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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:猜想10136148  發表時間:2017/11/7 上午 08:07:43第 188 篇回應
謝謝 老史大大 比較分析各家的競爭優劣,增加我們了解CNS藥物領域的世界大勢。
同時也謝謝 liaw6575 大大 就兩家市調公司所提出的五大市場未滿足需求
說明心悅 SND系列的產品優勢,並分析交易市場的氛圍
詳請參 http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47623668-%E6%82%A8%E6%9C%89%E5%88%B0%E5%B8%82%E5%A0%B4%E6%AE%BA%E5%83%B9%E8%B2%B7%E9%81%8E%E6%9D%B1%E8%A5%BF%E5%97%8E%3F
小弟也覺得交易市場能夠讓這些D 隊友予取予求
根源或在市場對心悅價值的不了解,導致欠缺買盤的結果
所以,小的在此對
老史大大
liaw6575 大大 都為提升市場對心悅認識的辛苦付出及努力,致最高敬意
謝謝兩位!
謝謝大家!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/11/7 上午 01:58:56第 187 篇回應
再看一家公司,Ovid Therapeutics雖然屬於神經科,但走的是GABA機轉,現在上漲9.8%,市值2.3億美金,2.3億美金的pipeline應該長什麼樣?領頭的OV-101是口服的δ-selective GABAA agonist,進展最快的是成人天使症候群Angelman syndrome,目前在二期,青少年的Angelman syndrome在一期,青少年的Fragile X syndrome也在一期。天使症候群是罕見的遺傳疾病,發生率大約2萬人中有一個,Fragile X syndrome大概每5000人有一人,因此Ovid在這兩個疾病均獲得orphan drug designation。Ovid和武田有個合作TAK-935/OV935,用在罕見癲癇epileptic encephalopathies,剛開始1b/2a臨床

2.3億美金在CNS公司是罕見疾病而且僅處於早期臨床
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會員:老史10140531  發表時間:2017/11/7 上午 01:16:07第 186 篇回應
今天Minerva Neurosciences公布季報,Q3淨損1130萬美金比預期多,盤中股價下跌5%,這是一家市值2.5億美金的小公司,正因為價值2.5億美金,所以值得拿出來看看哪裡比我們強。

領頭的MIN-101是5HT-2A antagonist、Sigma2 antagonist,用在精神分裂,「12週」Phase 2b的結果在2016年五月公佈,32mg組在PANSS total score、positive score、negative score與安慰劑組相比的ES分別是0.34、0.16、0.54,P值分別是0.082、0.402、0.006,64mg組在PANSS total score、positive score、negative score與安慰劑組相比的ES分別是0.57、0.2、0.7,P值分別是0.003、0.307、小於0.001,兩組均有達到改善負向症狀的primary endpoint,但在正向症狀的分數卻是增加的(但增加幅度比安慰劑組少),也就是說MIN-101對正向症狀不管用。有興趣的朋友可以調出SND13的「6週數據」,就能理解為何教授原先只申請負向症狀的BTD,結果FDA送給教授whole syndrome的大禮。MIN-101是Minerva在2007年8月向日本三菱田邊製藥授權引進的,歐美composition of matter的專利保護將在2021年到期……

MIN-117也是從日本三菱田邊授權進來的,血清素與多巴胺機轉,用於重度憂鬱症,2018年會進入2b臨床,2016年五月2a數據:0.5mg組在MADRS跟安慰劑組相比的ES是0.23,2.5mg組的ES是0.33,公司說MIN-117的ES看起來與市售抗鬱劑類似”This magnitude of effect size is similar to those observed with currently marketed antidepressants.” 。咱們SNG12是直接和抗鬱劑citalopram比較,ES是0.95,高下立判。MIN-202是和J&J共同合作的,我沒找到1b的MDD數據,第一個2b已經收進第一個病人,還有兩個2b trials預計本季開始。

Minerva比咱們多一個失眠的臨床,但我們則多一個阿茲海默的臨床,哪個比較值錢?有一家專門挖掘墓碑和后土碑的,市值還有6億美金,還有一家只在失智二期的,目前也是6億美金。

Minerva比咱們高明?我想他們應該有個武器沒放上pipeline,那就是anti-hog cholera vaccine
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/11/4 下午 08:33:35第 185 篇回應
每當悅讀老史大大的大文 , 總是餘味深遠
就在老史大大貼上前文的前後 , 武田把TAK-831推向P2 , 但適應症卻是Friedreich ataxia (FRDA)
https://clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=TAK-831&cntry1=&state1=&recrs=
"Efficacy, Tolerability, and Pharmacokinetics of Multiple Doses of Oral TAK-831 in Adults With Friedreich Ataxia
Study Start : November 3, 2017 "

小弟想 , 既然TAK-831是DAAOi , 為何沒先做思覺失調等神經疾病? 而是先進行Friedreich ataxia (FRDA)
是不是它完成了" Study to Determine D-Amino Acid Oxidase Brain Enzyme Occupancy of TAK-831 After Single-Dose Oral Administration "
知道TAK-831 通過BBB的效率不佳所導致?
因為Friedreich ataxia (FRDA)的病理
"病理學的主要部位是脊髓和周圍神經。背根神經節,脊髓小腦束,外側皮質脊髓束和後柱的硬化和變性"
所以似乎符合這種猜測 ?
小弟深覺像武田這種有基礎的藥廠 , 不可能在臨床前只做FRDA的試驗 ,而是在諸多實驗中找尋可能的方向
但目前只找到 武田於2017 九月在"國際ataxia研究會議"發表的
187. DAO inhibitor preclinical therapeutic studies for FRDA ( P. 133 )
http://www.fagofar.org/wp-content/uploads/2017/10/IARC2017-ABSTRACT-AF1.pdf

"The outcomes of this study encourage the continued study of TAK-831 as a potential therapy for FRDA."

到底是TAK-831過不了BBB ? 或是試驗仍在進行中 , 報告尚待發表 ? 且讓我們靜觀其變
僅供參考 , 並請大家指正補充
謝謝大家!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/11/4 下午 03:07:57第 184 篇回應
昨天Sage公布財報,Q3淨損7372萬美金,折合每股虧損1.97元,較去年同期虧損3780萬大幅增加95%,累計前三季淨損2.007億美金,每股虧損5.37元,較去年同期虧損1.03億亦是近乎倍增,然昨日股價上漲10.4%,市值25.9億美金,似乎已漸擺脫九月SRSE三期受挫的利空。我想原因不外乎Sage同步更新多項臨床進度,最受矚目且有BTD加身的產後憂鬱症剛完成收案(分為HAM-D>26的重度PPD與20~25分的中度PPD),預計本季會公布結果,幫大家複習一下,Brexanolone ,也就是Sage-547,是靜脈注射60小時後進行評估。此外口服型的Sage-217也已完成重度憂鬱MDD的二期收案,預計本季會公布結果。Sage-217對於帕金森氏病也具有改善顫抖症狀之功效,這是open-label Phase 2 study,as assessed by the MDS-UPDRS - Part II/III tremor score,從baseline 19.1分平均下降7.7分。Sage-217用於原發性顫抖也有公布部分數據。令我注意的還有原本放在Pre-clinical的Sage-718已經正式進入一期臨床,Sage-718是NMDA機轉positive allosteric modulator of the NMDA receptor,剛完成single-ascending dose study ,預計明年下半年會完成multiple ascending dose trial。

今年前三季燒了2億美金,但也端出不少成果,且帳上還有2.43億美金可花用,或許大家會很好奇哪來這麼多錢?很簡單,美國資本市場是新藥開發業者的強力後盾,2014年7月Sage在IPO募到9000萬美金,2015年4月現增1.38億美金,2016年1月現增1.5億美金,9月再現增1.75億美金,短短兩年多從資本市場獲得5.53億美金的金援,換做是台灣辦得到嗎?特別是九月Sage才在SRSE敗陣,換在台灣肯定被砲轟到體無完膚。有好的compound是不夠的,還必須有強大健全的資本市場,有心態成熟的投資人與法人(換句話說,豬隊友是很可怕的),才會有蓬勃發展的新藥產業

順道一提,NMDA機轉除了Sage-718外,目前我查到的還有武田製藥的TAK-831,和我們一樣是DAAOi機轉,不過還停留在P1;輝瑞PF-04958242的機轉是Positive allosteric modulator of AMPAR、GlyT-1 inhibitor,去年P2收了35位病人後自行叫停,說法是”following an internal portfolio prioritization. It is not due to any safety concern or change in benefit:risk assessment”,我們是走在很前面的
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會員:老史10140531  發表時間:2017/11/3 下午 05:12:03第 183 篇回應
昨天Neurocrine(NBIX)公布季報,這是治療TD藥物Ingrezza上市後第一個完整銷售季度,結果繳出4600萬美金的亮眼數字,遠超過市場預估的1100~1700萬美金,雖然這個數字跟Neurocrine採用sell-in的認列方式有關(指賣到通路商就認列營收),但仍獲得市場肯定,股價大漲19%創新高,市值達64億美金。展望未來幾個季度,營收成長腳步可能會有些不穩定,除因sell-in認列方式外,可能還會面臨到Teva在8/30核准上市的Austedo的競爭,Austedo是Teva開價35億美金買下Auspex取得的,當時Auspex的TD臨床剛完成三期收案,離預估解盲時間還要三個月。我的感想當然是希望咱們的藥物能成功上市,就有可能慢慢減少一代藥物與二代藥物的劑量,TD這個惱人的副作用就會越來越少。要知道,Abilify一年能破天荒賣到9個Billion,並非藥效有過人之處,而是副作用相對少很多,精神分裂病人本來就會長期面臨負向症狀的困擾,一旦副作用加劇,負向症狀就會更嚴重,因而更難回復正常生活
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會員:許大10137169  發表時間:2017/11/1 下午 01:49:19第 182 篇回應
猜大~
最近家裡事情比較多
所以沒太多時間專研
會再找時間看
謝謝.

不過今天生技賣壓沉重
真的是無言...
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會員:小男10143294  發表時間:2017/10/30 下午 10:20:28第 181 篇回應
雖然不知道什麼事,但希望大事化小,小事化無
猜想大,願主守護您
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2017/10/30 下午 07:50:18第 180 篇回應
看來事情蠻緊急的。。。。。。。 雖然不知道發生了什麼事
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/29 上午 09:22:14第 179 篇回應
蔡教授團隊用SEM的研究結論
精神分裂症的治療,首重改善負性症狀與認知功能
而SND-1系列更是治療此種未被滿足領域的實驗中新藥
liaw6575大大新出刊的專文,就是對此所做的說明和論述
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47604381-%E7%82%BA%E4%BD%95%E9%A6%96%E9%87%8D%E6%94%B9%E5%96%84%E8%B2%A0%E6%80%A7%E7%97%87%E7%8B%80-%E7%B5%90%E6%A7%8B%E6%96%B9%E7%A8%8B%E6%A8%A1%E5%BC%8F%E4%BE%86%E4%BA%86
有興趣的悅友,請前往悅讀參考
看了這麼多專文,您的信心度增多了嗎?!
謝謝liaw6575大大!
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/28 下午 03:18:23第 178 篇回應
精神分裂症NMDA病理與治療的文獻回顧史
小弟感佩讚嘆liaw6575大大花心思找題材消化資料,再用易懂的文句無私地分享悅友們
悅友們有
老史大大
liaw6575大大 的知識指導和信心提携
真是再幸福不過了
小弟在此再一次地向兩位致最深的敬意
謝謝您們!
謝謝大家!
最後向許大大說,這篇您看了沒?!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/26 下午 01:41:37第 177 篇回應
許大大
謝謝您!
或許您可到liaw6575大大的blog 仔細思考liaw6575大大每篇文章所表達的意涵
相信您就知道小弟要說甚麼了
每個人的狀況不同 或許有不同的決策
就如同蔡教授所言 民主時代各自負責呀
小弟實在抱歉 吐不出象牙來 還請原諒
謝謝您!
也謝謝大家!
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會員:許大10137169  發表時間:2017/10/26 下午 12:49:49第 176 篇回應
猜大~
辛苦了!

小弟可否偷懶直接請教猜大看法
謝謝!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/25 下午 06:51:40第 175 篇回應
G 網今日有關 阿茲海默症 的時事點評文章

<< 阿茲海默症>>前途無量! Biogen...
http://www.genetinfo.com/investment/featured/item/12154.html

<< 阿茲海默症>>... AbbVie ...
http://www.genetinfo.com/investment/featured/item/12168.html
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/25 下午 06:35:12第 174 篇回應
心悅又在徵才
請詳參 liaw6575大大的專文
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47601084

同樣來自 liaw6575大大的專文
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47601138-adis-insight%EF%BC%8Clet-there-be-light.
Springer集團的資料庫有心悅臨床藥物資料
http://adisinsight.springer.com/drugs/800041499
liaw6575大大評述
這反映SND-1逐漸在全球市場曝光
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/24 下午 09:40:14第 173 篇回應
liaw6575大大這麼用心寫的專文
「 NMDAR增效劑治療精神分裂症的後設分析(meta-analysis)」
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47597388-nmdar%E5%A2%9E%E6%95%88%E5%8A%91%E6%B2%BB%E7%99%82%E7%B2%BE%E7%A5%9E%E5%88%86%E8%A3%82%E7%97%87%E7%9A%84%E5%BE%8C%E8%A8%AD%E5%88%86%E6%9E%90

內容述及蔡教授和高雄長庚醫院林博士於2010年撰寫的後設分析
並有liaw6575大大的心得和結語
有請悅友們前往悅讀
謝謝liaw6575大大
謝謝大家!
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會員:小男10143294  發表時間:2017/10/23 下午 05:16:35第 172 篇回應
真的很感謝 liaw6575 大大、老史大大、及猜想大大、在這生技股低迷的時候、讀各位大大的文章、心裡著實安定很多、也對心悅這檔股票更加充滿信心、也更能明白蔡教授的苦心、感恩不盡
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/22 上午 06:56:20第 171 篇回應
感謝liaw6575大大
辛苦地犧牲假期,整理統合文獻,餵養悅友知識、信心
這一個新篇章是講述SND-12的臨床報告
是Clozaben與Clozapine療效的比較
結果請參
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47594838-snd-12%EF%BC%8C%E6%9B%B4%E5%A0%85%E5%AF%A6%E7%9A%84%E6%8C%91%E6%88%B0daoa
但liaw6575大大也提及,這篇原文報告似乎是海報版,略為精簡
若有悅友知全文版本,也請不吝分享

SND-12, SND-13, SND-14, SNG-12, SNA-1
囊括成年思覺失調症、難治型思覺失調症、失智症、重鬱症、難治型憂鬱症等精神疾病 的治療版圖
謝謝蔡教授為病友的努力
也感謝liaw6575大大,您辛苦了!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/21 上午 08:56:02第 170 篇回應
感謝
liaw6575 大大 又發表大作
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47593383-%E9%A1%9E%E4%BC%BCsna-1%E4%B9%8B%E4%BB%96%E5%B1%B1%E4%B9%8B%E7%9F%B3%EF%BC%8C%E5%8F%AF%E4%BB%A5%E6%94%BB%E9%8C%AF

這次分享我們的是 SNA-1 ( D-cycloserine )對難治型憂鬱症的臨床報告
這是由以色列學者所研究 是漢族以外的種族的臨床效果
除了對實驗效果的描述外
liaw6575 大大 同時也整合其他文獻 並探討甘胺酸濃度對SNA-1療效的影響
精采絕倫 是悅友們再度增加信心的好機會
SND-13 SND-14 SNG-12 SNA-1 的人體療效報告 都齊全了
雖然樣本數較少 但或也可從中推得一二
蔡教授專業的判斷功力了
僅供參考
謝謝大家!
更謝謝liaw6575 大大的分享 辛苦您了!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/18 上午 08:47:24第 169 篇回應
感謝
liaw6575 大
對效果量 ( effect size )的解釋及教學
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47586387-%E6%B0%A3%E6%B0%9B%E4%BD%8E%E8%BF%B7%EF%BC%8C%E6%9C%80%E5%AE%9C%E6%B2%89%E6%BD%9B%E5%9C%A8%E6%B7%B5-%E8%AB%96%E6%95%88%E6%9E%9C%E9%87%8F%E4%B9%8B%E8%A7%A3%E9%87%8B

謝謝liaw6575大
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/14 下午 10:58:21第 168 篇回應
感謝
liaw6575大 花大量時間 為我們整理並評析 SND-13 前期臨床試驗專文
" SND-13 , 像玩13支 "

http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859-snd-13%EF%BC%8C%E5%83%8F%E7%8E%A913%E6%94%AF%EF%BC%8C%E6%89%8B%E6%8B%BF%E4%B8%80%E6%A2%9D%E9%BE%8D%EF%BC%8C%E9%9B%A3%E6%80%AAfda%E8%A6%81%E7%B5%A6btd

超精彩 請悅友記得看
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/11 上午 08:33:31第 167 篇回應
請大家一起來簡略認識

人類大腦構造和功能
http://oneyearenglish.com/2012/04/17/%E4%BA%BA%E9%A1%9E%E5%A4%A7%E8%85%A6%E6%A7%8B%E9%80%A0%E5%92%8C%E5%8A%9F%E8%83%BD/

大腦皮質
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A4%A7%E8%84%91%E7%9A%AE%E8%B4%A8

Brodmann areas
https://zh.wikipedia.org/wiki/%E5%B8%83%E7%BD%97%E5%BE%B7%E6%9B%BC%E5%88%86%E5%8C%BA%E7%B3%BB%E7%BB%9F


D-serine distribution within the human neocortex.
Fig.3
http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC5470653/figure/fig3-1759091417713905/

(a–e) D-serine content in the gray matter of cerebral neocortex was determined using 2D-HPLC. (a) Average of D-serine content was converted into a grayscale heat map and is shown on brain cartoon numbered with Brodmann areas (n = 5). D-serine level in the white area without numbers was not determined. Numbers with # indicate individuals. (b) Individual levels of D-serine are plotted with average ± SEM for each Brodmann area.

謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/10 下午 04:03:47第 166 篇回應
感謝liaw6575大 不辭辛勞 分享我們心悅產品的試驗報告
SNG-12
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47559201
緩解率 (緩解標準 : HAMD-17 小於等於 7 )
sarcosine組 vs. citalopram組 => 65 % : 5%

SND-14
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421
整體而言 , SND-14治療效果從16週起就出現明顯差異 , 持續穩定到24週獲結束週

D-Serine 在大腦的分布狀況
日本學者有最新的研究
Heterogeneity of D-Serine Distribution in the Human Central Nervous System
http://pubmedcentralcanada.ca/pmcc/articles/PMC5470653/

D-serine is an endogenous ligand for N-methyl-D-aspartate glutamate receptors. Accumulating evidence including genetic associations of D-serine metabolism with neurological or psychiatric diseases suggest that D-serine is crucial in human neurophysiology.

D-Serine is Concentrated in the Human Cerebrum
Heterogeneity of D-Serine Within Cerebral Neocortex is Associated With Brodmann and Functional Areas
Expressional Difference of SR Does Not Affect D-Serine Level in the Neocortex

Given that D-serine is a dominant ligand at glycine-site of synaptic NMDAR in human CNS, modulation of D-serine level in human CNS could be associated with NMDAR activity and regarded as a therapeutic target based on growing evidence of D-serine involvement in CNS diseases, such as stroke (Mustafa et al., 2010; Abe et al., 2014), epilepsy (Harai et al., 2012; Klatte et al., 2013), Alzheimer’s disease (Hashimoto et al., 2004; Wu et al., 2004; Inoue et al., 2008), amyotrophic lateral sclerosis (Sasabe et al., 2007; Mitchell et al., 2010; Sasabe et al., 2012; Martinez et al., 2016), and schizophrenia (Balu et al., 2013; Balu and Coyle, 2015; Cho et al., 2016; Coyle et al., 2016)Although it is controversial if D-serine binding sites are saturated in the mammalian CNS, a number of studies suggest that the sites are not always saturated due to responsiveness by exogenous D-serine (Salt, 1989; Wood et al., 1989; Thiels et al., 1992; Tsai et al., 1998). Together with the fact that neocortical D-serine level is generally much lower in humans than in rodents, the heterogeneity of D-serine distribution in the human cerebral neocortex may influence physiological activity of NMDAR in the local areas.

請大家參考
謝謝大家!
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/10/9 下午 10:49:18第 165 篇回應
如果SND5還能在Adas-cog 得到證據, 相信專拔墓碑和后土碑的Biogen 就會捧著白花花的銀子來找蔡教授了! 有請陳靜前輩多指點SND5
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會員:陳靜10141886  發表時間:2017/10/8 上午 09:34:28第 164 篇回應
「失智相關的精神異常」聽起來像S N D5
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/8 上午 09:18:16第 163 篇回應
謝謝
老史大大的指正和指導
小的缺乏背景知識而有馮京馬涼的誤謬
幸得老史大大的斧正,得收正本清源的效果
太棒了!有一個精通經史子集,博覽科學群論的老史大大作即時的教導
怎能不感到溫馨和幸福呢!
非常感謝老史大大的指點
謝謝大家!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/10/8 上午 12:10:45第 162 篇回應
猜想大哥

老史只是書蟲,切勿加諸先知二字

Acadia官網新聞稿有提到,FDA給的BTD是「失智相關精神異常」的BTD,並不限於阿茲海默失智,”FDA has granted Breakthrough Therapy Designation to pimavanserin for dementia-related psychosis. Dementia-related psychosis includes psychosis in patients with Alzheimer’s disease, dementia with Lewy bodies, Parkinson’s disease dementia, vascular dementia, and frontotemporal dementia”,所以獲得BTD的臨床資料不只019study,也包括之前PDP的020study,因為020study中25%受試者已有輕度失智症狀,The Breakthrough Therapy Designation for dementia-related psychosis was granted, in part, based on results of ACADIA’s Phase II -019 Study with pimavanserin in Alzheimer’s disease psychosis and results of the company’s Phase III -020 Study with pimavanserin in Parkinson’s disease psychosis.
ir.acadia-pharm.com/phoenix.zhtml?c=125180&p=irol-newsArticle&ID=2304720

您提到「且Mini-Mental State Examination score 和安慰劑組相近,假如是用這個臨床數據而獲BTD……」,看您文意好像以為pimavanserin相較對照組無增進MMSE之能,卻能以此取得BTD?回想一下「失智症大概有一半的病人會有合併精神失常,這是目前沒有任何藥物,我們用現有藥物去治療是把它越用越糟」,現有藥物指的通常是非典型抗精神藥物,所以去年Acadia公佈019study topline是這樣說的” Atypical antipsychotics have been associated with a statistically significant worsening of cognitive function in patients with Alzheimer’s disease. In the -019 Study, over the course of 12 weeks of treatment, pimavanserin did not impair cognition as measured by the Mini-Mental State Examination (MMSE) score and was similar to placebo.”公司特別強調pimavanserin不會損害認知功能,以表明優於atypical antipsychotics。過去很多個PDP臨床報告也會強調” did not impair cognition”,包括Sarcosine也是” Sarcosine temporally improved depression and neuropsychiatric symptoms in PD-D patients without exacerbating the motor or cognitive features
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/6 下午 08:41:55第 161 篇回應
再來看看
liaw6575大對心悅產品線的最新評析
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47564916-%E5%BF%83%E6%82%85%E7%94%A2%E5%93%81%E7%B7%9A%E7%9A%84%E5%88%97%E8%A1%A8%E6%AF%94%E8%BC%83
謝謝liaw6575大的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/6 下午 08:23:45第 160 篇回應
老史大大是先知
發表專文 Acadia治療PDP分享(上)(下)
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-10-06&e=snoopychiang&t=.htm&j=2425&f=main&v=1

近兩天Pimavanserin 就又獲得Alzheimer’s disease (AD) psychosis 領域的BTD
https://endpts.com/acadia-adopts-a-new-phiii-game-plan-for-breakthrough-med-dumps-alzheimers-phii/

但報導也點出疑慮
"On the plus side, FDA feedback awarding breakthrough designation and allowing for a single pivotal study is encouraging, especially with respect to how the agency views pimavanserin safety.
Moreover, if the study succeeds, the addressable population could be very large, rendering how we currently model the ADP revenue oppty conservative.
However, ACAD’s “basket” approach to this new ph3 may introduce additional challenges that are simply difficult to handicap:
while the trial works to enrich the placebo-controlled portion for pimavanserin responders, we see the inclusion of such a heterogeneous population in a single pivotal as a risky strategy.

然而小弟還搞不清楚這個BTD是用這個二期臨床申請的嗎?!還是另有其他試驗?
"Promising Topline Results for Pimavanserin in AD "
http://www.medscape.com/viewarticle/873624

" At week 6, patients taking pimavanserin had a 3.76-point improvement in the NPI-NH Psychosis score compared with a 1.93-point improvement for placebo, representing a statistically significant (P = .0451) comparative improvement. Baseline mean scores were 9.52 and 10.00 for the pimavanserin and placebo groups, respectively.
Atypical antipsychotics have been associated with worsening of cognitive function in patients with AD. Over the course of 12 weeks of treatment in the current study, pimavanserin did not impair cognition as measured by the Mini-Mental State Examination score and was similar to placebo.
On the secondary endpoint of mean change in NPI-NH Psychosis score at week 12, pimavanserin maintained the psychosis improvement seen at the week 6 primary endpoint. This, however, did not statistically separate from placebo."

NPI-NH Psychosis score 6週時和安慰劑組有顯著差異 , 但在12週時卻沒有
且Mini-Mental State Examination score 和安慰劑組相近
假如是用這個臨床數據而獲BTD , 更凸顯精神神經疾病藥物的缺乏
僅供參考 謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/10/1 上午 09:20:04第 159 篇回應
老史大大的專文又出鞘了

Acadia治療PDP分享(上)
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-09-30&e=snoopychiang&t=.htm&j=2424&f=main&v=1

專文中敘述 Acadia 的 Pimavanserin 一藥打通關
該藥 2014 年在 PDP (帕金森精神異常)領域獲 BTD , 2016年取得藥證 , 現在 Acadia 總市值 46 億美金
老史大大在文中亦說明 sarcosine 對 PDP 的療效
且在最後評述道

Acadia 的 Pimavanserin 一藥打通關
咱們的 SNG-12 雖遲未上陣
但 SND1 的潛力會比不上 Pimavanserin 嗎?
台灣資本市場很有趣 , 投資朋友慢慢思考囉

謝謝老史大大的分享
謝謝大家!
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會員:曉舟10141996  發表時間:2017/9/28 下午 09:59:12第 158 篇回應
蔡教授是第一位研究GyT-1 (SNG-12),也是第一位以人體試驗證實其廣泛之療效。

但小公司就是缺錢,缺人才。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2017/9/27 下午 09:48:06第 157 篇回應
Rapastinel 已經做完Phase II.

心悅的 SNG 系列則尚未啟動。

現在只有資源先做 SND 系列的藥。
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/27 下午 03:25:43第 156 篇回應
老史大大又發表新作

Rapastinel、SNG12與重度憂鬱

http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-09-27&e=snoopychiang&t=.htm&j=2423&f=main&v=1

Rapastinel 是2016年元月拿到 BTD
謝謝老史大大的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/25 下午 05:07:28第 155 篇回應
老史大大又出新篇章

蔡教授論文分享11---重鬱和partial agonist

http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-09-25&e=snoopychiang&t=.htm&j=2422&f=main&v=1

對於小的來說 這篇真的好難消化 或許該吃些消化劑
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/25 上午 07:41:43第 154 篇回應
首先,向liaw6575大致謝及致歉
致謝來自分享這麼棒的分析,致歉則因小的不告而引用,請原諒

SPCD的模擬之旅
是liaw6575大引用學者Fava(2015) 的整理統計
發現,在排除安慰劑效應之下,兩組療效指標的測量均減少,且安慰劑組減少的比例大於實驗組
因此,liaw6575大運用統計分析
推得,由於SPCD第二階段大幅降低安慰劑效應的干擾
因此,只需較少的樣本人數,就能擁有更小的 p 值和更高的效果量,使兩組差異更顯著
但liaw6575大也提醒,推理可能因有條件設限,可能有誤,請大家明察判斷
再次謝謝liaw6575大的精彩解析
詳請參其大作
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47544627
謝謝liaw6575大,也
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/20 下午 07:57:40第 153 篇回應
老史大大最新大作

Sage-547產後憂鬱報告
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-09-20&e=snoopychiang&t=.htm&j=2421&f=main&v=1

老史大大說
" 吾非哲別 , 識成吉思汗足矣 "
小弟跟在後面說
吾非蔡教授 , 識心悅足矣!
哈哈! 見笑了
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/15 下午 03:04:17第 152 篇回應
專利名稱
增強神經藥方療效的山梨酸與苯甲酸及其衍生物
SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL
http://twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?002F96220009070100000000000100A00000003E000000000^__



在某些實施,本發明涉及到發現任何兩個或三個來自:(i) NMDA(N-甲基-D-天冬氨酸)受體增強劑,和/或(ii)甘氨酸再攝取抑製劑,和/或(iii) D-氨基酸氧化酶抑製劑,對現有或是高風險的神經精神病的人,比以前已知的單藥治療方法提供更大的效能,大大減少或消除疾病的症狀。在不同的實施例中,本發明還提供了使用這種組合配方;藥理成分包含任何兩個或三個藥劑的結合和方法。


不限於一個特定的理論,氨基酸氧化酶抑製劑(DAAOI)可以增強NMDA受體激動劑(agonist)如D-絲氨酸和D-丙氨酸的濃度.發明者並已顯示出對精神分裂症患者,和其他疾病是有益的,它可以幫助各種各樣認知功能障礙和有其他精神或行為症狀的患者。這種合併治療方法可以提升NMDA受體,和/或神經藥物作用,並且比單一用藥效果更佳

『給予方式與劑型』
在許多的情況下,藥物組成的給予,可以由任何一種或多種途徑的組合,如經由口,經靜脈,經黏膜,經肺,經皮,經鼻,經眼,經腮,經舌下,經腹腔注射,經脊椎注入,經肌肉注射,或長期劑型來治療個案(例如病患)。在一些特定的情況下,經口給予的固體綜合劑可以包含合適的載體或輔料,如如玉米澱粉,明膠(gelatin),乳糖,刺槐(acacia),蔗糖,微晶纖維素,高嶺土(Kaolin),甘露醇,磷酸氫鈣,碳酸鈣,氯化鈉,脂肪,褐藻酸,或控制慢性釋放的成分。分解的成分可使用包括,但不限於,微晶纖維素,玉米澱粉,澱粉鈉乙醇酸和海藻酸。可用的片劑粘合劑可包括,但不受限於,刺槐(acacia),微晶纖維素,羧甲基纖維素鈉(sodium carboxymethylcellulose),聚乙烯m咯烷酮(聚維酮)(polyvinylpyrrolidone(Povidone)),羥丙基甲基纖維素(hydroxypropyl methylcellulose),蔗糖,澱粉,與乙基纖維素(ethylcellulose)。
在許多具體的情況下,經口的途徑的液體劑型,包含水劑型或其他液體劑型,可以包括溶液,乳劑,糖漿,及包含藥酒,與活性物質,濕潤物質,甜味劑,著色劑,與調味劑。多種液體及粉末,可以經典型的方式製備成可經由肺部吸入的劑型來治療病人。
在一些特定的情況下,注射劑型可以包含多種載體如植物油,二甲基乙酰胺(dimethylacetamide),二甲基甲酰胺(dimethylformamide),乳酸乙酯(ethyl lactate),碳酸乙酯(ethyl carbonate),肉荳蔻酸異丙酯(isopropyl myristate),乙醇,多元醇(polyols),(甘油,丙二醇,聚乙二醇液體,與其他類似的物質(glycerol,propylene glycol,liquid polyethylene,glycol and the like)。經靜脈型注射,綜合劑可以滴注方式給予,注射綜合劑包含活性物質和生理上可接受的賦形劑的注入。可被注入的賦形劑可包括,例如5%葡萄糖,0.9%生理食鹽水,林格氏溶液或其他合適的輔料。至於經肌肉注射的劑型,是一個無菌綜合劑,存在於可溶性鹽的型態,可以被溶解並與一種藥物賦形劑如可注射水,0.9%生理食鹽水,或5%葡萄糖,或長期注射劑型(例如癸酸(decanoate),棕櫚酸(palmitate),十一烯酸(undecylenic),庚酸(enanthate)),可以溶於香油一起給予。另外,藥物綜合體也可以製造成口香糖,棒棒糖或其他類似的劑型。
在各種組合配方都仔細被考慮。在某些實施配方,以下三類活性藥劑至少包含兩個:(i) NMDA(N-甲基-D-天冬胺酸)促進劑,和/或(ii)甘胺酸回收抑制劑,和/或(iii)D-胺基酸氧化酶抑制劑(DAAOI)。在某些實施中,所有三個活性藥劑是存在於一個同一的配方。在組合配方中,不同藥劑組件可以被分離,例如,在不同的片層,在不同的微球/微膠囊,等等。在某些實施,兩個以上的活性藥劑混合和/或懸浮在一起,例如,在一個單一的賦形劑中。通常每一個不同的活性藥劑都將提供有效治療劑量。


『複合製劑』
無論同時或按照順序,在某些實施中,此處所描述的物質(例如,苯甲酸,苯甲酸鹽,或其衍生物,和/或山梨酸,山梨酸鹽,或其衍生物)和神經藥物(例如,如本文所述)可分別或同時給予。
然而在某些實施中,這些物質,如:苯甲酸,苯甲酸鹽,苯甲酸酯,苯甲酸,或其他衍生物,及/或山梨酸,山梨酸鹽,山梨酸酯,山梨酸或其他衍生物,和神經藥物(如抗憂鬱藥,抗精神病藥,精神興奮藥,情緒穩定劑,抗焦慮,過動症治療,老年癡呆症治療,和其他精神藥物等)是以組合配方提供的,透過各種方式,包括,但不限於,口服給藥,直腸給藥,注射,經皮膚給藥,皮下注射,鼻腔給藥等。

『套件(kit)』
在另一個實施中,本發明提供套件來治療神經精神疾病(例如,減輕一個或多個症狀).無論是單獨的配方或作為一個單一的“組合“的配方,這個套件最好包含一個或多個容器,或容器中含有在此描述的活性藥劑的組合。此物質可以提供一個單位劑型(如栓劑,片劑,橢圓
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/13 下午 07:17:27第 151 篇回應
中研院蔡立慧院士的研究
蔡立慧團隊有望找回患者“失去的記憶” (Blocking a key enzyme may reverse memory loss)
http://med.sina.com/article_detail_103_1_33500.html

關心一下 可能成為未來競爭的對手

目前存在的HDAC抑制劑通常在抑制HDAC2的同時還會抑制其它HDACs,包括與HDAC2 非常相似的HDAC1,這會導致毒副作用,因為HDAC1在細胞增生,特別是白細胞和紅細胞增生方面起到重要作用
......
經實驗結果表明,若靶向HDAC2的C末端可能成為一種專一抑制HDAC2與SP3結合,從而治療AD導致的記憶缺陷的策略。
......
但HDAC2 C末端片段仍然包含了90個左右的氨基酸,這個蛋白片段作為藥物來說還是太大了。
因此研究人員下一步的研究方式是再開發能夠起到同樣效果的更小片段,或者發現小分子化合物能夠阻斷HDAC2與SP3之間的相互作用。
這或許有望能帶來改善阿茲海默病患者症狀的新藥。

經由這段敘述 本研究離成熟或尚需時日
僅供參考 謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/8 上午 08:13:10第 150 篇回應
圖解 SPCD
SPCD for Trials with High Placebo Response
by Anastasia Ivanova
Department of Biostatistics UNC at Chapel Hill
https://www.turing-gateway.cam.ac.uk/sites/default/files/asset/doc/1606/Anastasia%20Ivanova.pdf
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/7 下午 03:49:02第 149 篇回應
帕金森病基因療法VY-AADC01取得積極進展
http://med.sina.com/article_detail_103_2_33120.html

比較詳細的英文版
Voyager Therapeutics Announces Positive Results from Ongoing Phase 1b Trial of VY-AADC01 for Advanced Parkinson’s Disease
https://globenewswire.com/news-release/2017/09/06/1108225/0/en/Voyager-Therapeutics-Announces-Positive-Results-from-Ongoing-Phase-1b-Trial-of-VY-AADC01-for-Advanced-Parkinson-s-Disease.html

基因療法看起來蠻酷的 , 但用神經外科手術的方式給藥 , 可能就大大地侷限了它的應用範圍
The investigational drug, termed VY-AADC-01, will be injected directly into the striatum ( 紋狀體 ) during a neurosurgical procedure that is performed with real-time MRI imaging to monitor delivery.
https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03065192
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會員:KO10139074  發表時間:2017/9/7 上午 09:20:34第 148 篇回應
感謝猜想大的分享
個人看法SND-13是用於所有精神分裂病人,並可與所有既有藥物合併治療 Add-on treatment,甚至如老史大大說拆舊輪理論來看,明年如順利取證,國際授權到手在望,一系列產品重磅授權金十分可觀,依公司市值不到十億創造出來的eps應該比現在的那個光還要亮
以上純屬臆測自行參考…
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會員:陳靜10141886  發表時間:2017/9/4 上午 07:35:26第 147 篇回應
On or off ? 那一派比較合理?

史大說史、殷鑒不遠。Y兹海默清澱粉塊、就像拔掉墓碑、希望人死復活。最近又轉往tau,連拔旁邊的后土碑也會有效嗎?
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/3 下午 09:16:54第 146 篇回應

ketamine ,sarcosine 可以抗憂鬱的機制
ON or OFF?: Modulating the N-Methyl-D-Aspartate Receptor in Major Depression
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5233677/#!po=25.7576

謝謝liaw6575大提供的資料
http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47497203

小弟看了有懂一些了,關鍵處仍待突破
謝謝大家!



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會員:老史10140531  發表時間:2017/9/3 下午 05:42:00第 145 篇回應
很有趣的一段歷史,很多橋段似曾相識

1999年Elan和Wyeth兩家合作開發出阿茲海默主動免疫藥物AN-1792,但Phase2a有18個病人(6%)發生腦膜炎,所以放棄該計畫,改採單株抗體被動免疫,bapineuzumab於2005年進入二期臨床,multicenter, randomized, doubleblind, placebo-controlled, multiple ascending dose study。大家都很關心它的成敗,因為這將影響未來阿茲海默的治療方向,以及清除Aβ plaques減緩病程的假說是否成立

In Phase 2, 124 patients with mild to moderate AD received either 0.15, 0.5, 1, or 2 mg/kg of bapineuzumab and 110 received placebo every 13 weeks for an 18-month trial. No significant difference was seen in any of the dose cohorts on either ADAS-Cog or DAD, the two prespecified primary outcomes. Even so, a Phase 3 program was initiated based on prespecified exploratory analyses on pooled treatment groups versus placebo, and on the subpopulation of patients who completed the trial. Also taken into consideration was a post-hoc exploratory efficacy analysis by apolipoprotein ApoE4 carrier status, which hinted at a treatment response in noncarriers.
二期臨床結果,各小組主要觀察指標均未見顯著差異,但依然進行三期臨床,因為如果將四小組的人合併計算,治療組 ”showed trends”on the ADAS-Cog(p= 0.078),「完成六針」治療的看到差異,In the completer population, treatment differences were observed on the ADAS-Cog ( p= 0.003 ),but not on the CDR-SB ( p= 0.159 ),and the MMSE showed only a trend ( p= 0.087 )。此外,還有一項事後分析post hoc支持他們進入三期,就是未帶有ApoE4的病人,看起來比帶有ApoE4的病人有效果,所以三期臨床設計就有分為ApoE4的carriers以及noncarriers……

However, there was a trend towards improved scores on the primary outcome measures, leading the authors to pursue post hoc exploratory analyses . To increase statistical pow-er, these exploratory analyses pooled all bapineuzumab-treated patients into a single group, regardless of dose, and a simple comparison of final assessment scores replaced the prespecified model that had assumed a linear rate of disease progression. Still, no statistically significant effect arose in the mITT population. However, in the slightly smaller population of study-completers, significant differences in both ADAS-Cog and DAD,

2008年Elan和Wyeth決定將bapineuzumab推進三期,雖然兩家公司出言謹慎,但業內普遍認為,兩家公司作出啟動三期臨床試驗暗示著:「Elan和Wyeth已經擁有了一項前景誘人的新技術來應對老年癡呆這一最棘手的疾病。」Goodbody股票經紀人Ian Hunter在一份備忘錄中寫道,「對Elan和惠氏雙方而言,只有當現有數據已經表明患者出現了顯著的癥狀改善的時候,他們才會考慮推進藥物進入三期臨床試驗。」

我不知道那時候有沒有人這樣說:「bapineuzumab能進入三期是因為有FDA背書、協助、同意#$^%^@@」,其實,2008年六月才揭露二期初步數據,但早在2007年兩家公司就聲明要推進到三期

2008年7月30日揭露詳細數據,當晚有篇文章”Wyeth, Elan and Bapineuzumab -- How to Lie With (Drug) Statistics”寫到:
1.Prospective measures of success are the only accurate way to judge trial results. Honest clinical trials require researchers to specify in advance what they’re looking for -- and by that measure, the bapineuzumab trial was a failure.
2.Post-hoc subgroup analyses amount to lying with statistics. By contrast, a post-hoc analysis involves mining the trial data in order to identify some group of patients who appeared to benefit from the drug. It’s tantamount to moving the finish line after the race is over -- or, as FDA’s Richard Pazdur memorably put it, firing an arrow into the wall and then drawing a target around it.
3.Such findings in subgroups rarely hold up under further study. Or, as the old comput-er-science saying goes, Garbage in, garbage out.

相關文章很多,輸入Bapineuzumab就可以重溫歷史,歷史真的很有趣
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/1 上午 10:18:24第 144 篇回應
這裡有篇解釋的文章
請大家參考

http://liawbf.pixnet.net/blog/post/47480517-k%E4%BB%96%E5%91%BD(nmda%E6%8B%AE%E6%8A%97%E5%8A%91)%E4%B9%8B%E6%8A%97%E6%86%82%E9%AC%B1%E4%BD%9C%E7%94%A8%E8%B7%AF%E5%BE%91
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/9/1 上午 09:43:56第 143 篇回應
謝謝陳靜大的提點
是的 證據就是一切
科學的結果就是機體運作的呈現
人體運作的機制 不了解的地方還很多
尚待科學家努力去發掘
謝謝大家!
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會員:陳靜10141886  發表時間:2017/9/1 上午 09:24:53第 142 篇回應
跟著證據走就対了,antiketamine ketamine 都有效。但是療效的差別在那?那安全性的差別在那裹。如果兩個都過關了,那市場的差別就會決定在療效及安全性的差別
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/31 下午 09:33:50第 141 篇回應
ketamine 阻斷 NMDAR 可以治療憂鬱症,sarcosine 這個增強NMDAR功能的,也可以抗憂鬱
但實驗就是呈現這樣的結果,這令人傷腦筋的問題,下列這篇文章給了解答了嗎?

Anti-Ketamine’ Agents May Also Ease Depression
http://www.medscape.com/viewarticle/815027

哈!小弟看了,還是不知所以,暈頭又轉向
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/30 下午 10:24:06第 140 篇回應
SND-12是在2015/11拿到BTD,所以小弟猜測
就是這個臨床試驗幫SND-12拿到BTD

難治型思覺失調症先期臨床報告

PM405. Sodium Benzoate Add-on Treatment for Refractory Schizophrenia: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

Published: 27 May 2016 by Oxford University Press

https://academic.oup.com/ijnp/article/19/Suppl_1/47/2946076/PM405-Sodium-Benzoate-Addon-Treatment-for

結果:
苯甲酸鈉1-g / d 和 2-g / d 在 SANS (負面症狀評估量表) 中比安慰劑更好地改善(在終點分別為 p = 0.024 和0.027)。
苯甲酸鈉2-g / d 在 PANSS (陽性和陰性綜合徵量表) 總分和生活質量(在終點時,分別為 p = 0.005 和 0.008)也比安慰劑改善得更好。
然而,在所有初級和次級結局測量中,苯甲酸鈉2-g / d沒有明顯優於1-g / d。
苯甲酸鈉耐受性良好,沒有明顯的副作用。

結論:
苯甲酸鈉輔助治療顯著改善難治性精神分裂症患者的陰性症狀。兩個劑量組之間功效區域的差異不顯著。
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/21 下午 10:37:09第 139 篇回應
Pharmacokinetics of gallic acid and its relative bioavailability from tea in healthy humans.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/11285327

小弟對藥物動力學和生體利用度陌生
但半衰期在一個小時左右,似乎太短
或許公司有好的方式或其他近似結構的化合物來解決
聽說蔡教授在股東會曾提及
在鼠體的數據,SND 5 優於 SND 1
期待越來越棒,造福有需要的人
加油!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/21 上午 11:31:53第 138 篇回應
gallic acid :

Consumption of grape seed extract prevents amyloid-beta deposition and attenuates inflammation in brain of an Alzheimer’s disease mouse.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19384583

Gallic acid is the major component of grape seed extract that inhibitsamyloid fibril formation
https://www.researchgate.net/publication/258042958_Gallic_acid_is_the_major_component_of_grape_seed_extract_that_inhibits_amyloid_fibril_formation

Gallic acid interacts with α-synuclein (α-突觸核蛋白)to prevent the structural collapse necessary for its aggregation.
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24769497

感謝一個有研究的部落格版主推測
這個gallic acid 會是SND 5 的候選人之一嗎?
哈哈!耍耍嘴皮子 比較不會痴呆
見笑了! 謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/20 下午 08:40:54第 137 篇回應
大熱天版面卻異常冷清
小弟來充當跳樑小丑墊個檔

說到
苯甲酸鈉 這個DAAO抑制劑 功能還真強

增加D-絲氨酸的水平,降低NMDA功能減退。
在雙相障礙,重度抑鬱症和精神分裂症患者的死後皮質樣品和正常人對照,精神分裂症患者組DAAO活性平均高出 兩倍 於對照組

精神障礙的神經炎症假說
精神分裂症的小膠質細胞假說
小膠質細胞(microglia)是神經系統的防禦細胞,當失控時可引起炎症和各種傷害 稱之為“小膠質細胞激活”。
雖然精神分裂症的病因仍不清楚,但是有越來越多的證據指向神經炎症,其特徵在於幾種促炎細胞因子的血清濃度增加和精神分裂症患者腦中的小膠質細胞增加。小膠質細胞是中樞神經系統中腦的常見巨噬細胞和先天免疫的主要參與者。它們對腦中甚至微小的病理變化迅速作出反應,並可通過產生各種促炎細胞因子和自由基直接促成神經元變性( neuronal degeneration) 。在許多方面,精神分裂症的神經病理學與小膠質細胞活化密切相關。激活的小膠質細胞釋放炎性細胞因子和自由基不僅對神經元直接有毒,而且還導致精神分裂症患者腦部神經生成減少和白質異常。一些典型或非典型的抗精神病藥物都對這兩者產生抑制作用,通過抑制小膠質細胞活化的治療可以揭示精神分裂症治療策略的新亮點。
而苯甲酸鈉亦可減少小膠質細胞和星形膠質炎症反應。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/?log$=activity

肉桂代謝物苯甲酸鈉對實驗性過敏性腦脊髓炎(EAE)的免疫調節
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3206174/

苯甲酸鈉在阿爾茨海默氏病動物模型中降低p21rac的活化並保護記憶和學習。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26102198

苯甲酸鈉,肉桂和食品添加劑的代謝物,上調星形膠質細胞和神經元中的神經保護性帕金森病蛋白質DJ-1。
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/21701815

D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制對記憶和長期增強 (LTP) 的影響
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/25505561

苯甲酸鈉上調神經營養因子
https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26399250

之前
老史大大在其大作中即已提及苯甲酸鈉的諸多功能
小的現在剪剪貼貼 將苯甲酸鈉對神經的影響 稍做整合
但事實上 小的根本不了解它們的機轉
附上連結網址 也只是想證明有此研究而已
因此 還請大大先進補正說明
見笑了 謝謝大家!
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會員:Walden10140608  發表時間:2017/8/12 上午 09:46:47第 136 篇回應
感謝老史大的解說,小弟又上了一課

小弟必須更加用功才能提升爾後與您對話的品質,也期待老史大未來不定期推出的大作~

等明年要好好再跟蔡教授請益,再多問出幾個價值幾億美金的答案 :)

看來clozapine 這個最後一線用藥如果也有活化NMDA功能的話,也就間接再度證明這個機轉可說是確認無誤了

NMDA,the grand regulator !
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會員:老史10140531  發表時間:2017/8/11 下午 12:39:05第 135 篇回應
Hi Walden

詳細請參考蔡教授這三篇文章” D-cycloserine added to clozapine for patients with schizophrenia”、” D-serine added to clozapine for the treatment of schizophre-nia”、” Glycine transporter I inhibitor, N-methylglycine(sarcosine), added to clozapine for the treatment of schizophrenia”,至於glycine併用clozapine可參考加州大學Potkin SG”Effect of clozapine and adjunctive high-dose glycine in treatment-resistant schizophrenia”,還有非常多的學者研究clozapine的文章,因為它實在太有趣了。

“There are several possibilities as to why D-serine, and glycine, do not improve symp-toms in clozapinetreated patients. First, the lack of effects of D-serine might be due to the antipsychotic status. Clozapine may have agonist, or partial agonist, activity at the NMDA receptor, contributing to its unique clinical efficacy. Hence, the addition of D-serine could not further enhance the NMDA neurotransmission already influenced by clozapine.”意思是說,clozapine真的很奇特,除了作用在多巴胺、血清素受體之外,竟然也可能是NMDA受體的促進劑或部分促進劑,由於NMDA受體上的glycine site已經受到clozapine活化啟動,所以加上D-serine之後不會有更多的效益。我忘了在哪篇非教授的文章還讀到,clozapine也會促進L-glutamate作用在NR2而活化NMDAR

D-cycloserine 併用 clozapine也非常有趣,我們要先了解D-cycloserine的特性,它屬於partial antagonist,也可以稱為partial agonist,白話一點,如果NMDA受體上的glycine site已經被其他促進劑給佔滿saturated,服用D-cycloserine之後會降低glycine site的效能,但如果glycine site是unsaturated狀態,服用D-cycloserine之後會提高saturated程度而促進NMDA功能。教授文章這麼寫”As a partial agonist at the glycine recognition site on the NMDA receptor, D-cycloserine produces opposite effects in the presence of lower versus higher levels of glycine or other endogenous agonists . The dose-dependent exacerbation of negative symptoms caused by D-cycloserine in patients receiving clozapine suggests that clozapine may act in part by enhancing glycine modulatory site occupancy.“臨床上,D-cycloserine併用傳統抗精神藥物有助於改善負向症狀,因為傳統抗精神病藥不大具促進NMDA功能,所以unsaturated的glycine site還有空間讓D-cycloserine發揮。但D-cycloserine併用clozapine卻會惡化負向症狀,因為clozapine具有促進NMDA功能,所以加上D-cycloserine會降低clozapine已經作用在NMDA的功能,負向症狀因而惡化。2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt提出clozapine具有抑制glyT-1的功能”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”,而後蔡教授也臨床證實sarcosine併用clozapine無法增加療效,我想理由都是一樣的。

「為何會排擠其他agonist呢?而且直接給D-serine應該是不同機轉的agonist吧」正常情況NMDA受體上的glycine site是unsaturated狀態,這樣才有調控NMDA受體的彈性,一旦clozapine佔滿glycine site,加上其他agonist當然起不了作用。至於苯甲酸鈉為何如此奇葩可以併用clozapine,這是好問題,雖然我試著從星狀細胞的分佈去猜答案,但未經專家證實,我沒把握。明年股東會上就麻煩您提問囉!

直接給glycine的效果比較不好。以glycine來說,除了bioavailability不好,我認為還有一個原因,位在脊髓、腦幹的glycine receptor,原稱為strychnine-sensitive glycine A receptor,和GABA一樣屬於抑制性神經傳導,也就是說就算通過了血腦屏障,還不見得會全部作用在NMDA受體上。Sarcosine會直接抑制突觸間屬於興奮傳導的glycine回收,而且Sarcosine本身也是weak agonist,所以效果比直接給 glycine好。直接給D-serine效果也比較不好,SND13的臨床文章說耔he effect sizes observed are larger than those in other trials of NMDA-enhancing agents, with most less than 0.4. The large Ess could be due to the good central nervous system bioavailability of benzoate( vs the other small polar amino acids and DAAO inhibitors tested before) to raise the D-amino acid pool by the inhibition of DAAO苤A是的,bioavailability,此外,文中D-amino acid pool這個字,意思是說,此機轉好像是讓大池子的水位上升,這個儲積的量是很大的,跟直接給D-serine大不相同。此外,DAAOi的機轉不只抑制D-serine的代謝,至少抑制七種胺基酸,其中D-alanine丙胺酸也是NMDA受體的agonist!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/10 下午 08:13:02第 134 篇回應
心悅生醫即將啟動SND5之臨床研發,配合不同市場,建立全球化生態體系

http://www.syneurx.com/2017/08/10/article12/

同時感謝老史大大精彩詳盡且深入的解析
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會員:Walden10140608  發表時間:2017/8/10 下午 06:59:36第 133 篇回應
請教老史大大~

引用您之前文章提到~

其二,1996年蔡教授和他的老師Coyle以及MGH的前輩Goff就做過D-cycloserine+clozapine的實驗,1999年又做了D-serine+clozapine的實驗,那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效,所以會排擠其他agonist的效果,該臨床的假設是” D-serine+clozapine”的療效不會比單用clozapine好,結果如假設。2006年蔡教授做了”Sarcosine+ clozapine”,同樣假設是併用sarcosine不會比單用clozapine好,結果仍然如預期。可是很奇妙的是,走DAAOi機轉的SND和clozapine併用,藥效明顯優於單用clozapine,這就是咱們SND12

我對其中一句話有點疑惑...... 那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效,所以會排擠其他agonist的效果 ......小弟想請問為何會排擠其他agonist呢? 而且直接給D-serine應該是不同機轉的agonist吧? 但是Sarcosine+ clozapine,不會比單用clozapine好,是不是clozapine也排擠了Sarcosine這個antagonist ?但是 SND-12 實驗中,clozapine 是否就不會排擠苯甲酸鈉這antagonist呢?

另一個問題是,如果直接給Glycine v.s Sarcosine 以及 直接給D-serine v.s Benzonate 是否都是用antagonist效果會比較好呢? 是因為前者的分子量太大的緣故嗎?
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會員:老史10140531  發表時間:2017/8/10 下午 05:01:05第 132 篇回應
Q4:「為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment,而不是單用來取代目前現有的藥物。」

我剛開始接觸這領域時,也是浮現好大的問號:「效果這麼好,為何不單用?」花了一年多的時間,我逐漸拼湊出答案,就從漫遊兄引用的比喻聊起:「如果現存的藥物是一個車輪,SND就是要再造另一個車輪,一台車有兩個車輪就可以快速奔馳」。

1990年以後多個二代抗精神藥物上市,然而這些藥物只是降低惱人的錐體外徑症(Extrapyramidal symptoms,縮寫EPS),並無法解決病人的負向症狀與認知缺損,而這兩項病症才是長期困擾病人無法正常生活的主因,那時學界就已朝此方向努力,如1998年蔡教授在D-serine的文章寫到:竑lthough neuroleptic drugs that act by blocking dopamine D2 receptors have been the mainstay of treatment for over 40 years, their efficacy, especially with regard to negative symptoms and cognitive dysfunction, is limited. In addition, conventional antipsychotics produce significant side effects and consequently result in poor compliance. Although new antipsychotics targeting both D2 and serotonin2 receptors have more favorable side effect profiles when compared to the conventional antipsychotics, they are also limited by their clinical efficacy.

2004年4月23日產官學界(FDA、NIMH、禮萊、輝瑞、J&J、Harvard、UCLA……)共商「認知缺損」的臨床試驗該如何設計,2005年1月26日、27日再次聚集討論如何設計「負向症狀」的臨床試驗,詳細可參考以下兩篇文章”A Summary of the FDA-NIMH-MATRICS Workshop on Clinical Trial Design for Neurocognitive Drugs for Schizophrenia”以及”The NIMH-MATRICS Consensus Statement on Negative Symptoms”。這兩篇條列多項臨床上的共識,還做了說明解釋,其中有關收案病人的條件,茲引部份「認知缺損篇」文字於下:include subjects who: a) have been clinically stable and in the residual (nonacute) phase of their illness for a specified period of time (e.g., 8–12 weeks); b) have been maintained on current antipsychotic and other concomitant psychotropic medications for a specified period of time sufficient to minimize potential complications of assessment of cognitive status (e.g., 6–8 weeks) and on current dose for a specified time period (e.g., 2–4 weeks); c)……,病情要穩定,非急發期,保持現有藥物治療……。「負向症狀篇」則提到:”The paradigmatic design for clinical trials of persistent negative symptoms would include clinically stable patients whose negative symptoms persist with adequate antipsychotic drug treatment. This would be a double-blind, placebo-controlled comparison of parallel groups, in which the putative negative symptom treatment is administered as a co-medication with a second-generation antipsychotic”,清楚指出Add-on治療是產官學界共識。

我簡單說明,假如有位正處於急發期的病人,經投予SND13後病情漸漸穩定,PANSS各項評估分數都下降了,問題來了,負向分數下降的原因是因為病人「幻聽、幻覺、妄想」獲得改善後,導致心情變好了,情緒比較正常了,所以願意和家人開口說話,負向分數因而「間接」下降了?還是說SND13可以「直接」改善貧語、退縮等負向病症?同理,該病人認知功能改善是因為「幻聽、幻覺、妄想」消失後神智變得比較清楚的間接療效,還是SND13可以在病人持續幻聽的情況下直接改善認知功能?同理,二代藥物看似略可改善負向症狀,但其實是因為EPS變少了,心情跟著變好了,並不是真的直接改善負向症狀。因此,病人必須服用同樣的藥物達一定時間,病情呈現穩定之後才能參加臨床,才能公允評估加上去的新藥物是否有「額外」改善之效,才能評估臨床效益是primary還是secondary。不過呢,我們知道SND13屬於胕road spectrum agent”,而非只針對「負向症狀」或「認知缺損」,再談下去就很複雜了……

也要從病人的角度來看Add-on的原因。根據統計,精神分裂病人擅自停藥,半年內復發機率高達50%,一年內復發機率高達80%,而且每次復發對大腦而言都是不可逆的損傷;因此,如果某臨床藥物療效很普通卻又採用「單一治療」,病人可是處於隨時可能復發的嚴厲風險中。1995年荷蘭Utrecht大學van Berckel就以D-cycloserine進行「單藥」臨床,結果13個病人中就有3人因為病情惡化或出現aggressive behavior而退出,簡單說,D-cycloserine壓不住positive symptom!此外,斷然停藥還可能讓部分病人出現戒斷現象,實務上很多精神分裂病人會同時服用抗憂鬱或抗焦慮的藥物,產生戒斷的可能性更高,這也是「單一治療」不易實行之原因。既然現有藥物對於正向症狀的效果很不錯,臨?IMG SRC="/WF_SQL_XSRF.html">
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會員:Momen10144830  發表時間:2017/8/10 下午 01:50:55第 131 篇回應
謝謝漫遊者大大的解釋

待我再去好好吸收老史大大筆記的日月精華
再來向兩位大大請益 ^^

謝謝~~
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/8/10 上午 09:44:53第 130 篇回應
各位前輩好,
如果再仔細研讀老史大精彩的回答, 可以發現Clozapine出現時並不是以活化NMDA的機轉的目的而產生, 但卻不小心發現.......

而且經過兩種藥物以上的標準治療無效者,若改用clozapine,竟然還有3~5成的病人有反應,也就是說,參考clozapine而開發出來的第二代藥物的藥效並不比clozapine好。

根據2013年在知名刊物The Lancet的一份回顧統計分析顯示,在15個抗精神藥物中,clozapine評比第一,藥效甚至是比幾個大藥好兩倍(與對照組的差異值相比)。clozapine有什麼神秘的機轉是二代藥物沒有模仿到的?答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導,提高NMDA受體反應....

答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導,提高NMDA受體反應,2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt更進一步提出clozapine具有抑制glyT-1的功能(”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”,簡單想成sarcosine機轉就懂了)。

---> 所以是說Clozapine 有類似 Sarcosine 的機轉, 只是強度有所差異而已....

(以上詳見老史大的回文)

所以或許我們可以把SND-13 的試驗看作是一二代藥物如果再加上活化NMDA機轉藥物是否會更理想?

以Clozapine 的情況看來 , 或許可以類比推論以活化NMDA 機轉的SND-13成功機率大增?

Clozapine是用在Refractory (難治型) , 而SND-13 是用在一般的精神分裂症患者, 畢竟精神分裂症是病程越久越難治.....
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/8/9 下午 09:56:46第 129 篇回應
Momen兄 你好,

繼續簡答:

Q1 : 心悅其他SND的實驗(SND-11 SND-12)在實驗上是會合併患者自己本身正在服用的精神病藥物嗎?

SND11, SND12, SND13都是Add-on treatment,所以會合併患者目前正在服用的精神藥物

Q2 : SND-12在part 1的部份 , 公司會發表part 1的實驗結果嗎? 以及part2是否需要增加病患的部份

就SND12實驗架構來看,part 2進行前要完成part 1解盲,並根據結果當成part 2執行的依據 (劑量與病患數目)
不過公司不知道是否會發表,這可以當成下次股東會的問題

Q3 : 在SND-13實驗敘述 , The study will include four parts: a 2 week Screening part, a 4 week run-in 
part, an 8 week double-blind treatment part, and a 52 week Open-Label Extension part.
在8周的雙盲實驗有結果後就會公佈 , 還是會等到後面的52 week Open-Label Extension part才會公佈!!
還是說會繼續進行後續的52 week Open-Label Extension part就代表前面的雙盲實驗結果是正面的~~

SND13的四個步驟是平行進行的,也就是說任一個受試者進來後只要沒有被刷掉就會照順序把四個步驟走完,因此所有的受試者走完part 3後會直接進行part 4,不需要等其他病人都做完part 3 (這樣才有效率)

所以
1. part 4一定會執行
2. 因為part 4是Open-Label Extension,所以當part 3樣本數都完成後可以先解盲,不影響part 4後續的長期用藥分析

Q4 : 從老史大大的文章看到蔡教授認為胺基酸視神經最重要的傳導物質,佔神經傳導的90%以上 多巴胺與血清素則不到5%
那為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment , 而不是單用來取代目前現有的藥物

以下是我的理解
1. Add-on treatment可以讓心悅成為現有的精神藥物廠商的朋友與合作夥伴,而不是敵人
2. 教授在去年1月的法說上有提到一個比喻,如果現存的藥物是一個車輪,SND就是要再造另一個車輪(Invent a Wheel),一台車有兩個車輪就可以快速奔馳
3. 老史兄上一篇關於為什麼要併用clozapine的精彩分析已經透露了重點 ^_^

以上
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會員:Momen10144830  發表時間:2017/8/9 下午 12:30:55第 128 篇回應
謝謝老史大大精彩的解說~
這麼晚了還要幫忙解釋 真的很不好意思

另外想請教一下 心悅的Clozaben內clozapine的含量(EX:100mg)
與一般難治型病人所使用的clozapine含量會有不同(降低含量)來降低其副作用嗎!

謝謝 ^^
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會員:老史10140531  發表時間:2017/8/9 上午 12:40:41第 127 篇回應
Hi Momen

針對你提到SND12併用clozapine的問題,最簡單的回答就是「clozapine是目前難治型精神分裂的唯一藥物」,所以別無選擇。或許你會好奇clozapine有什麼了不起,非用它不行,尤其是它具有「顆粒性白血球缺乏症」的致命副作用。這就很值得拿出來聊一聊

先回顧clozapine出現的年代,1972年上市的時候解決掉一代用藥最嚴重的EPS副作用,所以當Sandoz藥廠因為agranulocytosis而主動停賣,很多精神科醫師還拚命遊說要恢復銷售。90年代所謂非典型藥物,或稱為第二代藥物,基本上就是參考clozapine對多巴胺、血清素受體的機轉改良而來。但相當奇怪的是,參考clozapine開發出來的的藥效並不比第一代好(CATIE大臨床),而且經過兩種藥物以上的標準治療無效者,若改用clozapine,竟然還有3~5成的病人有反應,也就是說,參考clozapine而開發出來的第二代藥物的藥效並不比clozapine好。根據2013年在知名刊物The Lancet的一份回顧統計分析顯示,在15個抗精神藥物中,clozapine評比第一,藥效甚至是比幾個大藥好兩倍(與對照組的差異值相比)。clozapine有什麼神秘的機轉是二代藥物沒有模仿到的?答案就是clozapine可以促進NMDA的神經傳導,提高NMDA受體反應,2005年哥倫比亞大學的glycine大師Javitt更進一步提出clozapine具有抑制glyT-1的功能(”Inhibition of System A-mediated glycine transport in cortical synaptosomes by therapeutic concentrations of clozapine: implications for mechanisms of action”,簡單想成sarcosine機轉就懂了)。看到這裡就可以理解clozapine為何對難治型精神分裂的病人有效,為何長期服用可以改善負向症狀,谷胺酸、NMDA之故!想一下SNG12未來臨床指標之一是「抗自殺」,如此也就可以理解clozapine為何可以降低精神分裂病人的自殺風險,這都是其他二代抗精神藥物所不具有的。據統計,精神分裂病人大概有30~40%有自殺意圖,大概5~13%自殺成功,相較之下,agranulocytosis的發生率1~2%,因agranulocytosis而死亡的不足1%,只要能夠嚴密監測白血球數量,clozapine的好處遠遠超過壞處。所以SND併用clozapine很合理,此其一

其二,1996年蔡教授和他的老師Coyle以及MGH的前輩Goff就做過D-cycloserine+clozapine的實驗,1999年又做了D-serine+clozapine的實驗,那時已經知道clozapine可能對NMDA的glycine site有功效,所以會排擠其他agonist的效果,該臨床的假設是” D-serine+clozapine”的療效不會比單用clozapine好,結果如假設。2006年蔡教授做了”Sarcosine+ clozapine”,同樣假設是併用sarcosine不會比單用clozapine好,結果仍然如預期。可是很奇妙的是,走DAAOi機轉的SND和clozapine併用,藥效明顯優於單用clozapine,這就是咱們SND12,這張BTD拿得合不合理?這可是累積二十年的機轉摸索與臨床經驗才辛苦得到的

從上文稍微衍伸一下,想想SND13的Add-on臨床,SND+二代藥物是不是很像一個超級改良版的clozapine?藥效更好、副作用更低、且收案病人只是一般精神分裂,而非難治型病人……,說到這裡就好了
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會員:Momen10144830  發表時間:2017/8/8 下午 10:36:33第 126 篇回應
謝謝漫遊者大大~ ^^

我查了一下也是看到難治型精神分裂目前最後一線藥物就是clozapine
因此公司才會選擇合併此藥物

另外我還想問幾個問題 麻煩知道的大大幫忙解釋一下 謝謝~ ^^
Q1 : 心悅其他SND的實驗(SND-11 SND-12)在實驗上是會合併患者自己本身正在服用的精神病藥物嗎?
Q2 : SND-12在part 1的部份 , 公司會發表part 1的實驗結果嗎? 以及part2是否需要增加病患的部份
Q3 : 在SND-13實驗敘述 , The study will include four parts: a 2 week Screening part, a 4 week run-in
part, an 8 week double-blind treatment part, and a 52 week Open-Label Extension part.
在8周的雙盲實驗有結果後就會公佈 , 還是會等到後面的52 week Open-Label Extension part才會公佈!!
還是說會繼續進行後續的52 week Open-Label Extension part就代表前面的雙盲實驗結果是正面的~~
Q4 : 從老史大大的文章看到蔡教授認為胺基酸視神經最重要的傳導物質,佔神經傳導的90%以上 多巴胺與血清素則不到5%
那為何公司在SND系列的治療方式都是add-on treatment , 而不是單用來取代目前現有的藥物

問題很多 不好意思 @@
謝謝~~ ^^
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/8/8 下午 08:11:49第 125 篇回應
Momen兄 你好,

根據你的問題,簡答如下:

Q1 : June 30, 2019這時間是指part 1有結果的時間 , 還是part 1 + part 2預估的時間(在未增加病患的條件下)

指的是整個臨床結束的預估時間,包含了part1+part2

Q2 : Phase II/III study , 這邊的part 1指的是phase 2 , part 2指的是phase 3 , 對嗎?

錯,Phase II/III study代表這個臨床是個二三期合併的臨床,就只有一個臨床
Part1與Part2是這個臨床自己內部進行的步驟,只有全部步驟完成才是完成這個臨床,中間沒有任何對應關係

Q3 : 為何合併用藥會採用clozapine (查了網路資料此藥有引發顆粒性白血球缺乏症,這種致命的副作用!!)

這個問題可能會需要老史兄更專業的解說

我的認知是SND系列都是走Add-on treatment,本來就是希望跟現有藥物共存而不是取代,難治型精神分裂目前最後一線藥物就是clozapine,去年六月的股東會有提到,FDA送SND12一個大禮,就是NaBen跟clozapine可以打成一錠 (已經正式命名為Clozaben),可以思考看看這帶來的好處

以上

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會員:Momen10144830  發表時間:2017/8/8 上午 11:03:33第 124 篇回應
各位大大好 ,

我想請教幾個問題 , 麻煩知道的大大幫忙解釋一下 , 非常感謝 ^^

關於SND-12 難治型精神分裂症之合併治療 (NCT03094429)
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03094429

Phase II/III study in 2 parts (i.e. Part 1 (dose ranging) and Part 2 (Hypothesis testing)).
實驗病患total :287人(part 1:171人 ; part 2(如果沒有調整實驗人數):116人)

Estimated Primary Completion Date: June 30, 2019

Q1 : June 30, 2019這時間是指part 1有結果的時間 , 還是part 1 + part 2預估的時間(在未增加病患的條件下)
Q2 : Phase II/III study , 這邊的part 1指的是phase 2 , part 2指的是phase 3 , 對嗎?
Q3 : 為何合併用藥會採用clozapine (查了網路資料此藥有引發顆粒性白血球缺乏症,這種致命的副作用!!)

使用抗精神病製劑「可致律錠CLOZARILR」是否應定期檢驗白血球爭議的探討
www.nhi.gov.tw/epaper/ItemDetail.aspx?DataID=3853&IsWebData=0&ItemTypeID=5&PapersID=341&PicID=

謝謝^^
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/5 上午 09:06:24第 123 篇回應
Who is the next ?
諾貝爾獎在腦神經科學領域的傳承,再來會是那位泰山北斗?
How to breakthrough ?
NMDA 嗎?

老史大大努力無人能比的 最新專文

"2000年諾貝爾醫學獎Arvid Carlsson與精神分裂"

為大家精彩解析

老史大大 對心悅相關領域的研究令人嘆為觀止
小弟在此對您的分享致最高敬意
謝謝您!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/2 下午 03:23:37第 122 篇回應
敬愛的老史大大
謝謝您的觀念釐清,更謝謝您的指導
要了解您的大文,小弟知道此路還很遙遠,仍有很多功課要做
跟在您後頭學習,尚力有未逮,小弟何能與您煮酒論文呀!
欽讚羨慕您深厚的知識底蘊和專業涵養,總是信手拈來自然綻放
猶如東坡先生為文不擇地皆可出呀!
太感謝您了!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/8/2 下午 01:52:55第 121 篇回應
猜想大哥

「 ...期中分析要看是否繼續增加人數,但是分析時不解盲,而是盲性作業,...分析...最怕高估,而提前停止收案而將試驗解盲,結果未顯著,就GG了,一顆好藥,試驗做爛了。」我完全看不懂這句話,adaptive designs怎麼會造成「高估,而提前停止收案」的情形?adaptive designs的精神是讓臨床更有效率,如果一開始為了盡量滿足P值而收到1374人不是很沒效率嗎?同時也是很大的花費。所以FDA鼓勵這樣做,先做個348人試試看,你後續有更多資料的時候,讓你做一個人數調整。這種設計下的期中分析目的不在於「提前停止收案」,而是在於「要不要增加收案人數」,如果responder比例符合預期,trial就繼續下去不用加收病人(何必自找麻煩把數據可能不錯的trial提前停止收案而減損數據)?如果responder比例比預期低,那就加收病人。348人是經過計算的數字,如果順利,已經比1374人節省很多經費與時間,當無必要冒險「提前停止收案」。同理,如果期中分析後需要加收病人,這也不是利空,因為在adaptive designs的精神下是很合理的調整。

什麼是預期比例呢?我讀到的資料是,根據SPCD的二次隨機分派,安慰劑效應的比例很可能低於10%(最新臨床資料是去年ALKS5461第二階段安慰劑效應是8%),由此可以推出用藥組的反應率,進而決定是否要加收病人,或者要加收多少病人。這無需開盲,這就好比我們可以知道腫瘤PD人數,但不知道實驗組PD幾人對照組PD幾人。實務上教授如何評估「加收病人」,當然不會像我說得那麼簡單,只好望請教授開課解惑囉

SPCD是蔡教授在哈佛、MGH的前輩、憂鬱症專家Maurizio Fava與其精神科同僚在2003年提出的” The Problem of the Placebo Response in Clinical Trials for Psychiatric Disorders: Culprits, Possible Remedies, and a Novel Study Design Approach”,FDA接受這種方法,且在2011年有文討論這種設計” Evaluation of performance of some enrichment designs dealing with high placebo response in psychiatric clinical trials”,您也可以去找這個由Fava大師整理的檔案” Sequential Parallel Comparison Design (SPCD) in CNS Clinical Trials”,我相信您的問題大多可以找到答案。

所幸教授與MGH深厚的關係,我自己就沒有花太多心思去理解SPCD的資料,很多統計我也看不懂,所以我無法一一討論您的問題,非常期待猜想大哥的心得分享……
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/2 上午 07:53:42第 120 篇回應
大家早安
小弟昨晚又想了許久,還是釐不清事實
小弟昨晚的想法---自然解盲,是指醫生 和患者雖不知用藥情形,但會有另外的人知道分組用藥的情況(?)(不然如何分組及用藥?)
也就是說小弟的想法和該作者最大的不同是
該作者認為主事者要去判斷,348人的最低招募數夠了嗎,還是要再增加人數以提高成功率,這都要訴諸盲性判斷
而小弟的自然解盲想法,主事者不需盲性判斷,是開放性的被動增加人數
也就是說,假如348人仍未達標準,可以選擇繼續招募患者,直到達標的人數就停止收案,
當然若招收預計的最大人數,仍未達標,就屬失敗。這些過程都是在開放已知的情況進行。
到底事實是何種情況?
有請大大先進指點迷津,謝謝!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/8/1 下午 08:55:52第 119 篇回應
最近,看到一位作者評述心悅的SND-13
「 ...期中分析要看是否繼續增加人數,但是分析時不解盲,而是盲性作業,...分析...最怕高估,而提前停止收案而將試驗解盲,結果未顯著,就GG了,
一顆好藥,試驗做爛了。」
小弟被他這麼一說,趕緊回頭研究SND-13的臨床設計
想了半天,總覺得8 週的雙盲試驗後,就自然解盲了?
不然NaBen組不管有沒有反應,如何知道要繼續施藥?;安慰劑組如何知道要再分成反應組和不反應組繼續試驗?
尤其最後還有一個52週全部患者都使用NaBen治療的試驗, 是否就是要測試NaBen長期的療效?
走筆至此,才恍然大悟,蔡教授真的很用心,好厲害!

小弟不知道我想的對不對?提請大大們討論
尤請知道的大大先進指導,感恩不盡,謝謝!


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會員:吳緯雄10142119  發表時間:2017/7/23 下午 11:26:33第 118 篇回應
老史大
感謝專業說明,怪不得我吃FINPECIA都覺得沒用,還是得吃原廠的...
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/23 下午 11:09:48第 117 篇回應
下次請先清楚說明您指的是胺基酸還是苯甲酸鈉,我就可以少打一些字^^

相信您對Ibrance也很熟,palbociclib這個「化合物」也是可以在網路上買到,以每天劑量125mg計算,一個月吃21天休息7天,「化合物」費用不到5000美金,一次買越多,優惠越多,美國Ibrance藥費好像一個月1萬美金吧。也不只是Ibrance,舉凡各式小分子藥物的化合物,包括各種信號通路抑制劑都有。會不會有病人貪圖便宜去買來吃?或許吧。但Ibrance看起來賣得還不錯

為什麼稱之為「化合物」,而不稱為「藥物」,有空請自行閱讀「共晶、晶型」,我只簡單說,每個化合物都會有兩種以上晶型,晶型不同,會使得藥物的溶解度、熔點、溶出度、吸水性、生物有效性顯著不同,進而影響藥物的穩定度以及生物利用度,是故藥效就會很不一樣。以阿斯匹靈兩種不同晶型為例,血中藥物濃度相差高達70%,這會影響藥效吧。以抗生素Amoxicillin為例,四種晶型的體外溶出度(會影響生物利用率)從15.8%~95.5%,差異非常大吧!順道一提,為何專利藥到期後,很多學名藥的藥效比較差一些,明明成分是一樣的,答案就是因為晶型不對,共晶結構不一樣。所以如何找到最佳的晶型,或是採用藥物共晶來大幅提升溶解度、生物利用度、穩定度,這是口服藥物非常重要的know-how,而這個就是公司專利所在,小分子藥物要尋求的專利保護也就在此。是故網路上買的苯甲酸鈉化合物能達到SND13幾成的藥效?

網路上當然也買得到Sarcosine,不好意思,吸水性超強,在空氣中放個一兩天就化成一灘,網路上賣的就是這種穩定性有問題的「化合物」,吃這種化合物的藥效會和心悅的SNG12一樣嗎?肯定不會。心悅的know-how就在如何解決這個問題,不然未來FDA也不可能讓藥物上市。其他競爭者必須在不侵犯心悅專利的前提下找到其他的解決方法,問題是找得到嗎?Sarcosine是非常簡單的分子,要找到其他解決辦法的難度非常高,如果找不到就不會有競爭者了

網路上賣的叫做「化合物」,各家的小分子化合物本來就都買得到,至於「藥物」,您提到:「潛在的競爭者會生產同樣品質的(SND-13)苯甲酸鈉,甚至(SNG-12)Sarcosine 上市」,是的,但那是19年後心悅專利到期以後的事了。

心悅的專利保護在API、使用方法、劑型、excipient、co-crystal、polymorphism等等,心悅賣的是藥,不是化合物
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會員:草藥太棒了10144901  發表時間:2017/7/23 下午 11:05:52第 116 篇回應
天命 你不是要去潛水放暑假? XD
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會員:無菌氧10021927  發表時間:2017/7/23 下午 11:05:00第 115 篇回應
Avastin、Herceptin這兩個新藥早已賺到翻過來了, 原廠Roche何來重擊? 何來哀嚎?心裡爽得很,是在假哀豪!
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/7/23 下午 09:56:41第 114 篇回應
天命兄 你好,

你的問題適用於目前所有做小分子藥的新藥公司,要如何避免學名藥的競爭
也適用於目前所有做生物製劑的新藥公司,要如何避免生物相似藥的競爭

至於答案如何,煩請自己思考一下,如果你有投資其他的新藥公司,也幫他們思考一下


「給個提示,答案就在今年心悅股東會蔡教授回答的第一個問題」

以上

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會員:classic10143776  發表時間:2017/7/23 下午 09:03:08第 113 篇回應
天命大
如果您只是想用祖母法則來反擊心悅
那大可不必了
台灣生技業的發展
需要大家的努力
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/23 下午 07:35:28第 112 篇回應
「藥品上市後比的是療效、副作用、安全性,心悦公司必須用科學數據來証明他的新藥在療效、副作用、安全性比直銷廠的胺基酸好。」這句話讓我滿頭霧水,但我還是試著回覆

如果所指的胺基酸是glycine、D-cycloserine、D-serine、D-alaning,我簡單說明,從1989年glycine就做了許多臨床實驗,哥倫比亞大學的Dr. Javitt可說投入最深,glycine的生物利用度不好,一天要吃60g才有些效用,有精神疾病的人通常抗拒吃藥,60g的藥對病人順從性是很大挑戰。另有大型臨床的結論是glycine、D-cycloserine對負向症狀、認知功能沒有幫助,D-serine的藥效比glycine好,一天好像要吃到3.6~6g,但吃多了會有腎中毒nephrotoxicity的問題。相關論文多達數十篇,如果沒時間讀,底下是簡單的結論:

2015年4/24,美國著名的百年智庫Brookings Institution開會討論BTD” Exploring the Qualifying Criteria”, 主持會議的Dr. Mark McClellan曾在2002-2004任FDA署長,參加會議的有FDA底下CDER的精神科部門Lucas Kempf。書面資料是這樣說這些「胺基酸」:耔o date, several trials of adjuvant NMDA-enhancing agents, including D-amino acid (DAA) co-agonists (glycine, D-serine, D-alanine), as well as glycine transporter-1 inhibitors (sarcosine and bitopertin), have revealed suggestive, but limited, efficacy for positive and negative symptoms as well as cognition苤A這些胺基酸的效果是”limited “

SND13為什麼取得BTD,Brookings Institution是這麼說的羾reliminary evidence to support NaBen® treatment is from a trial using a double blind, placebo- controlled adjunctive design and results can be found in Lane HY, et al. JAMA Psychiatry. 2013;70:1267- 75. Benzoate produced a 21% improvement in PANSS total score and large effect sizes (range, 1.16-1.69) in the PANSS total and subscales, Scales for the Assessment of Negative Symptoms–20 items, Global Assessment of Function, Quality of Life Scale and Clinical Global Impression. Furthermore, there were also significant improvements in the neurocognitive subtests of Measurement and Treatment Research to Improve Cognition in Schizophrenia (MATRICS) Consensus Cognitive Battery (MCCB). The benzoate group was better in speed of processing (P = .03, ES = 0.65) and visual learning and memory (P = .02, ES = 0.70). Benzoate was well tolerated without significant adverse effects.邾ず睆}亮,沒有顯著副作用,安全性是沒問題的

苯甲酸鈉用在治療高血氨症已數十年,The therapeutic dose given over several years is in the range of 250-500 mg/kg body weight per day,以60公斤成年人計算每日可服用15~30g,在此劑量下僅有少數副作用的case,且主要是缺乏食慾或嘔吐。有些研究單位認為每天服用647-835 mg/kg是沒有毒性的,以60公斤成年人計算每日可服用38.8~50.1g。SND13一天1g,SND12有分一天1g和一天2g,距離安全劑量還非常非常遙遠!

很明顯的,心悅的藥已經不需要跟「直銷廠的胺基酸」比
「否則將成便利商店上架市售水的廠牌選擇而已……」,這句推論也很明顯不成立

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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/7/21 下午 10:08:28第 111 篇回應
老史兄 你好,

我的記憶跟你差不多

股東會上,教授談到臨床進度主要是回答一位股東的問題
「SND13從IND到現在已經超過一年,外傳收案困難,是否為真?」

就記憶+筆記,教授回答重點如下
1. 大部分時間是在跟FDA溝通臨床架構與實驗方法
2. 三月底Launch後,花了一個月(四月)到各個site進行Initiation
3. 五月跟六月,兩個月SND13收案62人(48人進入分配),SND12收案12人(11人進入分配),沒有收案困難得問題

以上
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/7/21 上午 10:57:45第 110 篇回應
曾經大學聯考衝刺的前夕, 導師曾鼓勵我們, 不要汲汲營營於與身邊的同學計較分數, 國立大學的名額何其多, 最好全班都上台大!

全球生技的市場何其大, 最好台灣在各個領域都能有出類拔萃的表現, 是我真心的期盼!
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會員:old10142370  發表時間:2017/7/21 上午 10:24:16第 109 篇回應
草藥太棒了+1
BTD不是每個新藥公司那的到
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會員:草藥太棒了10144901  發表時間:2017/7/21 上午 09:58:34第 108 篇回應
祖母說的是, 如果藥效不是明顯優於現有療法, 而且安全無虞的話, 是不可能拿到BTD的啦 ~~~~
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/21 上午 07:10:55第 107 篇回應
老史大,多謝您的解說.
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/21 上午 01:36:28第 106 篇回應
我的記憶是:股東會上教授說花了一個月的時間(也就是四月)跟每一個SITE做initiation……,所以五、六月這兩個月時間收案62人……,不知漫遊者大有無更清晰的印象?

有關5/12新聞稿,我的讀法和你不太一樣,我的解讀是11個人參加” 2 week Screening part”,有3個人完成所有Screening part,也確認資格符合後進入隨機分配,其餘8人還沒完成「最後確認」,可能有X人會被刷掉,也可能這8人後來都進入隨機分配,因為該新聞稿並沒有提到screen out字眼。我的「臆測」根據(經歷XX教訓,我實在不太喜歡臆測了)是教授去年股東會說到臨床病人的QA、QC、Data monitor的解決辦法,以及今年接受訪問時說的:粁n our trials, we ensure that every single subject enrolled is recorded, monitored and approved before it is randomized. During our trials, we also run algorithms to detect abnormal inconsistencies among the different sites and raters and prevent these problems from contaminating the entire study.苤A要收對病人,隨機分配前的把關非常重要,每個SITE標準要一致,否則誤收了躁鬱症的病人進來、誤收了嗑藥的病人進來會很麻煩。
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/20 下午 10:41:26第 105 篇回應
上面筆誤 3/29
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/20 下午 10:36:51第 104 篇回應
所以收案從5/13-6/26股東會增加了 45位進入第二階段臨床分配,我這樣解讀沒有錯誤嗎? 因為 3/19-5/12 只有三位進入第二階段.
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會員:Vela10140988  發表時間:2017/7/20 下午 10:18:09第 103 篇回應
請問...這48人八週雙盲後即進入52wk Open-label extension phase, 這階段各site即可知道案的效果如何了是嗎?只是整體還是一樣要等收齊348跑完全部的phase才知?
抱歉,這應該是個很拙的基礎問題...再請有空的大大不吝賜教,感謝!

forum.schizophrenia.com/latest
剛逛到這論譠,用搜尋可找到一些關於SND13跟sodium benzoate的討論串. just fyi
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/20 下午 09:48:10第 102 篇回應
多謝漫遊者大的澄清, 看來我是自作聰明把兩個接近的比例混淆了.
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/20 下午 09:28:25第 101 篇回應
老史大,
ctee.com.tw/mobile/NowNews.aspx?nid=05122017092445282&ch=aj
上面5/12新聞稿中, 心悅生醫宣布旗下SND13 精神分裂症 IIb/III 期 合併臨床試驗,已經篩選 11 位受試者,其中三 位正式進入隨機分配治療階段. 篩選率也是兩成多,所以我才覺得62第一階段,尚未進入第二階段run-in 的數字.
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/7/20 下午 09:27:12第 100 篇回應
大戶人家 兄,

看來你對數字誤會了喔,我以一個當天有參加股東會的股東來發言
收案是教授回答的頭兩個問題,教授很明確的說

SND13收案(Screen)62人,有14人Screen-out,剩下48人進入隨機分配
SND12收案(Screen)12人,有1人Screen-out,剩下11人進入隨機分配
以SND12/13收案只有兩個月來說,進度很不錯

以上
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/20 下午 09:20:50第 99 篇回應
大戶兄

screen out 的意思是「篩除掉」,收案兩個月,收了48人,所以我才說「打破收案困難的謠言」
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/20 下午 08:31:02第 98 篇回應
感覺老史大這數字好像不是這個意思. 應該是screen了 62人, 14人進入了隨機(run-in)分配, 5/12是 篩選 11 位受試者,其中三 位正式進入隨機分配治療階段。 進入隨機分配預計要348人,感覺還時間要很久.因為篩選成功率只有兩成多.
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/7/20 下午 03:53:00第 97 篇回應
老史大大昨天說
「 SND-13 兩個月收案 62 人,screen out 14 人,打破收案困難的謠言 」
附註 : 根據臨床資料,預計收案 348 人
詳參老史大大專文。
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會員:yo10138368  發表時間:2017/7/18 下午 09:16:09第 96 篇回應
http://doc.twse.com.tw/pdf/2016_6575_20170626F11_20170718_211438.pdf

今日心悅有上傳105年年報,補充第12、29、45頁部分內容
赫見前十大股東有許X祥(第九)
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會員:Vela10140988  發表時間:2017/7/18 上午 07:51:55第 95 篇回應
很感謝老史兄的分享澄清!^^
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/17 上午 06:02:23第 94 篇回應
Hi Vela
2016.1上興櫃的法說就有提到,SND12&13會一起執行,SNG12&SNA1也會一起執行收案,因為很多臨床的SITE是重覆的,這樣會比較有效率。

2014.10 SND13取得美國FDA臨床試驗許可(我不清楚為何你提的文章會寫IMH),2014.12 SND13取得BTD,2015.10 SND12取得美國FDA臨床試驗許可,2015.11 SND12取得BTD,所以2014.10~2015.11這一年的時間,公司是在為SND12的IND與BTD努力,跟別人相比,這一年的時間很有效率很有收穫吧。

之後2016.6股東會上有說到SND12、SND13與FDA花了很多時間往返溝通,臨床該如何設計,病人該如何篩選的QA、QC問題,要怎樣解決安慰劑效應等等,這裡我就不贅述。今年國外媒體問到一個問題”One of the main challenges in the CNS field relates to the execution of clinical studies”,教授也有再次說明。今年股東會上也有人提類似的問題,可見產生誤解的不只你一位,請參考勇往直前大的貼文。所以SND13不是「收不到案」,也不是「收案困難」,實際情形是事前準備花了許多時間與FDA溝通以及努力於提高臨床品質,啟動收案後,收病人的速度是很快的。

因為咱們是BTD,當然要充分利用BTD在收案前與FDA詳細溝通的優惠,倉促上路,非股東之福,也非病人之福。
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/16 下午 05:07:59第 93 篇回應
多謝老史大及米寶大的指導.
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會員:kim10134548  發表時間:2017/7/16 下午 05:02:02第 92 篇回應
老史兄:您的貼文一直是我必讀的。
敢問您現在持有哪幾檔新藥股?
我也認同+1
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會員:KO10139074  發表時間:2017/7/16 下午 03:52:50第 91 篇回應
至少可以知道的是BTD不是隨便就能申請的
用再多錢也買不到
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會員:ㄏㄏ10134649  發表時間:2017/7/16 下午 12:36:18第 90 篇回應
老史兄:您的貼文一直是我必讀的。
敢問您現在持有哪幾檔新藥股?
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會員:老史10140531  發表時間:2017/7/16 下午 12:17:51第 89 篇回應
大戶兄:

對於浩鼎我之所以採「公布二期數據後五個月內」,您應該記得去年解盲法說以及會後張董的各種用語,然而我看到數據並不覺得好到可以「跌破眼鏡」,也不覺得可以免做三期臨床,所以那時我思考的重點在何時將剩餘的部位徹底分手以避開五年空窗期;不可否認,「correlation is not causation」啟發我思考很久,而後當我認知到公司不該沒讀到Jedd D. Wolchok在「2009年12月」發表的免疫療法文章,再回想「取消期中分析與PD229的落差」等事件,我就決定寧可當小人來保護自己,所以我只願意等五個月,讓國際藥廠的動作來驗證我的想法。至於心悅,授權與否和何時取得BTD並沒有任何關係,從公開說明書到今年股東年報的說法都沒變:「依據本公司營運規劃,除了SND13成人精神分裂症之加成治療將執行至取得藥證外,其餘預計完成第二期臨床試驗後與國際新藥公司進行合作及授權事宜。」公司授權的前提是「起碼要完成二期臨床」,所以心悅授權時間對我而言並沒有任何疑慮,也沒有浩鼎解盲後MOA的疑慮,是故我不會把五個月的時間加諸在心悅。更何況做完2b再授權的價碼應該更好吧!

您提到:「難道公司真的要等到三期結果出來才授權?一翻兩瞪眼,是公司太有信心?」我不能幫公司回答是否「公司太有自信」,我只能分享自己的思維:今年二月教授接受媒體訪問提到三期臨床”If you content yourself with delegating a CRO to conduct challenging trials on your behalf, it is very likely that you will never get the results you envisioned. I personally designed and now supervise all our trials, be-cause I believe that when it comes to bringing an innovative drug onto the global market, the main success factor is the quality of execution. At this stage, it is not about science any longer, but about being able to build the conditions that will clearly showcase the scientific outcomes that you have identified”,「我相信要把創新的藥帶入全球市場,成功的關鍵便是執行的品質。到這一步,已經無關研究,而是要有辦法創造環境把科學研究的成果具體地呈現給世人。」為什麼教授會說”At this stage, it is not about science any longer”,因為他已經進行二十多年proof of concept的臨床,這兩個BTD決不是一時意外的發現,而是累積二十多年「在師承和學界同儕的腦力激盪之下的合作研究成果」,想想何許人也方能說出這般高度的話!如果能讀完教授數十篇NMDA及其臨床文章,我相信就能深刻體會it is not about science any longer的境界,之後再去評估信心二字會比較洽當。一定會成功嗎?At this stage,我的心情是「謀事在人,成事在天」。另外一提,我花一年多讀NMDA相關論文,一邊讀一邊感慨,如果822事前能有幾個小型的POC,如果822能多幾篇臨床文章可讀,當開避開許多瞎子摸象的過度揣測……

至於大股東的賣壓,這是很難討論的,也無須討論,信者恆信,不信者恆不信,電子股「有人早知道」的思維模式是否適用於心悅?我的理智說不適用,反倒是席勒所謂Animal Spirits常駐我心。我只相信我讀到的論文,我眼中只看到兩張FDA給的BTD,對此我只有一句話:「感謝他們的拋售讓我的佈局非常順利」。
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會員:米寶10132489  發表時間:2017/7/16 上午 09:27:34第 88 篇回應
大戶大 小弟覺得僅以藥物是否授權與否來評斷公司可能會有失偏頗
就以中裕為例當年小弟投資他時剛完成靜脈2期數據出爐
當時公司策略100年左右也是在2期左右就打算將藥物授權出去
後來皮下數據出爐公司覺得還不錯漸漸打算採取共同開發方式
在101~102(時程有點忘了)左右幾乎也幾乎跟GSK談妥了
沒想到原始藥物發明人Biogen獅子大開口要求高額的再授權權利金導致胎死腹中
(中裕當初授權時有再授權的限制,必須跟原始藥物所有人從曲磋商)
然後因為又因為對於愛滋用藥的迫切需要FDA又允許公司可以由30人的小三期取證
故公司又轉向為自行開發後然後授權給加拿大藥廠從開始談到最後有結果整整花了5年
拉里拉渣的說了一堆 小弟要表達的事授權是一個動態且複雜的過程
買賣雙方必須來回磋商 往往耗時許久 而且變數也很大
以心悅的例子來說老實講他目前研發的項目很多都剛開始收案相關數據尚未出爐
加上目前帳上也還有一些現金應該沒有很急迫壓力馬上就要去確定授權內容
坦白講在臨床數據未出爐之前如果現在就授權出去
DEAL如果沒有好到讓人難以拒絕的話 小弟會有點失望....
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/15 下午 11:11:00第 87 篇回應
前文phama錯字應是 pharma
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/15 下午 11:06:45第 86 篇回應
漫遊者大您好,感謝您的回覆,我最主要想表達的並不是大股東的賣股,而是公司拿到了BTD已經超過了1.5年至兩年了,為何蔡董之前所提的big phama deal還未出現? 拿到兩個BTD後的一兩年不是應該很容易談出不錯的deal嗎?還是大家漏看出了什麼東西? 我所謂的魔鬼藏在細節中是指這個? 如果您有看老史大文章中有提出當初4174 二期數據公布後的五個月內並未授權(不知道有沒有記錯數字),特別指出五個月是一個很重要的觀察期, 那請問拿到兩個 BTD的授權是應該要等待多久?難道公司真的要等到三期結果出來才授權? 一翻兩瞪眼,是公司太有信心還是big phama太保守看不懂BTD呢?
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/7/15 下午 10:47:17第 85 篇回應
大戶兄 你好,

單純討論大股東賣股的部分,這幾年來的心得

你提到說”魔鬼好像都是藏在細節處,任何的不尋常都是值得探討的”
偏偏我覺得大股東賣股根本是所有新藥股的日常,一點都不會不尋常
探究原因太複雜,可能專業不夠,可能是市場氣氛不佳有賺就賣

但是如果回顧過去幾檔新藥指標股,大股東在興櫃的賣股通常相當荒謬

還記得浩鼎上興櫃沒多久就被原始股東狂倒貨,上櫃前後又被海哥瘋狂砍殺,結果他們都錯失最美好的一段
藥華藥去年年中更扯,從原始大股東帶頭砍殺,投信加碼殺盤,市場謠傳三期已經失敗了所以大人們紛紛砍股票,股票可以殺到50元左右,日後回顧根本是鬧劇一場

你覺得所謂的大人們真的知道自己在幹什麼嗎?
我覺得關鍵的重點還是在於你自己知不知道自己在做什麼

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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/7/15 下午 08:18:28第 84 篇回應
想請問老史大, 心悅拿到突破性療法都已經是1.5到兩年前的事了,根據您對4174的看法,公布了二期數據後五個月內應該就要有授權發生(當然假設賣相佳),心悅浩鼎公司在銷售的策略上規劃也不同,心悅應該是更想要授權出去給大廠,但是這個似乎過去了一兩年也沒發生,這中間是不是出了什麼問題?所以也導致大股東跟高階主管的出走? 魔鬼好像都是藏在細節處,任何的不尋常都是值得探討的.希望您不要介意.
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會員:kaza10143820  發表時間:2017/6/29 下午 11:29:50第 83 篇回應
感謝cc大無私分享
感謝文如有佔用資源請版主刪除,謝謝
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會員:CC10139226  發表時間:2017/6/28 下午 08:06:00第 82 篇回應
我想蔡教授是做事很審慎嚴謹的人,所以我還是想把教授說的還原: 當天,股東提問的問題是: 是否有國際藥廠主動接觸洽談授權合作事宜? 教授回答是:這個問題我說有也沒有意義,為什麼呢? 洽談跟結果是有很大的gap, 所以不能說我們送了IND我們的trial就會positive,不能說我們洽談就會有結果, 所以我的回答是: 是 洽談是有 。之後股東會結束, 除了以上, 其他都不是蔡董教授說的
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會員:kaza10143820  發表時間:2017/6/28 下午 04:22:24第 81 篇回應
感謝5619大大無私分享
想來也是如此回覆,感謝您
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會員:561910141205  發表時間:2017/6/28 下午 03:51:31第 80 篇回應
kaza大,您的問題,小弟來答。現場有人提交此問題,蔡董回答說,有接觸,但是沒太大意義。簽約才算數。也許明天就簽約,也許。。
聽來很有理,也許突然重訊公佈簽約。因為之前必須保密,這是公司治理必要。而大廠有興趣來接觸是必然的,否則不就。。
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會員:科克10142225  發表時間:2017/6/28 下午 03:46:23第 79 篇回應
感謝勇往直前大的大方分享!
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會員:kaza10143820  發表時間:2017/6/28 下午 03:05:17第 78 篇回應
感謝勇往直前大大無私分享
另外請問針對授權部分公司是否有提及?
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/6/28 下午 01:42:35第 77 篇回應

就我印象所及, 有如下幾點:

1. 專利保護有多久? 不是市場上說的三到七年專賣這麼短, 而是我們有非常長的專利保護 (講了很多模式,我記不起來)

2. SND13 延至今年3月底launch, 是因為不斷與FDA討論如何進行(後面有提到採用adative design, 取得較乾淨的結果), 照記錄收案進度還超乎預期, 而SND12 收案進度預期中

請參考Pharmabroand.com 專訪那一篇

3. 為什麼SND5直接挑戰重度失智? 因為目前沒有藥, 而且動物實驗看起來效果很強, 優勢在化學, 生物, 和動物模型上, 我們藥物開發先考慮安全性, 再考慮療效, 之後才進入實驗

4. SND5, SNG12和 SNA1年底送件完成

5. SNG12會直接申請三期
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會員:科克10142225  發表時間:2017/6/26 下午 07:28:45第 76 篇回應
可以請今日參加股東會的大大分享內容嗎?
感激不盡!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/21 上午 08:52:49第 75 篇回應
老史大大的另篇大作

" 從 Bitopertin 的挫敗談起 "
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-06-20&e=snoopychiang&t=.htm&j=2418&f=main&v=1

謝謝老史大大對知識的餵養 還有對智慧的啟發
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/6/20 下午 06:42:04第 74 篇回應
感謝史大分享再+1

同時隔壁板也有大大分享近幾年來資金從生技退潮的感想, 而在此生技冰原期, 還有史大願意分享所知所學, 真的令人相當感謝

比Pipeline, peak sale, competitors or market share 都太複雜, 就拿鏗鏘有力的BTD來比 ,同是CNS小分子藥物的 Neurocrine BTD前的市值是10- 12億美金, BTD後市值翻三番到35-50億美金之間, 讓我不禁開始思考手中有兩張BTD的心悅, 未來又是如何?

在資金狂潮退去之際, 或許我們沒有足夠的眼力來分辨鑽石或沙礫,但是FDA 的眼光~ Breakthrough Therapy Disgnation 或許可以幫我們一把!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/20 下午 03:14:24第 73 篇回應
心悅最新年報
http://doc.twse.com.tw/pdf/2016_6575_20170626F04_20170620_144814.pdf
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/19 下午 09:43:08第 72 篇回應
看看老史大大的新作

「看看 Neurocrine Biosciences 」
http://mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-06-16&e=snoopychiang&t=.htm&j=2417&f=main&v=1

哈哈!是外國的投資人瘋狂? 還是台灣投資人太善良要留給外人賺?
乾脆股東會建議蔡教授到美國掛牌,別在台灣被糟踏
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會員:Walden10140608  發表時間:2017/6/17 上午 12:27:00第 71 篇回應

非常感謝老史大的解說~

有如醍醐灌頂~如沐春風

感覺自己還需要多努力做功課!

期待公司的成功~

最近去買了本老史大推薦的 我發瘋的日子 回來看,真的非常好看,建議大家可以多多閱讀,其實得到精神疾病的病人真的是很可憐的
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/16 上午 09:45:25第 70 篇回應
謝謝老史大大
分享您勤勞用功的智慧結晶
來龍去脈鉅細靡遺 無出您右 眾友皆曰讚
謝謝您!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/6/15 下午 12:13:04第 69 篇回應
Walden大

您的問題不是很好回答,以下是我個人想法,不等於公司立場

SNG1就是Sarcosine,「臨床的ES不夠高」,這是比較籠統的說法,有點誤解了,因為meta-analysis表上Sarcosine的ES是綜合五個臨床後的統計資料,如果將這五個臨床拆開來看,其實有四個臨床的ES很不錯,但有一個臨床是Sarcosine併用Clozapine沒有出現改善功效,ES都是負數,所以拖累Sarcosine在meta-analysis整體的ES。那個臨床文章是2006年〈Glycine Transporter I Inhibitor, N-methylglycine (Sarcosine), Added to Clozapine for the Treatment of Schizophrenia〉,結論說到:耷nlike patients treated with other anti-psychotics, patients who received clozapine treatment exhibit no improvement by adding sarcosine or agonists at the NMDA-glycine site. Clozapine possesses particular efficacy, possibly related to potentiation of NMDA-mediated neurotransmission. This may contribute to the clozapine’s unique clinical efficacy and refractoriness to the addition of NMDA-enhancing agents苤C我們知道,Benzoate合併Clozapine的SND12是有效的,且取得BTD,耏odium benzoate 2-g/d also produced better improvement than placebo in PANSS total score and QOL (p = 0.005 and 0.008 at endpoint, respectively). 邾ず痟N不細表。也就是說,因為Benzoate除了可以治療一般成人精神分裂病之外,還可以合併Clozapine改善refractory的精神分裂病,這是優於Sarcosine的地方。

Sarcosine其他四個精神分裂臨床ES其實很不錯,與現有抗精神藥物Add-on的各細項ES大概落在0.5~1.1,但是如果跟Benzoate的1.16~1.69比,高下立判,以最常用的PANSS評量表,Sarcosine大概降低13.5~17%,但Benzoate降低20.6%,在現有藥物無法解決的負向症狀SANS評估上Sarcosine降低14.2~18.6%,Benzoate降低28%......

這樣應該可以回答您的第一個問題:Sarcosine的ES並不是不夠高,只是Benzoate更突出。還有一個小原因是我猜的,Sarcosine劑量是一天2g,Benzoate是一天1g。

Sarcosine用在憂鬱症的機轉和用在精神分裂的機轉是一樣的,就是抑制突觸間的神經傳導物質glycine的回收,Glycine transporter 1 reuptake inhibition,因為「已經」有初步臨床證明Sarcosine比現有的標準療法citalopram「又快又好」。理論上Benzoate也是可以治療重鬱,DAAOi的機轉也是增加神經傳導物質促進NMDAR。有兩個case study,20歲的D先生重鬱分數從25分降到9分〈Sodium Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, Increased Volumes of Thalamus, mygdala, and Brain-stem in a Drug-Naïve Patient With Major Depression〉,W女士從28分降到11分〈Clinical and Cerebral Volumetric Effects of Sodium Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, in a Drug-Naïve Patient with Major Depression〉,但Benzoate針對重鬱還沒有做過類似Sarcosine的隨機分組雙盲試驗,所以先把Sarcosine推往重鬱發展是合理的。至於Roche的bitopertin數據跟Sarcosine比起來差遠了,bitopertin在正向症狀上輸給安慰劑組,負向症狀優於安慰劑組,但ES才0.4。因為bitopertin是非競爭型抑制劑,Sarcosine是競爭型抑制劑,教授論文有提到。

SNA-1的D-cycloserine說起來會更複雜,我只能簡單說一些。NMDA受體是由兩個NR1、兩個NR2組成的四聚體,NR2分四種亞型,NR2a、NR2b、NR2c、NR2d,SNA-1是部分致效劑,也是部分拮抗劑,跟glycine、D-serine的full-agonist比起來,作用在NR2a、NR2b的效果比full-agonist低,但很特別的是,作用在NR2c的效果好像比full-agonist高一倍。問題來了,NR2a整個大腦都有分佈,NR2b表現在前腦,NR2c卻只在小腦、視丘……,所以SNA-1的使用時機與使用範圍就受到限制了。SNA-1過去也曾做過精神分裂的小型人體臨床,1999年〈A placebo-controlled
trial of D-cycloserine added to conventional neuroleptics in
patients with schizophrenia〉,明顯改善負向症狀,但其他項目效果不是很明顯,也做過小型的失智症臨床,1999年〈Improved cognition
in Alzheimer’s disease with short-term D-cycloserine treatment〉,但只進步3分,SND14針對輕度失智(CDR1)病人是進步7.1分。

希望以上有回答到您的問題,也希望我沒有誤解教授的想法
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會員:Walden10140608  發表時間:2017/6/14 下午 10:13:54第 68 篇回應
請教老史大大

請問SNG-1 還是會選擇用Sarcosine嗎? Sarcosine當初臨床的ES 不是還不夠高嗎?
此外,為何會選擇用在憂鬱症? 其中的MOA機轉是? 為何不用在精神分裂(是ES不夠高 或是 Roche Glt-1 治療精神分裂後來失敗的緣故?),或為何Benzoate 不拿來用在治療憂鬱症 ?

SNA-1也是同樣的問題,有勞老史大或其他人能否解答小弟心中疑惑,謝謝~
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/14 下午 03:45:37第 67 篇回應
什麼?用外科手術植入豬腦來治療帕金森氏症

Pig brain cells implanted into brains of people with Parkinson’s
https://www.newscientist.com/article/2133959-pig-brain-cells-implanted-into-brains-of-people-with-parkinsons/
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會員:ㄏㄏ10134649  發表時間:2017/6/11 上午 06:30:56第 66 篇回應
舊文共賞:
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www.chinatimes.com/newspapers/20160616000072-260202
觀念平台-科研的「祖母定律」-恁祖媽怎麼說?
2016年06月16日 04:10 蔡果荃心悅生醫創辦人暨執行長、UCLA醫學院教授
個人終身學習的過程中,在兩處豐盛的學術殿堂受益良多,一是霍普金斯醫學院神經科學研究所,另一是哈佛麻州總醫院精神科。

30年前剛到霍普金斯神研所,所長Solomon Snyder (1978年獲Lasker獎),為了研究極樂劑(Ecstasy)的作用機轉,要筆者探討研究安非他命的神經突觸是如何制備的。在圖書館耗了幾個小時,我很高興的找到了!沒想到Solomon當同學面前潑我冷水:「果荃,這方法有二十幾個步驟,太花俏(Fancy),科研要簡單,簡單到你的老祖母都懂!」

這像禪宗般的當頭棒喝,30年來讓我在各方面都受用不盡,我稱之為「祖母定律」。祖母定律應用在科研上,意指探討真理過程雖撲朔迷離,一旦真相揭發之後,絕大部分簡單的難以想像,沒有專業訓練的祖母都可以懂。

但為什麼科學的發現過程會產生眾說紛紜的衝突現象?筆者長期在醫學院教研究方法,我的第一課總是「Bias」(偏見)。科研是發現真理,接近真相的方法,偏離真相的原因沒有其他,大部分來自偏見。一種常見的偏見是「選擇性偏見」,因為自身經驗、潛在利益、政治、宗教等各種可見不可見的原因,當事者都渾然不覺,只看到自己「想」看的,「以偏概全」。我和學生舉例子:如果你(或你太太)懷孕,很奇怪你會「發現」很多人都懷孕,這是來自下意識的篩選。但祖母的常識是:出生率短期間不會有大變化 。

例如浩鼎最近的數據發表,也引來不同的解讀,一個重要的發現是:整體而言,實驗組和對照組無顯著差異,但病人抗體濃度高時,病情轉壞的期間較對照組晚,一方因此認為抗體濃度高者有療效。同時,抗體濃度低者,病情轉壞的期間較對照組早,另一方因此認為疫苗無效甚至有害,到底「祖母定律」要如何檢驗這樣各執一辭的「真相」?

首先,祖母的常識是「有些癌症末期的病人,免疫力都不好」,還有「免疫力不好的病人,不能打疫苗」。所以祖母說:「這個實驗把病人以免疫力(產生抗體多寡)分出兩組,能產生抗體多的病患,免疫力相對較好,活的比較久。產生抗體少的,就是免疫力、抵抗力不夠的病人,病入膏肓,活的比較短,難怪你全部一起看時會兩組平均和對照組無差異,拆開看就一好一壞。你是在診斷病人,並非治療病人」。

像抗體多寡與存活有關,科研很多時候是可以找到相關性,但卻常常被誤認為因果。我常和學生說correlation is not causation(相關並非因果),這相關又稱為「表面假象」(epiphenomenon)。現象是存在的,但背後的原因要用「祖母定律」來檢查。在醫學院教學,我發現我的醫師學生雖然是佼佼者,卻常常誤入類似的陷阱,錯置相關為因果。科研者十之八九誤認表面假象為真相,最常見的原因就是「選擇性偏見」,瞎子摸象。應用「祖母原理」違反尋常的受想行識並不容易。

在新藥研發上,由於法規單位主管藥物安全影響全民健康,必須對實驗結果嚴格把關,不可事後更改審查標準。但也無法100%的確定療效是否為因果關係,而非「相關假象」,過分嚴格,錯失良藥。所以有一妥協,第一,容忍5% 的誤差(這是p值設在0.05的原因),在要求兩個三期臨床試驗的情況下,只有四百分之一的錯誤機會。第二,只允許先見之明(a priori),不容許事後挑選次族群「後見之明」(post-hoc analysis),否則以人性的「選擇性偏見」必然錯誤連連。

數年前,筆者參加USFDA舉辦的孤兒藥研討會,該部門主管就笑說:「孤兒藥的標準是在美國的病人少於20萬人,有人說實驗數據的事後分析顯示藥對左腳關節炎比右腳關節炎有效,所以申請治療左腳關節炎,符合20萬人以下資格。這沒道理,左右腳關節炎的病理是一致的,必須是事先定義醫學上的次亞型(medically plausible subset)才符合資格。」

對乳癌末期病人,不施打該疫苗也不知誰屬於會產生該抗體的的次亞型,必須有方法事前預測誰會產生高抗體,來挑出病人。否則就會落入後見之明,對照組和實驗組(剔除低抗體者後)病人特性不同,無法比較的窘境。

臨床二期最重要的就是建立「治療有效」的原理(proof of principle)。解此窘境,在主動免疫無法作出乾淨俐落的實驗設計時,需要確實轉彎,採用被動免疫,直接給病人施打該特殊抗體,無論免疫力強弱均在同一水平上比較,與未施打該抗體者比較。另外,也可以一般免疫力的標準,作為生物標記,選擇免疫力較佳的病人參與實驗,實驗組與對照組在平等的基礎上比較,方為「醫學上可行的次亞型」,才有機會建立「治療有(無)效」的原理。科學只是一種方法,方法對了之後,「祖母定律」將是最簡單有效的檢驗。

(工商時報)
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會員:kim10134548  發表時間:2017/6/6 下午 07:15:20第 65 篇回應
老史大耐心詳細的說明,令人由衷感謝。
另外,再三拜讀您14篇的電子報,總算對於心悅公司有粗淺的了解,
也對公司未來的發展更具有信心,相信心悅是值得我們擁有,
值得大家長期投資5年10年的好公司,一定可以帶給投資人滿意的報酬。
想了解心悅的投資人,不妨從公司的公開說明書或年報
以及老史大的14篇電子報作為入門的工具,一定可以帶領大家
一窺中樞神經系統相關領域的堂奧。
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會員:老史10140531  發表時間:2017/6/6 上午 10:07:43第 64 篇回應
Kim兄

您提到「SND5、SNG12、SNA1這三項產品將只先做二期臨床,原因是這三項新藥從來沒有進入過人體……」,先跟您說抱歉,我處理逐字稿時沒放對標點符號,也沒有多加解釋,導致您以為「這三項新藥從來沒有進入過人體」。

逐字稿原文是「SND5是完全novel,就是說從來沒有進入人體,我們已經想盡辦法讓它直接跳二期,SNG12也是這樣,我們也是想盡辦法讓它直接跳二期……」,SND5的確是完全novel,從來沒有進入人體,但「SNG12也是這樣」的「也」是指「直接跳二期」,語意並不包括「從來沒有進入人體」。

實際上,股東會上有提到SNG12,「SNG1的數據非常漂亮,我們跟標準治療比,症狀的改善優於標準治療,功能的改善優於標準治療……」,這個人體臨床報告請參考〈Inhibition of Glycine Transporter-I as a Novel
Mechanism for the Treatment of Depression〉,也可參考我的翻譯文mychannel.pchome.com.tw/channel/class/class_paper_open.htm?d=2017-03-28&e=snoopychiang&t=.htm&j=2412&f=main&v=1

不過,我並沒有將蔡教授的全文翻譯出來,蔡教授在depression章節的最後兩段就有提到D-cycloserine,也就是SNA1的人體臨床及其機轉。您也可以直接參考這兩篇D-cycloserine用於難治重鬱的臨床文章
〈A randomized add-on trial of high-dose D-cycloserine for treatment-resistant depres-sion〉〈Controlled trial of D-cycloserine adjuvant therapy for treatment-resistant major depressive disorder〉
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會員:浩客10140302  發表時間:2017/6/6 上午 09:36:46第 63 篇回應
請問各位大於1000張的人一直在減碼 可是股價卻一直漲 到底誰在買?
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/6/6 上午 12:38:03第 62 篇回應
kim兄:
1.去年股東會錄音檔內容說要先做二期試驗,這是對的。
2.今年印的「105年營業報告書」改說要直接申請FDA三期試驗,這也是對的。
3.您的質疑也沒有錯。

隨著時間的進展,今年說SGA-12要直接申請FDA三期試驗,推測這當中應該少不了與FDA的來來往往,但不論過程如何,結論是要直接申請進入三期無誤。
這是好事一樁;Just take easy and be happy!
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會員:kim10134548  發表時間:2017/6/5 下午 09:27:33第 61 篇回應
在營業報告書裡面,民國106 年計畫概要:

6. SNG-12 的適應症為重鬱症,目前準備向美國FDA 申請進行三期人體臨床試驗,期望在106 年內可以取得IND 核准。

以上不知是否為撰文者筆誤,因根據老史大去年股東會錄音檔逐字稿紀錄,蔡董明確說到,SND5、SNG12、SNA1這三項產品將只先做二期臨床,原因是這三項新藥從來沒有進入過人體,為求謹慎所以只先做二期,如果二期有訊號,那就非常好了。
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/6/5 下午 01:55:07第 60 篇回應
公司年報揭露(詳見公開資訊觀測站 mops.twse.com.tw/mops/web/index)
1. 原來SND12 & 13 收案延至今年3/29 開始收案, 是為了提高勝率! ( 詳見年報: SND-12/SND-13 先前花費較多時間在與FDA進行實驗設計上的交涉與討論, 以增加實驗設計的成功機率....)
正確的實驗設計才是新藥臨床的王道, 尤其是精神科的病人, 如何選出正確的病人, 正確判讀數字, 否則偽陽性或偽陰性都是生物統計學的大忌! 空有倚天屠龍, 也只能徒呼負負的殷鑑不遠矣......

2. 民國106年計畫概要中(一)經營策略中可見, 今年將是精彩的一年, SNG-12, SNA-1與SND5, 都將陸續在今年取得IND核准, 之前有ㄚ玲大有提及SND-14臨床收案問題, 照精神分裂(SND12 & 13)的模式, 或許SND-14 也在等待SND5的IND核准, 再一併收案, 合併收案的好處是省錢省時吧!?
再一個焦點是重鬱症的 SNG-12, 準備申請美國三期人體臨床!!重點是直接三期, 速度比殷鑑快很多啊! 可以說是沒有三兩三豈敢上梁山的概念嗎?

算算手中2B+Phase3 ing的居然已經有三個!! 其中又有兩張是BTD!真該感謝現在在興櫃中, 只比雞鴨貴一點點....

3. 公司產銷政策的再度宣示: 本公司各項產品開發完成告一段或後, 將透過與國際大藥廠洽談合作方式, 這可能包括結盟及授權事宜, 取得授權收入或權利金收入等

專注本業!! 很好我喜歡~ 不然難道還浪費金錢在建立行銷管道, 與國際大藥廠軍備競賽嗎? 難怪人事成本的開銷壓低
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會員:尋覓10132258  發表時間:2017/6/5 下午 12:51:43第 59 篇回應
(二)重要產銷政策
本公司各項產品開發完成或告一段落後,將透過與國際大藥廠洽談合作方式,這可
能包括結盟及授權事宜,取得授權收入或權利金收入等。


有兩個BTD,那就期待授權金囉~
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/6/5 上午 11:04:07第 58 篇回應
105年營業報告書已上線,詳見公開資訊觀測站。
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/6/1 上午 11:05:39第 57 篇回應
阿兹海默病15年内死亡率已飙升了55%

https://www.sohu.com/a/144191042_387205
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/31 下午 10:19:48第 56 篇回應
SND14將來如果可以應用在預防失智上該有多好,因為家母失智我自己照顧了十年,知道照顧失智的人是多麼辛苦的事,有可能照顧者因過勞壓力大往生了,失智者還在(失智者是不分白天晚上的,隨時都可睡,隨時醒來,大小便失能.到處亂跑.整天吵.........)。
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會員:kim10134548  發表時間:2017/5/30 下午 07:41:42第 55 篇回應
謝謝老史大的回覆,
如果是這樣,那麼心悅的Clozaben®必然取代Clozapine
那麼市場規模不小,光是美國概估就會有48萬人使用
〈3.2億人×1%精神分裂症×15%難治型〉年銷售金額很可觀!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/5/30 下午 04:23:17第 54 篇回應
Hi Kim

合併製成一顆,所以新聞稿上出現新的名字叫做Clozaben®,請參考公司網站5/22新聞稿,www.syneurx.com/2017/05/22/article10/

補充說明:
「FDA送給我們這個combination的禮物,雖然其中一個藥不是藥,但你既然是add-on treatment的話,我們讓你做combination,這個很重要,因為你的產品就是不一樣,你的市場就是不一樣,你本來只是add-on,他可以用可不用啊,你現在是combination的話,所有吃clozapine的病人事實上都可以被這個取代。在法規裡面,是說你要兩個都已經是藥了,我才讓你有convenience for combination,但我跟他說不行,病人已經吃clozapine了,我不能把他clozapine拿掉,這樣子的話風險太大......」
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會員:kim10134548  發表時間:2017/5/30 下午 02:33:27第 53 篇回應
請問老史大、Cliff大:
SND12是與Clozapine合併用藥聯合治療,
因Clozapine專利早已過期,
到時心悅SND12與Clozapine是生產時合併製成一顆,
還是SND12單獨出貨,讓醫生開處方與Clozapine一起吃。
抱歉,因非醫藥專業,如有問錯,尚請指正!
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/25 上午 10:41:40第 52 篇回應
小弟也是心悅誠服等待N個N個比爾正離子美國第一
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/25 上午 08:05:20第 51 篇回應
信手拈來皆學問
羽扇綸巾俱信心
謝謝Cliff大恩德
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/25 上午 06:47:52第 50 篇回應
感謝Cliff大詳細的解說,版上各位大大真的讓我感到欽佩,謝謝。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/25 上午 06:32:03第 49 篇回應
ㄚ玲大:
Phase II/III clinical mtrial的設計,是統計與法規的結合,在不影響試驗結果的準確度(可信度)的情形下,將法規與統計做一個有統計數據支持的、可接受的妥協與整合,可減少臨床試驗的時間與增加統計power,這是FDA於2010年發佈的產業指引(www.fda.gov/downloads/drugs/guidances/ucm201790.pdf ),台灣的財團法人醫藥品查驗中心有一篇中文文章可助了解這種設計與傳統第三期試驗的差別:
「臨床試驗調整設計之統計審查重點」
「www.cde.org.tw/Content/Files/Knowledge/bf5f1a7d-dc3d-4f04-9fc1-12c8fb9a8d24.pdf 」。
其中「二、調整設計中常見的調整項目」的2&3值得讀。

「有沒有時間點來區分2b和進入三期?」外界應該不會知道兩者間界線時程,因為連期中分析結果蔡董的意思是不會敲鑼打鼓的,只是用來看看需不需要再加收患者…,其實也就是上段內容提到的「二、2」。
「做完如果成功可以直接申請藥證嗎?」是的。尤其是已拿到BTD的,更是……
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/24 下午 09:29:05第 48 篇回應
請問各位大大一個問題(小問題不要見笑),2b+3期一起做,有沒有時間點來區分2b和進入三期,跟直接做三期有什麼差別嗎?做完如果成功可以直接申請藥證嗎?謝謝大家。
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會員:ㄏㄏ10134649  發表時間:2017/5/24 上午 07:16:59第 47 篇回應
www.chinatimes.com/newspapers/20170513000119-260210
心悅新藥報喜 藥證取得腳步加快
2017年05月13日 04:10 杜蕙蓉/台北報導
心悅生醫宣布,旗下SND13精神分裂症用藥SND13的IIb/III期合併臨床試驗,已篩選11位受試者,其中3位正式進入隨機分配治療階段,由於該新藥已取得美國FDA突破性治療的認定(BTD),有機會快速取得藥證。

該項合併臨床項試驗的目的,是測試其先驅性治療NaBen的有效性以及安全性,受試對象是18歲至55歲成人精神分裂症病患。

心悅表示,NaBen(每日1000毫克)是一個全新治療機轉,可抑制D-胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase)的第一個新藥,可配搭任何目前的抗精神病藥物進行合併治療。該項試驗將在美國、加拿大及歐洲最多40個中心收案約348人,進行為期12周的雙盲測試,及接下來52周的開放延長試驗。

NaBen可全面性的治療三大症狀領域,包括可改善像社會退縮、動機缺乏等「負性症狀」,像注意力和記憶力等「認知症狀」,目前「負性症狀」及「認知症狀」都還沒有治療的方法。另外,NaBen也同時可以加強其他藥物在治療「正性症狀」(例如幻覺、妄想、多疑)的療效。

心悅董事長蔡果荃表示,精神分裂症藥物治療的療效非常有限,SND13的臨床研究是以病人為本的一項新穎治療方式,目的就是要藉由提升病人的社會能力及認知能力,改善他們日常工作或居家的生活功能。

心悅目前開發的精神分裂用藥SND-13及SND-12已雙雙取得美國FDA 突破性療法資格,而SND14也獲美國FDA核准適應症為輕度失智症之I ND(新藥臨床試驗),該新藥將以二、三期銜接試驗直接進入晚期臨床開發階段心悅指出,NaBen在初期臨床試驗結果顯著,其藥效大幅優於現有的治療方法,而且美國FDA對於突破性治療的授與,也提供額外的支持與輔導,以協助快速取得新藥認證。

(工商時報)
+++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++++
www.chinatimes.com/newspapers/20170523000210-260206
心悅SND12受試者 進入隨機分配
2017年05月23日 04:10 杜蕙蓉/台北報導
心悅生醫(6575)昨(22)日宣布,針對難治型精神分裂症SND12 IIb/III期合併臨床試驗,五位受試者正式進行隨機分配階段。此項試驗的目的,是驗證心悅產品線其中一項先驅性治療Clozaben的有效性及安全性。

心悅董事長蔡果荃表示,難治型精神分裂症就像是末期癌症沒有好的治療方法,目前難治型精神分裂症的藥物藥效非常的有限,氯氮平是唯一的選擇。

Clozaben是以病人為本的一項新穎治療方式,目的就是要針對這個急需被關注的難治型精神分裂症族群,藉由改善病患的幻覺跟妄想等正性症狀,以及提升其所需的社會能力以及認知能力,以改善他們日常工作或居家的生活功能。如果成功開發出來,將迅速成為難治型精神分裂症的重要醫療選項。

目前SND12臨床試驗預計會在美國、加拿大以及歐洲不超過40個中心收案約287位受試者,進行為期8周的雙盲試驗。Clozaben長期治療的安全性將會由最近啟動的SND13試驗中,52周的開放延長試驗來支持。

SND12已經取得美國FDA孤兒藥及突破性治療雙重認定。孤兒藥認定將保護此新藥在市場上7年的獨家專賣期,突破性治療認定在中樞神經疾病領域非常罕見,預計因有此雙重資格,FDA將於該藥試驗及核審的過程當中,提供更多的支持與輔導,以最快最有效率的歷程完成新藥開發。

(工商時報)
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會員:Sirius10142542  發表時間:2017/5/23 下午 10:59:29第 46 篇回應
重劍大所提近日量能放大問題,其實就是幾個掛牌以來持續調節的戶頭,利用大漲又出了一些。觀察十大股東名單,我個人是相信經營團隊沒有調節,但是其它並非董監的大股東要賣也不是經營團隊能控制的。大股東中有的是掛牌公司,有的是未掛牌公司。掛牌公司如果調節很多,必須要公告,也會看到有業外獲利,但如果是未掛牌公司賣,就查不到訊息了。綜合各方面的判斷,我猜測應該是沒掛牌的股東在出,純屬猜測,大家看看就好。
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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/23 上午 08:31:35第 45 篇回應
感謝 猜想大 的指正。
我再順一下次序,似乎是誤會了。
還有有人能及時指正。感謝。

這會讓我非常開心,台灣的生技股,已被一些公司,搞得污煙障氣,如果能鞭策讓一些好的生技公司,真正落實公司治理,不要
太over的“心懷股價”
則是台灣生技產業之幸也 ∼ 
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/23 上午 08:07:15第 44 篇回應
重劍大大
您誤會了
5/13週六工商時報曾刊登SND13的消息,請參本版第31篇貼文,才造就5/15以後的量
今天則登SND12的訊息,是不一樣的臨床,不是舊聞新炒喔
若有錯,請指正
謝謝您!
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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/23 上午 07:49:36第 43 篇回應
筆誤,是 SND12
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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/23 上午 07:13:00第 42 篇回應
2017.05.23
5/8聽幾位大大說, 心悅公司 不喜涉入股市,我就再進場買了一些,也適當的trading一下,立於不敗之地,進可攻退可守。 所以也要感謝 Cliff 大開此版,又讓我賺了一些。
我們常常不小心會犯 “徧執已見” ,所以我也告戒自己,要 “少犯” 。


言歸正傳,昨晚經濟線上新閱 &今天工商時報,都有心悅的 “SND23進入隨機分配” 好消息,我看到後,一則以喜 (因為我還有心悅) ,一則 “三條線” ∼ 

一切都是 “巧合” ?
心悅的 “股票” 又犯了 我不favor的情事。 (我是用 “股票” ,not “公司” ,表示和 蔡教授無關

4/6 ∼5/6 : 每天成交大約80張∼170張
5/22 好消息見報紙
見報紙前6個交易日,成交量 “異常” 放大,
5/15,507張
5/16,919張
5/17,1100張
5/18,763張
5/19,1016張,見高點

May be 又是 “巧合” ,我實在無法判斷,所以不能下定論。
在股市待久了, 只能說 我超級不喜歡這種 “現象”。

我拜訪過 數百位的董、總, 平均每100位董、總,
大約會有200位聲明 “完全不碰股價” ,”交由市場決定”
(因為很多位,都連說 3 次 ! )
所以我都只能用觀察到的“客觀現象”,來做決策也。



講到這裡,我就再搬出 模範生 :
中裕的二次授權
2016.03.18
2017.03.06
大家去看那2個時點,前 1、3、5、10天 的 成交量,
完全是 “水波不興”
這個 就是公司治理 也 ∼ 

互勉之 ∼ 
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/23 上午 06:02:57第 41 篇回應
心悅SND12受試者 進入隨機分配
http://www.chinatimes.com/newspapers/20170523000210-260206

心悅精神病藥 有進展
https://udn.com/news/story/7254/2478539?from=udn_ch2cate6645sub7254_pulldownmenu

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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/22 下午 09:20:43第 40 篇回應
https://udn.com/news/story/7241/2478576?from=udn_ch1cate6_pulldownmenu
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會員:大戶人家10140174  發表時間:2017/5/17 上午 09:57:43第 39 篇回應
只要能IPO掛牌,就會有一大筆錢進來了.
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會員:ABC10134671  發表時間:2017/5/17 上午 07:45:32第 38 篇回應
散戶10140090 發表時間:2015/3/16 下午 02:32:03第 1 篇回應


轉貼104/3/16日工商時報 浩鼎、F-康友將分別以310元、160元上櫃、上市外,益安、法德藥也將辦理現金增資,而預計年底登錄興櫃的心悅生醫,挾著精神病用藥獲美國食品藥物管理局(FDA)突破性療法資格,亦將以每股200元價位募資,初估這一波新藥和創新醫材總計的募資將超過150億元,由於大都是高價增資,也被視為生技股王前哨戰。

益鼎創投董事長邱德成認為,台灣生醫產業能量活潑,也陸續吸引國外專家回台投資,像心悅生醫就是哈佛大學精神科權威醫師/教授蔡果荃創立的。他不僅論文點率高,開發的精神治療用藥SND-13更獲美「突破性療法」資格,將獲得優先審查、快速通關禮遇。



來勢洶洶的心悅生醫,2012年創立時,由健亞、國碩、中鋼旗下台安(啟航二)投基金成立。心悅現有8個新藥開發中,其中,五項已經進入臨床試驗,進度最快的精神分裂症用藥和青少年精神分裂症都已進入二期合併三期試驗。

心悅2014年增資,每股溢價就高達130元,而後因公積配股20元股利,稀釋成本後折合的溢價約42元,目前規劃增資1萬張,董事長蔡果荃堅持是「不二價200元」。

--------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------------
要增資希望是用200價位增資
不要像另一家公司
先是公司董事放棄增資股
後來已底於市價一半價格增資
股價大跌
苦的又是高檔套牢的小股東
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會員:尋覓10132258  發表時間:2017/5/17 上午 07:06:02第 37 篇回應
非常謝謝老史大詳細的解說!
回阿玲大,二期授權金不見得低喔~以前老史大有舉例過!
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/17 上午 06:13:34第 36 篇回應
非常謝謝老史大.小喬大.Kim大詳細的解說,只是如果二期就把藥授權出去是比較可惜,授權金比較不高。
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會員:老史10140531  發表時間:2017/5/16 下午 11:05:18第 35 篇回應
謝謝喬兄先說明了

可動用資金8億元,大約2600萬美金
SND13表定348人,SND12表定287人,平均一人4萬美金計算,如果一切順利無須加收病人,心悅自己可以完成精神分裂病的臨床,但資金也差不多用完了,不過應該是明年底的事情。至於重度憂鬱、阿茲海默確實要有新的資金才可能展開臨床,由於SND14要等SND5 IND一起做,SNG12要等SNA1一起做,縱使今年統統IND了,以教授嚴謹的風格,IND後肯定還會設計很多規矩,所以今年資金需求應不緊迫,然明年如要開展各項臨床,就需考慮資金問題了。

增資是方法之一,但未必要採增資途徑,因為「授權」一直是公司的營運規劃,請參考105年年報第68頁與71頁,doc.twse.com.tw/pdf/2015_6575_20160627F04_20170516_210610.pdf

依據本公司營運規劃,除了SND13將執行至取得藥證外,其餘預計完成第二期臨床試驗後可與國際新藥公司進行合作及授權事宜。因此,本公司營業收入來源預期主要為授權金、藥品上市後之權利金收入……。借由授權及合作營銷來達到雙贏的獲利空間,參考日系藥廠進入歐美市場之策略,引導競爭者以協商市場銷售等方式來共同分享獲利(這裡指的是日本大塚製藥將史上最暢銷的精神分裂藥物Abilify交給BMS)

公司最新說法請參考蔡教授二月接受法國專訪提到SND12、13:「我們同時仍保有產品的全球銷售權。我們正在與潛在合作夥伴討論產品授權的機會,但目前還沒有拍板定案。」
www.syneurx.com/2017/05/09/article06/

所以如果收案順利,「授權」也是很合理的選項。當然,如果有藥廠展現Celgene對Juno的氣魄,也是很好的選項,這一點是我自己胡亂加上去的,公司沒說過。能不能「授權」出去,不是公司嘴巴說說,「賣相」是很重要的,全世界精神分裂病就只有這兩個BTD,而且負性症狀與認知缺陷目前是沒有藥物的。有趣的是,台灣資本市場把第一個BTD的價值算成一隻雞,第二個BTD算成一隻鴨,我相信「潛在合作夥伴」不會把咱們的BTD也當成家禽類在看!
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會員:小喬10135960  發表時間:2017/5/16 下午 10:39:42第 34 篇回應
回覆kim大,
依105年度財報,心悅資產負債表帳上現金及約當現金科目568,990仟元,其他金融資產-流科計231,358仟元,這部份除受限制銀行存款4,838仟元,其它226,520仟元為到期日超過3個月之定存,所以心悅實際上105/12/31可動用的現金為568,990+226,520=795,510仟元,即約八億元左右,
至於充實營運資金方法很多,現增,私募,找尋策略合作夥伴等,甚或授權都是選項之一,不必然一定是現增
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會員:kim10134548  發表時間:2017/5/16 下午 08:07:56第 33 篇回應
一定得辦增資,因為到2016年底,心悅帳上現金只剩575,768千元
蔡董說過一個病人臨床花費需要3-5萬美金 × 348∼1374人〈SND-13二、三期〉,所以光是SND-13完成臨床三期就需要約10億台幣〈平均4萬美金 × 861人〉何況還有其它六種產品〈 SND-11、SND-12、SND-14、SND-5、SNG-12、SNA-1〉,今年都會進入臨床2-3期,因此我認為一定得辦增資!
以上為個人淺見,不一定正確,僅供參考!
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/16 下午 07:17:35第 32 篇回應
請問各位大大一個問題,以公司目前的資金可以獨立完成三期嗎?還是需增資或尋求合作伙伴,謝謝大家。
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會員:無菌氧10021927  發表時間:2017/5/14 上午 01:00:24第 31 篇回應
www.chinatimes.com/newspapers/20170513000119-260210
2017年05月13日 04:10 杜蕙蓉/台北報導
心悅生醫宣布,旗下SND13精神分裂症用藥SND13的IIb/III期合併臨床試驗,已篩選11位受試者,其中3位正式進入隨機分配治療階段,由於該新藥已取得美國FDA突破性治療的認定(BTD),有機會快速取得藥證。

該項合併臨床項試驗的目的,是測試其先驅性治療NaBen的有效性以及安全性,受試對象是18歲至55歲成人精神分裂症病患。

心悅表示,NaBen(每日1000毫克)是一個全新治療機轉,可抑制D-胺基酸氧化酶(D-amino acid oxidase)的第一個新藥,可配搭任何目前的抗精神病藥物進行合併治療。該項試驗將在美國、加拿大及歐洲最多40個中心收案約348人,進行為期12周的雙盲測試,及接下來52周的開放延長試驗。

NaBen可全面性的治療三大症狀領域,包括可改善像社會退縮、動機缺乏等「負性症狀」,像注意力和記憶力等「認知症狀」,目前「負性症狀」及「認知症狀」都還沒有治療的方法。另外,NaBen也同時可以加強其他藥物在治療「正性症狀」(例如幻覺、妄想、多疑)的療效。

心悅董事長蔡果荃表示,精神分裂症藥物治療的療效非常有限,SND13的臨床研究是以病人為本的一項新穎治療方式,目的就是要藉由提升病人的社會能力及認知能力,改善他們日常工作或居家的生活功能。

心悅目前開發的精神分裂用藥SND-13及SND-12已雙雙取得美國FDA 突破性療法資格,而SND14也獲美國FDA核准適應症為輕度失智症之I ND(新藥臨床試驗),該新藥將以二、三期銜接試驗直接進入晚期臨床開發階段心悅指出,NaBen在初期臨床試驗結果顯著,其藥效大幅優於現有的治療方法,而且美國FDA對於突破性治療的授與,也提供額外的支持與輔導,以協助快速取得新藥認證。

(工商時報)
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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/12 上午 11:20:59第 30 篇回應
謝謝你CCC大,感謝你解釋得很詳細。
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會員:ccc10136060  發表時間:2017/5/12 上午 10:17:00第 29 篇回應
ㄚ玲大,

歡迎光臨心悅版,您的問題可從今早工商時報剛出爐的新聞中找到部分答案.

心悅 SND13 合併臨床試驗,首三位受試者分配治療
ctee.com.tw/mobile/NowNews.aspx?nid=05122017092445282&ch=aj

這項臨床試驗預計會在美國、加拿大以及歐洲最多 40 個中心收案約 348 人,進行為期 12 周的雙盲測試, 以及接下來 52 周的開放延長試驗。

而在下面兩個網址可以找到更詳細的答案
SND-13 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT02261519?term=SyneuRx&rank=2
SND-12 clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03094429?term=SyneuRx&rank=1

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會員:王ㄚ玲10136621  發表時間:2017/5/12 上午 08:47:34第 28 篇回應
請問各位大大SND12.13已經開始晚期2B和三期臨床收案,是在美國和台灣收案還是全球那些國家?預計收幾人?是開放式的還是雙盲?謝謝大家。
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/10 下午 04:22:23第 27 篇回應
“突破性疗法认定”实施5年 罗氏成最大赢家
http://m.sohu.com/n/492402626/
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會員:老史10140531  發表時間:2017/5/10 上午 10:26:52第 26 篇回應
小戶大

您的問題在股東會錄音檔第15分鐘,教授有簡單的說明

SND11、SND13的劑量一樣,一天吃兩顆500mg的tablet
SND14起始劑量較低,250-500mg/day,每八週增加1~2顆250mg的capsule,雖然之前臨床顯示每天1000mg沒有明顯副作用,但考慮到年長者用藥,原則上劑量決定為250~750mg/day。Mean dose of sodium benzoate at weeks 24 were 716.7 +- 182.6 mg/day。SND14的二期臨床報告可參考:

Benzoate, a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, for the Treatment of Early-Phase Alzheimer Disease: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial

至於去年四月IND輕度失智症的臨床計劃書是否有更動SND14劑量或是其他,我沒有資料
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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/9 下午 12:58:16第 25 篇回應
(1)今天進場買了心悅,重新建新基本持股,以實際行動支持大家也。
(2)如老史、Cliff 所言,公司是 不喜歡 資本市場 規劃、操作等,那就很好。
智慧財產規劃,增資溢價 (都是進資本公積) 、、、等,本當如此。方法很多。
最好是採 “慣例用法” 。 所以 只能怪 券商教了一個爛方法吧。
(古時候 如台東企銀、、、的老招,觀感不佳,落人口實,如是而已)
(3)籌碼太亂 → 完全不需要擔心, 心悅是小型股,低市值,那些籌碼不算什麼的。
每家公司的 原始股東,成本都很低的。
大家查股權分散表就知道, 中裕 (浩鼎)、、等的籌碼,比心悅亂10倍
當年 合一創投,潤泰的投資公司,工銀的創投,上智創投、Genentech、何大一、 乃至2015年的 海大戶,合計賣出超過 40000張中裕 !! 只有有本質,不用怕也
台積股本2600億,市值約5.2兆,還是天天漲。
(4)找市值低的, (跌深) ,燒冷灶,發掘黑馬股。
應該比較有機會 較大幅度的 獲利。 因為 跌深,風險也較低也。
當然,跌深、冷灶,表示不受青睞,這時就需要 慧眼 了
(5)哈~ 為免 發表自己的投資心得時, 不小心干擾到 心悅的版面, 等 股東會年報出來後,我再來 開個版,找一、二支冷灶來燒。 心悅,當然會持續觀察 (買進) ∼
中裕 如果要漲1倍,市值是增加 450億,有難度。
心悅等低市值的,漲1倍市值才增加 60億、80億, 容易多了。
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會員:Benjamin10139027  發表時間:2017/5/9 下午 12:05:58第 24 篇回應
為何大戶一直出?這一題就讓小弟我試著回答好了:
套用老史大的話:
投資人為何這麼在意籌碼?是電子業訓練出來的。因為電子業往往提早半年到一年談訂單,所以一定有人早知道。
但新藥股絕非這樣,因為沒人知藥證會不會過。

話說回來,那為何大戶一直出?
這得從大戶的心態說起:首先,大戶買新藥股通常是在興櫃前就買的,成本很低,而且動不動就買數千張。
興櫃的成交量相對低,而從興櫃到上市櫃仍有數年的時間要走,加上藥證會不會過沒有人知道,也就是有風險。
藥證過、當然好;但萬一不過,散戶都欲哭無淚了,大戶就更不用說,幾千張要怎麼出?
所以說,穩賺不賠之道,就是一但興櫃價碼合乎預期,就趕緊賣。漲也賣、是跌也賣,反正怎賣怎賺。
比方心悅,就我所知,這波賣股的大戶,其成本在3X元。高點26X是賺7倍有找,現在72元也仍賺逾倍。
若一路賣,平均而言,賺個3、4倍應不是問題。
各位,您想想看,無風險地賺個3、4倍好呢,還是賭解盲一翻兩瞪眼好呢?
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會員:小戶10140918  發表時間:2017/5/9 上午 11:34:09第 23 篇回應
請教各位先進,
SND1系列針對不同適應症有很多產品, 除了SND12是與clozapine combination,
SND11/13/14 似乎都是利用苯甲酸鈉做single or add-on治療.
請問這些產品都是同一成分, 只是劑量不同?
還是formulation, 活性等都是不一樣?
謝謝.
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/9 上午 10:05:18第 22 篇回應
打了一個上午的字才發現猜想大大已經做了解答,早知道就可以省下功夫……。

的確,蔡董的人格特質與行事風格堪稱特殊,大概只能以「龜毛」形容,愈了解愈會發現與一般公司的不同之處,也愈顯其價值。

「據知,公司員工以及員工上下一等親,凡欲「買進」或「賣出」公司股票者,皆須先行呈報公司核准方得進行,管很大吧!……」個人也親耳聽到這一句話,同時高階主管也提到蔡董規定員工上班時間不准看股票。
蔡董一人台美兩邊跑,從產品線的挑選組合、產品的研發進程、化學製造、試驗計劃設計撰寫、跟FDA交涉攻防、臨床試驗選site、臨床試驗醫師的挑選、設計含有品管監測效果的埋線問卷……,這些非常細膩的細節無役不與,微而不顯的特質,的確存在這樣的一個人身上,也造就這樣的一家公司,值得探討追蹤。
一個常常不在公司的老闆,如何能讓員工感覺老闆是無所不在,除了用心還要有方法…,然而這些都已經存在。

經過過去將近一年的追蹤了解之後,前日重讀104年的營業報告,光是開頭的那一段,就覺得很有感覺,可說是微言大義,是一段具體而微,相當濃縮的內容,跟去年初次閱讀時的感受截然不同,所以才有第一篇回應的貼文。更遑論進去研讀NMDA這個新機轉所得到的種種驚奇的體驗。(the grand regulator of CNS!)


考古題5:「SND-13從去年拿到BTD已逾一年,卻未見開始收案,是不是這個藥沒效,無法順利收案?」

3/29重大訊息已公布SND-12與SND-13開始收案,所以第二季開始這朵烏雲已散;為何耗時一年沒有動靜?因為精神疾病的屬性特殊,臨床試驗進行後收案患者病情有沒有改善,不像一般疾病有檢驗數據或儀器檢查結果可以比對,必須靠醫師拿已經受到認同的功能評估問卷詢問記錄,所以如何消除安慰劑效應(type I error)是一大挑戰,從患者端(要做A病的臨床試驗卻收到B病的患者)、醫師端(同一位患者同樣問卷上的同一個問題由一個眉開眼笑的醫師來詢問,跟由一位板著臉的醫師來詢問,得到的回答可能不同)乃至於問卷端(預藏可以抓出前後回答不一、品質不佳的品管監測工具),都可能讓一個有正面訊號的臨床試驗失敗,據了解,很多訊號似有似無的臨床試驗結果常常就是敗在這堙]臨床試驗失敗,但不是藥物無效…去年的那家殷鑑不遠)。蔡董花費約一年的時間與FDA的專家過招的結果,得到彼此皆能接受的試驗設計,只為了消除安慰劑效應(也就是降低偽陽性)如此換來較高的統計power哪算壞事?因為困難,所以造就難以模仿的高門檻;因為嚴謹,所以可以提高成功的機率;所以除了新機轉所帶來的藍海市場之外,嚴謹的臨床試驗設計與執行提供投資人無形的保障,可大大減少一路看好卻試驗失敗的遺憾。


考古題2:「SND-13的苯甲酸鈉,甚至SNG-12的Sarcosine皆可能在健康食品網站上自行購得,那公司未來還能有何業績可言?」

這一題常被問到,算是考古題中的考古題,蔡董說他已經知道該怎麼回答了:
「如果你要喝水,會去買便利商店的水,還是去喝水溝的水?雖然同樣都是水」

個人再提供三個思考:
Q1.去西藥房買藥跟醫師看病後給藥有何不同?
Q2.去檢驗所挑選抽血項目、自行檢驗跟找醫師看診後開單驗血(指相同檢驗項目,同樣自費檢驗)有何不同?
Q3.自製BB霜很簡單(ching-handmade.blogspot.tw/2016/02/bb.html),到台北天水街化工原料店買回原料自製就可以了嗎?

A1.只有患者敘述症狀,藥局老闆給藥;沒有病史參考,沒有理學或儀器檢查,沒有考慮個人體質差異;何況成藥與處方藥的差別,與患者目前已服用藥物間的交互作用配伍禁忌…等,通通是未知數。簡單地說,他只看到藥,沒有看到「人」。
A2.就算驗對了項目,檢驗所老闆只能就數據論數據,無法把它跟患者的臨床狀況做連結,很難做出貼切的診斷。簡單地說,他只看到檢驗數據,沒有看到「人」。
A3.如果您真去化工原料店想買這些原料時,您會發現,老闆不會告訴您要購齊哪些原料,甚至它們的屬性如何都不會告訴您,您只需告訴他我要買多少份量的XX,需要多少錢?其他的不必多問,因為沒有答案;更不要寄望他們會告訴您如何調配製作!因為只販售原料,沒有know how,沒有method of use。

藥物之所以成為藥物,需過臨床試驗證明,安全性與療效都要兼顧(人體三階段試驗);健康食品不需證明有效(有動物實驗就不錯了),不需純化成份(API),不需知道為何有效(藥物機轉),不需批批品質穩定(CMC),不需要醫師開立(診斷),不需受制於保險給付規定(只要您付得起),……,簡單地說,那是利潤與商機,不是治療。所以經過確保API(吃到有效成分),經過method of use保護(服用方法),經過分子物性與化性再造(Sarcosine放了一夜可能變成一灘水),與劑型最適化後的「藥物」(口服賀癌平是無效的),才能達到預期的療效,這樣的產品在網站上是不存在的。更何況健康食品價格通常比藥物高數倍,何苦來哉?

其他的考古題……沒力了,何苦來哉!
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會員:老史10140531  發表時間:2017/5/9 上午 08:54:07第 21 篇回應
www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
猜想大哥提供連結的檔案最末頁寫著下面幾個字
Brain fails in different way
The remedy can be from one mighty source
剛開始接觸這個領域時,心想:「好大的口氣,到底在說什麼」
讀過教授數十篇論文之後漸漸浮出答案
而此答案在獻給老師Coyle的書上274~275頁,有頗清楚的闡述
In humans, D-serine is the dominant DAA that presents mainly in the CNS and the kid-neys. Since D-serine is a specific co-agonist of NMDAR, DAAO is a critical regulator of NMDARMN by its metabolic role of D-serine.

In developing the NMDA treatment for CNS disorders,
DAAO inhibition could be one of the last missing mechanisms in regulating NMDARMN, the grand regulator of CNS.
而這正是股東會上蔡教授提到的觀念:
胺基酸神經傳導物質,事實上它佔腦部神經傳導百分之九十以上,我們一般講多巴胺、血清素,大概百分之五不到。它非常重要,但它又居然沒有藥,所以我們做的pipeline關鍵就在胺基酸上面。因為它的重要性,所以它涉及的疾病不只是精神分裂病、或者不只是憂鬱症,也不只是失智症,它可以涉及到很多的,因為神經是連來連去的。
細細品味”the grand regulator of CNS”
這樣就可以理解心悅要做的事情是多麼廣闊

謝謝Cliff兄開版^^
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/9 上午 07:13:34第 20 篇回應
謝謝老史大大的說明,讓人一窺心悅公司的治理
Cliff大恩德列舉幾大考古題,是大家存在已久的疑問,小弟將之歸為三大類 :藥物臨床、行銷、籌碼
1.既然SND-12、SND-13已開始進行收案,蔡教授也提及是因爲考量臨床設計的周延,並和FDA討論所造成的延遲
凡此種種,在在都顯示公司為追求臨床成功達標的持恆努力
2.[SND-13的苯甲酸鈉,甚至SNG-12的Sarcosine皆可能在健康食品網站上自行購得,那公司未來還能有何業績可言?]
小弟當初對這個問題,也有相當的疑慮,不過現在已釋然
小弟是這樣想的,一般患者的治療,總要經過醫師的處方,想自己加藥,自行購買嗎?!
不讓醫師知道自己吃什麼藥品,不是一種風險嗎?尤其精神科用藥,過與不及都會是問題
同時,這也牽涉保險的支付,有保險,原廠藥必為首選,況且又有專利保護
這兩點都涉及醫師人脈,保險合作,所以心悅規畫授權,由大公司去行銷,以期銷售極大化
3·若基本面無疑,或許籌碼就不是問題,小弟常開玩笑,是單一公司股票多,還是錢多 ?
個別公司股票不能互換,但是美金卻可以換成台幣呀!

這是小弟自己一廂情願的想法,有請大家補充指正
僅供參考,謝謝大家!

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會員:ABC10134671  發表時間:2017/5/9 上午 07:08:33第 19 篇回應
請問從260到72到底是誰在倒股票出來?
員工?
大股東?
公司派?
要不股價不會這麼慘
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會員:老史10140531  發表時間:2017/5/9 上午 06:39:51第 18 篇回應
以下是我的想法,不是回答Cliff大的問題
1.按照公司法241條……,一切合法
2.我一點都不在意過去,我只想看未來,籌碼是一時的,公司的Scinece、pipeline、蔡教授的嚴謹龜毛,才攸關未來我能看得多遠
3.27元的員工認股權絕不是「員工急於執行,當然可能是想急於出脫」,實際上是通通鎖到遠東銀行受託信託專戶,不准亂動,而後按閉鎖年限可進行部分領取,去年十月首度有三位主管提領20%至個人名下,除陳鴻榮副總離職不知其持股變化外,其他兩位主管持股沒有變動。今年3/31有條申報轉讓的新聞,兩位主管將持股轉到遠東銀行受託信託專戶,也就是不准亂動
4.據知,公司員工以及員工上下一等親,凡欲「買進」或「賣出」公司股票者,皆須先行呈報公司核准方得進行,管很大吧!簡單說,公司希望員工專心上班,不准看股票,以免衍生不必要的困擾
5.非常贊成Cliff大大說的,「鼓勵股東出席股東會」
6.就我理解的蔡教授,他絕對不會喜歡「公司派」這三個字

關於Cliff大大所列的考古題,與其猜猜猜,還是請大家來參加股東會。
我的想法是,多花點時間認識蔡教授,會比討論資本公積有趣太多了
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會員:jm042310140224  發表時間:2017/5/9 上午 05:19:23第 17 篇回應
Cliff大
有關考古題5,心悅已於今106年3月29日
重訊公告開始執行臨床收案
謹此報告
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/9 上午 12:57:43第 16 篇回應
感謝重劍大大分享寶貴的經驗與提醒,這方面是我個人所不懂也沒有特別去關注的面向,感謝提點。
個人仍是鼓勵股東出席股東會(今年是6/26),問該問的問題,一來解心中之惑,再來收監督之效,三者可提供公司良策,促成良性循環。心悅在科學方面是強項,但相對地在募集資金及市場行銷方面「或許」比較弱,有經驗的股東應該要善加獻策,讓好公司的價值更彰顯,讓缺點無所遁形;畢竟真正價值不怕被低估,真正用心也不擔心被誤解,我想這些都是可以跟公司攤開來討論的。
感謝諸位大大提供寶貴的討論,敬請不吝繼續提供高見。

姑且蒐集上興櫃以來常聽到的市場疑慮與公司常被問到的「考古題」:
1.國碩、碩禾所持有的心悅股票成本低於10元,萬一獲利了結賣壓出籠,個別投資人如何能與之抗衡?
2.SND-13的苯甲酸鈉,甚至SNG-12的Sarcosine皆可能在健康食品網站上自行購得,那公司未來還能有何業績可言?
3.去年底死忠的陳姓董事突然辭任,是不是公司內部出了甚麼問題?
4.今年初陳姓副總經理兼代理營運長突然辭職,是否公司內部出了甚麼問題?
5.SND-13從去年拿到BTD已逾一年,卻未見開始收案,是不是這個藥沒效,無法順利收案?
6.重劍大大提到的股本快速膨脹的問題。
7.………………

尤其是3+4+5在今年的第一季堙A像一朵大大的烏雲罩在公司屋頂,壓得股價難有起色。以上烏雲有請史大大來解惑,雖然有些問題他可能已經回答到有點不耐煩了。
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會員:曉舟10141996  發表時間:2017/5/8 下午 11:45:26第 15 篇回應
102年4月股本0.8億
102年12月減資為股本0.373億
103年3月增資為 1.29億
103年6月,以139元溢價增資為1.615億

很顯然沒有加入合理的智慧財,這樣對蔡教授也不公平。

況且以我個人淺見,所有生技新藥研發公司中,心悅與浩鼎的 pipeline 最可觀。
這樣的 portfolio 居然市值如此低, 可嘆。
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/8 下午 10:33:05第 14 篇回應
謝謝
重劍大
ㄏㄏ大
曉舟大的指導
有切蹉就有進步
感謝大家!
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會員:曉舟10141996  發表時間:2017/5/8 下午 09:43:49第 13 篇回應
感謝Cliff大、重劍大、猜想大的分享。
重劍大陳述的是事實,我個人知道時確實也相當介意。
但是我後來想的是:如何評估智慧財?
蔡教授的智慧財產成立的公司或許事先沒將智慧才評估好。
所以我就釋然了。我認為是值現在的市值的。
給大家參考。
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會員:ㄏㄏ10134649  發表時間:2017/5/8 下午 09:29:01第 12 篇回應
股本膨脹的方式有很多種類,心悅算是比較「蔡」鳥,不懂掩飾。
有些是一開始股本就做得很大,有些是把公司的一個部門獨立出來就成立一家公司,
若該公司有五個部門則翻身為五個公司,悄悄的一開始就是大股本。
也有些是把股價打爛再行私募增資(不一定有好下場,像鬆帽)。
猜想大說得很有道理,也就是看公司真正的價值而不問過程。
過程只是有些吃相好看有些吃相難看的分別而已,而且也要看市場是否買帳。
即使用高價增資(像紅答店)最後也不一定有好下場。
所以,還是看公司的未來發展來定功過吧。
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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/8 下午 09:02:50第 11 篇回應
猜想大,沒有要和您抬摃的意思,
但您可能稍有誤會我的想法,所以 才再澄清一下
股本大小,完全 “不是爭議點”
浩鼎17億、中裕25億、醣基18億、心悅10億、、、 ,
甚至 台積2600億也沒爭議。 (我民國83年,台積未上市時,我就有買它了 )。

我指的是,連續 2 次用 大幅溢價現增,極短期 (3個月) 就再用 此溢價的 資本公積,大幅配股。
這個是 非常不好的。 也不是 “誰說好,誰說不好” 的問題, 主管機關,深知此 弊端,在上市上櫃公司,是被禁止 (或嚴格規範的)的。 這個我也唸過 心悅的主辦券商朋友, “教一些有的沒的” ∼ 

喔,猜想大也 有說 : “其間的增資過程,小弟不清楚”
您提的 那幾支 增資,我都是 很清楚的。
也沒有 任何一支,是採用 心悅 這種 高溢價 完,3個月,馬上公積高配股
生技股 甚至 其它 1500家股票,現在 都不會這樣做了。只有少數 5、6支 才會做這樣 粗糙的手法。


至於心悅的 BTD ,市值不高, 就是我一直 有在看它 的原因。
上文也有提到,72元 ,也應該 否極泰來,打底了 ∼

我們的view,似乎 沒有 相差太遠也 ∼


附帶一下,這點和心悅 “沒全沒有 正相關” 的。
Why 如果 公司派 會作一些 較奇怪 的 金融手法,我就 不prefer ?

因為在市場太久了, 看盡最老字號的 電子股,發 ECB(一) ECB(二) ECB(三) 、CB、ADR、GDR、轉換權利証書(利用閉鎖期軋)、合併績效差的、分拆賺錢部門、、、、手法千奇百怪啦。
這些金融商品,相信大部份朋友,並不完全熟悉。
而那是我小時候 最擅長的領域。 自評 生技投資,我大概有30分的功力,而 (衍生)金融商品操作,我都是自評90分的。
大概是 因為對這個領域太熟, 所以比較 挑剔 吧 ∼ ∼
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/8 下午 08:05:52第 10 篇回應
謝謝Cliff大恩德的分析
也謝謝重劍大的提醒
心悅股本增加的過程,當然可以公論
就如同浩鼎、中裕、醣基、藥華...都可以拿來檢視
浩鼎17億多、中裕24億多、醣基18億、藥華18億多...
其間的增資過程,小弟不清楚
但以心悅最小(10億多)
總市值也以心悅最低(假設醣基以百元計)
現在若只談增資過程,而不問其他,尤其是基本面,未來前景 等
只見一棵樹有瑕疵,卻不去看整座森林的茂盛,或會顧此失彼
雖說有BTD不等同有藥證,但拿藥證後,BTD或有助於行銷(當然心悅要授權)
心悅現在2.5億美元,小弟要的不多,25億美元便行?也許50億美元也不是不可能?只要獲得成功
喝多了,醉言醉語,請別當一回事
謝謝大家!


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會員:重劍無鋒10030199  發表時間:2017/5/8 下午 06:07:07第 9 篇回應
2017.05.08
Cliff 大 追踨的 心悅,上興櫃之後,我也有買。
從2016年2月底 ,一路承接 一路攤平,
( 跌勢很猛,再加上 x訊 謝xx 對它很有 意見,我就再 study 一下)
在2016年6月底,我就 全數出清。
小賺了一些, 就不再碰 心悅 了。

我一直以 FDA 為依歸,心悅又有二項 BTD ,市值也不高,都有在觀察。
它一定是名列我的 投資 口袋名單。

但心悅的 “股本規劃” ,實在讓我 很不欣賞。
102年4月股本0.8億
102年12月減資為股本0.373億
103年3月增資為 1.29億
103年6月,以139元溢價增資為1.615億
103年9月,就用資本公積大幅配股,股本變成5.347億
市場待久了,馬上讓我聯想到 18年前的 “股市金融操作” , 當年例如 : 台東企銀、、、、、一堆 怪怪怪 公司 皆如此,近8年來,這樣的手法,很少見了,因為 大家有警覺了。 結果 居然出現在 正牌公司,心悅。
104年9月,27元,員工認股權。 好像 相當大的比例,被執行,這個我也很不喜歡。 一般會設3年、5年閉鎖 來執行 50% ,75% 、、,又,員工 “急於執行” ,當然可能是 “想急於出脫” ,否則 手握 OPTION ,不必拿cash 出來,是更有優勢的。
104年10月,以137元溢價增資為6.607億股本
104年12月,昏倒 !! 再來玩一次 資本公積大幅配股,股本變成 10.24億 !!

做一次就已經很突兀,心悅,連著 來做二次 !!
這也難怪 x訊的 謝xx 會有意見。 這樣的手法,只有18年的 台股蠻荒時期 才 “稍微” 有所聞, 近8年來,很少見了。 喔,有一支 6404 通訊2014年也玩了 一次。 它的股價也從 除權前的 400元,現在16元 !


看心悅的股本,常常 3~5個月,就來 “規劃” 一次,
在所有上市櫃興櫃公司,應該是  No.1

我超級不喜歡 “公司派,玩資本市場遊戲” 的。 (雖然 合法 )
好險 我因此而躲過一劫 也。

否極泰來,我觀察 心悅已在 72元 打底很久,成交量,籌碼也趨於穩定了
應該是 有機會 反彈吧 。
當然除了 心悅自己的 基本面外,要看 生技股的整體 氣氛也。

千羊之皮 不如一狐之掖
千夫之諾諾 不如一士之諤諤 ~

Cliff大大大,豁達之人,應該不會介意 小弟直言吧 ∼ 
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/8 下午 04:56:13第 8 篇回應
以下資料是從猜想大大所提供的消息路徑延伸而來(www.medscape.com/viewarticle/879641 )


ALS(肌萎縮側索硬化症)是個罕見疾病,致病原因不甚清楚,被認為可能與基因、環境有關。會造成中樞神經系統內控制骨骼肌的運動神經元退化。導致上、下運動神經元退化和死亡,造成肌肉逐漸衰弱、萎縮。終至大腦完全喪失控制隨意運動的能力。使發音、吞嚥,以及呼吸出現障礙。這種疾病不同於阿茲海默病之處在於它不見得會影響病人的高階神經功能。甚至晚期患者可能仍保持清晰的思維、保留發病前的記憶、人格和智力,眼睜睜地看著自己承受不可逆的功能衰退。

ALS在美國約有12000-15000人,符合孤兒藥認證標準,多年以來一直無藥可醫,需求的窘迫性是以「urgent need」來形容的,著名的案例是英國的物理學家史帝夫.霍金(Stephen Hawking)(www.locuspublishing.com/events/1111FM098/)。

Edaravone(商品名Radicava)由日商田邊三菱製藥先於2015年在日韓取得藥證,同年獲得美國FDA及歐盟EMA的孤兒藥認證,田邊估計美國患者可達30000人之多;於2016/06/20向FDA提出藥證申請(www.drugs.com/nda/edaravone_160622.html),2017/05/05被美國FDA核准用來減緩這類患者神經功能的衰退。

這個藥最早於2002年在日本取得藥證用於清除阻塞型中風患者腦血管中的自由基,可清除血管中的脂質過氧化自由基與過氧化亞硝酸鹽(lipid peroxyl radicals and peroxynitrite)(www.alzforum.org/news/conference-coverage/does-free-radical-scavenger-edavarone-slow-als ),後來在一個收案15人的open label trial中,經過6個月的注射治療後發現對ALS的病程有延緩的效果,於是在2014年開始做第三期臨床試驗,2015年6月在日本取得藥證。不過這個藥不是那麼完美,可能會出現需要立即處理的皮膚疹、皮膚腫,喘氣等副作用;且若對其中一種特殊成分(sodium bisulfite)過敏時,還可能引發很致命的無防禦性休克過敏反應。最常見的副作用則是瘀血與步態不穩。用法為靜脈注射給藥,在第一回合的14天當中,天天給藥,然後停14天;第二回合開始後,打10天停4天;第三回合與第二回合相同,一直打下去。

未來心悅的SND-3將用於這個疾病,詳細的成份、研發時程等細節(應該還沒那麼快),有待未來進一步揭露。

好奇的是,這個孤兒藥的藥證審核怎麼花那麼長的時間?超過10個月。(2016/06/20-2017/05/05)

原來因為這個藥早期一直在日本用於腦中風患者,ALS的部分並未在美國IND,所以2016/06/20向FDA申請藥證後,到了2016/08/30才准予建檔(filing),原本申請優先審查(priority review),如果獲准則藥證審查將於6個月內完成,但FDA只選擇正常審查(standard review),所以PDUFA被設定在2017/6月底前完成(自建檔日算起10個月內完成),最後FDA仍然不負眾望,提前於2017/05/05給予藥證。

外一章
相較於中裕的TMB-355靜脈型也是取得孤兒藥認證資格,但是還比它多了BTD,在2017/05/03提出BLA申請後將以優先審查的方式進行,加上rolling review加持,公司才會預計年底可能可以上市(拿到藥證一個月後上市):
「……依照以往核准愛滋病新藥時程進度,以及六個月期限優先審查時程,合理推測預計TMB-355上市時間點約在106年第四季附近……」(2017/05/04重大訊息)所以BTD是相當重要的新藥致勝武器之一,心悅新藥目前已拿到兩個BTD,下一個是哪個藥?去年蔡董說這是秘密,且讓我們拭目以待,個人認為不會只有這兩個。
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會員:勇往直前10141841  發表時間:2017/5/8 下午 12:51:48第 7 篇回應
感謝老史大與Cliff 大提供如此詳盡的資料, 股市投資還是回歸理性的討論與資料分享為上策.....

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會員:漫遊者10144096  發表時間:2017/5/8 上午 11:43:17第 6 篇回應
狂賀Cliff大大開版!

台灣的新藥發展不論是資金還是研究資訊都主要集中於癌症領域,CNS領域就顯得艱澀難懂讓一般投資人難以窺伺它的潛力。感謝一路以來有老史大大與Cliff大大的努力與引領,期待這個版面未來可以有更多的分享與火花。

「題外話,目前台灣離成功時程最接近的大藥TMB355與PV1101都不是癌症領域,真妙....」
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/8 上午 10:43:40第 5 篇回應
FDA Approves Edaravone (Radicava) for ALS ( 肌萎縮性側索硬化症 )

May 05, 2017

http://www.medscape.com/viewarticle/879641
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/8 上午 09:49:09第 4 篇回應
Simple Solution for Challenging Questions of CNS Disorders;
One Size Fit It All?
G. Emil Tsai , MD , PHD

http://www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
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會員:小喬10135960  發表時間:2017/5/8 上午 08:52:46第 3 篇回應
感謝老史大及Cliff的分享
期待還有更多的討論讓大家一起進步
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會員:猜想10136148  發表時間:2017/5/8 上午 07:49:29第 2 篇回應
努力向精神疾病用藥的銷售王Abilify (Aripiprazole)看齊
https://en.wikipedia.org/wiki/Aripiprazole
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會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:09:03第 1 篇回應
回顧民國104年度營業報告:
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。心悅生醫為求治療中樞神經系統相關的疾患,以前瞻性的研發策略,發展具革命性、有別於以往的全新種類藥物,並以多達數種藥物的潛力結合自主
研發、專利佈局、法規分析、策略合作。此外,透過突破性療法及快速審查的方式,希望短時間內為病患提供更安全有效的新藥,在精神疾病相關用藥的市場達到主導的地位。我們的創新治療將提供這些疾患半世紀以來前所未有更好的選擇,並將協助病人重回社會。」

這一段出現在104年度營業報告書的開頭,看似無味,其實濃縮了整個心悅的特色,值得細細品味。

疾病領域:中樞神經疾病(CNS)用藥。

醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發:現有70%的中樞神經疾病用藥仍為off-label use,所以過去二十多年來一直是一個求藥若渴的市場。

中樞神經系統相關的疾患:涵蓋了精神分裂症(思覺失調)、憂鬱症、躁鬱症、失智症、過動症、強迫症、自閉症、漸凍人(ALS)、創傷後壓力症候群……,所以帶給市場的衝擊不言而喻,因為是基於新機轉而衍生的產品線,所牽動的是全面性的新思考與新局面。

前瞻性的研發策略:精心設計的臨床試驗計畫,篩選合適的臨床試驗單位與臨床醫師,收案患者經過層層確認……

發展具革命性、有別於以往的全新種類藥物:新機轉、新應用。
1.新機轉:心悅是以NMDA接受器為主體來研發新藥,這是以胺基酸為神經傳導物質的作用模式,佔了中樞神經系統運作的90%以上;然而現有的藥物是以多巴胺(Dopamine)、血清素(Serotonin)為作用基礎所研發,這部分只佔了中樞神經系統運作的5%以「下」;何者是真正主流相當清楚。
2.新應用:以既存成份(早已被確認安全性)予以重新定位用於新適應症,也研發合成新成份(NCE)。

以多達數種藥物的潛力結合自主研發、專利佈局、法規分析、策略合作。

透過突破性療法(BTD)及快速審查(AA)的方式:拿到BTD的研發中新藥,可以藉由一個漂亮的Phase II/III adaptive design(調整性試驗)的統計數據,一次就申請藥證,不必兩個Phase III試驗。

結合多項優越的因子,它將帶給市場的是一個值得期待的新局面,讓患者有別於以往的生活品質,讓中樞神經疾病的照護更加進步,讓更多需要的患者與家庭受惠。
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