net/blog/post/49502901

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/13 下午 06:05:41第 1027 篇回應
三篇NATURE 論文賞心
1.
Enhancing microtubule stabilization rescues cognitive deficits and ameliorates pathological phenotype in an amyloidogenic Alzheimer’s disease model
在引起澱粉樣變性的阿爾茨海默氏病模型中,增強微管穩定性可以挽救認知缺陷並改善病理表型
www.nature.com/articles/s41598-020-71767-4

我們評估了AD的澱粉樣蛋白生成模型中腦滲透微管穩定劑埃坡黴素D(EpoD)的影響
在病理發作之前,對三個月大的APP / PS1小鼠每週注射EpoD,持續3個月。處理過的小鼠的磷酸化tau水平顯著降低。此外,亦發現了顯著的認知改善和突觸和神經病理學的改善
因此,微管穩定劑可被視為減慢tau和Aβ病理學進程的治療劑。
因此,微管 ( MT ) -靶向試劑是用於治療神經變性疾病的有吸引力的治療候選。事實上,像紫杉烷類或埃博黴素,在抗癌化療中使用不同的MT-穩定化合物,最近已在某些臨床前研究中使用的τ蛋白病症的轉基因模型評估.

從Ca草中分離的酚類化合物通過乾擾癌細胞系中的微管動力學,差異性地誘導S和G2 / M期細胞週期停滯並觸發細胞死亡。
www.mdpi.com/1420-3049/22/4/666/htm

在用EG ( 沒食子酸乙酯 ) 處理的Hep3B細胞中,我們觀察到微管穩定在細胞核周圍,與紫杉醇處理的細胞相似,但程度較小。儘管檢測到較低的熒光強度,但在用TA處理的細胞中也觀察到了這些結構。這是第一份描述EG對癌細胞微管穩定作用的報導。此外,儘管有些微管看上去正常,但GA處理的細胞顯示出微管蛋白分散信號,表明GA對微管穩定性有輕微的影響。

2.
Pre-symptomatic Caspase-1 inhibitor delays cognitive decline in a mouse model of Alzheimer disease and aging
www.nature.com/articles/s41467-020-18405-9

Caspase Functions in Cell Death and Disease
cshperspectives.cshlp.org/content/5/4/a008656.full

Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126633/
( in vitro )
Here, we reported that tannic acid inhibited NLRP3 inflammasome activation by blocking NF-κB signaling to suppress IL-1β secretion. We found that the BMDMs (bone marrow-derived macrophages cells) pre-treated with tannic acid blocked caspase-1 cleavage and inhibited IL-1β secretion in a NLRP3-dependent manner, and suppressed NF-κB signaling activation by inhibiting NF-κB/P65 nuclear localization, suggesting that tannic acid inhibited NLRP3 inflammasome activation.

3.
Increased blood BACE1 activity as a potential common pathogenic factor of vascular dementia and late onset Alzheimer’s disease
www.nature.com/articles/s41598-020-72168-3

Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice*
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

僅供參考
謝謝大家!
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會員:加班人生10148422  發表時間:2020/9/10 下午 04:50:18第 1026 篇回應
感謝米寶大的回應。
有些實驗還是要委外處理。
所以有些大藥廠速度很快的,看來應該都有自己的人馬來執行全部的實驗。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/10 下午 04:07:58第 1025 篇回應
廖兄給我們兩場有關 COVID-19 的演講
1.抗病毒藥物治療
2.病毒學解析

liawbf.pixnet.net/blog/post/49500491

另外還有好友限定的

SNB01 VS. Antroquinonol

liawbf.pixnet.net/blog/post/49499771

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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會員:米寶10132489  發表時間:2020/9/10 上午 07:54:27第 1024 篇回應
據小弟了解這個實驗是委託CRO做的
目前CRO接案量已經排到2~3個月後了
所以要花點時間....
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會員:加班人生10148422  發表時間:2020/9/9 下午 10:23:49第 1023 篇回應
非相關科系,
請教各位有經驗的大大,
僅需補充一項大鼠十四天毒理實驗 這個要花四個月嗎?
14天加整理分析資料, 需要這麼久喔? 難以想像.
謝謝
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會員:阿天10149120  發表時間:2020/9/9 下午 02:38:33第 1022 篇回應
大同兄 你還好吧
這不是舊聞嗎?...
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會員:李大同10150456  發表時間:2020/9/9 上午 10:34:42第 1021 篇回應
這也太厲害了!
謝謝陳靜大一語道破SNS系列產品的組合優勢,讓小的秒懂它們的精華

「 心悅生醫除了持續從上位根源性的NMDA機轉開發廣效的創新治療外,另發現SND5具有增強SND1的效果,即同時施予低劑量的SND1與SND5便可達到或超越高劑量SND1的效果,
遂著手研發既有中樞神經藥物與SND1、SND5進行組合的可行性。」

「 精神分裂症、阿茲海默失智症、重度憂鬱症是中樞神經藥物市場三大治療領域,心悅已在此三大領域選定合適新藥物與SNS1-7進行開發。 」
xn--ces829a09dg1a.greenclean.com.tw/index.html
原來如此
是一種「 既有中樞神經藥物與SND1、SND5進行組合 」的 NME 藥物
再次感謝陳靜大的指導
也謝謝大家 !
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會員:阿天10149120  發表時間:2020/9/9 上午 08:53:28第 1020 篇回應
阿斯特捷利康暫停新冠疫苗試驗 股價下挫8%
news.cnyes.com/news/id/4522540
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/8 下午 03:34:11第 1019 篇回應
廖兄傳達研討會訊息

台灣神經科學聯合學術研討會 ( 9/11 ~ 9/13 ) 歡迎大家去朝聖
研討會有亮點

liawbf.pixnet.net/blog/post/49499073

謝謝廖兄
謝謝大家!

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/8 下午 12:53:56第 1018 篇回應
心悅今日又取得美國專利
United States Patent 10,765,651
September 8, 2020

Co-crystals of substituted glycine and uses thereof

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/7 下午 08:18:13第 1017 篇回應
小的只是閒閒幫大家查查資料 提供給大家參考的人
樂觀派也罷 親衛隊也罷 那也都只是個人對事物的價值的評斷
就如同小的現在心裡的輕愁

SNB01目前的競爭對手
以關鍵字 [ mild SARS-CoV-2 ] 搜尋 , 共75項
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=mild+SARS-CoV-2&term=&cntry=&state=&city=&dist=
1.
KB109 Not Applicable

Camostat mesilate Phase 2
Camostat mesylate inhibits cholecystokinin, pro-inflammatory cytokines, and serine proteases, leading to it being investigated for multiple indications including the treatment of COVID-19.

KB109 Not Applicable

Cannabidiol 2 3
CBD已顯示有希望作為止痛劑,抗驚厥藥,肌肉鬆弛藥,抗焦慮藥,抗精神病藥,並表現出神經保護,抗炎,和抗氧化活性,

Remdesivir 3

Favipiravir 2 3
最初被批准用於抗藥性流感的治療。7,9所述的抗病毒靶標的RNA依賴性RNA聚合酶(RdRp進行)酶,其是必要的病毒基因組的轉錄和複製

Tafenoquine 2
tafenoquine的作用機理尚不明確 Tafenoquine用於治療和預防16歲以上患者的Vivax瘧疾復發。Tafenoquine不適合治療急性間日瘧疾

Favipiravir 3

Favipiravir 2

Favipiravir 3
11


Niclosamide 2
Niclosamide是一種抗蠕蟲藥,用於抗tape蟲感染。它可能通過電子傳輸鏈與ATP合酶的解偶聯作用。該關鍵代謝途徑的紊亂阻止了三磷酸腺苷(ATP)的產生,ATP是為代謝提供能量的必需分子。

Hydroxychloroquine 1 2
羥氯喹抑制ACE2的末端糖基化,ACE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2靶向進入細胞的受體。9,8 ACE2不是在糖基化的狀態可以較少有效地與SARS-CoV的-2刺突蛋白相互作用,進一步抑制病毒進入
Indomethacin 吲哚美辛的主要作用是緩解疼痛,減輕發燒,腫脹和壓痛,從而抑制類風濕關節炎的炎症。
Zithromax為了複製,細菌需要由核醣體蛋白6啟用的蛋白質合成的特定過程。阿奇黴素與細菌50S核醣體亞基的23S rRNA結合。它通過抑制蛋白質的合成的轉肽/易位步驟和通過抑制50S核糖體亞基的組裝停止細菌蛋白質合成

Hydroxychloroquine 1
Azithromycin 2020年3月,法國政府資助了一項小型研究,以研究阿奇黴素和抗瘧疾藥物羥氯喹聯合治療COVID-19的方法。結果是肯定的,所有接受聯合用藥的患者在治療後的6天內都獲得了病毒學治愈,但是需要進行更大的研究

Hydroxychloroquine 2
Ciclesonide 糖皮質激素,例如ciclesonide,可以抑制炎症部位的白細胞浸潤,干擾炎症反應的介質,並抑制體液免疫反應。糖皮質激素的抗炎作用被認為與磷脂酶A2抑制蛋白,脂皮質激素有關,後者控制著有效的炎症介質(如前列腺素和白三烯)的生物合成。

Leflunomide 1
用於治療活動性類風濕關節炎(RA)的體徵和症狀,以改善身體機能並減緩與該疾病相關的結構性損傷的發展。
來氟米特也是酪氨酸激酶抑製劑。酪氨酸激酶激活信號傳導途徑,導致DNA修復,凋亡和細胞增殖。抑制酪氨酸激酶可以通過預防腫瘤細胞修復來幫助治療癌症。

Chloroquine 2 3
氯喹不會影響細胞表面ACE2的表達水平,但會抑制ACE2的末端糖基化,ACE2是SARS-CoV和SARS-CoV-2靶向進入細胞的受體。13,14 ACE2不是在糖基化的狀態可以較少有效地與SARS-CoV的-2刺突蛋白相互作用,進一步抑制病毒進入

Hydroxychloroquine 3

Pyronaridine 2m咯烷已被研究用於治療瘧疾
Artesunate 青蒿琥酯代謝為活性DHA。8 DHA的內過氧化物橋與血紅素反應,產生自由基,在所有紅細胞階段都抑制瘧原蟲的蛋白質和核酸合成。8,7反應與這些自由基也可導致寄生蛋白的烷基化,例如鈣腺苷三磷酸酶和EXP1,穀胱甘肽S-轉移酶。1,7

Lianhua Qingwen 3
蓮花清瘟

21
Antroquinonol 2 國鼎

Hydroxychloroquine 1

Camostat mesylate 2

Nitazoxanide 3
最近,由於該藥具有抑制多種RNA和DNA病毒複製的能力3,因此已被研究為廣譜抗病毒藥。

終止

Ivermectin 0
用於治療因線蟲寄生蟲類固線蟲(Strongyloides stercoralis)而引起的腸道(即未播散的)圓線蟲病。
伊維菌素也被認為是神經遞質γ-氨基丁酸(GABA)的激動劑,從而破壞了GABA介導的中樞神經系統(CNS)神經突觸傳遞。

Bactek-R 3
BACTEK R免疫刺激劑
適應症: 反复呼吸道感染(鼻竇炎,咽炎,中耳炎和肺炎)

Peginterferon Lambda-1a 2
Peginterferon lambda-1a正在臨床試驗NCT01754974中進行研究(Peginterferon Lambda-1a與Peginterferon Alfa-2a以及利巴韋林在1型基因型丙型肝炎患者中的安全性和有效性研究)

Withdrawn

Withdrawn
31
LY3819253 2
LYCoV555,也稱為LY3819253,是一種合成單克隆抗體(mAb),其源自美國第一批從COVID-19中恢復的患者採集的血液樣本之一。1,2 LY-CoV555是中和的IgG1單克隆抗體針對SARS-CoV的-2釘(S)蛋白,其被描述為阻止病毒進入人類細胞。1
LY3832479 …

Nitazoxanide 2 3

liposomal lactoferrin 2 3


Colchicine 2
秋水仙鹼可用於預防和治療痛風發作
秋水仙鹼的確切作用機理尚未完全確立,但是可能是由於下游抑制微管蛋白破壞引起的炎症而發生。2研究表明秋水仙鹼會破壞存在於單核細胞和中性粒細胞中的炎症小體複合物,通常會導致白介素-1(一種重要的炎症介質)活化。3除上述作用外,秋水仙鹼還可以乾擾中性粒細胞的粘附和募集,超氧化物的產生,RhoA / Rho效應激酶(ROCK)途徑以及一種核因子κΒ(NF-κΒ)途徑,減輕炎症。

Immunofree 2 3 …
Reginmune …



YinHu QingWen 2 3


Artemisinin 2
青蒿素已用於研究治療精神分裂症,瘧疾,惡性瘧和惡性瘧原蟲的試驗
Artesunate
青蒿琥酯用於嚴重瘧疾的初始治療。8世界衛生組織建議將青蒿琥酯作為嚴重瘧疾的一線治療。6青蒿琥酯的開發是出於對青蒿素更親水性衍生物的需求。5

Diagnostic Test

Diagnostic Test
41
Diagnostic Test

Bromhexine Hydrochloride 0
鹽酸溴己新是溴己辛的鹽酸鹽形式,是一種具有粘液溶解活性的促分泌劑。給藥後,溴己新可增加溶酶體活性,並增強呼吸道中酸性粘多醣聚合物的水解。這增加了呼吸道中漿液粘液的產生,這使痰變稀並且降低了粘液粘度。這有助於其分泌運動作用,並使纖毛更容易將痰從肺中轉運出來。這樣可以清除呼吸道中的粘液,並且可以幫助治療與異常粘液,過多的粘液分泌和粘液運輸障礙有關的呼吸系統疾病。
Arbidol Hydrochloride Granules


INOpulse 3
一氧化氮是人體許多細胞產生的化合物。它通過與胞質鳥苷酸環化酶的血紅素部分結合,激活鳥苷酸環化酶並增加細胞內環鳥苷3’,5’-單磷酸酯的水平來放鬆血管平滑肌,然後導致血管舒張。吸入時,一氧化氮會導致肺血管擴張。

Telemedicine遠程醫療 0



APL-9 1 2


Nitazoxanide 2 3

Leronlimab 2
Leronlimab或PRO-140是CytoDyn開發的人單克隆抗體。4它於2001年在文獻中首次描述。1該抗體與CCR5結合,可用於治療HIV,癌症和重症COVID-19患者
Leronlimab還被研究用於治療重症COVID-19的患者,因為它對減輕細胞因子風暴和預防免疫介導的損傷具有作用

Chloroquine 4
Hydroxychloroquine


Azithromycin 3
阿奇黴素
51
Nitric Oxide 2

Withdrawn

Iodine Complex 1 2
已知分子碘會抑制N-甲基-n-亞硝基脲誘導的乳腺癌致癌作用並促進其發展,使7,12-二甲基苯並(a)蒽誘發的大鼠乳腺腫瘤退化,並已證明具有有益作用在人性纖維囊性乳腺癌中。

Favipiravir等 3

hydroxychloroquine in combination with camostat mesylate 3
Hydroxychloroquine in combination of Azithromycin 3

Interferon Alfa-2b 1 2
Rintatolimod
倫他莫德以商品Ampligen出售,是一種用於治療慢性疲勞綜合症(CFS)的藥物。[1]低強度證據表明它可以減輕CFS症狀。[1]
它是一種免疫調節 性雙鏈RNA藥物

Nitric Oxide 2

Telephone interview

Rivaroxaban 2
利伐沙班是直接與因子Xa結合的抗凝劑。此後,它有效地阻止了凝血級聯反應的擴增,從而防止了血栓的形成。

a Specific Plant Based Dietary Supplement 2
Vitamin D3
61
Nigella Sativa 1 2
Ivermectin
Zinc

Bucillamine 3
布卡明已被用於研究治療和預防痛風和類風濕關節炎的試驗中

Prolectin-M 0


Vitamin D 0

Ivermectin 2

N-acetylcysteine 4
乙酰半胱氨酸還具有一些抗炎作用,可能是通過核因子κ激酶的氧化還原激活來抑制NF-κB,從而調節細胞因子的合成。

Withdrawn

Withdrawn

Camostat Mesilate 2
Artemisia Annua Leaf
71
Human umbilical cord mesenchymal stem cells + best supportive care 1
人類臍帶間充質幹細胞

PF-07304814 1


Hydroxychloroquine 3
Lopinavir/ Ritonavir

Hydroxychloroquine 0

NİCaS 0


小的也不想多做評論
只希望大家多多批判

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/7 上午 11:02:39第 1016 篇回應
突然發現 簡報資料 P.8 的臨床設計中
二期臨床後的期中分析 , 設有終止臨床三條件---1.未見療效 2.療效極佳 3.安全疑慮
只有在都未符合三項提前結束條件 , 才進行第三期臨床
這不就是說 , 二期臨床若療效極佳 ( 應與FDA談妥 , 療效在一個門檻條件之上 ) , 就可申請藥證 ?
果若如此 , 就是好棒的設計
而藥效呢 ?
公司的SNB01研發進度說明 , 僅僅提及抑制3CL Pro的功能
雖然我們不知SNB01是何化合物 , 但根據文獻來猜測 , 或為TA的近親
以前 , 我們討論了TA和它的代謝物的種種功能
包括

1.
單寧酸自身有抑制3CL pro的功能------抑制複製
如公司資料所示
SNB01 : EC50 < 0.77μM ; CC50 > 50μM ; SI > 100

2.
沒食子酸作為COVID-19 RNA依賴性RNA聚合酶 ( RdRp )(PDB ID 6M71)的抑制劑------抑制複製。
www.researchsquare.com/article/rs-25850/v1

3.
GA抑制病毒複製或進入細胞
link.springer.com/article/10.1007/s13337-020-00598-8
沒食子酸具有對ACE2受體的顯著結合親和力,因此可用於ACE2介導的SARS-CoV-2抑制
DOI: 10.26434/chemrxiv.12325844
SARS-CoV-2 main protease ;
SARS-CoV-2 receptor binding domain ;
human furin protease ( the spike protein of SARS-CoV-2 )
These targets are chosen because of their role in the process of penetration of the virus into human cells and its multiplication.

4.
鄰苯三酚 ( PY ) 秒殺病毒
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7411974/
與單獨使用的任何成分化合物不同,富含鄰苯三酚的(Fr 1C)更快速、更有效地滅活所有病毒。我們發現,25μg/mL的Fr 1C在10 秒內滅活了> 99.6% 的SARS-CoV-2 ( 減少 >= 2.33 log10 TCID50/mL)。Fr 1C 中斷病毒基因組和蛋白質。其中毒殺病毒的關鍵元素是galloyl groups 和 pyrogallol moieties

5.
EA 就是超強的CK2抑制劑 , 是生華科執行長口中的COVID-19的致命弱點
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610779/
Using a virtual screening approach, we have identified the ellagic acid, a naturally occurring tannic acid derivative, as a novel potent CK2 inhibitor. At present, ellagic acid represents the most potent known CK2 inhibitor (K(i) = 20 nM).

最近 , 小的又讀到推薦生華科CK2抑制劑的學術單位寫的論文
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308114?via%3Dihub#!
表明
We found pharmacologic inhibition of the p38, CK2, CDK, AXL, and PIKFYVE kinases to possess antiviral efficacy, representing potential COVID-19 therapies.

We found pharmacological inhibitors of CK2, p38 MAPK signaling, PIKFYVE, and CDKs to possess strong antiviral efficacy.

通過序列預測可調控這些位點的頂級激酶家族包括酪蛋白激酶II(CK2),細胞週期蛋白依賴性激酶(CDK)和蛋白激酶C(PKC)等(圖2 C),這表明這些激酶可能有助於病毒複製的調控。

6.
抑制PKC :
The effect of plant phenols on the expression and activity of phorbol ester-induced PKC in mouse epidermis.
europepmc.org/article/med/17196728
( 附註 : 佛波酯(phorbol esters)是一類能促進腫瘤生長的有機化合物,有時會被使用在生物學實驗當中,作為二酰甘油的類似物,激活蛋白激酶C(protein kinase c))
The most potent inhibitor of PKC translocation and activity was tannic acid.
Tannic acid ( TA ) decreased the activities of all three PKC classes by approximately 94% in the membrane fraction in comparison with the TPA treated group of animals.

7.
抑制p38 MAPK :
7-1
Pre-treatment with tannic acid inhibits the intracellular IL-8 production by chitosan in a human oral epithelial cancer cell line
www.jstage.jst.go.jp/article/omp/13/4/13_4_135/_pdf

These investigations showed the pre-treatment effects of TA on IL-8 production to be mainly mediated through the inhibition of the p38 MAPK pathways.
7-2
Tannic acid prevents macrophage-induced pro-fibrotic response in lung epithelial cells via suppressing TLR4-mediated macrophage polarization
link.springer.com/article/10.1007/s00011-019-01282-4?shared-article-renderer

TA pre-treated CM showed diminished activation of MAPK in epithelial cells.
7-3
Tannic acid protects against experimental acute lung injury through downregulation of TLR4 and MAPK
單寧酸通過下調TLR4和MAPK防止實驗性急性肺損傷
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30246289/

In both preventive and therapeutic approaches, TA attenuated LPS-induced histopathological alterations, lipid peroxidation, lung permeability, infiltration of inflammatory cells, and the expression of proinflammatory mediators. In addition, in-vitro study showed that TA treatment could reduce the expression of proinflammatory mediators. Further studies revealed that TA-dampened inflammatory responses by downregulating the LPS-induced toll-like receptor 4 (TLR4) expression and inhibiting extracellular-signal-regulated kinase (ERK)1/2 and p38 mitogen-activated protein kinase (MAPK) activation.

8.
抑制CDKs :
8-1
Octyl gallate and gallic acid isolated from Terminalia bellarica regulates normal cell cycle in human breast cancer cell lines
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332217347455

Both OG & GA exhibited decreased MCF-7 & MDA-MB-231 survival and induced apoptosis, with IC50 value of OG and GA as 40 μM and 80 μM respectively. No toxic effect was observed on normal breast cells (MCF-10A). The compounds inhibited cell cycle progression by altering the expression of the cell cycle regulators (Cyclin D1, D3, CDK-4, CDK-6, p18 INK4, p21Waf-1 and p27 KIP).
8-2
Gallic acid causes inactivating phosphorylation of cdc25A/ cdc25C-cdc2 via ATM-Chk2 activation, leading to cell cycle arrest, and induces apoptosis in human prostate carcinoma DU145 cells
mct.aacrjournals.org/content/molcanther/5/12/3294.full.pdf

gallic acid caused a decrease in CDK4, CDK6, and CDK2 protein albeit at different levels following different treatment times
8-3
Tannic acid inhibits the Jak2/STAT3 pathway and induces G1/S arrest and mitochondrial apoptosis in YD-38 gingival cancer cells
www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3098

TA inhibited the expression of G1 phase modulators CDK-4, CDK-6, cyclin D1 and cyclin E.
8-4
Tannic acid-induced apoptosis in FaDu hypopharyngeal squamous cell carcinoma
www.kijob.or.kr/journal/article.php?code=67417

The expressions of various cyclins, including cyclin D1 and cyclin-dependent kinases (CDK-1 and CDK-2), were down-regulated at low doses of TA,

琳瑯滿目的功能 , 劍指一個目標---消滅病毒於無形
SNB01 療效是否極佳 , 提前申請藥證 ??? 明年Q1見真章

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/6 下午 07:41:11第 1015 篇回應
公司新聞稿的亮點 ,小的認為在於令人欽讚的臨床設計和策略
[[[
SNB011 臨床試驗採調整式(adaptive)二/三期臨床設計,雙盲、隨機分配、安慰劑對照的多中心研究,主要收案條件為 PCR 確診未滿 48 小時且符合輕度新 冠疾病症狀者。主要評估指標為 TTSCR (Time to Sustained Clinical Resolution),即達到臨床緩解所需要的時間,次要指標包括採樣之病毒含量。臨床試驗將分兩階段,第一階段(即二期臨床) 規劃收案 90 人 .
]]]

目標指向輕症患者或高危環境者 , 或採治療與預防並重 , 類似今日的克流感(Tamiflu) , 將市場極大化

[[[
至於治療輕症病患及預防其病情加重則尚無良方,急需有效藥物以儘早治療,減少病患惡化成重症之可能,並阻斷降低傳播速度。類同 Pentarlandir(TM) 防治新冠疾病的策略,使用克流感(Tamiflu)防治流感,應於症狀出現 48 小時內進行治療,甚至在高危險的環境下預防性使用。
]]]

僅供參考
謝謝大家!
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會員:JY10150115  發表時間:2020/9/6 下午 02:34:47第 1014 篇回應
謝謝猜想大提供訊息
穩紮穩打
持續前進
不賴
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/6 下午 01:43:27第 1013 篇回應
Cliff 大恩德告訴小的
公司的官網有SNB01的研發進度說明

www.syneurx.com/2020/09/06/snb01/

在此感謝公司團隊的努力創新研發且改變風格 , 期盼藥效卓著造福人類 , 並藉以提升公司知名度
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/6 上午 08:54:51第 1012 篇回應
廖兄邀約讀書會

liawbf.pixnet.net/blog/post/49497479

謝謝廖兄熱情舉辦
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/3 下午 07:43:58第 1011 篇回應
我們很恭喜生華科藥效卓著

雖然心悅不是以治療SARS-CoV-2為主打 , 但心悅的SNB1應該也會很不錯
今天看到環球生技的報導
借重IBM超級電腦! 美科學家發現 緩激肽風暴可能才是COVID-19發炎主因
2020.09.03環球生技雜誌/記者 彭梓涵編譯
www.gbimonthly.com/2020/09/78868/

目前許多關於COVID-19的研究都集中在細胞激素風暴(cytokine storm)上,不過Jacobson認為,緩激肽可能才是使許多病毒發病的關鍵,”緩激肽風暴(bradykinin storm)”可以解釋COVID-19患者所經歷的多種症狀,包含:肺部異常積液、肌肉疼痛、疲勞、噁心、嘔吐、腹瀉、頭痛和認知功能下降。

Jacobson也表示,使COVID-19惡化可能是緩激肽風暴而不是細胞因子風暴,不過現在在患者中觀察到的,可能是兩者錯綜複雜引起的後果。

TA 和 GA 都可以減降細胞因子 , 可能也可以抑制緩激肽 ( bradykinin ) ?

1.
Tannic acid modulates excitability of sensory neurons and nociceptive behavior and the Ionic mechanism
單寧酸調節感覺神經元的興奮性和傷害感受行為以及離子機制
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26134502/

單寧酸大大減輕了緩激肽誘導的大鼠疼痛行為。單寧酸可用於治療炎症性疼痛,例如骨關節炎,風濕性關節炎和燒傷疼痛。

2.
Pharmacological effects of gallic acid in health and diseases: A mechanistic review
europepmc.org/article/PMC/6528712

As shown in Figure 2, gallic acid can extinguish the flames of inflammation via different mechanisms. It decreases the expression and release of pro-inflammatory and inflammatory mediators, such as bradykinin ( 緩激肽 ) , substance P, COX-2, NF-κB, IL-2, IL-4, IL-5, IFN-γ, and TNF-α. The compound also inhibits the phagocyte- or polymorphonuclear (PMN)-mediated inflammatory responses by scavenging ROS and decreasing the myeloperoxidase (MPO) activity (69-73).

3.
Inhibition of bradykinin by gallates
沒食子酸酯對緩激肽的抑制作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/5433993/

而另篇文章則闡述bradykinin ( 緩激肽 )和 AD 的關係
緩激肽B1受體參與小膠質細胞激活:體外和體內研究
www.researchgate.net/publication/316436898_Involvement_of_the_Bradykinin_B1_Receptor_in_Microglial_Activation_In_Vitro_and_In_Vivo_Studies

The importance of brain inflammation to Alzheimer’s disease (AD) pathogenesis has been accepted of late, with it currently being held that brain inflammation aggravates AD pathology. One important aspect of brain inflammation is the recruitment and activation of microglia, a process termed microgliosis. Kinins and bradykinin (BK), in particular, are major pro-inflammatory mediators in the periphery, although all of the factors comprising the kinin system have also been described in the brain. Moreover, it was shown that the amyloid β (Aβ) peptide (a component of AD plaques) enhances kinin secretion and activates BK receptors that can, in turn, stimulate Aβ production.

這同時也說明了 SND-51 治療 AD 的另種機制?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:Yendis10145808  發表時間:2020/9/3 下午 06:51:02第 1010 篇回應
別人可能藥證都拿到了心悦還沒有要IND

生華科 (6492-TW) 今 (3) 日表示,旗下被視為治療新冠肺炎潛力新藥 Silmitasertib 獲美國 FDA 核准緊急人體臨床試驗後,首位新冠肺炎重症受試者用藥第 5 天後,身體狀況明顯好轉,預計明天出院。

生華科表示,首位受試者為 64 歲男性,美國時間 8 月 16 日首度確診,8 月 20 日住院後開始接受高壓氧氣治療,期間接受過 5 種藥物治療,包括瑞德西韋、類固醇地塞米松、抗生素 Ceftriaxone、抗生素 Azithromycin 及抗凝血劑 Enoxaparin,由於病情未好轉,在沒有其他藥物選擇下,使用生華科的 Silmitasertib。

生華科指出,受試者 8 月 29 日首次服用 Silmitasertib 後,耐受性良好且可脫離氧氣設備、正常自主呼吸,用藥第 4 天時,臨床主持醫師評估,患者已達出院標準,治療第 5 天幾乎完全康復,預計在美國時間 9 月 3 日出
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/3 上午 10:30:02第 1009 篇回應
廖兄主動出擊 , 期跨出第一步 , 為心悅打響第一砲 !

歡迎財經投資有關雜誌/網站邀稿
liawbf.pixnet.net/blog/post/49496021

有請相關人士推介 , 謝謝!
也謝謝廖兄為心悅的付出
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/9/2 上午 07:29:39第 1008 篇回應
生技業缺錢 國發基金:找我
04:102020/09/02 工商時報 蘇秀慧

生技業如果沒得到富爸爸青睞,往往撐不到現金轉正,很可能錢就燒完了,國發會副主委鄭貞茂1日豪氣地表示,生技業資金上如有問題,他代表國發基金誠懇邀請大家「來找我們」,他說「國發基金缺案源」,「歡迎大家來找我們」。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/31 下午 06:16:10第 1007 篇回應
GSK3β inhibition restores cortical gamma oscillation and cognitive behavior in a mouse model of NMDA receptor hypofunction relevant to schizophrenia

www.nature.com/articles/s41386-020-00819-0

鋰為GSK3β抑制劑 , 依照這個研究 , 那苯甲酸鋰會不會比苯甲酸鈉更有療效 ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/31 上午 09:55:42第 1006 篇回應
廖兄為感念大勢至菩薩聖誕日 , 特開放好友文章三天至9/2
請大家把握機會
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/31 上午 08:23:07第 1005 篇回應
生華科的重訊 或許可提供SNB01參考
...
5.發生緣由:
(1)為提供新冠肺炎患者治療方案,生華科合作夥伴-美國喬治亞州先進研究和教育中心醫療機構(Center for Advanced Research & Education, Gainesville, Georgia)已向美國食品藥物監督管理局FDA(U.S. Food and Drug Administration)申請由研究者主導(Investigator-Initiated Trial, IIT)的新冠肺炎二期人體臨床試驗,生華科新藥Silmitasertib將在獲得美國FDA核准後旋即治療新冠肺炎患者。試驗規劃如下:
a.收治人數: 規劃先收治10位新冠肺炎患者。
b.給藥方案: 病患將以口服方式,接受14天的一個完整療程序。
(2)本項新冠肺炎二期人體臨床試驗由Dr. Christopher P. Recknor負責主持,此醫療機構曾協助美國一家生物技術公司完成新冠肺炎二期臨床試驗,因此美國喬治亞州先進研究和教育中心醫療機構對於新冠患者收案和執行試驗已有豐富經驗,預期可加速完成生華科治療新冠患者臨床試驗。如Silmitasertib對新冠患者具正向療效,生華科將和美國FDA討論爭取緊急使用授權EUA,同時討論樞紐性試驗規劃(Pivotal Trial),期能早日取得藥證上市。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/30 下午 08:28:26第 1004 篇回應
波蘭學者幫我們整理有關AD+BPSD依機轉分類的臨床新藥
正所謂知己知彼也

Management of Dementia-Related Psychosis, Agitation and Aggression: A Review of the Pharmacology and Clinical Effects of Potential Drug Candidates

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7048860/

其中有關 SND-51的介紹 列在DAAO抑制劑

D-氨基酸氧化酶抑制劑
間接控制谷氨酸能神經傳遞的一種有趣方法是抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的活性。D-氨基酸氧化酶調節大腦中D-氨基酸的水平,在某些精神疾病中,DAAO的活性和表達得到增強[ 140 ]。DAAO的過度活化降低了NMDA受體的內源性激動劑d-絲氨酸的利用率。N-甲基-D-天冬氨酸功能障礙又與精神分裂症和AD有關[ 141 ]。d-氨基酸氧化酶抑制劑被發現發揮抗精神病活性和改善認知功能在AD [ 142,143]。目前,SyneuRx International Corp.正在開發一種競爭性的DAAO拮抗劑,化合物SND-51,用於治療癡呆症和精神病。SND-51起源於植物(化學結構尚未公開),並且在動物模型中引發抗精神病和抗焦慮活性,並改善了空間記憶[ 144 ]。SND-51現在已經進入II期臨床試驗,並且正在評估其在癡呆和精神病治療中的療效[ 145 ]。

僅供參考
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會員:Cliff10135274  發表時間:2020/8/29 下午 11:53:50第 1003 篇回應
2020/8/4 何大一博士與哥倫比亞大學團隊發表抗新冠病毒藥物的一篇報告,刊登在bioRxiv:
「Lead compounds for the development of SARS-CoV-2 3CL protease inhibitors」
(www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.08.03.235291v1.full)
提到了三個小分子研發中新藥:compound 4、GC376、MAC-5576,跟SNB01同樣是作用在同一個蛋白酶上(SARS-CoV-2 3CL protease)。
compound 4 EC50:3.023 ± 0.923 µM
GC376 EC50: 4.481 ± 0.529 µM
(SNB01 EC50:?)

何大一將技轉給中裕的新藥編號是2-43,是一種單株抗體,分子量大很多,當然成本、藥價都會較高,且必須採用注射方式給藥。依照何博士8/27的說法,試過很多不同的新冠病毒株都有效,朝只打一劑就有效的方向研發,而且可用於治療與預防。研發資料刊登於今年七月的Nature上,名氣遠高於bioRxiv。

目前國際間有多家知名藥廠正朝著以多種單株抗體藥物來研發抗新冠病毒雞尾酒療法。「Regeneron 正在測試混合兩種抗體的雞尾酒療法,相信兩種抗體比一種抗體更能阻止病毒逃逸,研究數據將在夏末或秋初公布。除此之外,禮來(Eli Lilly)、阿斯特捷利康(AstraZeneca)、安進(Amgen)、葛蘭素史克(GlaxoSmithKline)都在研究此種療法。」(technews.tw/2020/08/05/next-big-covid-19-treatment-may-be-manufactured-antibodies/)

另外2020/7/17有一篇來自美國家轉譯科學促進中心(The National Center for Advancing Translational Sciences, NCATS)的報告,運用高通量篩選方法找出一堆可能可以抑制SARS-CoV-2 3CL protease的候選藥物,
「Identification of SARS-CoV-2 3CL Protease Inhibitors by a Quantitative High-throughput Screening」
(www.biorxiv.org/content/10.1101/2020.07.17.207019v2#disqus_thread)
Table 1及Supplementary Table 1附了各個新藥清楚的IC50、EC50及細胞毒性可以參考。這些新候選成分未來會不會進入臨床尚未可知。
美國家轉譯科學促進中心隸屬於美國國立衛生研究院(National Institutes of Health, NIH)。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/29 下午 03:49:20第 1002 篇回應
昨天提到靶向肝細胞生長因子(HGF)的 NDX-1017
ALZFORUM 作這樣的介紹
www.alzforum.org/therapeutics/ndx-1017

NDX-1017是一種可穿透大腦的小分子,可通過肝細胞生長因子(HGF)/ MET受體系統激活信號傳導。HGF促進神經元的增殖和存活,增強海馬突觸可塑性,並增強學習和記憶(Akimoto等,2004;Kato等,2012)。NDX-1017正在開發為每日一次的皮下注射。
NDX-1017將定量腦電圖(qEEG)和事件相關電位(ERP)措施評估為腦部滲透和目標參與的非侵入性標誌物。腦電圖伽馬強度與學習,記憶和執行功能相關,而ERP P300延遲是認知處理速度的標誌。在患有AD的人中,伽馬功率會降低,P300延遲會延長。在該試驗中,據報導NDX-1017在健康人中引起劑量相關的伽馬功率增加;在AD組中,多次給藥可改善γ功率和p300延遲。該試驗不包括認知評估。

而GA也可以增強的 HGF , 有何功能?

1.
肝細胞生長因子 ( HGF ) 可增強海馬NMDA電流和突觸可塑性
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/15450362/

外用HGF增強海馬CA1區的突觸長期增強(LTP),但不影響長期抑鬱。我們進一步發現,HGF在切片和分離的神經元中都增加了N-甲基-D-天冬氨酸受體介導的電流。這種增強很可能是LTP增強的基礎。

2.
神經系統中肝細胞生長因子的過表達增強小鼠的學習和記憶能力
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22535512/

這些結果表明,HGF的過表達導致短期和長期記憶的增強。Western印跡分析顯示,與野生型對照相比,HGF-Tg小鼠海馬中N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體亞基NR2A和NR2B的水平升高,但NR1沒有升高,表明NR2A和NR2A的上調NR2B可能代表HGF增強學習和記憶表現的一種機制。這些結果表明,學習和記憶功能的調節是HGF的重要生理功能,有助於正常的CNS可塑性,我們提出HGF作為高腦功能的新型調節劑。

3.
超聲介導的HGF基因轉移在小鼠模型中緩解Abeta誘導的認知障礙
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18288214/

肝細胞生長因子(HGF)是獨特的多功能生長因子,具有發揮神經營養作用和誘導血管生成的潛在作用。在這項研究中,我們在註入Abeta的認知功能障礙小鼠模型中,使用超聲介導的基因轉移到大腦中,研究了人類HGF質粒DNA過表達的影響。我們證明在行為測試中,HGF基因轉移可顯著減輕小鼠中Abeta誘導的認知障礙。HGF的這些有益作用可能是由於(1)海馬齒狀回中血管密度的顯著恢復,(2)BDNF上調,(3)氧化應激顯著降低和(4)突觸增強。包括基因治療以增加HGF水平的藥物治療方法與抗Abeta治療相結合可能是治療AD的新治療選擇。

僅供參考
謝謝大家!

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/28 上午 10:57:57第 1001 篇回應

新銳公司公佈IPO計劃全新思路挑戰阿爾茨海默病能否成功?
來源: 創鑑匯 2020-08-28

med.sina.com/article_detail_100_1_88104.html

Athira公司則採用了一種不同的策略,他們力圖通過激活關鍵性大腦神經營養因子,恢復丟失的神經連接,或者產生新的神經連接,以此來永久改變疾病的進程。Athira公司主打的候選藥物NDX-1017能靶向肝細胞生長因子(HGF)與其受體MET,促進神經元的增殖和生存,解決神經退行性病變過程的潛在機制,從而改善大腦神經細胞之間的連接。在Athira公司的Ib期臨床試驗中NDX-1017也展示積極的療效特徵。

Athira’s lead drug, coded NDX-1017, activates a key neurotrophic pathway in the brain, the hepatocyte growth factor (HGF).

事實上 , GA 也可以增強 HGF
引據的來源 , 是日人在2001年申請專利的試驗結果

patentimages.storage.googleapis.com/9a/11/6f/477b865396febc/EP1283037A1.pdf

Example 3 : Enhancing Activity for HGF Production of Gallic Acid

[0072] The enhancing activity for HGF production of gallic acid was assayed in the same manner as in Example 1.
Here, gallic acid was added so as to have a final concentration of 0, 1, 10 or 100 µM. The results are shown in Table 3. As shown in Table 3, gallic acid enhanced HGF production.

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/28 上午 08:02:59第 1000 篇回應
中裕起漲至今已超過50% , Genet網站幫我們整理法說會的要點 , 可以提供大家參考

www.genetinfo.com/investment/featured/item/41160.html

www.genetinfo.com/investment/featured/item/41161.html

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/26 下午 12:22:32第 999 篇回應
阿爾茨海默症在研藥物盤點:從抗β澱粉樣蛋白到基因療法!
來源:新浪醫藥新聞 2020-08-26
編譯| newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_87973.html

阿爾茨海默氏症藥物發現基金會確信,治療AD的答案在於聯合使用多種藥物,或是在一個分子中具有多種作用的藥物。這反映出AD是一種極其複雜的疾病,有多種病因和病理學。

. 澱粉樣蛋白靶點
. tau靶點
. 神經保護劑
. 抗炎
. 代謝途徑
一些研究人員認為AD可以被稱為“3型糖尿病”,因為有些形式的AD似乎與胰島素抵抗有關,胰島素抵抗是2型糖尿病的主要問題。2型糖尿病患者似乎更容易患上老年癡呆症或血管性癡呆症。
. 幹細胞和基因療法

SND-51 有多少作用途徑 ?
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/25 下午 04:01:42第 998 篇回應
蔡教授選用SND-51 來做為治療 AD+BPSD的試驗藥物 , 必有其根據
專利文件內容有很多值得詳閱得地方 ( patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US214328240&tab=PCTDESCRIPTION&_cid=P10-KE9NKY-29276-6 )
以前 , 我們談了很多單寧酸在鼠體上治療AD的研究結果
唯對 BPSD 則少提及
廖兄對此著墨不少 , 大家可前往重溫複習
liawbf.pixnet.net/blog/category/2061906
不過 , 廖兄的多篇大文都是好友限定 , 非好友的大大恐無法欣賞
今日 , 小的找了多篇文章 , 試圖粗略地穿鑿附會SND-51對治BPSD的可能效果
但以小的知識水平 , 恐怕會因引發機制的不同而有張冠李戴之慮 , 有請大家不吝指正檢討

黃正平醫師 對BPSD的介紹
失智症之行為精神症狀 ( Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia , BPSD ) :
www.sop.org.tw/sop_journal/Upload_files/20_1/02.pdf

非認知症狀包括了憂鬱、焦慮、妄想、幻覺、行為障礙及其他精神病症狀,以前稱之為行為障礙 [4],因為不能包涵整體精神症狀,故國際老年精神醫學會 (International Psychogeriatric Association, 簡稱IPA)在 2000 年已把它改稱為行為精神症狀(Behavioral and Psychological Symptoms of Dementia,簡稱 BPSD)[5],故採用 BPSD 來代表失智症之非認知症狀。

. AD 伴隨憂鬱症的發生頻率各家報告相當分歧,一般而言在 40-50% 之間
. 一般而言,AD 妄想症狀出現頻率大約在 10-70%之間,平均介於 30-38%左右
. 錯認發生的比例在 30-55%之 間
. 在國外的報告顯示阿氏患者有 7-49%出現幻覺,其中以視幻覺最為常見,其次為聽幻覺
. 大約 80% 的失智症患者具有一種以上之行為障礙,且隨著失智症之病程愈嚴重,其出現行為障礙之數量也愈多 . 行為障礙包括激躁行為、攻擊行為、漫 遊、飲食改變、睡眠障礙、失禁行為、貪食行為、重覆行為、怪異行為、暴力行為、個人衛生變差行為、不恰當的性行為等.
. 日落症候群(Sundowning or Sundown syndrome): 最近有些學者把日落症候群當做另一種 BPSD,他們定義此症狀為在下午到黃昏,大約從 3 pm 到 11 pm 出現的精神混亂及激躁行為都稱之謂日落症候群。

而評估BPSD 所用的量表有 BEHAVE-AD 或 NPI
BEHAVE-AD 量表分為 7 大類 , 包括 :
1. 妄想
2. 幻覺
3. 活動障礙
4. 暴力傾向
5. 日夜節律障礙
6. 情感障礙(憂鬱)
7. 焦慮和恐慌

首先 , 請大家先看一篇文章
處理癡呆症的行為和心理症狀的最佳實踐
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5518961/

BPSD病因的生物學觀點 :
. 已經發現神經傳遞和神經調節的變化與BPSD相關。在AD中,額葉和顳皮質的膽鹼能活動 ( cholinergic activity ) 的改變可能與異常的運動活動和攻擊性行為有關。
( 附註 :
Cholinergic deficits contribute to behavioral disturbance in patients with dementia
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/11094098/
Clinical trial data indicate that cholinomimetics improve noncognitive behaviors.
與對照組相比,AD中ChAT活性降低,但沒有其他神經化學標誌物降低。ChAT活性的喪失與認知障礙相關。ChAT活性降低還與額葉皮質和顳葉皮質癡呆患者的過度活動增加相關 )

. 在DLB ( 路易體癡呆 ) 幻視似乎與顳葉皮層膽鹼能不足 ( cholinergic deficits ) 掛鉤。

. 在AD中,據報導侵略與顳葉皮質中多巴胺濃度降低有關。

. 冷漠與AD多巴胺能功能障礙相關。
冷漠是神經退行性疾病患者的特徵與一定程度的多巴胺能神經元丟失相關。

. 在AD嚴重谷氨酸損失 ( Severe glutamate loss ) 可能導致精神病症狀。

. 在嚴重AD中發現額葉和顳皮質的GABA顯著降低以及高的GABA血漿濃度,這與抑鬱和冷漠有關。

. 膽鹼酶抑制劑可改善輕度至中度癡呆症的情感特徵。膽鹼酶抑制劑和美金剛可以有效治療BPSD。

另外 , 小弟找到治療的相關文章如下 , 請大家自行對照連接

1. 抗憂鬱
Antidepressant Effect and Modulation of the Redox System Mediated by Tannic Acid on Lipopolysaccharide-Induced Depressive and Inflammatory Changes in Mice
單寧酸介導的氧化還原系統的抗抑鬱作用及其對脂多醣誘導的小鼠抑鬱和炎症變化的調節作用
link.springer.com/article/10.1007/s11064-020-03064-5

TA在這種急性抑鬱樣行為動物模型中顯示出許多神經保護特性,並具有抗氧化,抗炎和抗抑鬱作用。因此,該化合物可為抑鬱症的治療提供另一種治療方法。

2. 抗焦慮
Effect of gallic acid on chronic restraint stress-induced anxiety and memory loss in male BALB/c mice
沒食子酸對雄性BALB / c小鼠慢性束縛應激引起的焦慮和記憶喪失的影響
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6312671/

GA對應激引起的情緒和記憶障礙有保護作用。

3. 防止認知障礙並抗PSAPP小鼠的行為障礙( behavioral impairment ) 和AD樣病狀
Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑製劑,可防止認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿爾茨海默氏症樣病狀
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

我們的數據表明,植物來源的多酚TA對抗PSAPP小鼠的行為障礙( behavioral impairment ) 和AD樣病狀。這些有益作用通過減少以下方面而發生:腦Aβ病理學,β-CTF的裂解,sAPP-β,BACE1蛋白表達和活性以及神經炎症。如果這些轉基因模型中的Aβ病理學代表臨床綜合徵,那麼我們的數據就增加了補充TA飲食可能代表潛在的安全有效的AD預防的可能性。

4. GA的抗抑鬱和焦慮
Histopathological Analysis from Gallic Acid Administration on Hippocampal Cell Density, Depression, and Anxiety Related Behaviors in A Trimethyltin Intoxication Model.
沒食子酸管理對三甲基錫中毒模型中海馬細胞密度,抑鬱和焦慮相關行為的組織病理學分析。
europepmc.org/article/med/26862525

結果:GA的使用減輕了行為測試中的焦慮和抑鬱情緒。GA處理大鼠的CA1,CA2,CA3和DG海馬區的細胞密度高於生理鹽水處理的大鼠。結論:GA對TMT所致海馬變性的治療改變了海馬細胞的丟失並改善了抑鬱焦慮狀態。

5.抗精神分裂症(1)正性症狀:妄想、幻覺、語無倫次、 反常的行為、激動不安。 (2)負性症狀:缺少感情、無法說話、缺少幹勁、 對於有趣的活動沒有愉悅感、動作緩慢。
Protective effect of gallic acid in experimental model of ketamine-induced psychosis: possible behaviour, biochemical, neurochemical and cellular alterations
沒食子酸在氯胺酮誘發的精神病實驗模型中的保護作用:可能的行為,生化,神經化學和細胞改變
link.springer.com/article/10.1007/s10787-017-0366-8?shared-article-renderer

. 沒食子酸可減少脂質過氧化並恢復總腦蛋白。此外,沒食子酸顯著降低了小鼠中的多巴胺水平,AChE活性和炎性激增(血清TNF-α),並增加了GABA的水平和增加的穀胱甘肽。研究表明,沒食子酸可以改善小鼠的精神病症狀和生化變化,表明對精神病具有保護作用。

. NMDA受體通過增加GABA釋放對多巴胺神經傳遞有抑制性控制;因此,NMDA受體(NMDARS)功能不正常是造成多巴胺活性的異常(Kumar等人,2017年)。前額皮層和邊緣系統的多巴胺功能障礙在精神病中起著重要作用

. GA被發現是有效的抗氯胺酮誘發的精神病症正性症狀,因為它劑量依賴地減弱locomotors activity。上述結果還得到生化的支援,其中氯胺酮降低GABA水準,增加多巴胺水準,這被GA治療逆轉。

. 氯胺酮給藥在強制游泳測試中增加了不動期 ( immobility period ) ,這表明是精神病症的負性症狀。本研究認為,長期給藥GA能有效減少小鼠的不動期。

. 此外,在生化研究中,氯胺酮導致乙酰膽鹼酶活性顯著增加,長期GA治療降低了該活性,從而顯示出學習和記憶過程的增強。。這些結果背後的假設機制可能是GA有效減少對乙醯膽鹼酶活性的影響,導致突觸乙醯膽鹼的輸入增加,從而進一步增加谷胱甘肽神經傳遞和增強NMDAR功能。

6.抗膽鹼酶和糖尿病
單寧酸作為天然抗氧化劑:發現是有效的代謝酶抑制劑,用於糖尿病和阿爾茨海默氏病的新治療方法
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30974029/

在這項研究中,單寧酸化合物對乙酰膽鹼酶(AChE),α-糖苷酶,α-澱粉酶和丁酰膽鹼酶(BChE)表現出優異的抑制作用。

專利文件告訴我們 , TA是DAAO抑制劑
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US214328240&tab=PCTDESCRIPTION&_cid=P10-KE9NKY-29276-6
廖兄以前幫我們介紹的一系列有關BPSD的文章 , 也提及
GA 也是DAAO抑制劑 , 並以劑量依賴方式提高記憶及認知
同時GA 可由 TA代謝而得
這也就令人有猜測想像空間
TA的G ( galloyl moieties ) 越多 , 或許代謝成GA的濃度也就越高 , 所以療效也就越好 ? 是否就是這個道理呢?
從不同的引發機制所做的鼠體研究 , 不知是否能與引致 BPSD的生物學運作有所連結 ?
期待 SND-51的二期臨床趕快進行 , 看能不能複製鼠體的相關研究
哈! 當然更希望能做個超有療效的夢 , 看能不能再拿個AD+BPSD 領域的BTD 和藥證?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/25 上午 10:08:41第 997 篇回應
首次確認!康復者可再次感染新冠病毒 免疫力還能提供保護嗎?
來源:藥明康德 2020-08-25

med.sina.com/article_detail_103_2_87901.html

這次,香港大學的研究人員通過對患者兩次感染後獲得的樣本進行基因組測序,發現了兩次感染的新冠病毒株在基因組構成上有顯著區別,從而確認了這一患者受到了新的病毒株的感染。

新冠病毒感染到底能夠為防止再度感染提供多長時間的保護仍然需要對更多患者的追踪研究。

因此這一重複感染病例,並不能說明新冠疫苗帶來的免疫保護能力也將會同樣短暫。目前在研新冠疫苗的保護能力,還需要時間和大規模臨床試驗來驗證。

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/24 下午 12:26:49第 996 篇回應
市場不賞臉 , 多讀書或才能多了解心悅的潛力?

廖兄又分享有關SNG-12 ( Synapsinae ) 的大文

liawbf.pixnet.net/blog/post/49490293

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/23 上午 08:10:31第 995 篇回應
廖兄分享讀書會的簡報檔

心悅專利技術概論
liawbf.pixnet.net/blog/post/49489719?utm_source=PIXNET&utm_medium=Blog_login#

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/21 上午 10:43:04第 994 篇回應
Antibody therapies could be a bridge to a coronavirus vaccine — but will the world benefit?
抗體療法可以成為冠狀病毒疫苗的橋樑-但世界將從中受益嗎?

Monoclonal antibodies are complex and expensive to produce, meaning poor countries might be priced out.
單克隆抗體生產複雜且昂貴,這意味著貧窮國家可能會被淘汰。

www.nature.com/articles/d41586-020-02360-y

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/20 上午 07:19:36第 993 篇回應
憂鬱症2030年成全球第一大疾病 預防、量化客觀診斷、創新治療為關鍵
2020.08.19 環球生技雜誌記者/彭梓涵、李林璦

www.gbimonthly.com/2020/08/77711/

wide Depression Pipeline Guide, H1 2020: Therapeutics, Developments, Products, Drugs, Players
www.globenewswire.com/news-release/2020/04/28/2023068/0/en/Worldwide-Depression-Pipeline-Guide-H1-2020-Therapeutics-Developments-Products-Drugs-Players.html

Dementia - Pipeline Review, H2 2019 - ResearchAndMarkets.com
www.businesswire.com/news/home/20191206005158/en/Dementia---Pipeline-Review-H2-2019--

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/18 上午 09:01:42第 992 篇回應
SCHIZOPHRENIA MARKET ANALYSIS, LEADING COMPANIES, EMERGING DRUGS AND EPIDEMIOLOGY FORECAST
精神分裂症市場分析,領先公司,新興藥物和流行病學預測
Posted On: August 17, 2020 Posted By: Sthakur

primefeed.in/news/4496616/schizophrenia-market-size-and-share-analysis/

由於診斷方法的改善,對疾病的認識提高,全世界醫療保健支出的增加以及預計在2020年預測期間將出現的新興療法,預計精神分裂症市場的動態將在未來幾年發生變化。 –2030年。精神分裂症市場的渠道非常強大,涉及正在進行的一些研究試驗。精神分裂症市場中的一些主要公司包括:
GW製藥
Avanir製藥
Minerva Neurosciences
Sunovion
Concert製藥
SyneuRx國際
Karuna Therapeutics
等。

涵蓋的藥物
GWP42002 / GWP42003
AVP-786
Roluperidone
KarXT
SEP-363856
CTP-692
NaBen
等。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/17 下午 06:01:06第 991 篇回應
廖兄為我們解析
[ 何以心悅是在NMDAR方面全球領先的CNS新藥公司 ? ]

liawbf.pixnet.net/blog/post/49478975

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/16 上午 10:22:32第 990 篇回應
Protective effect of gallic acid in experimental model of ketamine-induced psychosis: possible behaviour, biochemical, neurochemical and cellular alterations
沒食子酸對氯胺酮致精神病實驗模型的保護作用:可能的行為,生化,神經化學和細胞改變
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28577133/

本研究以研究沒食子酸在氯胺酮誘發的小鼠精神病實驗模型中的保護作用。
沒食子酸連續15天的慢性治療顯著減輕了小鼠的定型行為症狀。生化估計表明,沒食子酸可減少脂質過氧化並恢復總腦蛋白。此外,沒食子酸顯著降低了小鼠中的多巴胺水平,AChE活性和炎性激增(血清TNF-α),並增加了GABA的水平和增加穀胱甘肽。研究表明,沒食子酸可以改善小鼠的精神病症狀和生化變化,表明對精神疾病具有保護作用。

[[[
附註 :
精神分裂症的新線索
neurosciencenews.com/gaba-schizophrenia-6244/
精神分裂症的機制很大程度上未知,這阻礙了新藥的開發。目前可用的藥物旨在減輕症狀,但僅部分成功,因為只有20%的患者無症狀。
該項目的最初結果現在發表在《分子精神病學》雜誌上的兩項研究中。一項研究表明,新出現的精神分裂症患者的腦脊液中神經遞質GABA的水平低於健康人,並且GABA的濃度越低,其症狀就越嚴重。
GABA參與大多數腦功能,並與穀氨酸一起佔所有信號傳遞的近90%。谷氨酸刺激大腦活動,而GABA抑制大腦活動,並且兩種神經遞質彼此相互作用。
另外 , 在早期精神分裂症中觀察到的TSPO結合減少 , 表明大腦中免疫細胞數量減少或功能改變。

Reduction of plasma glutathione in psychosis associated with schizophrenia and bipolar disorder in translational psychiatry
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5611744/
穀胱甘肽(GSH)是一種非酶性抗氧化劑,可消除自由基,並被認為在SZ中起作用。
我們對48個健康對照(CON)進行了橫斷面研究,52名SZ患者和62名BP患者通過生化酶分析比較外周GSH水平。我們顯示,與CON相比,SZ和BP患者的血漿GSH明顯降低。
A decrease in GSH level correlated with Positive and Negative Syndrome Scale (PANSS) total and positive scores for SZ and correlated with the PANSS general for BP. Taken together, we provide evidence that SZ and BP display a common molecular signature in the reduction of peripheral GSH in the psychosis dimension
]]]

看起來 ( 請參原文圖表---沒食子酸濃度越高 , 療效越好 ) , 沒食子酸有增進精神分裂症療效的功能 , 另一方面 , 或也可以減低在SND13加成治療中的抗精神藥物的劑量 , 甚或可以試試SND13單藥治療的成效 , 來減輕或免除抗精神藥物的副作用
然而 , 期中分析已經告訴我們 , SND13沒有安全性的問題 , 可長期使用 , 也沒有錐體外症候群和代謝症候的問題
只不過內在基本價值的提升 , 卻也提不起股價相對的反應
大家委實辛苦了

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/8/14 上午 08:42:37第 989 篇回應
廖兄推介 財團法人醫藥品查驗中心網站CDE

liawbf.pixnet.net/blog/post/49475894

內文中 還有藍醫師對SB 肌胺酸人體試驗結果介紹的連結
請有興趣的大大們前往了解

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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