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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/18 上午 09:59:45第 788 篇回應
看到天命大在友版的貼文
[來自中國的數據表明,IL-6途徑可能在Covid-19患者肺部過度活躍的炎症反應中發揮重要作用...IL-6受體的抑制作用是否比目前的支持治療好。]

又當人體免疫力不足時,受到新冠病毒的感染,可能會引起全身性的發炎反應,導致敗血症。
( www.ntdtv.com/b5/2020/03/13/a102798622.html )

而單寧酸也可以抑制IL-6

Ameliorative effects of tannic acid on lipopolysaccharide-induced sepsis and acute lung injury in mice
單寧酸在小鼠對脂多醣誘導的敗血症和急性肺損傷的改善作用

www.phcog.com/article.asp?issn=0973-1296;year=2019;volume=15;issue=61;spage=238;epage=243;aulast=Zhang

研究結果表明,單寧酸能夠阻止炎症細胞和細胞因子滲入ALI部位
單寧酸對LPS誘導的ALI和敗血症的抗炎作用可歸因於NF-κB途徑抑制介導的炎性細胞因子的抑制作用。
炎症細胞因子通常在炎症反應過程中產生,以介導該過程。使用ELISA試劑盒在LPS誘導的ALI小鼠的BALF中檢測炎症細胞因子濃度(TNF-α,IL-1β和IL-6),評估了單寧酸的抗炎作用。結果清楚表明,LPS誘導的小鼠中炎性細胞因子水平顯著升高,如圖4所示。相反地,單寧酸給藥能夠顯著抑制TNF-α,IL-1β和IL-6的水平。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/16 下午 07:59:51第 787 篇回應
acute lung injury (ALI)---急性肺損傷

www.karger.com/Article/Pdf/332604

P.69
Role of the ACE2 - Ang1-7 - Mas axis in acute lung injury

儘管進行了許多臨床前和臨床試驗,但藥理干預迄今未能顯著改善急性肺損傷(ALI)的臨床結果。最近的研究表明,腎素-血管緊張素系統(RAS)在ALI的病理生理學中起著關鍵作用,在血管緊張素轉化酶(ACE)或血管緊張素II型1a受體(AT1a)的藥理抑制 顯示ALI動物模型中的有益效果。相反,ALI在缺乏血管緊張素轉化酶2(ACE2)的小鼠中加重
Activation or supplementation of the ACE2 – Ang-(1-7) – Mas axis may therefore present a novel therapeutic strategy in the treatment of ALI.


Tannic Acid Down-Regulates the Angiotensin Type 1 Receptor Through a MAPK-Dependent Mechanism
單寧酸通過MAPK依賴機制 下調節血管緊張素1型受體(AT1R)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/

我們的發現首次證明了TA抑制AT1R基因的表達和細胞應答 , 表明飲食中多酚對心血管疾病的保護作用可能部分是通過抑制AT1受體的表達。

由上則貼文
單寧酸是ACE抑制劑 , 也可能是ACE2激動劑
還有本則貼文的TA抑制AT1受體的表達
或許單寧酸可以提供了急性肺損傷(ALI)新穎的治療策略
單寧酸雖在學理上有益 , 但對於新冠肺炎 (Covid-19)的急性肺損傷是否也有幫助 , 也待驗證

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/16 下午 12:49:44第 786 篇回應
美國發布深度報告盤點新型冠狀病毒潛在療法
來源:藥明康德 2020-03-16

med.sina.com/article_detail_103_2_79141.html

其中3CL pro病毒複製的靶點 , 我們已經談過 , 單寧酸半抑制濃度IC 50 = 3µM
現在 我們來看看進入的靶點 ACE2

幾篇文章供參考

血管緊張素轉換酶2(ACE2)的激活可減輕大鼠哮喘模型中的過敏性氣道炎症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27343405-activation-of-angiotensin-converting-enzyme-2-ace2-attenuates-allergic-airway-inflammation-in-rat-asthma-model/

血管緊張素-I轉換酶(ACE)與哮喘,慢性阻塞性肺疾病(COPD),急性呼吸窘迫綜合徵(ARDS)正相關,並在肺中高表達。ACE2是ACE的抵抗酶,被證明對肺,心血管疾病具有保護作用。


對抗新型冠狀病毒(SARS-CoV-2) | ACE2系列抗體推薦
www.toolsbiotech.com/news/detail/id/288.html

血管緊張素轉化酶2(Angiotensin-converting enzyme 2,ACE2),在2000年作為第一個被報導的ACE同源物開始為世人所知,與ACE均屬於腎素-血管緊張素系統,ACE2和ACE功能相反,相互制衡,共同參與調節心血管系統的正常發育和穩態平衡。
早期研究觀察到ACE2主要表達在心臟、腎臟、睾丸、肺、腸胃等組織。如今確實已有多項研究表示新冠肺炎確實會造成心臟、腎臟、消化道受損,並且可能會引起睾丸功能損傷。
ACE2蛋白在肺組織中主要分佈於Ⅱ型肺泡細胞(AT2 cells),也少量分佈於I型肺泡細胞(AT1 cells)、氣管上皮細胞。當冠狀病毒進入人體後,它首先與ACE2結合,導致蛋白質降解,ACE2數量減少,腎素-血管緊張素系統的平衡失調,從而導致肺功能受損。


ACE抑制劑可降低肺炎的風險
www.health.harvard.edu/heart-health/ace-inhibitors-may-lower-pneumonia-risk

血管緊張素轉換酶(ACE)抑製劑有助於放鬆血管,從而有助於降低血壓。反過來,這減少了心臟的工作量。最近的一項研究發現ACE抑制劑還有其他好處。研究人員發現ACE抑制劑可顯著降低肺炎風險。


那麼單寧酸是甚麼?
下面的參考文件似乎是博士論文
Impact of phenolic compounds on ACE and CCK signaling to reduce blood pressure and food intake
Nadin Al Shukor, MSc
Ghent University, Ghent, Belgium.
biblio.ugent.be/publication/8022799/file/8022864.pdf

P.92
Table 2.1 demonstrates the ACE inhibitory effects by tannic acid, phenolic acids, pyrogallol and catechol. It was clear that among the 22 different phenolic compounds tested, tannic acid was the most active with the lowest IC50 value (230 µM).
單寧酸是ACE抑制劑 , 在多酚類化合物中擁有最低的IC50 ( 230 µM )

P.57
Figure 1.5 sumarizes proposed actions of phenolic compounds underlying their potential antihypertensive activity
多酚類化合物是ACE抑制劑 和 ACE2激動劑 , 但作者沒有特別表明單寧酸是ACE2激動劑

假如單寧酸也是ACE2激動劑
那單寧酸對於新型冠狀病毒來說
就可以 抑制病毒複製、保護肺和心血管功能、降低肺功能受損、減低肺炎、防護肺纖維化
就有減輕重症和後遺症的機會
是否如此 有待臨床驗證(如有心發展的話)

僅供參考
謝謝大家!

感覺上今日賣壓蠻大的
大家辛苦了!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/15 下午 06:28:14第 785 篇回應
TA 、GA的抗病毒作用

1
新冠肺炎(COVID-19)中药天然产物计算筛选与文Y证据集成分析
Natural Products for COVID-19 by Integrating Computational Screening and Literature Evidence
高敏 、朱月星 、熊江辉 等學者的研究

冠状病毒是一种有包膜的正向单链 RNA 病毒,典型的基因组大小约为 30kb,编码病毒 RNA 合成所需的非结构蛋白和结构蛋白,以及一些其他辅助蛋白(Roh et al 2012 , Chiow et al 2016 )。 非 结 构 蛋 白 包 括 3- 胰 凝 乳 蛋 白 酶 (3-chymotrypsin-like protease,3CLpro)、木瓜底J白酶(Papain-like protease)、解旋酶(Helicase)、RNA 依赖性 RNA 聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp),还包括刺突蛋白(S),包膜蛋白(E),膜蛋白(M)和核衣壳蛋白(N)(Li and De 2020)。
這些都是標靶
而單寧酸正是抑制3- 胰 凝 乳 蛋 白 酶 (3-chymotrypsin-like protease,3CLpro) , IC 50 = 3 µM

2.
單寧酸對Jurkat T細胞中12-O-四癸酰佛波醇-13-乙酸鹽誘導的人免疫缺陷病毒啟動子活性的抑制作用

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8645319-inhibitory-effect-of-tannic-acid-on-human-immunodeficiency-virus-promoter-activity-induced-by-12-o-tetra-decanoylphorbol-13-acetate-in-jurkat-t-cells/

3.
Natural Products as Anti-HIV Agents and Role in HIV-Associated Neurocognitive Disorders (HAND): A Brief Overview
天然產物作為抗HIV藥物,並在與HIV相關的神經認知障礙(HAND)中發揮作用:簡要概述

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fmicb.2015.01444/full

沒食子酸葡萄糖和沒食子酸表現出阻礙HIV整合酶的作用

4.
Inhibition Mechanisms of Hepatitis C Virus Infection by Caffeic Acid and Tannic Acid
咖啡酸和單寧酸抑制丙型肝炎病毒感染的機制

www.jstage.jst.go.jp/article/bpb/42/5/42_b18-00970/_html/-char/en

在本研究中,我們發現,TA強烈抑制HCV-JFH1感染的細胞培養系統。TA影響了整個HCV生命週期,包括病毒進入,基因組複製和流出。

5.
沒食子酸(GA)在健康和疾病中的藥理作用:機理綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6528712/

沒食子酸可以抑制運動性,粘附和生物膜形成銅綠假單胞菌,金黃色葡萄球菌,鏈球菌,紫色色桿菌,和李斯特菌(10 - 12)。該化合物還可以破壞革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌中細胞膜的完整性,並改變膜表面的電荷,疏水性和滲透性(13)。沒食子酸會干擾空腸彎曲菌的膜通透性,並提高抗生素在微生物中的積累(14)。而且,它可以通過螯合二價陽離子來使革蘭氏陰性細菌的外膜崩解(15)。
沒食子酸能抑制HIV-1整合酶,HIV-1轉錄酶,HIV-1蛋白酶的二聚化(18 - 22),HCV附著和穿透,HCV複製,HCV絲氨酸蛋白酶(23 - 26),單純皰疹病毒(HSV) - 1和HSV-2的附著和穿透(22)。

6.
Antiviral Effects of Black Raspberry (Rubus coreanus) Seed and Its Gallic Acid against Influenza Virus Infection
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4926177/#app1-viruses-08-00157

Taken together, RCSF1 and GA showed inhibitory effects with a different mode-of-action at the early stage of both type A and B viral infections and they can be an attractive candidate for development as an antiviral agent against influenza viruses.
綜上所述,RCSF1和GA在A型和B型病毒感染的早期均表現出不同模式的抑制作用,它們可以作為抗流感病毒有吸引力的候選藥物。

或許還要參酌IC 50的高低來評估
既然蔡教授會去陽明大學演講 , 分享抗病毒藥的開發
那抗病毒藥的開發 , 會是心悅未來發展的另一主軸嗎?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/10 下午 09:06:34第 784 篇回應
2019-nCoV疫情,邀請心悅生醫蔡果荃教授蒞校演講
這是陽明大學今年2/11邀請蔡教授在產學交流會的演講
主題竟然和CNS新藥開發無關 , 而是

抗病毒藥物開發

www.facebook.com/events/636168340493091/

難道抗病毒藥物開發不是意外之旅 , 而是有備而來的多方布局
真服了! 蔡教授

僅供參考
謝謝大家!


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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/10 下午 06:53:00第 783 篇回應
本版782篇貼文
我們提到單寧酸既抗SARS又抗HIV
而據報導 , 新型冠狀病毒也會造成肺纖維化 , 影響呼吸 , 造成缺氧
沒想到
單寧酸也可以抑制肺纖維化
芝加哥大學2019出版的論文
Anti-fibrotic effects of tannic acid through regulation of a sustained TGF-beta receptor signaling

respiratory-research.biomedcentral.com/articles/10.1186/s12931-019-1141-8

在博來黴素誘導的肺纖維化的小鼠模型中,單寧酸的治療導致肺纖維化顯著減少,膠原蛋白-1含量減少和肺Smad2磷酸化降低。
In this report, we demonstrate for the first time the powerful anti-fibrotic effect of tannic acid in cultured human lung fibroblasts in vitro and in the bleomycin model of pulmonary fibrosis in vivo. Recent studies have demonstrated the protective effect of tannic acid in a rat model of pressure overload-induced cardiac hypertrophy induced by abdominal aortic banding through a reduction of oxidative stress, inflammation, and fibrosis . It was also shown that tannic acid exerts significant liver-protective effects in mice with CCl4-induced liver fibrosis .

作者用了powerful anti-fibrotic effect of tannic acid 或見單寧酸的強大抗纖維化作用
希望SND-51在臨床時 , 也能展現強大的的療效 , 造福人群
心悅這個意外之旅 , 是否可以捷足先登 , 還有商機有多大
我們大家都很想知道

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/10 下午 04:23:26第 782 篇回應
謝謝漫遊者大的報導連結
報導內容:由陽明大學副校長康照洲號召,串連起台北榮總、交大、心悅生醫、高端疫苗、台耀藥廠等,在不到一個月的時間便整合各家所長,組成「新型冠狀病毒研發聯盟」。

小的在想 , 一個發展CNS新藥的公司 , 跟抗病毒怎會有連結? 或許是誤植?
但在好奇心的驅使下 , 真的讓小的找到另一則報導

www.facebook.com/iloveNYMU/posts/564286994176089

陽明大學的FB , 在2020/2/26 有這樣的描述
[
宜蘭目前沒有可供檢驗新型冠狀病毒的合約實驗室,如果有疑似病例,檢體必須送往台北才能檢驗。為提早因應疫情,同時善盡陽明大學對宜蘭的責任,陽明大學附設醫院在校長指示下,P2實驗室將先行整備,以備不時之需。
同時陽明大學在榮陽交防疫聯盟架構下,已分別與心悅生醫、台耀化學簽署合作備忘錄,協助國內生技業者研發抗冠狀病毒藥物。
]
在這陽明大學FB報導的佐證下 , 應該是真有其事 , 畢竟不會兩者都誤植吧
話說回來 , 心悅有甚麼藥可以抗病毒?
今天新浪網對新型冠狀病毒的報導

一線醫生詳解新冠:對重症病人的損害像“SARS+艾滋病”
來源:八點健聞 2020-03-10 文| 吳靖

讓我想起小弟以前的貼文---本版1/26第747篇
[
TA另一種無關心悅的用途

台灣專家學者的研究

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/

SARS-CoV是嚴重急性呼吸道綜合症(SARS)的病原體。據推測,病毒編碼的3C樣蛋白酶(3CL Pro)對於SARS-CoV在受感染宿主細胞中的病毒複製至關重要。
在這項研究中,我們篩選了由720種化合物組成的天然產物庫,該庫具有針對3CL Pro的抑制活性。
庫中發現有兩種化合物具有抑製作用:
單寧酸(IC 50 = 3 µM)和3-isotheaflavin-3-gallate (TF2B)(IC 50 = 7 µM)。
]
又小弟昨日的貼文
[
沒食子酸(GA)是SND-51的代謝產物 , 且可以通過血腦屏障(BBB)
沒食子酸和沒食子酸戊酯的抗HSV-1和抗HIV-1活性
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18797755-anti-hsv-1-and-anti-hiv-1-activity-of-gallic-acid-and-pentyl-gallate/

本文研究了GA和15沒食子酸酯對1型單純皰疹病毒(HSV-1)和人免疫缺陷病毒(HIV-1)複製的抑製作用。在對這些化合物進行初步篩選後,GA和沒食子酸戊酯(PG)似乎是最能抗HSV-1複製的化合物
]
哈! 這麼湊巧 , 單寧酸既抗SARS又抗HIV
然雖是如此 , 仍得臨床驗證
SND-51的製備 , 小弟猜測 , 心悅可能和合作的台耀化學已經完成?
因為有此因緣 , 或許才有心悅的角色?
還是蔡教授另有法寶?

一切都是猜測 , 有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2020/3/10 下午 02:30:37第 781 篇回應
轉貼新聞,找「亮」點

money.udn.com/money/story/5599/4392037

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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/9 下午 07:04:01第 780 篇回應
兩則新聞
1.
副作用嚴重!羅氏暫停亨廷頓舞蹈病藥物一項1期臨床
來源:新浪醫藥新聞 2020-03-09
文丨柯柯

med.sina.com/article_detail_103_2_78804.html

2.
新研究揭示 HSV 與神經性疾病的關聯
來源: 生物谷 2020-03-09

med.sina.com/article_detail_103_1_78800.html

研究人員稱,HSV重新激活可能導致神經系統受損,從而引發像阿滋海默症這樣的神經系統疾病。臨床研究表明,HSV激活與神經變性之間存在關聯。

附註 :
沒食子酸(GA)是SND-51的代謝產物 , 且可以通過血腦屏障(BBB)
這兩篇論文是否也可說明沒食子酸對治療阿滋海默症的幫助?
1.
沒食子酸和沒食子酸戊酯的抗HSV-1和抗HIV-1活性
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18797755-anti-hsv-1-and-anti-hiv-1-activity-of-gallic-acid-and-pentyl-gallate/

本文研究了GA和15沒食子酸酯對1型單純皰疹病毒(HSV-1)和人免疫缺陷病毒(HIV-1)複製的抑製作用。在對這些化合物進行初步篩選後,GA和沒食子酸戊酯(PG)似乎是最能抗HSV-1複製的化合物
2.
沒食子酸和沒食子酸戊酯的抗HSV-2活性評估
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/18451516-evaluation-of-anti-hsv-2-activity-of-gallic-acid-and-pentyl-gallate/

沒食子酸和沒食子酸戊酯均以濃度依賴性的方式降低了HSV-2複製。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/9 下午 03:47:12第 779 篇回應
求知若渴大
關於德瑞學者的論文 , 要簡略分析有點困難
不過要簡略地了解 , 就比較簡單
就是看幾個附圖 , 就能大致明瞭32種藥物的相關療效和副作用
附圖中的比較指標 , 若能了解它們的意義 , 就更清楚了
圖中用了三個指標 , 即MD 、SMD 與 RR
MD : mean difference , 兩組平均 (mean) 的差異 , 相同單位使用 , 例如 , 圖4A就是用公斤當單位.
SMD : Standardized Mean Difference , SMD = 組間平均差異/受試者outcome的標準差 (standard deviation; SD) ; The particular definition of standardized mean difference is the effect size.
RR : relative risk , 相對風險是暴露組發生事件的概率與未暴露組發生事件的概率
之比。假使相對風險顯著地大於1就代表暴露組的風險顯著地比非暴露組更高.
這樣
圖2 療效結果的變化 和 圖4 副作用的變化 , 所代表的意涵 , 或能了解
圖1 總體功效網絡圖 : 節點的大小對應於分配給每種治療的參與者的數量。直接比較的治療用一條線鏈接;其厚度對應於評估比較的試驗次數。
圖3 總體症狀排行榜變化 : 類似車票價格表 , 表格中數字是相對應的SMD和95%信賴區間 ; The SMDs for drugs associated with significant improvement ranged between −0·89 (95% credible interval [CrI] −1·08 to −0·71) for clozapine to −0·26 (−0·39 to −0·12) for brexpiprazole. Clozapine, amisulpride, zotepine, olanzapine, and risperidone reduced overall symptoms significantly more than many other drugs (figure 3). Most differences between the remaining drugs were small or very uncertain.
最後作者也說到
由於有許多抗精神病藥物可供選擇,我們的結果應有助於醫療保健提供者為每個患者找到最合適的藥物,並平衡副作用和不同藥物的療效。我們證實,抗精神病藥的副作用與其功效相比差異更大。臨床醫生必須記住,所報告的結果是平均值,個別患者的反應和副作用可能存在很大差異。

小弟也只是當一種知識來了解
以上說法 , 希望對想要了解的兄弟姊妹們有著或多或少的幫助
也希望大家指導和指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2020/3/8 下午 07:46:32第 778 篇回應
感謝猜想大分享德瑞學者對32種藥的研究,久疏問候,
此篇真的很重要,但礙於篇幅內容實在多,所知有限,不知猜想大或是哪位先進,
是否能簡要分析內容與分享?

小弟也很想知道期中分析的收案是否已到門檻、是何時已到(如果已到門檻的話)?預計何時公告?
另小弟也希望版上各位大大,一起分享洽詢公司的經驗,例如打電話或寫信給發言人時,
發言人是否都有回答疑問,回答所透露的訊息是什麼(及何時詢問、回答),請不吝賜教。

想必已有版上的大大問過公司進度問題,如可以分享資訊,則其他人也可不用再重複問相同問題,
公司也可不用多花人力回答,也是節省各位股東的資源。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/8 下午 06:42:15第 777 篇回應
SND-11 ~ 13 既為SCZ的加成治療
THE LANCET 有篇德 瑞學者對32種口服藥的分析

Comparative efficacy and tolerability of 32 oral antipsychotics for the acute treatment of adults with multi-episode schizophrenia: a systematic review and network meta-analysis
成人多發性精神分裂症急性治療的32種口服抗精神病藥療效和耐受性的比較:系統評價和網絡薈萃分析

www.thelancet.com/article/S0140-6736(19)31135-3/fulltext#%20

抗精神病藥之間存在一些功效差異,但大多數是漸進的而不是離散的。副作用的差異更明顯。這些發現將幫助臨床醫生對這些藥物的風險與收益之間取得平衡。他們應考慮每個結果的重要性,患者的醫療問題和偏好。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/8 下午 06:20:35第 776 篇回應
廖兄又發新文

肌胺酸加成治療於SCZ之後設分析

liawbf.pixnet.net/blog/post/49308288

謝謝廖兄分享

又時序進入2020年 3 月
有沒有兄弟姊妹知道SND-13或者SND-11期中分析完成收案了沒?
請知者發聲分享如何
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/4 下午 05:55:24第 775 篇回應
JAMA最新分析:一個新藥的中位研發成本約10億美元!
來源:新浪醫藥新聞 2020-03-04
文丨newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_78574.html

Olivier Wouters及其團隊引用了《Biostatistics》期刊上2019年4月最新發表的文章《Estimation of clinical trial success rates and related parameters》數據:
在研藥物從I期、II期、 III期臨床至FDA批准的成功率分別為13.8%、35.1%、59.0%,從提交上市申請至FDA批准的成功率為83.2%。

計算結果顯示,2009-2018年期間,將一種新藥推向市場的中位成本為9.85億美元,平均成本為13億美元。從治療領域來看,腫瘤和免疫調節藥物的研發成本最高,中位數為28億美元,平均數為45億美元

如果不包括失敗項目的支出,那麼將一種新藥推向市場的成本中位數為3.19億美元,平均值為3.74億美元。

中樞神經新藥研發的中位成本約在7.66億美元 (附圖)

小弟在想,假如三期研發成功再授權的金額,會在中位成本附近 ( 即10億美元 )嗎???
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/4 下午 02:34:50第 774 篇回應
廖兄的新文
有關SCZ負性症狀之簡要文現回顧

liawbf.pixnet.net/blog/post/49304001

廖兄附有論文連結

pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32110026-negative-symptoms-in-schizophrenia-a-review-and-clinical-guide-for-recognition-assessment-and-treatment/

摘要中提到 :
精神分裂症的陰性症狀很常見。多達60%的患者可能具有需要治療的明顯臨床相關不良症狀。陰性症狀可能在疾病過程中的任何時候發生,儘管據報導它們是精神分裂症最常見的第一症狀。
陰性症狀顯然構成了精神分裂症未滿足的醫療需求,因此迫切需要新的有效治療方法。

希望SND-13快馬加鞭來滿足這個還未被滿足的醫療需求
謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/3/1 下午 05:37:40第 773 篇回應
1.
Lithium for schizophrenia: Cochrane find lack of evidence to support its use
www.nationalelfservice.net/mental-health/schizophrenia/lithium-for-schizophrenia-cochrane-find-lack-of-evidence-to-support-its-use/

Lithium is not strictly speaking a dopamine antagonist.

2.
Lithium for schizophrenia
www.cochrane.org/CD003834/SCHIZ_lithium-schizophrenia

People with schizophrenia often have two main types of symptoms with their illness, the acute symptoms of hearing voices or seeing things (hallucinations) and strange beliefs (delusions). Examples of chronic symptoms are low mood/depression, social withdrawal, and memory problems.
The findings in this review show that there is no good quality evidence that lithium on its own is effective for people with schizophrenia or schizoaffective disorder.

3.
The dopamine hypothesis of bipolar affective disorder: the state of the art and implications for treatment
www.nature.com/articles/mp201716

藥理學和成像學研究的一致發現支援了一種假設,即多多巴胺痛 ( Hyperdopaminergia ) 狀態,特別是D2/3受體可用性的升高和超活躍獎勵處理網路,是躁狂症的基礎。

[肌胺酸鋰]
. 肌胺酸鋰具有更大的緩解神經精神疾病症狀的作用,例如精神分裂症的正性症狀和精神分裂症的負性症狀以及認知功能障礙。
. 肌胺酸鋰在預脈衝抑制任務中減輕了MK801引起的運動功能障礙
. 肌胺酸鋰緩解Barnes迷宮任務中MK801引起的空間學習和記憶障礙
. 肌胺酸鋰降低了MK801誘導的小鼠曠野運動中的過度運動
. 肌胺酸鋰緩解Fmrl KO小鼠在野外作業中的超運動
. 肌胺酸鋰可改善Fmrl KO小鼠的社會行為缺陷(社會行為缺陷是FXS患者和自閉症患者的常見症狀)
. 肌胺酸鋰可延緩ALS小鼠運動功能障礙的進展
. 肌胺酸鋰可減輕ALS小鼠肌肉力量不足的嚴重程度
[整理自專利文件]

[苯甲酸鋰]
. 苯甲酸鋰在各種體外和體內CNS疾病模型中顯示出保護作用。
. 苯甲酸鋰成功地挽救了由3-硝基丙酸(3-NP)誘導的神經元毒性,該3-硝基丙酸可誘導線粒體功能障礙,氧化應激和活性氧生成過剩
. 苯甲酸鋰增強線粒體功能的備用呼吸能力,這在各種中樞神經系統疾病中起重要作用
. 苯甲酸鋰在肌萎縮性側索硬化症(ALS)動物模型中改善了疾病進展
. 苯甲酸鋰保護神經元免受氧氣和葡萄糖剝奪
. 苯甲酸鋰降低由1-甲基-4-苯基-1,2,3,6-四氫m啶(MPTP)所誘導的細胞死亡和行為障礙
. 苯甲酸鋰保護由澱粉樣蛋白-β肽引起的神經元損傷
. 苯甲酸鋰減輕了疼痛
. 和苯甲酸鈉和氯化鋰的組合相比,苯甲酸鋰出乎意料地顯示出更好的藥代動力學特徵和治療效果
[整理自專利文件]

未來 , 或許在SND-13授權成功後
我們再來看蔡教授對這些化合物臨床規劃的適應症是否會有更進一步的明朗化?
一藥可以多治或是CNS領域的常態 , 太多的適應症讓人眼花撩亂
但蔡教授總是依其專業和經驗來挑選最有療效、最有競爭力的適應症先行臨床
另外 , 小的也想看看蔡教授是否會拿這兩個化合物(或其中之一)來單藥治療SCZ ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/28 下午 04:03:11第 772 篇回應
27億美元!渤健 ( Biogen ) 再砸重金佈局神經系統疾病領域
來源:新浪醫藥新聞 2020-02-28

med.sina.com/article_detail_103_2_78309.html

此次交易,渤健將支付3.5億美元的預付款,包括1.25億美元的現金許可費和2.25億美元的股權投資(或以每股9.21美元收購2400萬股),此外,還有潛在的高達23.7億美元的其他開發、監管和商業里程碑付款,包括9.25億美元的預先批准里程碑付款和14.45億美元的首次商業銷售以及其他基於銷售的里程碑付款。

渤健研究與開發執行副總裁Alfred Sandrock博士表示:“在神經科學領域,渤健將與Sangamo合作開發一種新的基因調節療法,在DNA水平上起作用,具有治療全球性、挑戰性神經疾病的潛力。”
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/28 上午 08:56:20第 771 篇回應
這個研究提供了[苯甲酸鋰] [肌胺酸鋰] 的[鋰離子] 在療效及安全耐受方面有力的支持

Lithium for the Maintenance Treatment of Bipolar I Disorder: A Double-Blind, Placebo-Controlled Discontinuation Study - 07/02/19
鋰用於雙相情感I障礙的維持治療:一項雙盲,安慰劑對照的停藥研究

www.em-consulte.com/article/1274740/lithium-for-the-maintenance-treatment-of-bipolar-i

Conclusion :
This randomized, double-blind, placebo-controlled Discontinuation Trial builds support for the role of lithium as a maintenance treatment in pediatric patients with bipolar disorder and for the safety and tolerability of 28 weeks of maintenance lithium treatment.
結論 :
這項隨機,雙盲,安慰劑對照的停藥試驗為鋰在雙相情感障礙兒科患者中作為維持治療的作用以及28周維持鋰治療的安全性和耐受性提供了支持。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:GG10148490  發表時間:2020/2/24 下午 09:49:42第 770 篇回應
感謝公司很認真在私募和臨床收案
但不免要再鞭策一下
即將滿週年了

2019/02/27臨時股東會
(一)通過解除董事競業限制案
(二)通過授權董事會簽訂專利權授權案
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/24 上午 09:54:15第 769 篇回應
大家參考看看
ITI-007 二期和三期的臨床數據有甚麼不同?
42mg劑量的二期和三期結果好似差不多 , 84mg跟安慰劑好像沒甚差別 , 所以三期改用28mg
二期數據在此 ( 表 2 )

ITI-007 for the Treatment of Schizophrenia: A 4-Week Randomized, Double-Blind, Controlled Trial

www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(15)00694-0/fulltext

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/23 下午 06:54:26第 768 篇回應
乍看標題 , 讓人嚇一跳

精神分裂症新藥Caplyta ( ITI- 007)治療急性加重期患者展現強勁療效
來源: 生物谷 2020-02-23
med.sina.com/article_detail_100_1_77954.html

需要注意的是,Caplyta的藥物標籤中含有一則黑框警告,提示:老年癡呆相關精神病患者使用抗精神病藥物治療,死亡風險增加;
研究中,Caplyta 42mg組發生率≥5%且是安慰劑組2倍的最常見不良事件包括嗜睡(17.3% vs 4.0%)、鎮靜(12.7% vs 5.4%)、疲勞(5.3% vs 1.3%) 、便秘(6.7% vs 2.7%)。與安慰劑相比,在體重、膽固醇、甘油三酯、葡萄糖、胰島素、催乳素水平等代謝參數上沒有顯著差異。在任何治療組中,錐體外系症狀(EPS)相關的治療出現的不良事件(TEAE)發生率不超過5%。

ITI-007三期臨床報告
Efficacy and Safety of Lumateperone for Treatment of Schizophrenia
A Randomized Clinical Trial
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/2758022

表2 療效摘要(僅摘錄42mg , 28mg的主要療效指標未達顯著)
PANSS total score兩組差異 : -4.2 ; 效果量 = -0.3 ; unadjusted P =0 .02; multiplicity-adjusted P = 0.04
CGI-S score兩組差異 : -0.3 ; 效果量 = -0.39 ; unadjusted P = 0.003; multiplicity-adjusted P =0.04
PANSS positive subscale score兩組差異 : -1.7 ; 效果量 = -0.33 ; P =0.006
PANSS negative subscale score兩組差異 : -0.9 ; 效果量 = -0.2 ; P =0.09 (未顯著)
general psychopathology subscale score兩組差異 : -2.4 ; 效果量 = -0.29 ; P = 0.01
PANSS-derived prosocial factor score兩組差異 : -1.1 ; 效果量 = -0.24 ; P = 0.04
PSP scale score兩組差異 : -3.3 ; 效果量 = -0.26 ; P = 0.05

ITI-007 於2019年12月以42mg的劑量獲得FDA藥證
這家公司很聰明 , 以1:1:1的比例隨機分配 42mg ,28mg ,安慰劑
兩個劑量分別和安慰劑來比較 ( 兩個賭一個成功)
28mg沒過 , 42mg過關 , 就以42mg的劑量拿藥證
我們的SND-12 如果這樣設計該有多好
1g和2g的劑量賭一個成功便行 , 省時省錢成功機率又較大
哈! SND-12第一階段完成後 , 若兩個劑量和安慰劑相比 , 都達到顯著療效
不曉得能不能和FDA請求 , 以第一階段的成果拿藥證?

癡心妄想
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/23 下午 02:37:38第 767 篇回應
激活PKA , 可以改善嗎?

Synaptic density marker SV2A is reduced in schizophrenia patients and unaffected by antipsychotics in rats

www.nature.com/articles/s41467-019-14122-0

A presynaptic role for PKA in synaptic tagging and memory

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4143446/

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/23 上午 10:14:20第 766 篇回應
研究表明,長期治療精神分裂症是安全的
日期:2020年1月10日
資源:卡羅林斯卡學院

www.sciencedaily.com/releases/2020/01/200110101039.htm

論文在此
20‐year follow‐up study of physical morbidity and mortality in relationship to antipsychotic treatment in a nationwide cohort of 62,250 patients with schizophrenia (FIN20)

onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/wps.20699

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/22 下午 07:13:47第 765 篇回應
SND-13 2a臨床舊聞賞析
By Rob Goodier

Add-on Benzoate May Improve Symptoms of Difficult-To-Treat Schizophrenia
苯甲酸酯可能會改善難治性精神分裂症的症狀

www.psychcongress.com/article/add-benzoate-may-improve-symptoms-difficult-treat-schizophrenia

October 10, 2013
NEW YORK - Adding sodium benzoate to risperidone or haloperidol may reduce symptoms and improve neurocognition in patients with schizophrenia, a small trial from China suggests.

Researchers found the drug improved scores on the Positive and Negative Syndrome Scale by 21% in patients who had remained symptomatic despite standard antipsychotic treatment.
...

來自中國的一項小型試驗表明,在利培酮或氟哌啶醇中添加苯甲酸鈉可以減輕精神分裂症患者的症狀並改善其神經認知能力。

研究人員發現,儘管採用標準抗精神病藥物治療但仍保持症狀的患者使用該藥物在陽性和陰性綜合徵量表上的得分 , 改善了21%。
...
其他重點 , 請大家參考原報導

這則報導的重點應該是
[儘管採用標準抗精神病藥物治療 , 但仍保持症狀的患者 , 使用該藥物在陽性和陰性綜合徵量表上的得分 , 改善了21%。]
所以標題採用 Difficult-To-Treat Schizophrenia
或許大家(包括小的)以前多沒注意到 , 這個招進試驗的患者是使用標準抗精神病藥物治療後 , PANSS仍保持在高分的有症狀患者
NB的加成治療 , 有這樣的療效 , 堪稱不易
小的很好奇的是 , 單獨使用NB的效果會是如何?
若大家有單獨使用NB臨床資料的話 , 請不吝分享

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/22 上午 09:07:10第 764 篇回應
廖兄又有新文分享

林藍醫師團隊2020年2月20日Sodium Benzoate 對失智+BPSD的多元A歸分析研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/49285077

且附帶另文

歡迎指正與討論(本BLOG使用說明書)

liawbf.pixnet.net/blog/post/47365083

廖兄專業 嚴謹 , 尚且如此
那小的那些拉關係 張冠李戴 郭公夏五的貼文 , 豈不更為不堪
相對於廖兄
小的那一句[僅供參考] , 或許還是自美之詞 , 畢竟貼文內容也許還達不到可資以參考的萬分之一
所以
不管之前還是以後 , 大家看到小弟的貼文 , 就請大家把它歸為戲劇類---不是真的 來看待
謝謝大家
也再次謝謝廖兄
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/20 下午 01:10:00第 763 篇回應
苯甲酸鈉 真的有這種功效

www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK459194/

氟奮乃靜具有與其他第一代或典型抗精神病藥相似的不良反應。
由於多巴胺能拮抗作用,氟奮乃靜可引起錐體束外症狀,包括靜坐不全,帕金森氏病,如靜息性震顫和步態蹣跚,急性肌張力異常反應,眼科疾病,眼球痛和遲發性運動障礙。氟奮乃靜和其他抗精神病藥的錐體束外副作用可以通過使用芐索平或苯甲酸鈉等藥物來控制 ( Extrapyramidal side effects of fluphenazine and other antipsychotics can be managed with medications such as benztropine or sodium benzoate.)。

同時,謝謝小幸運大的分享NB對治BPSD的論文

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/17 上午 10:47:29第 762 篇回應
個人認為 , 這樣做就對了 , 收案應該會比較快

namiswoh.org/local-research/#Schiz

Study for Individuals with Schizophrenia
SND-13 是臨床第一案
其中寫道
Compensation: Participants will receive payment for time and travel up to $600. All study visits, test procedures and study medications will be provided at no cost to participants.
補償金:參與者將獲得時間和旅行的最高600美元的報酬。所有研究訪問,測試程序和研究藥物將免費提供給參與者。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/17 上午 08:16:09第 761 篇回應
這是美國新增的臨床點嗎?

UC Health
www.uchealth.com/research/clinical-study/?id=d5d1a90d-bdb7-4e97-8e3e-525f257e26e1

Posted Date: Jan 28, 2020

Our Locations
www.uchealth.com/our-locations/

假如是 , 那很感謝公司的積極擴點

僅供參考
謝謝大家!



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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/15 下午 04:34:23第 760 篇回應
苯甲酸鈉治療SCZ抑鬱症狀的臨床數據

Add-on Treatment of Benzoate for Schizophrenia A Randomized, Double-blind, Placebo-Controlled Trial of D-Amino Acid Oxidase Inhibitor
greenlab.npih.ucla.edu/Publications/Lane%20et%20al.%20JAMA%20-%20Psychiatry%202013.pdf

表3 最後一項 : HDRS, Hamilton Depression Rating Scale–17 items
治療6週後
對照組 HDRS分數 由 6.3 降到 5.2
用藥組 HDRS分數 由 7.1 降到 3.8 ( 這是可以更快樂的意思嗎?)
p 值 < 0.001
效果量 ES = 0.74 接近高效果的 0.8

廖兄也有對SND-13 2a期整個臨床試驗做專論
liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/14 下午 03:59:19第 759 篇回應
雅文共賞---德國學者的研究

Reduced Resting-State Connectivity in the Precuneus is correlated with Apathy in Patients with Schizophrenia
精神分裂症患者的楔前葉靜息狀態連通性降低與冷漠相關
www.nature.com/articles/s41598-020-59393-6

結論寫道 :
本研究結果表明,與匹配的健康個體相比,在被診斷為精神分裂症的患者中,DMN的靜息狀態功能連線性發生了變化。這一結果為早期和有影響力的理論增加了進一步的經驗證據,表明神經網路斷開 ( disconnections )說明了精神分裂症診斷相關的症狀,並補充了先前的研究有關精神分裂症DMN改變的報導。更具體地說,我們觀察到,DMN楔前葉連線性降低與負性症狀的嚴重程度相關,更明確地與冷漠領域有關。總之,目前的發現強調了精神分裂症DMN的改變,特別是對於常見的消極症狀 (即冷漠) ,可能扮演著關鍵角色。

附註 :
default mode network (DMN)
en.wikipedia.org/wiki/Default_mode_network

Precuneus(楔前葉)
en.wikipedia.org/wiki/Precuneus

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/13 上午 11:17:38第 758 篇回應
舊聞重溫

精神分裂的抑鬱症
www.uptodate.com/contents/depression-in-schizophrenia

抑鬱症狀是精神分裂症患者的常見臨床特徵。與沒有抑鬱症的精神分裂症患者相比,抑鬱症的病程較差,預後較差。
根據不同的研究特徵,包括對抑鬱症的定義,患者情況和觀察時間的不同,對精神分裂症患者抑鬱症終生患病率的估計值差異很大(從6%到75%)。總體而言,研究發現模態流行率約為25%,遠高於普通人群的抑鬱症發生率。

廖兄早在一年前就寫了這篇專論
SND-1 for BDNF , BDNF for SCZ
liawbf.pixnet.net/blog/post/48848142

BDNF-TrkB-mTOR信號在抑鬱症治療中的作用
www.jstage.jst.go.jp/article/jsbpjjpp/27/1/27_22/_article/-char/en

mTOR參與抑鬱症和抗抑鬱藥作用的新觀點
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26613210-new-perspectives-on-the-involvement-of-mtor-in-depression-as-well-as-in-the-action-of-antidepressant-drugs/

藍先元醫師也在他的論文中提到
Lately, NMDA-enhancing treatments, such as sodium benzoate, also decreased depressive symptoms in patients with schizophrenia in clinical trials.
又說
A recent study found that sarcosine, as ketamine, may exert its anti-depressive property by activating the mammalian target of rapamycin (mTOR) signaling pathway through stimulation of the AMPA receptor.
[摘自 S14: Breaking the ground – Evidence for novel classes of anti-depression agents beyond Ketamine
watermark.silverchair.com/pyw042.057.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAAmwwggJoBgkqhkiG9w0BBwagggJZMIICVQIBADCCAk4GCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMKoaNIzJzflFdfdd_AgEQgIICHxwpSuN4rjBUaBSLL_veiRhfSZvskebmYZhKuWvRI7jWOOlZCAo_FrWpy1dzuhnKyF6OfRcu_2x3WWTBEGiMd4jVS5Yrovd8Hy9EdM3LkJ29LXlFe_m1tnmWYUkYUYbFOPFCZk7GI85inf1rc71SmW8jtDmq-iXzxXCL-wMiKD0gKh62cqMMx8OFAe2zuEjCOvfG8MkXCuP8s1A60MN7cTtCMb_DuKFyKorgYOpGs8XTHThYWpwFyAKrcc5BEhnm5QCFlSVsgSVjbKdaFWb85ryvoW2Hh3xFCmx_teayHiQEWBXR28kZ4S2GWsugdrn9JKASb-hYCK4TrNDcPZFARFyw3FzyGlaPLTuO1ng675mIFTWC8s4r1GFemY-a-Wc2zfYHGeLLxAqE_qzRcuizoXU0rdwJSiJtyte00FetInK-8N8RAkc2-CedDORO3cOXe5SkP6lAe9gL-9QzkQAGOo-G1kM60gtfxBoSRqRkFzgPHFdSZHamP2EsghQ5bNlDZrMexwjT6hKQYJsSUskbh0bQlqRc87XStcFrnf2Mqlo9KGR3Q0ZYTG66jF74ymeWiVhfN1jYPNBEEK11M6wsl4GWc36QYcmReiUrj9vg5BVCqF8YTUW5XJ1QLegwMCflVeGDw4WXW9pkvayG1WhlRrpa2fCZyq63An6U2aNwoAq1JbUhsPDQPVwWl9HR1OKexIEpgN9JDWPdFKOYWtGMvg ]

又賴醫師的個案報告
neuro.psychiatryonline.org/doi/full/10.1176/appi.neuropsych.12030056

一名20歲,首發,未經藥物治療的非精神病MDD患者,症狀持續1個月(漢密爾頓抑鬱量表[Ham-D]評分:25)。他拒絕服用任何精神藥物。只是接受營養和食品治療。經過談判,他同意服用SB(500毫克/天),他的MDD症狀在治療的最初2週內有所改善(Ham-D評分:12),並且在SB治療6週後(Ham-D評分:9)獲得了部分緩解 ; SB治療6週後,雙側丘腦,腦乾和右杏仁核的體積增加.
所以
苯甲酸鈉不僅有治療精神分裂症的正性 、負性與認知的優勢外 , 還可附帶治療抑鬱症狀
對於兼帶有抑鬱症狀的SCZ預後更差的患者 , 有著一藥兩治的機會
這是否更突顯著苯甲酸鈉治療SCZ的過人之處呢?

僅供參考
謝謝大家!

PKA與PKB都可將GSK3磷酸化?
wleemc.pixnet.net/blog/post/118831275-pka%E8%88%87pkb%E9%83%BD%E5%8F%AF%E5%B0%87gsk3%E7%A3%B7%E9%85%B8%E5%8C%96%3F
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/12 下午 06:17:34第 757 篇回應
第二次私募認股明細
孫瑞鴻先生 : 3,185 張
羅盛豐股份有限公司 : 577 張
林少萍女士 : 385 張
李崇永先生 : 385 張
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/12 下午 12:50:34第 756 篇回應
行情不佳 , 就讓我們讀點書

中研院的論文
The TRAX, DISC1, and GSK3 complex in mental disorders and therapeutic interventions
精神障礙和治療干預措施中的TRAX,DISC1和GSK3複合物
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6171312/

詳述
. DNA損傷,氧化應激和心理健康
.. 大量證據表明,增加的氧化應激可能導致氧化性DNA損傷和線粒體功能障礙,是大腦中精神障礙的常見特徵。線粒體功能障礙是直接與氧化應激水平升高和精神障礙進展相關聯
.. 這些發現表明線粒體功能障礙是導致精神障礙(包括雙相情感障礙和精神分裂症)發展的主要因素。精神障礙患者大腦的另一個重要特徵是多巴胺和谷氨酸水平的不平衡。越來越多的證據表明,在精神分裂症中發現了NMDA受體功能減退。
.. 除了高氧化應激水平外,DNA修復受損也是精神障礙的致病特徵。涉及DNA修復或DNA損傷的許多基因也與精神障礙有關。因此,改善DNA修復是開發針對精神障礙的治療性干預措施的可能策略。
以及
GSK3
DISC1
TRAX 等錯綜複雜的作用和功能(建議大家閱讀)
.. .. 在Ser 9處PKA介導的GSK3β抑制性磷酸化導致DISC1 /GSK3β/ TRAX複合物解離,並促進了TRAX介導的神經元DNA修復
並說明
. TRAX / DISC1 /GSK3β複合物的調控及其治療意義
.. 拆解TRAX / DISC1 /GSK3β複合物,然後釋放TRAX,為促進DNA修復和減輕未修復的DSB ( DNA雙鏈斷裂 ) 造成的破壞 提供了新的手段。
.. 鋰是GSK3的抑製劑,也是治療精神障礙的常見情緒穩定劑。新的GSK3β抑制劑已被積極開發用於腦部疾病,這可能為建立精神分裂症的新療法鋪平了道路。
所以
在結論提到
如何透過GSK3β抑制劑或PKA激活劑有效地分解DISC1 /GSK3β/ TRAX複合物,將為開發新的精神障礙治療劑鋪平道路。

以前小的只知道PI3K/Akt(PKB)/GSK3這條路徑來調節GSK3
今天又知道了PKA也可以調節GSK3
論文在此
Phosphorylation and inactivation of glycogen synthase kinase 3(GSK-3) by protein kinase A (PKA)
蛋白激酶A使糖原合酶激酶3磷酸化和失活
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC17277/

GSK-3活性透過GSK-3α中的絲氨酸21和GSK-3β中的絲氨酸9的磷酸化來抑制。GSK-3的這些絲氨酸殘基先前已被確定為蛋白激酶B(PKB / Akt)的靶標,蛋白激酶B是位於磷脂酰肌醇3激酶(PI3K)下游的絲氨酸/蘇氨酸激酶。在這裡,我們顯示GSK-3α中的絲氨酸21和GSK-3β中的絲氨酸9也是cAMP依賴性蛋白激酶A的生理底物。蛋白激酶A與GSK-3的兩種同工型物理締合,磷酸化並使它們失活。結果表明,根據刺激背景,GSK-3的活性可以透過生長因子途徑(即PI3K/Akt/GSK-3)或激素刺激途徑的GPCR/cAMP/PKA/GSK-3來調節.
又由
本版第574 篇知道
苯甲酸鈉可以激活PKA , 依上篇論文的結果 , 也就是可以抑制GSK-3
正符於中研院論文的結論---透過GSK3β抑制劑或PKA激活劑有效地分解DISC1 /GSK3β/ TRAX複合物,將為開發新的精神障礙治療劑鋪平道路。
由苯甲酸鈉多重的功能
DAAO抑制劑---增強NMDA傳導 且 增進皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用
激活PKA , 激活CREB
激活PKA , 抑制GSK-3
或許證明著苯甲酸鈉在精神分裂級聯反應的治療中 , 具有關鍵的角色
由2a臨床的結果 , 似有此一趨勢
能否在2b+3臨床複製這個結果? 讓人充滿期待

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/11 上午 11:20:20第 755 篇回應
DIAN-TU阿爾茨海默症二/三期臨床均錯過試驗一級終點
來源:美中藥源 作者:路人丙 2020-02-11

med.sina.com/article_detail_103_1_77400.html

今天WashU的科學家公佈了一個叫做DIAN-TU的阿爾茨海默症二/三期臨床試驗頂層數據。這個試驗招募490位顯性遺傳阿爾茨海默氏症患者(ADAD),分別使用禮來的粉狀蛋白抗體solanezumab、羅氏的粉狀蛋白抗體gantenerumab、和安慰劑。今天公佈的數據來自對194位患者平均跟踪5年、最長7年的觀察,結果兩個藥物都未能改善認知功能,錯過試驗一級終點。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/10 下午 06:16:31第 754 篇回應
這又是苯甲酸鈉的傑作之一---對PKA的激活及其下游路徑反應?
還是增強NMDA連鎖反應的一環?

三篇論文供參
第一篇耳熟能詳的Kalipada Pahan教授2015年的作品

肉桂酸鈉和食品添加劑苯甲酸鈉可上調星形膠質細胞和少突膠質細胞的睫狀神經營養因子(CNTF)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4644097/

研究潛在機制時,我們觀察到NaB誘導了蛋白激酶A(PKA)的活化。NaB激活cAMP反應元件結合蛋白(CREB),NaB增加通過激活CREB來表達CNTF。這些結果突出了NaB和肉桂的新的髓鞘生成特性,這可能對MS和其他脫髓鞘疾病有益。(多發性硬化症的市場滿大的)

第二篇CREB在精神分裂中的角色

cAMP Response Element-Binding Protein (CREB): A Possible Signaling Molecule Link in the Pathophysiology of Schizophrenia
cAMP反應元件結合蛋白(CREB):一個精神分裂症的病理生理可能的信號分子鏈接。
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fnmol.2018.00255/full

文長不易節錄
圖1. CREB的信號級聯。
神經遞質刺激 細胞G蛋白偶聯受體(GPCR)後激活的腺苷酸環化酶(AC)會提高cAMP水平,進而激活PKA。PKA的催化亞基易位至細胞核,並在Ser133處磷酸化CREB。生長因子與受體酪氨酸激酶(RTK)的結合會刺激PI3K / Akt /GSK3β,Ras / Raf / MEK / ERK / p90 / RSK和ERK / MSK1信號通路的激活,從而增強CREB在不同位點的磷酸化。此外,興奮性NMDA受體的激活將通過Ca 2+ / CaMK依賴性途徑增加CREB的磷酸化。

圖3. CREB作為精神分裂症的綜合信號分子。
多巴胺通過D1R介導的cAMP / PKA途徑刺激CREB的磷酸化,或通過D2R介導的cAMP / PKA途徑抑制CREB的磷酸化。CREB還可能影響神經營養蛋白(BDNF)和其他與精神分裂症相關的蛋白質表達和易感基因 ( NRG-1和DISC-1和dysbindin-1 )。GWAS指出,與鈣離子通道,活性調節的細胞骨架相關支架蛋白,FMRP,PSD-95,NMDA受體和突觸蛋白相關的基因集是精神分裂症患者的潛在候選者。CREB誘導的神經元信號傳導失調可能導致神經發育缺陷,繼而出現精神分裂症行為。

第三篇

Regulation of N-Methyl-D-Aspartate Receptors ( NMDAR ) by Disrupted-in-Schizophrenia-1 ( DISC1 )
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23906531

.. Taken together, these results suggest that DISC1 shRNA increases NMDAR currents via a mechanism at least partially dependent on elevated PKA activity
(shRNA(英語:short hairpin RNA,縮寫shRNA)是一種形成急轉彎(hairpin turn)結構的RNA序列,可以經由RNA干擾(RNAi)使基因表現沉默化。
.. suggesting that DISC1 knockdown indeed induced CREB activation and nuclear translocation.
.. These results suggest that DISC1 knockdown induces the upregulation of CREB activity via a PKA-dependent mechanism.
.. Taken together, these results suggest that DISC1 depletion drives an enhanced NMDAR response, at least in part via a mechanism depending on PKA/CREB activation.
.. Finally, we examined the potential downstream target of CREB involved in DISC1 regulation of NMDARs. BDNF is a possible candidate, because CREB activation induces the increased expression of BDNF, which is essential for neuronal maturation .
.. Consistently, our data suggest that DISC1 knockdown results in the upregulated PKA-CREB signaling, which is likely via the inhibition of PDE4 function.
.. It is clear there is a complex but critical partnership between the NMDAR and DISC1. The role we have carved out for the GluN2A subunit could be critical in this.

第二及第三篇都表述PKA/CREB和精神分裂的關聯
第一篇則述及苯甲酸鈉對PKA/CREB的激活
這種精神分裂致病因子間錯綜複雜級聯生化反應的因果關係
到底苯甲酸鈉在這級聯反應中的作用是甚麼
SCZ患者經苯甲酸鈉治療後的成果將是答案

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/6 上午 10:54:46第 753 篇回應
Science 的論文

Genetics of schizophrenia in the South African Xhosa
南非科薩人精神分裂症的遺傳學

science.sciencemag.org/content/367/6477/569

超乎程度太多
但小弟看到兩句話
. Advances in treatments for schizophrenia depend on characterizing shared mechanisms underlying the illness. Results from African and European cohorts converge, both implicating disruptions in synaptic architecture and plasticity.
精神分裂症治療的進展取決於表徵該疾病潛在的共同機制。非洲和歐洲人群的結果趨於一致,都暗示著突觸結構和可塑性的破壞。
. Interventions designed to remediate disruptions in synaptic structural organization and intracellular signaling pathways potentially offer more specific therapeutic benefits.
補救突觸結構組織和細胞內信號傳導途徑破壞的干預措施可能會提供更具體的治療益處。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/5 下午 02:09:19第 752 篇回應
廖兄又出新文章 是關於SND-51 ( Tannquilynne )

TA-菌腸道-SB機轉 , 治療AD多一個機轉 ?

liawbf.pixnet.net/blog/post/49271379

猶記得中國(大陸)批准治療AD的GV-971 , 也是這種機轉
廖兄在文裡也提到GA
這裡有一篇伊朗學者關於GA機理的文章 , 真是琳瑯滿目呀!

沒食子酸在健康和疾病中的藥理作用:機理綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6528712/

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:小幸運10141538  發表時間:2020/2/5 上午 11:26:08第 751 篇回應
7.1億美元,渤健收入輝瑞某種神經疾病的藥物
醫藥2020-01-17 10:50來源:醫谷
>>渤健計劃開發階段處於1期臨床開發階段的創新療法治療阿爾茨海默症(AD)患者的日落症候群
(Sundowning)症狀,和帕帕金森病(PD)患者的不規律睡眠覺醒節律障礙(ISWRD)。
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7.1億美元的計畫..僅僅是為了計畫投入開發階段處於1期臨床開發階段精神疾病用藥...
>>不禁想起去年9/2日心悅公告的..失智症及併發精神異常治療新藥SND51通過FDA審批核准執行二期臨床試驗的價值...
>>市場潛力龐大的精神疾病藥物..找國際大廠談授權是否很難?
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另外..謝謝猜想大及廖大持續分享精闢的文章及見解..感恩.....
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/5 上午 10:29:06第 750 篇回應
市場潛力巨大! 近10年FDA批准創新製劑情況一覽

來源:新浪醫藥新聞 2020-02-05
文丨April Chen

med.sina.com/article_detail_103_2_77252.html

. 創新製劑在505(b)(2)途徑批准新藥中佔比大
. 口服、外用、注射、吸入為創新製劑新藥主要用藥途徑
. 中樞神經系統藥物在創新製劑中居首
. 成本優勢會增加商業成功機率

四樣統計資料 是否心悅都具備 ?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/2/3 下午 06:41:01第 749 篇回應
廖兄對公司省錢的專論

燒錢容易 , 省錢難

liawbf.pixnet.net/blog/post/49270667

公司致力幫股東省錢 , 我們股東很感激
不過如何在省錢與臨床速度間取得折衷 , 相信股東也很在意
或許在股東會時 , 公司與股東雙方可以討論出大家都可接受的平衡點 , 應更圓滿
謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/30 下午 07:01:47第 748 篇回應
首先恭喜心悅第二次私募成功!

β澱粉樣蛋白才是導致阿爾茨海默病的元兇!
來源: 生物谷 2020-01-30

med.sina.com/article_detail_103_1_77058.html

Wang及其同事們發現Aβ低聚物劫持了大腦神經元中的去甲腎上腺素信號,從而錯誤地重新定向這種信號來激活一種稱為GSK3β的激酶。這種活化的激酶接著導致tau蛋白高度磷酸化,從而使得它對神經元有毒。

在G蛋白偶聯受體中,已知變構配體通常會改變這種受體的信號轉導,這是正常生理的一部分。在這些研究人員認識到變構結合後,他們進行了搜索,以發現哪種激酶可能被這種結合激活,這就是他們鑑定GSK3β的方式。

這個GSK-3β 我們在本版第745篇也談過
同時 Alzforum 也對此論文提出評論
www.alzforum.org/news/research-news/shot-adrenaline-amyloid-v-sparks-tau-cascade
寫道 :
Next, the researchers injected Aβ oligomers into the brains of non-transgenic mice, with or without blocking GSK-3β or α2AARs. On their own, Aβ oligomers activated GSK-3β, resulting in tau hyperphosphorylation in the hippocampus. In the presence of lithium, a GSK-3β inhibitor, or idazoxan, an α2AAR blocker, both GSK-3β activation and tau hyperphosphorylation were curbed. The findings implicated the adrenergic pathway in the instigation of tau hyperphosphorylation by Aβ oligomers.
接下來,研究人員將Aβ寡聚體注射到非轉基因小鼠的大腦中,無論是否阻斷GSK-3β或α2A AR。Aβ寡聚物單獨激活GSK-3β,導致海馬中tau過度磷酸化。在鋰(一種GSK-3β抑制劑)或idazoxan(一種α2AAR阻滯劑)的存在下,GSK-3β的活化和tau蛋白的過度磷酸化都被抑制。該發現暗示腎上腺素途徑與Aβ寡聚體引起的tau過度磷酸化有關。

又 心悅獲得美國的專利中 ( United States Patent : 10,149,845 )
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
[ Claims ] :
1. A method for alleviating a symptom of dementia or mild cognitive impairment, the method comprising: administering orally to a subject in need thereof benzoic acid or a pharmaceutically acceptable salt thereof at an amount of 200 mg to 2000 mg per day.
...
5. The method of claim 1, wherein the subject is administered with a pharmaceutical acceptable salt of benzoic acid, which is sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, or lithium benzoate.
...
lithium benzoate 赫然在列 , 這是減輕癡呆或輕度認知障礙的專利

在治療精神分裂的方面 , 亦同
United States Patent : 10,039,730
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
[ Claims ] :
1. A pharmaceutical composition for mitigating a symptom associated with schizophrenia, comprising: 500 milligrams to 10 grams of a first active ingredient, which is benzoic acid, or a pharmaceutically acceptable salt thereof; and an effective amount of a second active ingredient, which is selected from the group consisting of olanzapine, aripiprazole, clozapine, amisulpride, chlorpromazine, flupenthixol, haloperidol, quetiapine, sulpiride, ziprasidone, and zotepine.
...
7. The pharmaceutical composition of claim 1, wherein the first active ingredient is a pharmaceutically acceptable salt of benzoic acid, which is selected from the group consisting of sodium benzoate, potassium benzoate, calcium benzoate, and lithium benzoate.
最後一個就是 lithium benzoate

非常湊巧地
第745篇談GSK-3 之於精神分裂
今日就有報導 GSK-3β 和AD的關係
就此猜測 , 對於治療SCZ和AD , lithium benzoate ( 苯甲酸鋰 )或比苯甲酸鈉來得佳?
只不過 , 鋰的治療濃度很窄 , 為了配合鋰合宜的濃度 , 若因而使得苯甲酸的濃度不足
或許會用 [苯甲酸鈉+苯甲酸鋰] 也說不定

張冠李戴的說法 仍請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/26 下午 05:10:32第 747 篇回應
TA另一種無關心悅的用途

台灣專家學者的研究

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/

SARS-CoV是嚴重急性呼吸道綜合症(SARS)的病原體。據推測,病毒編碼的3C樣蛋白酶(3CL Pro)對於SARS-CoV在受感染宿主細胞中的病毒複製至關重要。
在這項研究中,我們篩選了由720種化合物組成的天然產物庫,該庫具有針對3CL Pro的抑制活性。
庫中發現有兩種化合物具有抑製作用:
單寧酸(IC 50 = 3 µM)和3-isotheaflavin-3-gallate (TF2B)(IC 50 = 7 µM)。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/24 上午 08:27:44第 746 篇回應
祝福
大家在鼠年中有鼠不盡的收穫
新藥類股有鼠一鼠二的漲勢
大家財源滾滾鼠不完
新年快樂
鼠年好運連連
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/23 下午 03:57:41第 745 篇回應
這是否又是心悅的一個寶?

苯甲酸鋰

日昨nature 刊載台、法學者合作的論文
Lithium for schizophrenia: supporting evidence from a 12-year, nationwide health insurance database and from Akt1-deficient mouse and cellular models
鋰用於精神分裂症:來自12年全國健康保險數據庫以及Akt1缺陷型小鼠和細胞模型的證據

www.nature.com/articles/s41598-019-57340-8

. 越來越多的證據表明,AKT1和DRD2-AKT-GSK3信號傳導參與了精神分裂症。AKT1活性還需要GSK3抑制劑---鋰來調節與情緒有關的行為。值得注意的是,GSK3抑制劑可顯著緩解Akt1 -/-的行為缺陷雌性小鼠,而典型/非典型抗精神病藥沒有作用。
. 總的來說,我們的發現支持鋰在精神分裂症治療中的治療潛力以及Akt1-Gsk3作為治療靶標的重要性。

為了了解這個機制 我們來看看下列幾篇論文

AKT/GSK3 signaling pathway and schizophrenia
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3304298/

Beaulieu等人表明,多巴胺D2受體的激活可以通過一種arrestin依賴性但與G蛋白無關的通路抑制AKT活性(Beaulieu等人,2005年,2007年)。這個有趣的觀察揭示了D2受體阻滯劑的抗精神病作用機制。換句話說,抗精神病藥物可以通過阻斷多巴胺D2受體來阻止βarrestin-2的招募(Klewe等人,2008年;馬斯裡等人,2008年),以及隨後AKT的激活。鋰也表現出類似的功能,它本質上是一種情緒穩定劑,而不是抗精神病藥物。鋰已被證明能破壞β-arrestin2/AKT/PP2A複合物,從而防止與逆轉安非他明引起運動有關的AKT多巴胺引起的脫磷酸化(Beaulieu等人,2005年)。

糖原合酶激酶3(GSK3)底物在情緒障礙和精神分裂症中的作用
febs.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/febs.12407

. 精神分裂症患者的Akt1水平降低,同時GSK3磷酸化降低,因此GSK3活性增加
. 單胺能信號,特別是多巴胺能和血清素能信號的缺陷,與情緒障礙和精神分裂症的發病機理密切相關,因為許多抗抑鬱和抗精神病治療方法都將其作為目標,以糾正情緒和精神病症狀。這些信號網絡已顯示出差異調節GSK3活性。例如,已證明長期服用幾種抗精神病藥會增加GSK3的磷酸化並降低其活性(例如氟哌啶醇,氯氮平和利培酮)。甚至電痙攣性休克(一種精神分裂症的替代治療方法)也顯示可增加Akt1磷酸化並抑制GSK3 。
. 總之,情緒障礙和精神分裂症中的GSK3過度激活可能是通過涉及DISC1和/或PI3K–Akt信號傳導的機制引起的血清素能和多巴胺能信號傳導失調引起的(圖 1)。這些途徑被當前的精神療法靶向的事實支持了這一點。

Lithium antagonizes dopamine-dependent behaviors mediated by an AKT/glycogen synthase kinase 3 signaling cascade
鋰拮抗由AKT /糖原合酶激酶3信號級聯介導的多巴胺依賴性行為
www.pnas.org/content/101/14/5099

多巴胺(DA)是一種神經遞質,參與控制運動、情緒、認知和獎勵。眾所周知,鋰鹽通過未知機制抑制實驗動物模型中DA的相關行為。在這裡,我們使用一種藥理遺傳學方法表明,DA可以通過作用於涉及Akt/PKB和糖原合成酶激酶3(GSK-3)的鋰敏感信號級聯來發揮其行為效應。在小鼠紋狀體中,由於安非他明的給予或缺乏DA運輸工具導致Akt失活和GSK-3α和GSK-3β的活化導致DA神經傳導增加。這些生化變化不受cAMP通路活化的影響,但通過抑制DA合成、D2受體阻斷或鋰鹽的分管而有效逆轉。

The Akt-GSK-3 signaling cascade in the actions of dopamine.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17349698

Figure 1. Dual role of β-arrestins in GPCR-mediated slow synaptic transmission.
Figure 2. Regulation of Akt and GSK-3 by drugs affecting monoamine systems and related signaling events.
(看了圖1 , 圖2 將有助於理解該路徑的級聯機制)
. Involvement of Akt and GSK-3 in the action of psychotropic drugs
.. 典型的抗精神病藥物,如 haloperidol,被認為通過阻斷D2類受體來發揮他們的大部分作用,從而支援多巴胺神經傳導在精神分裂症病因中的作用。此外,精神分裂症患者的大腦也顯示AKT活性或表達水準降低
..由於多巴胺刺激紋狀D2類受體會導致Akt 的抑制,精神分裂症中Akt1功能部分喪失可能導致對D2類受體刺激的加劇反應,與在Akt1-敲除小鼠中觀察到的一樣。同樣,經典抗精神病藥物可以通過阻止D2類受體進一步防止減少Akt活性來糾正這種不平衡(圖2)。此外,所謂的非典型抗精神病藥最近被證明可以活化Akt ,或者通過增加其基質GSK-3a和GSK-3b的磷酸化來類比Akt活性。
.. 非典型抗精神病藥物在功能上與典型的抗精神病藥物可以區分為D2受體的親和力降低和特異性降低。許多非典型抗精神病藥物對5-羥基三甲胺(5-HT)2A受體表現出很強的親和力。非典型抗精神病氯氮平增強細胞培養系統中的Akt_GSK-3信號。多種非典型抗精神病藥物(包括risperidone, olanzapine, clozapine, quetiapine and ziprasidone)的急性或慢性治療,導致不同大腦區域的GSK-3b抑制。此外,影響5-HT神經傳導的藥物,如選擇性5-H再吸收抑制劑、單胺氧化酶抑制劑和三環類抗抑鬱藥,放大了非典型抗精神病藥物對GSK-3b 的作用。
.. Akt和GSK-3與情緒穩定劑鋰的作用有關。鋰是GSK-3的直接抑制劑,通過涉及Akt活化的間接機制(圖2)也可以抑制這種激酶在細胞中的活性。鋰的急性和慢性施用抑制小鼠大腦GSK-3活性,這從增強的N-終端領域磷酸化中顯露出來。此外,GSK-3抑制劑和減少的GSK-3b表達都再現了齧齒動物中鋰的一些行為行為,包括其對多巴胺依賴性運動多動的抑制作用
.. 雖然鋰調節Akt和GSK-3活性的機制尚不清楚,但這些觀察表明,直接或間接抑制GSK-3可能有助於鋰的心理藥理作用,至少部分地抑制了多巴胺反應。

小弟的異想天開:
苯甲酸 + 鋰
苯甲酸依然是DAAO抑制劑的功能 , 同時也能如前篇所述明顯增加磷酸化-mTOR蛋白的含量 , 增進SCZ患者的認知
鋰或如前述 , 活化SCZ患者Akt , 並抑制GSK-3活性 , 就如同典型和非典藥物的作用
這是否會反映一個個人的猜想? 那就是
用鋰替代典型和非典藥物 , 來消弭D2受體抗拮的副作用
意即 , 僅用苯甲酸鋰單劑治療SCZ , 不必如苯甲酸鈉需要加成治療
同時 , 鋰尚能加強活化Akt , 對Akt-m TOR路徑或許又有增強效應 , 增進認知
當然 , 這仍然需要臨床的驗證
用苯甲酸鋰單劑治療 或者 苯甲酸鋰加成治療 , 來比較孰優
若苯甲酸鋰單劑治療就能顯現療效 , 那將是心悅的一個至寶!
蔡教授在申請苯甲酸鋰共晶的專利時
就已想到把SCZ列為苯甲酸鋰的治療選項
不知道蔡教授怎麼來規劃這個產品?是躁鬱症優先? 還是SCZ ?

以有限零星的知識來猜測高度專業的科學 , 是件愚蠢的行為
這樣做 , 就是想請大家來吐槽並糾正個人錯誤的觀念
當然 , 個人還是希望苯甲酸鋰單劑治療SCZ能夠成功 , 那將皆大歡喜

僅供參考
謝謝大家!
附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/23 下午 03:49:08第 744 篇回應
苯甲酸鈉對於治療精神分裂症(SCZ)在機制上又來了一個寶?

美國學者Radhika Chadha and James Meador-Woodruff分別發佈於 2019年5月15日及2020年1月17日的論文
F179. Abnormalities in the AKT-mTOR Signaling Pathway in Schizophrenia
www.biologicalpsychiatryjournal.com/article/S0006-3223(19)30866-2/fulltext

Downregulated AKT-mTOR signaling pathway proteins in dorsolateral prefrontal cortex in Schizophrenia
www.nature.com/articles/s41386-020-0614-2

. 認知功能障礙在大多數精神分裂症 (SCZ) 患者中觀察到。AKT-mTOR 信令級聯對於認知功能至關重要。
. 我們的發現表明,AKT-mTOR信號通路在SCZ 背外側前額葉皮層(DLPFC)中處於低調狀態。鑒於這種途徑在突觸可塑性中的重要性,通過調節蛋白質合成和細胞骨骼組織,這些異常可能代表一種在SCZ認知功能障礙的機制。
. 我們發現來自22對SCZ和相匹配的比較對象的DLPFC其AKT和mTOR蛋白表達和/或磷酸化狀態降低。我們還發現GβL(兩種mTOR複合體共有的亞基蛋白)的蛋白表達降低。我們進一步研究了mTOR複合物特異的亞基組成和磷酸化狀態,並在SCZ DLPFC的兩個複合物中發現了異常的mTOR表達。
. 具體來說,mTOR通過磷酸酯-3激酶(PI3K) 整合來自NMDA受體,腦源性神經營養因子和多巴胺能受體的信號,所有這些都與SCZ有關。總之,這些發現表明,中斷的AKT-mTOR信號可能導致蛋白質合成減少和異常神經元形態,並導致SCZ的大腦網路連接減少。

而在2011年中國醫藥大學基礎醫學研究所曾雪芬小姐的學位論文

探討急性施予苯甲酸鈉後在大鼠生物化學分子及行為特徵之影響
Effect of Acute Administration of Sodium Benzoate on Biochemical and Behavioral Characterization of Rats

www.airitilibrary.com/Publication/alDetailedMesh?docid=U0013-2107201114052700

我們實驗結果發現,Sodium Benzoate可能具有改善憂鬱症以及改善精神分裂之症狀。在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量,於零小時犧牲後,相較於正常老鼠組有明顯增加,P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。

就是這一句: 在免疫分析結果亦顯示海馬迴NMDA受體、AMPA受體與P-mTOR蛋白含量,於零小時犧牲後,相較於正常老鼠組有明顯增加,P-PTEN蛋白表現相較於正常老鼠組則有明顯減少。
因為磷酸化的mTOR蛋白含量有明顯增加 , 可能就代表著AKT-mTOR路徑的增強 , 或能夠挽救SCZ患者AKT-mTOR功能低下趨於正常?

此外
典型和非典藥物所造成部分患者的四大副作用
. 錐體外症候群(Extrapyramidal symptoms,EPS )
. 泌乳素升高
. 遲發性運動障礙 (tardive dyskinesia, TD)
. 代謝症候群
前三者幾乎由阻斷多巴胺D2受體所引起
我們之前也提過 ,依日本學者的研究 , 苯甲酸可以減輕錐體外症候群(EPS )
對同樣機制引起的副作用 , 苯甲酸既可以減輕錐體外症候群 , 是否也可以減緩其他兩個副作用 ?
又SND-13的賦形劑為單寧酸 , 我們也多次提及它對於治療代謝綜合徵的效果
所以SND-13是否可以增強療效 , 又同時減輕四大副作用 , 應非屬過於期待?

僅供參考
謝謝大家!
附註 : 若谷歌或微軟翻譯難懂 , 請參閱原文
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/21 下午 03:35:46第 743 篇回應
廖兄在這個豬年歲末為我們細數他多年來的文章 , 為我們整合

SB , TA 與 ReCODE終結阿茲海默療法的關聯

liawbf.pixnet.net/blog/post/49267099

文章後頭有滿滿的祝福 , 還叮嚀我們將自己腦袋身體顧好 , 才有更好的品質享受未來

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/18 下午 06:00:18第 742 篇回應
我們來加個power
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5 , power=84.6%
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
但是 power只有55% , 必須效果量高於0.67 , power才會達到80%
另外
one sample variance ( S )=120.88 ( 即pooled variance σ2= 114.632 ) 時
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=79.5%
效果量大於0.471時 , power會大於80%
當以兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467 , power=49.8%
效果量大於0.671時 , power會大於80%
所以重點在效果量
而由效果量的公式=兩組平均差異△/SQRT(pooled variance) ,
就知道△(療效)越大越好 , pooled variance越小(機率分佈圖越陡峭) , 都會使得效果量越大
然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7
所以2b+3期的真正△值 , 公司應該不會只以5 為滿足 , 只求過關而已
必也希望盡可能衝高 , 以利行銷
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 下午 07:13:10第 741 篇回應
對不起! 忙中有錯 , 小弟第740篇貼文更改如後:

心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募
這到底有著甚麼意涵?
或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷
假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時
倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理
所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元
為何他們仍然同意?

這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣
也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?
大家都知道SND-13計算樣本數的參數
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
(摘自心悅2018/04簡報 廖兄的存檔 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )
假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100
α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037
所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144
( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )
此時
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4
現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )
72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2
==> S=120.88
==> pooled variance σ2=( S – 5^2/4) ≒ 114.632
效果量ES=5/SQRT(114.632)=0.467 大於 0.2
所以 , 是否可以這樣說 : 當期中分析時所計算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數???
此時 ( 即pooled variance σ2= 114.632 )
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/72+1/72))= 2.802 ; p = 0.005799 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467
當以兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(114.632*(1/36+1/36))= 1.981 ; p = 0.05152( 很接近0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(114.632) = 0.467
以上分析是以兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100為基礎參數所得到的結果
然而我們都知道 SND-13 2a期的兩組平均差△高達 12.7
2b+3期的真正△值 , 若在5之上 , 則 P值和效果量ES 都將比上述分析來得好(假定pooled variance σ1不大於100 (或114.632) )
本想下個結論 , 但恐有誤導之虞 , 還是請大家自行判斷

( 參考文件 : Blinded Sample Size Adjustment www.researchgate.net/publication/241646347_Blinded_Sample_Size_Adjustment )

以上說法或有誤解統計原理或當初臨床設計的原意
所以請大家用力討論批判 , 讓真理越變越明
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 下午 12:38:03第 740 篇回應
心悅SND-13即將期中分析 , 卻又趕在期中分析前再次私募
這到底有著甚麼意涵?
或許其中牽涉著應募人對期中分析好壞和心悅市價的判斷
假若期中分析如預期的好 , 現買低價正當時
倘使期中分析沒預期好(需增樣本數) , 或許他們認為這個價格也還合理
所以在期中分析前先行卡位 , 比起均價的九折 , 應募人每股足足多買了10元
為何他們仍然同意?

這次私募讓小的再度燃起對SND-13期中分析探討的興趣
也藉此和大家討論小的分析是否存在誤謬偏頗?
大家都知道SND-13計算樣本數的參數
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
(摘自心悅2018/04簡報 drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view P.23 )
假設原規劃參數: 兩組平均差△1=5 , pooled variance σ1=100
α=0.05 , β=0.15 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒1.037
所以原規劃樣本數(每組) N1=2*(1.96+1.037)^2*100/5^2≒72 , 總樣本數=2*72=144
( 若假設原先對照組反應率=35% , 掉隊率=15% , 則SND-13的總收案數=144/0.75/0.65/0.85≒348 )
此時
t值 = 5/SQRT(100*(1/72+1/72))= 3 ; p = 0.003189 ( 小於0.05 ); 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5
當以期中分析的樣本數174 , 即兩組樣本數各為36來計算
t值 = 5/SQRT(100*(1/36+1/36))= 2.121 ; p = 0.03747( 一樣小於0.05 ) ; 效果量 = 5/SQRT(100) = 0.5

期中分析時 detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
令期中分析的 one sample variance 為 S(即將兩組合一所算得的變異數) , pooled variance σ2≒S – (△1)^2/4
現在 我們來反推當不必增加樣本數時的最大S值 ( 此時的α=0.05 ,β=0.2 , z(1-α/2) ≒1.96 , z(1-β) ≒0.842 )
72=2*( S – 5^2/4)*(1.96+0.842)^2/5^2
==> S=120.88
效果量ES=5/SQRT(120.88)=0.455 大於 0.2
所以 , 是否可以說 當算出的one sample variance ( S )小於120.88時 , 都不用增加樣本數?
假若這個說法可以成立 , 由上列分析的t值 , p值來看, 當然S以小於100為佳 ( 因為… )

以上說法或有誤解當初臨床設計的原意
所以請大家用力討論批判
僅供參考
謝謝大家!
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會員:尋覓10132258  發表時間:2020/1/17 上午 11:53:08第 739 篇回應
看來收案應該在今年初有機會公告期中分析!
這幾年投資生技股的股東真的辛苦了!
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2020/1/17 上午 09:06:48第 738 篇回應
真的再一次私募,這一次是52元
----------------------------------------------------
1.董事會決議日期:109/01/16
2.私募有價證券種類:普通股
3.私募對象及其與公司間關係:
本次私募普通股之對象以符合證券交易法第43條之6及金融監督管理委員會
91年6月13日(91)台財證一字第 0910003455號令規定之特定人為限。
4.私募股數或張數:
本次董事會決議發行私募4,532仟股,佔得私募額度20,000仟股之22.66%。
5.得私募額度:
於普通股20,000仟股數(含)內之額度,於108/06/03股東會決議之日起一年內
授權董事會分4次辦理。
本次董事會決議發行私募4,532仟股,加計前次私募3,500仟股,合計8,032仟股,
佔得私募額度20,000仟股之40.16%。
6.私募價格訂定之依據及合理性:
本次私募普通股實際價格之訂定,以不低於參考價格之九成為訂定私募價格之依據。
參考價格為下列二基準計算價格孰高者定之:
a、定價日前 30 個營業日興櫃股票電腦議價點選系統內該興櫃股票普通股之每一營業
日成交金額之總和除以每一營業日成交股數之總和計算,並扣除無償配股除權及配息,
暨加回減資反除權後之股價。
b、定價日前最近期經會計師查核簽證或核閱之財務報告顯示之每股淨值。
7.本次私募資金用途:本次私募資金擬運用於充實營運資金,例如:臨床實驗。
8.不採用公開募集之理由:本公司考量目前資本市場狀況,為掌握募集資本之時效性
及可行性等因素,於短期限內取得所需之資金,擬透過私募方式辦理增資。
9.獨立董事反對或保留意見:無。
10.實際定價日:109/01/16
11.參考價格:每股新台幣46.26元。
12.實際私募價格、轉換或認購價格:每股新台幣52元。
13.本次私募新股之權利義務:
本次私募新股之權利義務與本公司已發行之普通股相同,惟依證券交易法第 43 條之8
規定,本次私募之有價證券於交付後三年內,除符合法令規定之特定情形外不得自由
轉讓,本公司擬於該私募有價證券交付滿三年後,依相關法令規定向主管機關補辦
公開發行及申請本次私募有價證券興櫃或上市櫃交易。
14.附有轉換、交換或認股者,其換股基準日:不適用。
15.附有轉換、交換或認股者,對股權可能稀釋情形:不適用。
16.其他應敘明事項:
(1)董事會決議定價日之日起十五日內需完成股款收足,本次實際增資基準日擬授權
董事長依實際情形另行訂定之。
(2)本次私募普通股,若因法令修正或主管機關規定及基於營運評估或客觀環境之影響
須變更或修正時,提請董事會授權董事長全權處理。
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/17 上午 09:06:43第 737 篇回應
心悅私募4,532張 , 52元

www.genetinfo.com/investment/company-news/item/33957.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/15 上午 07:30:28第 736 篇回應
seniorbbs大
錢真的越燒越快,每十天的平均花用速度,Q2: 300萬;Q3:400萬;Q4:500萬
但這是否也代表著收案速度越來越快?
公司在第一次私募後,到目前爲止還沒有動靜
到底是股價低不願低價私募?還是還在找應募人?還是在等授權成熟?
難道大家都在等期中分析的結果再做定奪嗎?
期中分析174人的收案到底完成了沒?
公司也還沒用重訊或新聞稿週知
我們是否可懇請公司不要這麼低調,該讓市場知道的還是要讓市場知道
否則市場怎麼知道公司努力的成果,而來共襄盛舉

僅供參考
謝謝大家!
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2020/1/14 下午 09:39:23第 735 篇回應
燒錢速度燒得還蠻快的,以這種速度 109Q2就用完了, 然後呢?再私募一次嗎?

==========
心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)
108 Q2 : $3,166,161
108 Q3 : 36,736,468
108 Q4 : 44,368,144
小計 : $84,270,773
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/14 下午 07:25:32第 734 篇回應
廖兄的新文章

回顧2018舊聞
liawbf.pixnet.net/blog/post/49264694

顯示越來越多的專家 加入sodium benzoate 加成治療SCZ的行列

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/10 下午 08:40:31第 733 篇回應
心悅私募資金運用情況 ( 新台幣元)
108 Q2 : $3,166,161
108 Q3 : 36,736,468
108 Q4 : 44,368,144
小計 : $84,270,773

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2020/1/5 上午 11:02:35第 732 篇回應
蔡教授在 ACNP(American College of Neuropsychopharmacology)第58屆年會(2019/12/8 ~11)所發表的論文

W148
Lithium Sarcosine Delays Disease Onset, Prolongs Survival and Reduces Neurological Deficits in a Transgenic Mouse Model of Amyotrophic Lateral Sclerosis by Its Synergistic Dual Therapeutic Mechanisms
( 肌氨酸鋰通過其協同雙重治療機制,在肌萎縮性側索硬化症 (ALS) 的轉基因小鼠模型中延緩疾病發作,延長生存期並減少神經系統缺陷)

www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec434

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/31 下午 04:46:32第 731 篇回應
廖兄幫我們介紹 SNG-3 對治躁鬱症

liawbf.pixnet.net/blog/post/49259863

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!

並祝大家 新年快樂
2020 新藥股開始走向陽光
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/27 下午 10:29:49第 730 篇回應
謝謝猜想大的回覆,也請不要這樣說,
小弟的疑問通常都是還沒找到資料的問題,因此尋求版上先進與猜想大的指點,
SND-13試驗規劃設計得較複雜,有資料後仔細解讀用意能理解,
而SND-12小弟是就猜想大與廖大的IIa資料仔細想後,發現不出用意何在,
因此尋求解答,您所提供的「SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing)」,
對小弟已有幫助,但身為股東,一定也會希望SND-12第一階段的數據可以達顯著且FDA直接認可,
而對規劃設計的第二階段,單純只是有疑問罷了。
再次謝謝猜想大能提供資訊。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/27 上午 08:19:22第 729 篇回應
謝謝求知若渴大的指正
也向大家說聲對不起
小的日昨關於SND-12的說法是錯誤的 , 因為誤解了SND-12的臨床試驗設計
正確的應是 , SND-12第二階段才是[假設檢驗](Hypothesis testing) , 第一階段的結果並不納入統計
因此在錯誤的基礎上所引伸出的說法 , 當然就是不正確的
再次謝謝求知若渴大的討論 , 才能糾正小的以前錯誤的認知
所以請大家多多參與 , 以集思廣益

謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/26 下午 10:42:19第 728 篇回應
謝謝猜想大回復。
對於SND-12試驗規劃小弟認為的與猜想大的意思有點像,但是,
小弟想的是,SND-12分為2g/1g/安慰劑等3組,規劃時如僅一階段,人數到達即期中分析,
再以期中分析評估是否增加人數,狀況好數據達顯著可解盲,即可申請藥證;
以IIa來看,加長試驗時間及增加各組人數,是比較妥當的,
各57病患不夠再增,人數所需較少,還可得到可貴的不同劑量組生理數據比較,
會比現行2階段規劃,57病患選出劑量後,再次做各58人,如還未達顯著還要再增加人,直到可解盲了,
小弟認為,試驗前就要先經FDA同意規劃方式,既已規劃為兩階段,不用做第2階段是否有可能?
或許第2階段做58人與第1階段某劑量組數據相似,可能FDA認可可以合併統計而數據達顯著,就已是不錯的優待?

一方面招募患者這件事本身就是成本,時間也是成本,結果安慰劑組還做了2次,
為降低安慰劑效益患者還篩過,又不是如SND-13安慰劑組下階段再納試驗組方式,
小弟認為SND-12試驗規劃是資源浪費。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/26 上午 08:53:45第 727 篇回應
對不起!再補充幾句話
上則做夢的想法 , 主要是植基於 adaptive 設計彈性的作法
既然這種試驗是針對樣本數可以彈性調整的設計
我們以前都只想到若藥效不如當初所設定的水準 , 樣本數要增加來讓兩組差距達顯著
但若藥效超乎當初所設定的水準很多 , 低樣本數就能達標 , 照理樣本數應該也可以減少呀!?

以上想法 有請大家補充指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/26 上午 08:34:09第 726 篇回應
求知若渴大的觀點 , 突然引起小的作夢的想法
那就是
假如SND-12在第一階段(57人)的臨床結果 , 就有1g組或2g組 和對照組的差距達到顯著水準
這樣的結果是否就可以提早結束臨床申請藥證 ?
就和SND-13一樣 , 在期中分析時 , 就和對照組拉開差距達到顯著水準 , 可否就此提早結束臨床申請藥證的狀況是相同的 ?
因為SND-12和13都獲有BTD , 只要一個3期的數據達標 , 就可以申請藥證 , 況且可以和FDA隨時諮詢溝通
若有提早達標的情況 , 公司應可以試著向FDA爭取
搞不好這種提早結束臨床的狀況 , 公司早就和FDA達成協議 , 也說不定?

純粹做夢的想法
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 下午 11:10:56第 725 篇回應
求知若渴大
您的疑問 , 小弟的觀點如下 :
1.
歐洲的收案情況 , 小弟並不清楚 , 公司有說臨床用藥即將寄出(上個月問的)
2.
SND-12基本上也是一種adaptive 的設計 , 必須在前段57人完成試驗後 , 再由DSMC評判 , 是否第二階段需要比預期的58人還要多的人數 , 以及推薦1g 或2g 誰佳
此設計在於彈性調整 , 可以避免若前段表現不如預期時 , 還有調整補救的機會
至於不用2a的漢人數據 , 或許在於考慮種族的差異性

您提的 {又難治型精神分裂因普遍藥效不好,IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些,可能顯現效果較佳,而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加),這不是多浪費這階段的時間嗎?
小弟認為 , 蔡教授設計試驗時 , 就已用 ES=0.4(小弟上則貼文) 算得 230人的總樣本數
兩組各(57+58)人 , 現在只是把它拆成兩個階段 , 就是adaptive 的設計 , 求彈性調整而已

以上淺見 有請大家補充指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/25 下午 10:06:07第 724 篇回應
感謝猜想大的回復,
從之前即已獲益於猜想大及廖大分享的各試驗資料,再次謝謝您的分析。

另延伸請教,氯氮平美國管制而歐洲無,歐洲使用人數較多,
從今年開始歐洲收案,不知猜想大還是哪位先進有這些時日歐洲收案人數資料?
又小弟一直想不通,SND-12於IIa時即已進行2g/1g/安慰劑組小樣本試驗,
III期又再做一次較大樣本數2g/1g/安慰劑組試驗,因是由氯氮平患者進行,則選出其中效果較大一組階段時,
其效果應已可判別搭配Naben較安慰劑效果達顯著,但何以不以此作為試驗終點,而還要再以分組試驗,
如不幸再分組時安慰劑效益攪局,不是弄巧成拙?
又難治型精神分裂因普遍藥效不好,IIa時即顯示可能樣本數大一些及試驗期間長一些,可能顯現效果較佳,
而第2階段各58人(或是由DSMC建議增加),這不是多浪費這階段的時間嗎?
不知以上小弟表達的是否夠清楚,再請猜想大及知道的先進指點。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 下午 01:48:20第 723 篇回應
求知若渴大
對不起! 再補充一點

您的[PANSS的變化設定多少才屬過關]
小弟上則貼文的資料
•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).
•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.
兩組PANSS變化的差距是否過關 , 應該是以和FDA協商的顯著水準為準則 , 比如:p <= 0.05 , power >= 80%
或許療效還要有最低的臨床意義 ES=0.2
就以剛拿藥證的ITI-007來看
第3期試驗的ITI-007-301 : PANSS total 各組平均的差距△=4.2 , 兩組差距達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022
第2期試驗的ITI-007-005 : PANSS total 各組平均的差距△=5.8 , 兩組差距達顯著 , ES 及 p值不知
兩組差距達顯著水準 , 不在於△的絕對差距 , 而在p值和power值 (當然△越大 , p值會越小 , power越大 , ESu也越大)

以上補充 , 有請大家指正
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/25 上午 09:34:43第 722 篇回應
求知若渴大
在廖兄的部落格裡存檔了2018/04心悅的簡報資料
drive.google.com/file/d/1LIuw7n1lcTiQcy1O5Rx969XDlIotSAko/view

在P.23 有提到SND-13試驗的細項 , 包括 :
• Phase 2 trial for NaBen® (Lane et al;2013) demonstrated a treatment effect size (ES) ~ 1.53
• Phase II/III registrational trial is designed to detect an ES >= 0.5 with 85% power
• Registrational trial has a double blind enrichment and 2-stage adaptive trial design
• An interim analysis will be conducted when 50% patients have completed 8 weeks double blind
• A sample size reassessment and adjustment will be performed prior to enrolling the remaining patients to be able to detect an ES >= 0.2* with 80% power on the entire trial
附註:
•Existing therapies have a mean effect size~=0.3 (total score).
•*ES=0.2 is the minimally clinical meaningful treatment effect.

但SND-12沒有附帶這些數據
依照SND-12的試驗設計 , 雙盲的兩組人數共 (57+58)*2 = 230
用G*POWER軟體試算 ES約設在 0.397 ( alpha=0.05 , power=85% , 雙尾 )
我們約略可見 , 樣本數的估算 , 初期以2期的數據為本, 然後再依期中分析的結果來調整

至於您所提合併治療 , 現存藥物減少劑量的討論
小弟未曾聽聞 , 若可如此 , 那將可減低這些現存藥物的一些副作用
SND-11 ~ 13 的臨床設計都沒有減少這些藥物的劑量 , 畢竟減少劑量對臨床試驗有一種不確定的風險
或許 , 等藥證拿到後 , 再來開設減少劑量的臨床試驗較為穩當合理
若由SND-13 2a期的臨床數據來看 , 搭配的現存藥物其劑量或真有減少的空間

以上粗淺看法
僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/24 下午 10:51:11第 721 篇回應
感謝猜想大分享近期通過的藥證資訊,也因此小弟想到一些小問題,
SND-12是氯氮平與Naben的加成療效試驗,對照組是安慰劑,主要指標是PANSS的變化,
試驗分1、2階段內容皆可於clinicaltrials.gov查到,但似乎查不到PANSS的變化設定多少才屬過關,
先前猜想大曾分享SND-13設定的效果量ES大於0.5,(似乎還有提及設定的PANSS下降值或比例)
請教這些資訊要於何處查找?是否可分享。
另印象中以往蔡教授提及,Naben可作為其他已通過之精神病藥物合併治療用藥,
有利於減少該已通過藥的使用量(因現有藥的副作用皆很多)及提升療效,
但從最直接的SND-12試驗僅見招募對象為已有使用氯氮平患者,未見試驗有減少氯氮平用量之對比,
則要請教可減少原用藥量說法從何而來?是否有資料。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 下午 06:19:59第 720 篇回應
FDA 對ITI-007的核准 , 還真有彈性
ITI-007 只做了兩個3期臨床 , ITI-007-301過關 , 但ITI-007-302失敗
然而FDA (竟然)允許 ITI-007 用二期臨床數據 + 1個過關的3期數據來申請藥證 ,而不是要求再做另一個過關的3期臨床
FDA是看到了哪一點?
是治療精神分裂的上市藥物太少用來增加患者的多樣選擇? 還是小的少見多怪?

請看 FDA的文件
www.accessdata.fda.gov/drugsatfda_docs/label/2019/209500s000lbl.pdf

14 CLINICAL STUDIES
CAPLYTA was evaluated for the treatment of schizophrenia in two placebo-controlled trials.
Study 1 (NCT01499563)…A total of 335 patients were randomized to…
Study 2 (NCT02282761)…A total of 450 patients were randomized to…

再看臨床試驗官網
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=Schizophrenia&term=ITI-007&cntry=&state=&city=&dist=
第3 及 第5 就是Study 1 (NCT01499563)( Phase 2) 和 Study 2 (NCT02282761) (Phase 3)

既然FDA如此有彈性
SND-11 ~ 13加油了 , 尤其SND-13可以做提早完成臨床申請藥證的夢嗎?????????
期待SND-13爭氣---療效有霸氣

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 下午 12:52:45第 719 篇回應
ITI-007的兩個3期臨床試驗結果
1.
ITI-007-301試驗

Intra-Cellular Therapies Announces Positive Top-Line Results From the First Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients With Schizophrenia and Confirms the Unique Pharmacology of ITI-007 in a Separate Positron Emission Tomography Study
Sep 16, 2015
ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-positive-top-line-results

Primary and Key Secondary Efficacy Endpoints
ITI-007 60 mg met the primary efficacy endpoint by demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the PANSS total score, in the intent-to-treat (ITT) study population (least squares [LS] mean change from baseline -14.5 points, effect size [ES]=0.30, p=0.022 versus -10.3 points change from baseline for placebo). ITI-007 showed a dose-related improvement in symptoms of schizophrenia with the 40 mg dose approximating the trajectory of improvement seen with the 60 mg dose, but the effect with 40 mg did not reach statistical significance on the primary endpoint (-12.9 points, ES=0.18, p=0.164). The pre-specified primary statistical analysis used a Mixed-Effect Model Repeated Measure (MMRM) method for handling missing data in the ITT study population and was corrected for multiple comparisons.
ITI-007 60 mg met the key secondary endpoint demonstrating a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S, a well-established and clinically useful rating tool to determine a global level of illness severity (ES=0.39, p=0.003). ITI-007 40 mg also demonstrated a statistically significant improvement versus placebo on the CGI-S (ES=0.30, p=0.025), though not formally tested against placebo since it did not separate on the primary endpoint.
2.
ITI-007-302試驗

Intra-Cellular Therapies Announces Top-Line Results from the Second Phase 3 Trial of ITI-007 in Patients with Schizophrenia (Study ‘302)
Sep 28, 2016

ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/intra-cellular-therapies-announces-top-line-results-second-phase

ITI-007 60 mg and 20 mg demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -14.6 points and -15.0 points respectively versus a -15.1 point change in placebo. Risperidone, the active control, demonstrated a change from baseline on the PANSS total score of -20.5 points.
In the context of the ITI-007 development program, ITI-007 60 mg improved symptoms of schizophrenia with the same magnitude of change from baseline on the PANSS total score across all three studies (-13.2 points in Study ‘005, -14.5 points in Study ‘301 as compared with -13.2 points at week 4 and -14.6 points at week 6 in Study ‘302). The magnitude of change for ITI-007 60 mg was similar to the active control, risperidone (-13.4 points) in Study ‘005. The trajectory of improvement with ITI-007 60 mg was similar across all three studies.
An unusually high placebo response was observed in this study compared with previous studies (-15.1 point change from baseline on PANSS total score in Study ‘302 in contrast to -7.4 points in Study ‘005 and -10.3 points in Study ‘301).

第三個找不到 , 不曉得是否以二期的數據(收案數335人)替代
ITI-007-301的試驗 : PANSS總分差異 , 兩組達顯著 , 效果量effect size [ES]=0.30 , p=0.022
ITI-007-302的試驗 : PANSS總分差異 , 由於安慰劑效應太高 , 兩組未達顯著

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/24 上午 11:27:44第 718 篇回應
Lumateperone ( ITI-007 ) SCZ藥證獲批

FDA Approves Intra-Cellular Therapies’ Novel Antipsychotic, CAPLYTA® (lumateperone) for the Treatment of Schizophrenia in Adults
Dec 23, 2019
ir.intracellulartherapies.com/news-releases/news-release-details/fda-approves-intra-cellular-therapies-novel-antipsychotic

(Google 翻譯 , 有需要的大大 請參原文)

在兩項安慰劑對照試驗中證實了CAPLYTA 42 mg的療效,在主要終點陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)總分上顯示出與安慰劑的統計學差異。推薦劑量的CAPLYTA與安慰劑相比,最常見的不良反應(≥5%,是安慰劑的兩倍)是嗜睡/鎮靜(24%vs. 10%)和口乾(6%vs. 2%)。
在短期研究的匯總數據中,CAPLYTA和安慰劑之間體重增加,空腹血糖,甘油三酸酯和總膽固醇相對於基線的平均變化相似。CAPLYTA的錐體外系症狀發生率為6.7%,安慰劑為6.3%。
重要安全信息

盒裝警告:使用抗精神病藥治療的患有癡呆症相關精神病的老年患者死亡風險增加。CAPLYTA未獲准用於治療與癡呆相關的精神病患者。

禁忌症: CAPLYTA禁忌於對Lumateperone或CAPLYTA的任何成分過敏的患者。

警告和注意事項:據報導,抗精神病藥可引起:…

臨床數據 :
ACNP 58th Annual Meeting: Poster Session III
www.nature.com/articles/s41386-019-0547-9#Sec590

W201
Efficacy and Safety of Lumateperone 42 Mg in the Treatment of Schizophrenia: A Pooled Analysis of Randomized Clinical Trials

在3項急性加重性精神分裂症患者的隨機,雙盲,安慰劑(PBO)對照研究中評估了Lumateperone。在2項研究中,Lumateperone 42 mg(ITI-007 60 mg)在陽性和陰性綜合徵量表(PANSS)的總得分中均較PBO顯著降低。在一項研究中,由於PBO應答較高,42 mg Lumateperone與PBO相比未觀察到統計學上的顯著差異。但是,PANSS總分的改善幅度與兩個陽性研究相似。在所有3項研究中,lumateperone的耐受性均良好。

從2項陽性研究中收集療效數據。從所有3項研究中收集安全性數據。主要功效終點是PANSS總評分從基線到第28天的變化。

結果:意向性治療人群(功效分析)包括520例患者(221例,PBO; 224例,盧美哌酮42毫克; 75例,利培酮4毫克)。42 mg Lumateperone顯著降低PANSS總分(相對於PBO的最小二乘均方差[LSMD] = -4.76; P <.001),療效與利培酮4 mg(LSMD = -4.97; P = .014)相似。相對於PBO,Lumateperone在CGI-S評分(LSMD = -0.29; P <.001)和多個PANSS量表的變化方面顯示出顯著改善。Lumateperone 42 mg與PBO的PANSS反應率顯著相關。當合併這三項研究時,第三項研究的陰性結果並不影響42 mg的Luperperone與PBO明顯分離的能力。

附註 :
3個臨床試驗 , 2個過關 , 1個沒達標
兩組平均差 △≒ - 4.76
老實說來 , 療效並不突出 , 但也獲得FDA藥證
這樣是不是讓我們更有信心呢 ?
SND-11 ~ 13 趕快加油了!

僅供參考
謝謝大家!
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會員:fantasize10140160  發表時間:2019/12/23 下午 11:13:31第 717 篇回應
無盡的感激 猜想 大大
祝福您有一個愉快、美好、溫馨的平安夜與聖誕節。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/23 下午 09:52:51第 716 篇回應
fantasize大
NABEN 就是密碼
謝謝您
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會員:fantasize10140160  發表時間:2019/12/23 下午 08:55:31第 715 篇回應
請教 猜想 大大 可否分享「 廖兄高瞻遠矚發人深思的大文 」網址的密碼呢?萬分的感激您。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/18 下午 04:13:52第 714 篇回應
廖兄高瞻遠矚發人深思的大文

科學試驗一定要成功比較重要 , 還是試驗快點完成比較重要 ?
liawbf.pixnet.net/blog/post/49252305

點出了心悅價值的資產 , 還有SND-13試驗成功對心悅的重要性及後續的發展
如果您是心悅的股東 , 請務必前往體會
謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/16 下午 06:03:08第 713 篇回應
蔡教授 2014年的文章提到

The authors discuss the involvement of NMDAR mediated neurotransmission in a variety of CNS disorders including schizophrenia [1], cognitive deficits in schizophrenia [2, 3], depression [4], aging [5], mild cognitive impairment and Alzheimer’s dementia [6], attention deficit hyperactivity disorder [7], frontal lobe synaptic plasticity [8] as well as autism spectrum disorder [9].

作者討論了NMDAR介導的神經傳遞所涉及的多種中樞神經系統疾病,包括:精神分裂症[1],精神分裂症的認知缺陷[2,3],抑鬱症[4],衰老[5],輕度認知障礙和阿爾茨海默氏癡呆[6],注意缺陷多動障礙[7],額葉突觸可塑性[8]以及自閉症譜系障礙[9]。
...
In developing the NMDA treatment for CNS disorder, we predicted DAAO inhibition could be the last missing approach in regulating the grand regulator of CNS, NMDAR-mediated neurotransmission.
在開發用於中樞神經系統疾病的NMDA治療方法時,我們預測DAAO抑制可能是調節中樞神經系統大調節因子NMDAR介導的神經傳遞的最後遺漏方法。

Regulating the CNS Grand Regulator; N-methyl-D-aspartate Receptor-Mediated Neurotransmission
www.eurekaselect.com/120179/article

蔡教授既是這樣認為 , 所以一直在研發 DAAO 抑制劑
從SND-1 (11 ~ 14 ) ===> SND-51 ===> 化合物(美國專利號碼 : 10,336,724 ) ===> 化合物24 (公開號碼 : 20190367??? ) ===> ???
試著把心悅推向在這個領域的翹楚
會不會有眉目 , 或許就在這幾個月?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/12/15 下午 08:10:57第 712 篇回應
目前期中分析人數到底多少人,公司都沒有公佈...
何時公佈期中分析,也不知道.....唉...

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/15 下午 04:40:28第 711 篇回應
三姝爭艷 , 何者搶先?

期中分析所需樣本數
SND-11 : 76 人
SND-12 : 171 人
SND-13 : 174 人

希望三個期中分析 , 都能加快且有好的結果
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/12 下午 05:57:50第 710 篇回應
澳洲學者的論文---精神分裂症NMDAR功能低下的又一例證
Molecular evidence of N-methyl-D-aspartate receptor hypofunction in schizophrenia
精神分裂症患者 N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)功能低下的分子證據

www.nature.com/articles/mp2012137

在健康人體封鎖N甲基D天冬氨酸受體(NMDAR)會產生類似精神病症狀的行為和精神分裂症的認知缺陷,並且在精神分裂症患者加劇症狀。
...
這些發現為精神分裂症中NMDAR功能障礙的多方面模型以及精神分裂症認知障礙的病理生理學中的NMDAR功能低下提供了支持。我們的結果支持,增強NMDAR信號可能代表著精神分裂症認知障礙潛力新療法的神經生物學彙聚點(convergence point)。

詳情請參閱原文

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/12 上午 09:36:17第 709 篇回應
藍林兩位醫師在nature發表的最新論文
Polymorphism in the LASP1 gene promoter region alters cognitive functions of patients with schizophrenia
LASP1基因啟動子區域的多態性 , 改變精神分裂症患者的認知功能
發佈時間: 2019年12月11日

www.nature.com/articles/s41598-019-55414-1

精神分裂症的發病機理仍然難以捉摸。認知功能障礙是精神分裂症的內表型和預後指標。LIM和SH3域蛋白(LASP1)蛋白是CNS突觸和樹突棘的組成部分,與N-甲基-D-天冬氨酸受體(NMDAR)功能障礙假說和精神分裂症有關。
據我們所知,這是第一個研究表明LASP1的遺傳變異可能與精神分裂症患者的整體認知功能,類別口語流利度和空間工作記憶有關。
這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持。( The finding also lends support to the NMDAR dysfunction hypothesis of schizophrenia. )

小弟也是看不懂 , 但有最後一句的結論---這一發現也為精神分裂症的NMDAR功能障礙假說提供了支持---也就夠了

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/11 下午 03:19:30第 708 篇回應
前面的論文說
<<<
具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03)。
>>>
這是對於東西方人種是否存在精神分裂症風險遺傳變異的差異所做的結論
現在
我們再引述一篇倫敦國王學院學者的薈萃分析
看看精神分裂症是否存在著對現今藥物無反應的亞型

The efficacy and heterogeneity of antipsychotic response in schizophrenia: A meta-analysis
抗精神病藥在精神分裂症中的療效和異質性:薈萃分析
發佈時間: 2019年8月30日

www.nature.com/articles/s41380-019-0502-5

精神分裂症對於抗精神病藥物治療的反應似乎有所不同,因此,有人提出存在不同亞型的精神分裂症,這具體取決於治療的反應。
研究人員比較了從開始到2018年11月30日在PubMed,EMBASE和PsycINFO中列出的精神分裂症急性治療 , 安慰劑和抗精神病藥物的比較隨機對照試驗。
在個別的患者數據集裡(N  = 522名患者),接受抗精神病藥治療的患者的任何症狀均未顯示出明顯的變異性,並且沒有證據表明反應存在雙峰分佈。與安慰劑相比,抗精神病藥物治療可大幅改善總症狀,陽性症狀和陰性症狀,並且變異性較小。這與抗精神病藥物存在著無反應的精神分裂症亞型的假設相反。取而代之的是,我們的發現提供了---抗精神病藥物治療以改善精神分裂症狀是相對均一的證據。(This is contrary to the hypothesis that there is a subtype of antipsychotic non-responsive schizophrenia. Instead our findings, provide evidence for a relatively homogeneous effect of antipsychotic treatment in improving symptoms of schizophrenia. )

這篇論文意味著甚麼?
或許表示著 : 精神分裂症幾乎不存在對現今藥物無反應的亞型
現存藥物幾乎都有療效
那SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也具有同樣的結果---不存在無反應的亞型呢?
又前篇論文說---東亞與歐洲人種幾乎不存在精神分裂症風險遺傳變異的差異
一個是在精神分裂症的領域裡 , 沒有亞型的區別
一個是跨人種的幾無差異
也就是現存藥物都可以在治療精神分裂症的範圍裡一藥打通關 , 沒有存在無效的亞型 , 也幾乎沒有東西方人種的差別
我們好奇和期待的是
SND-11 ~ 13 的附加療法 , 是否也可以同樣複製這種結果 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/11 上午 08:18:00第 707 篇回應
昨天的論文說
<<<
具有精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03),表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。
>>>
我們是否可作如下的推論?
既然典型和非典藥物因為精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享的關係 , 可以有效地及於東亞人種
那麼 , SND-11 ~ 13 在東亞人種有效 , 是否也可因為這項原因的關係 , 而推及於西方人種的有效性?

小的是否做了過度的引申?
有請大家來批判

僅供參考
謝謝大家!


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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/10 下午 07:47:59第 706 篇回應
遺傳相關性( genetic correlation ):
A genetic correlation of 0 implies that the genetic effects on one trait are independent of the other, while a correlation of 1 implies that all of the genetic influences on the two traits are identical.
遺傳相關性為0表示一個性狀的遺傳效應與另一性狀無關,而相關性為1則表示對該兩個性狀的所有遺傳影響均相同。
僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/10 下午 05:59:08第 705 篇回應
東方和西方人種在精神分裂症是否存在差異?
這篇超過50位東西方學者所聯合研究的論文是否可以幫我們解答? 但由於太過專業 , 小弟是有看沒有懂
希望版上的高手大大若有了解 , 可否簡略分享您的看法 , 謝謝!

Comparative genetic architectures of schizophrenia in East Asian and European populations
東亞和歐洲人群精神分裂症的比較遺傳結構
發佈時間: 2019年11月18日

doi.org/10.1038/s41588-019-0512-x

摘要 : (Google 譯 , 原文請參上列連結)
精神分裂症是一種使人衰弱的精神疾病,全球範圍內約有1%的終生風險。大規模的精神分裂症遺傳研究主要報導了歐洲血統樣本,可能缺少重要的生物學見解。在這裡,我們報告了迄今為止東亞參與者最大的一項研究(22,778精神分裂症病例和35,362對照),確定了19個基因位點中21個全基因組重要關聯。賦予精神分裂症風險的常見遺傳變異在東亞和歐洲祖先之間具有非常相似的作用(遺傳相關性= 0.98±0.03),表明精神分裂症的遺傳基礎及其生物學在人群中廣泛共享。...

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/9 上午 05:28:09第 704 篇回應
對不起!
忘了告訴大家
Compound 24 是心悅最新申請的DAAO抑制劑專利

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/8 下午 06:55:08第 703 篇回應
化合物24 vs. 富集單寧酸(SND-51)

. 化合物24 的急性毒性研究,化合物24的最大耐受劑量(MTD)被確定為 4,500 mg / kg。
. 親脂性是確定藥物是否能夠穿過血腦屏障(BBB)並在大腦中發揮藥物治療作用的重要因素。已經設計了正辛醇/水分配係數的對數,也稱為 logP,以確定親脂性。logP 正值較高的化合物通常具有較高的親脂性,預期其具有較高的細胞膜通透性。
. 化合物24 在小鼠腦中的沉積和富集
實驗的目的是比較腹膜內(ip)給藥後小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。通過US 10105378的富集方法10製備富集單寧酸。將14週齡的C57BL / 6J小鼠分成兩組,每組3只。每隔兩天一次分別給I和II組的小鼠腹腔注射30 mg / kg的化合物24 和15 mg / kg的富集單寧酸。
酶水解成沒食子酸後,通過高效液相色譜-質譜法(HPLC-MS)分析小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的含量。
表4顯示了小鼠腦中化合物24 和富集單寧酸的濃度。與富集單寧酸的組相比,化合物24 的劑量高出2倍,但化合物24 的大腦濃度比富集單寧酸高約9倍以上。該結果表明,化合物24 比富集單寧酸具有更好的腦分佈或通透性,
總之,腦部濃度和治療效果的發現,具有較高logP值的式(I)化合物有望穿過BBB達到較高的水平。在大腦中的濃度較高,因此比天然單寧酸產生更好的治療效果。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 下午 04:00:34第 702 篇回應
如何理解阿爾茨海默病新藥的詳細數據---藥明康德對Biogen治療AD新藥aducanumab的深度解讀
來源:藥明康德 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_2_75095.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 下午 03:42:33第 701 篇回應
一日之內 , 有人失敗 , 有人成功 , 是運氣的好壞 , 還是憑著自己的藥效?

癡呆症復發風險降低 , 創新療法3期試驗達到終點
來源:藥明康德 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_2_75096.html

今日,Acadia Pharmaceuticals公司在第12屆阿爾茨海默病臨床試驗(CTAD)大會上宣布,其血清素受體反向激動劑pimavanserin,在治療癡呆症相關精神病(dementia-related psychosis)患者的關鍵性3期試驗HARMONY中,達到主要終點和關鍵性次要終點。
美國約有800萬癡呆症患者,其中30%患有癡呆症相關精神病,症狀通常包括幻覺和妄想。嚴重或持續性癡呆症相關精神病,可導致重複入院、過早進入療養院護理、癡呆症快速進展、發病率和死亡率增加等嚴重後果。目前,尚無美國FDA批准治療癡呆症相關精神病的藥物上市。
Pimavanserin是一款選擇性血清素受體反向激動劑(SSIA),能夠選擇性地靶向5-HT2A受體,降低它的基礎活性。在人體中,5-HT2A受體的活躍程度與幻覺相關。當它受到迷幻藥物或其他激動劑的刺激後,中樞神經系統就會由於興奮產生迷幻現象。而pimavanserin結合5-HT2A受體後能減弱它的活性,從而減少中樞神經系統的興奮程度,降低出現幻覺或妄想的風險。2016年,FDA批准該藥上市,用於治療與帕金森病有關的幻覺和妄想。此前,FDA曾授予pimavanserin突破性療法認定,用於治療癡呆症相關精神病患者。
“HARMONY研究旨在尋求三個非常重要問題的答案。首先,在12周治療期內,pimavanserin的治療使5種常見癡呆症亞型患者表現出明顯的症狀緩解。其次,在26週的雙盲期間,與安慰劑相比,pimavanserin治療組中患者的疾病復發風險降低了近三倍。第三,pimavanserin表現出良好的耐受性
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 上午 11:39:40第 700 篇回應
SNG-12 治療MDD和自殺意念的大機會來了

真的被老史大說中了

SAGE-217治療MDD臨床三期失利

Sage宣布Zuranolone在Mountain的三期臨床失敗
來源:美中藥源 作者:路人丙 2019-12-06

med.sina.com/article_detail_100_1_75075.html

今天Sage宣布其GABA受體陽性調控劑Sage217(又名Zuranolone)在一個叫做Mountain的三期臨床失敗。這個試驗招募581位重症抑鬱(MDD)患者,分別使用安慰劑、20、30毫克兩個劑量的Sage217,一級終點是第15天的HAM-D分值差異。結果三組HAM-D改善分別為11.2、11.5、和12.6,區分未能達到統計顯著、錯過試驗終點。今天Sage遭重創、股票下滑60%。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/6 上午 08:12:22第 699 篇回應
眾所矚目的Biogen Aducanumab第3階段臨床報告終於出爐

12TH CLINICAL TRIALS ON ALZHEIMER’S DISEASE (CTAD) DECEMBER 4-7, 2019 - SAN DIEGO, USA
1.
Biogen Inc. (BIIB) Aducanumab Phase 3 Topline Results Conference (Transcript)
(Biogen Inc.(BIIB)Aducanumab第3階段臨床主要成果會議(文字稿))
美國東部時間2019年12月5日下午6:29

seekingalpha.com/article/4310945-biogen-inc-biib-aducanumab-phase-3-topline-results-conference-transcript?part=single

2.
Biogen’s aducanumab showed mixed results in Alzheimer’s studies
Dec. 5, 2019 11:41 AM ET|About: Biogen Inc. (BIIB)|By: Douglas W. House, SA News Editor

seekingalpha.com/news/3524067-biogens-aducanumab-showed-mixed-results-in-alzheimers-studies

3.
Biogen在Aducanumab上的CTAD演講引起混合反應
本辛加 尚蒂·雷沙林 ,本辛加 •2019年12月6日

finance.yahoo.com/news/biogens-ctad-presentation-aducanumab-elicits-190107465.html

另外今天的新聞
Wild Biotech Day Sparks $7.6 Billion Shuffle for Neurology Trio
(Wild Biotech Day為神經學三重奏帶來76億美元的洗牌)
彭博社 貝利·利普舒茲(Bailey Lipschultz),彭博 •2019年12月6日

finance.yahoo.com/news/wild-biotech-day-sparks-7-195056150.html

Biogen的演示文稿與Sage Therapeutics Inc.和Acadia Pharmaceuticals Inc.的關鍵研究數據相結合,使這三家公司的總價值轉移了76億美元。
Biogen公司的市值增加了約20億美元。儘管Biogen取得了進步,但華爾街的一些分析師仍持懷疑態度,其中包括瑞穗(Mizuho)的薩利姆·賽義德(Salim Syed),他稱數據“並不令人印象深刻”,並補充說“舊問題仍然存在,又浮出新問題。”
對於Sage而言,週四的交易行為值得忘記。這家位於馬薩諸塞州劍橋市的公司的股價暴跌了約60%。彭博數據顯示,這筆交易的價值高達46億美元,因為一些投資者迅速指出,該公司在市場上銷售的唯一藥物(指SAGE-547)的年銷售額預計不到5億美元。
阿卡迪亞(Acadia)是一家專注於開發藥物以解決中樞神經系統疾病未滿足的醫療需求的公司,在數據在華爾街引起廣泛讚譽之後,成為當天的大贏家。在周三晚上針對癡呆症患者的會議上提供的數據好於預期後,該公司的市值增加了10億美元。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 08:24:15第 698 篇回應
廖兄的導讀專文 , 超ㄅㄧㄤˋ的!

期中分析之模擬想像圖 , 假如我是DSMB成員
liawbf.pixnet.net/blog/post/49242280

謝謝廖兄的指導

求知若渴大
小弟個人認為
假如因為藥效超好而使得DSMB建議提前終止試驗 , 那當然是超級利多
假如期中分析結果是不用增加樣本數 , 那是不是表示效果量ES大於0.5 且整體變異數(One sample variance)小於試驗前的設定值
依小弟的認知(不一定對) , 348個樣本數就可以讓兩組差異達於顯著 , 且檢定力(Power)大於80%
那豈不隱含著過關的機率是非常高的(除非後來收案的患者反應不如前半段的患者) , 所以這當然也是大利多
假如有參加今年股東常會的大大就會知道蔡教授怎麼形容這種情況了
現在最大的問題是收案的速度不如想像快
我們知道 348個樣本數並非是雙盲階段的樣本數 , 參加雙盲階段的樣本數可能只有144個(若依小弟之前的估計)
然而這也牽涉到Run-in階段安慰劑組的反應率和掉隊率
假如這個反應率和掉隊率沒有預期的高 , 個人認為這個348人是可以調降的 , 但反之亦然
公司也知道這個問題
所以採取因應措施 , 除了大家都耳熟能詳的大數據公司和增加歐洲試驗據點外
據了解 , 公司亦在規劃(或已在進行?)再增闢(北美?)臨床據點 , 以加快收案速度
小弟之前呼籲公司預為判斷收案數來規劃所欲增加的臨床據點數 , 就是希望畢其功於一役 , 一次就將人數收齊
千頭萬緒 , 公司已經很努力地解決癥結
督促公司很重要 , 但我們也要給公司掌聲 , 謝謝公司的努力

不成熟的見解
僅供參考
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/12/5 下午 07:00:42第 697 篇回應
感謝猜想大先前提供的期中分析資訊,解了小弟部分疑慮,
一直以來以為DSMB是公司部分成員與外部專家組成,所以一直不明白,
要維持雙盲,要如何確定療效良好,而要如何建議提前結束試驗。

但如先前小弟於另一討論串所說的,除非真的出現藥效良好DSMB建議提前終止試驗(與建議提前解盲無異),
公司當然為了保險,可再收案一部分,則到完成收案即解盲,可能不用再等2年以上,
否則到公司所規劃可以解盲的收384例,又歷來進度一直延遲之下,到解盲完成可能再2年都無法達成。
因此,對已經抱得很久的大家來說,先前小弟會說除了提前解盲,即使宣布不用再增收,都不算是好消息.....
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 06:07:41第 696 篇回應
心悅今日申請的第二款DAAO抑制劑專利內文所引用的論文
美國華盛頓大學以及哈佛大學學者Joseph T. Coyle(蔡教授老師)於2015年所發表的
Global Biochemical Profiling Identifies β-Hydroxypyruvate as a Potential Mediator of Type 2 Diabetes in Mice and Humans
全面的生化分析確定β-羥基丙酮酸為小鼠和人類2型糖尿病的潛在介體

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4375086/

這篇論文以小的程度難懂也

另外一篇加拿大學者的評論文章 , 比較容易入手
β-Hydroxypyruvate: A New Diabetogenic Factor?
β-羥基丙酮酸:新的致糖尿病因子?

diabetes.diabetesjournals.org/content/64/4/1099

增加的β-羥基丙酮酸水平可能是引起GSIS損傷和T2DM發生的原因。這些小鼠中β-羥基丙酮酸水平升高的潛在機制是什麼?d-氨基酸氧化酶(DAO)將d-絲氨酸脫氨為β-羥基丙酮酸,苯甲酸酯抑制DAO的活性(圖1)。...在人類中,β-羥基丙酮酸和d-絲氨酸之間存在顯著的負相關。因此,至少一些β-羥基丙酮酸衍生自d-絲氨酸經由DAO。
(Increased β-hydroxypyruvate levels may be causative in initiating impairments in GSIS and the development of T2DM. What is the potential mechanism underlying the increased β-hydroxypyruvate levels in these mice? d-amino acid oxidase (DAO) deaminates d-serine to β-hydroxypyruvate and benzoate inhibits the activity of DAO (Fig. 1). ... There was a significant inverse correlation between β-hydroxypyruvate and d-serine in humans. Thus, at least some β-hydroxypyruvate is derived from d-serine via DAO.)

β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比率與對xenin-25的反應之間的相互關係支持DAO活性變化通過改變d-絲氨酸和β-羥基丙酮酸水平影響胰島素分泌的可能性(圖1)。β-羥基丙酮酸增加如何引起T2DM?β-羥基丙酮酸治療可降低小鼠胰島的胰島素含量,並減少豚鼠小腸中分離的腸系膜神經元的興奮性(5)。因此,增加的β-羥基丙酮酸有可能至少部分地通過引起胰腺腸神經元功能的損傷和減少胰島素的產生來促進T2DM的發展(圖1)。

未來的研究應包括β-羥基丙酮酸,d-絲氨酸和苯甲酸酯水平以及β-羥基丙酮酸/ d-絲氨酸比和DAO活性的測量。如果β-羥基丙酮酸水平升高有助於T2DM的發展,那麼降低β-羥基丙酮酸水平可能有助於逆轉糖尿病的胰腺功能障礙和高血糖症。該策略可能包括抑制DAO和增加苯甲酸酯水平。有趣的是,口服肉桂粉可增加小鼠苯甲酸鈉的血清水平(11),食用肉桂粉可降低T2DM患者的血糖水平(11)。12)。這些發現進一步支持了降低β-羥基丙酮酸水平是恢復T2DM患者胰腺功能和血糖控制的有價值且可測試的策略的想法。
(中文乃GOOGLE翻譯 , 原文請參原著)

假如這個機制重要且確定 , 心悅是否也要介入二型糖尿病的市場?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 03:57:14第 695 篇回應
繼2019/07/02 的10,336,724獲得除NABEN外第一劑的DAAO抑制劑化合物專利以來
今日(2019/12/05)又申請第二劑的DAAO抑制劑化合物專利

D-氨基酸氧化酶(DAAO)的抑製劑及其用途

本文提供式(I)的化合物及其在抑制D-氨基酸氧化酶(DAAO)的活性或治療與DAAO相關的疾病或失調中的用途,例如中樞神經系統(CNS)失調,肥胖症,糖尿病或高脂血症。本公開中還提供了合成本文所述的式(I)化合物的方法。

據報導,DAAO參與包括D-絲氨酸在內的腦D-氨基酸的代謝以及谷氨酸能神經傳遞的調節。這樣,DAAO是用於治療與D-絲氨酸和/或谷氨酸能神經傳遞有關的中樞神經系統(CNS)疾病的靶標。此外,DAAO還可以將D-絲氨酸降解為3-羥基丙酮酸,這可能是II型糖尿病的介導因子(Zhang,2015)。這表明DAAO抑製劑可用於治療肥胖,糖尿病和高脂血症。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:RF10147837  發表時間:2019/12/5 下午 02:58:50第 694 篇回應
謝謝猜想大的回覆.
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 下午 02:45:39第 693 篇回應
漫遊者兄
您所言甚是
在第688篇的貼文中
小弟也已提醒大家
<<<
... 兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 ...
>>>
小弟上述的[已經拉開]或相當於您所說的[有效] , 也就是兩組差異達到顯著
而小弟所說[有效訊號]的原意 , 僅在說PANSS分數往下走而已(相對於PANSS分數往上走) , 並不意味兩組差異已達到顯著 , 畢竟還沒解盲 , 誰也沒辦法說得上實際差異是如何
請大家原諒小弟生性樂觀 , 連帶的分析和言詞也偏向樂觀
至於實際狀況如何? 大家就等期中分析或解盲的結果了
再次向大家致歉
謝謝大家!
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會員:漫遊者10144096  發表時間:2019/12/5 下午 01:41:52第 692 篇回應
猜想兄,

PANSS分數往下不等於已顯露出有效,這沒有任何意義。說不定安慰劑組改善幅度更大,說不定兩組沒差異,不應過度解讀


Simon
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 上午 10:35:57第 691 篇回應
RF大
是SND-13的雙盲階段 , 但小弟不清楚有多深
小弟怕傳遞解讀有誤
所以僅供參考喔!
謝謝您!
謝謝大家!

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會員:RF10147837  發表時間:2019/12/5 上午 10:04:13第 690 篇回應
Hi 猜想大
您在688篇提到:因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號,這句話指的是SND13的雙盲階段,還是澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果,麻煩您撥空解答了,謝謝
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/5 上午 06:23:34第 689 篇回應
本版第657篇貼文 我們曾談過

J.F.Betts等學者證明,透過鼠體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後,在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此,通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。

而在近日出版的日澳學者的論文
Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia
精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化
Published: 02 December 2019

www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7

則利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態,紋狀體有高多巴胺能狀態。( The dopamine hypothesis proposes that there is a hypodopaminergic state in the prefrontal cortex and a hyperdopaminergic state in the striatum of patients with schizophrenia. )
他們的結論是
These data raise the possibility that high levels of DAT in BA 10 (Brodmann’s area 10) could be contributing to lower synaptic cortical dopamine, whereas lower levels of DAT could be contributing to a hyperdopaminergic state in the dorsal striatum.
這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺,而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。

日澳學者用人體的分子機制來驗證多巴胺假說
而J.F.Betts等學者用的是鼠體內的反應來證明苯甲酸鈉的能耐
我們知道
過量的紋狀體多巴胺會有潛在的陽性症狀,以及中腦皮質多巴胺途徑功能減退(低水平多巴胺)導致認知/陰性症狀
昨日我們得知SND-13在人體顯示的初步有效反應
從BDNF的增多 到 皮質多巴胺途徑功能復甦 再到 NMDAR增強
到底SND-13這種多管齊下的機制 , 對於治療精神分裂有多大的潛力 ? 我們都很好奇

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/4 下午 03:59:49第 688 篇回應
那天小弟懷著忐忑的心請教公司期中分析 , 記得公司是這樣跟小弟講的
期中分析是由DSMB(資料安全監測委員會)檢視資料分析後 , 再通知公司結果。完全顛覆小弟以為是由公司主持的想法。

小弟查了DSMB的設立:
1.主席與委員(DSMB chair and members)
2.至少三人(minimal number is 3 people)
3.醫師,統計學專家,生物倫理專家,其他(experts including scientists, physician(s),statistician(s), bioethicist(s), and others)
4.獨立(Independent to related organization is better.)

The DSMB will convene at predetermined intervals (depending on the type of study) to review unblinded results. The DSMB has the power to recommend continuation or termination of the study based on the evaluation of these results. There are typically three reasons a DSMB might recommend termination of the study: safety concerns, outstanding benefit, and futility.
(摘自 en.wikipedia.org/wiki/Data_monitoring_committee )
(Microsoft® 翻譯)
DSMB 將按預定的時間間隔召開會議(取決於研究類型),以審查未盲結果。DSMB 有權根據這些評估的結果建議繼續或終止研究。DSMB 建議終止研究通常有三個原因:安全問題、傑出療效和沒有益處。
這麼說來 , DSMB的委員們是知道沒有盲性的數據的

之前 , 小的天天查詢澳洲CADENCE-BZ的苯甲酸鈉臨床結果的報告
為的是要了解苯甲酸鈉對於西方人士的治療效果有無人種差異
現在 , 不用了 , 因為從雙盲階段PANSS的分數往下走 , 就大致知道SND-13已顯露出有效的訊號 , 只是兩組是否已經拉開或拉得多開 , 得看安慰劑效應高不高來決定 , 畢竟現在仍處雙盲尚未解盲 , 希望SPCD的臨床設計能將安慰劑效應降到低點

DSMB的分析結果 , 或許可以給我們一個大大的提示 , 到底SND-13有效到甚麼程度?

大家可有另外的分享資訊麼?

資訊傳遞解讀或有誤
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/12/3 下午 06:19:49第 687 篇回應
突破性療法標籤已成為藥物獲批風向標:獲批比率已達45%
來源:CPhI製藥在線 2019-12-03
作者:1°C

med.sina.com/article_detail_103_2_74923.html

百濟神州全球創新藥澤布替尼創造多個紀錄,快速通道、突破性療法、優先審評,3個月便加速批准
非常值得注意的是,以美國突破性療法為例,對於那些擁有突破性療法的藥物,藥物獲批的概率從<10% 飆升至45%!!!毫無疑問,突破性療法標籤已經成為藥物獲批風向標。
總體看,已獲批的336項突破性療法認定中,150項已經獲批上市,獲批比例45%
(附註: 所以336項突破性療法認定中 , 並非獲批率只有45% , 而是已有150項獲批上市 , 其餘或許尚在臨床中 , 統計失敗率也許比較能夠看出BTD的優勢)

又今天經濟日報名家觀點/生技業要向哪裡借東風?
2019-12-03 00:19 林榮錦

udn.com/news/story/7241/4201366?from=udn_ch2cate6644sub7241_pulldownmenu

林董事長分析 :
國際大藥廠寧願用數十億美元買一個近乎零風險的產品,也不願在早期冒險

北極星大動作30萬張私募
亞獅康發佈初期數據 , 來捍衛自己公司的價值(市值)
心悅的兩個BTD 在台灣的市場並沒有獲得應有的重視
我們希望公司也能夠週知市場SND-13雙盲階段PANSS降點的平均數 , 讓市場可以評估SND-13有效性的深淺和兩組拉開的潛力性如何?
在此謝謝蔡教授及全體員工的努力
我們期盼公司在努力之餘 , 成果也能讓大眾看得到

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/26 下午 02:32:07第 686 篇回應
心悅今日獲得美國專利(可能是SNA-1)

Salts of cycloserine compounds and applications thereof
United States Patent 10,485,790
November 26, 2019

本文所述的鹽具有改善的性質,包括大大提高的穩定性和降低的吸濕性。本發明中還提供了用於治療和/或降低神經精神疾病和/或細菌感染性疾病(例如,結核病)的風險的方法,包括給予需要的受試者包含式[A] [B]的鹽的組合物。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/26 上午 09:47:57第 685 篇回應
既然市場不給力 就讓我們再來溫習SND-13 2a 試驗報告的[ 討論 ]
看看蔡 藍兩位教授怎麼看待及評論NaBen的表現

jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

This study demonstrated that sodium benzoate, a DAAO inhibitor, can improve a wide variety of symptom domains of schizophrenia. After 6 weeks of benzoate treatment, PANSS total scores decreased by a mean of 21%. This decrement would be less than clinically significant for patients with acute exacerbation[REF 61].However, it is beneficial for patients with a high level of symptoms who had been stabilized with antipsychotics for 3 months or longer in this study, as reflected by the improvement of CGI severity scores from 4.6 to 3.5. The ESs observed (Table 2 and Table 3) are larger than those in other trials of NMDA-enhancing agents, with most less than 0.4.11 The large ESs could be due to the good central nervous system bioavailability of benzoate (vs the other small polar amino acids and DAAO inhibitors tested before) to raise the D-amino acid pool by the inhibition of DAAO. It is encouraging that benzoate treatment improves schizophrenia in those who are still highly symptomatic despite treatment with antipsychotics. It remains to be determined whether the treatment is beneficial for the entire spectrum of symptom severity.
這項研究表明,DAAO抑製劑苯甲酸鈉可以改善精神分裂症的多種症狀。苯甲酸酯治療6週後,PANSS總分平均下降21%。對於急性發作的患者,這種減量將小於臨床意義[參考文件61]。但是,對於本研究中使用抗精神病藥穩定了3個月或更長時間的症狀在高水平的患者而言,這是有益的,這反映在CGI嚴重程度評分從4.6改善到3.5上。觀察到的ES(表2和表3)比在其他NMDA增強劑試驗中的ES 大,大多數小於0.4。11較大的ESs可能是由於苯甲酸酯具有良好的中樞神經系統生物利用度(與之前測試的其他小極性氨基酸和DAAO抑製劑相比),可通過抑制DAAO 來提高D-氨基酸庫。令人鼓舞的是,苯甲酸酯的治療仍能改善那些儘管使用抗精神病藥治療但仍處於高度症狀的精神分裂症患者。治療是否對整個症狀嚴重性有益仍待確定。

Nevertheless, any add-on therapy that outperforms placebo may be attributed to counteracting the adverse effects of antipsychotic drugs. Future studies with a prospective design and a larger sample size are needed to clarify this issue.
然而,任何優於安慰劑的附加療法都可歸因於抵消抗精神病藥的副作用。未來需要進行前瞻性設計和更大樣本量的研究來闡明這個問題。

附註:[參考文件61]
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15982856

In treatment refractory patients even a small improvement of symptoms such as a 20% or better a 25% PANSS reduction may be clinically important. However, in acutely ill, non-refractory patients a 50% criterion (i.e. clinically much improved) seems to be a more appropriate reflection of clinically meaningful improvement, because such patients usually respond well to antipsychotic drugs (Cole, 1964).
在治療難治患者,即使是症狀的輕微改善,如20%或更好的25%PANSS減少可能是臨床上的重要。然而,在急性疾病、非難治症患者中,50%的標準(即臨床上有了很大改善)似乎是更適當的反映臨床上有意義的改善,因為這些患者通常對抗精神病藥物反應良好(Cole,1964年)。

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/22 下午 12:38:41第 684 篇回應
炎症促發阿爾茨海默病再添力證 炎性小體激活引發tau蛋白異常
來源:藥明康德 2019-11-22

med.sina.com/article_detail_103_2_74474.html

日前,IFM Therapeutics公司的研發人員在《自然》雜誌上發表最新研究,證明在阿爾茨海默病(AD)和tau蛋白引發的神經退行性疾​​病中,NLRP3炎性小體(inflammasome)的激活是驅動tau蛋白病理的重要因素。這一研究意味著這些患者可能從NLRP3拮抗劑中獲益。
今年4月,諾華公司斥資約16億美元,收購了該公司旗下的子公司IFM Tre。IFM Tre的研發重心是NLRP3拮抗劑,其中一款拮抗劑已經進入臨床試驗階段。

附註 :
中國學者的論文
Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的NF-κB信號傳導 , 抑制NLRP3炎性體介導的IL-1β產生
18 September 2018

www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X18317807

亮點:
. TA無細胞毒性,但抑制了BMDMs中LPS誘導的促炎性細胞因子分泌。
. TA抑制LPS誘導的炎症和炎性細胞因子的產生。
. TA抑制NLRP3炎性體激活和IL-1β分泌。
. TA通過抑制NF-κB/ P65核定位來抑制NF-κB信號激活。
. 我們的結果表明,單寧酸可能是NLRP3驅動疾病的有效抑製劑。

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/19 下午 08:46:02第 683 篇回應
不知道SND-13雙盲8週PANSS降幅分數的總平均值如何?
因為還沒解盲 , 只知道總平均值
這個降幅分數的總平均值 , 公司應該知道的
不曉得蔡教授願不願意公佈給投資大眾參考?
個人認為只要安慰劑效應別超乎尋常(對照組PANSS降幅分數平均值大於10 , 總平均值15就可以接受了(當然pooled變異數不要大於200 ) , 15以上當然更好
這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/36+1/36))= 3 ; p = 0.003737 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)
若是以兩組的樣本數各為72來計算
則 t值 = (20-10)/SQRT(200*(1/72+1/72))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(200) = 0.707
當pooled變異數=100 時
這時候的 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/36+1/36))= 4.243 ; p = 3.96E-05 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00 ( 這是以兩組的樣本數各為36計算的)
若是以兩組的樣本數各為72來計算
則 t值 = (20-10)/SQRT(100*(1/72+1/72))= 6 ; p = 1.56E-08 ; 效果量 = (20-10)/SQRT(100) = 1.00

另外
是否可請公司在規劃臨床擴點時
用過去的經驗 , 以每個臨床點的平均收案數 , 來計算規劃應該再擴增的臨床地點數
比如 , 每個臨床點的平均收案數若為5人 , 則需348/5=70臨床點
為避免再擴點準備期的曠日費時且畢其功於一役 , 一次就擴足所需的臨床數 ,來儘早完成收案

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/19 下午 08:19:06第 682 篇回應
廖兄最新文章 , 介紹氘化的D-絲胺酸 ( CTP-692 ) 二期臨床的網路傳播演講(有演講幻燈片連結)

liawbf.pixnet.net/blog/post/49218047

一期臨床的最大劑量達到每天4克 , 大概和之前用D-絲胺酸的臨床換算而來
這埵酗@篇加拿大學者的論文
D-Serine: Potential Therapeutic Agent and/or Biomarker in Schizophrenia and Depression?
06 February 2019

www.frontiersin.org/articles/10.3389/fpsyt.2019.00025/full#h6

提到D-絲氨酸治療精神分裂症的臨床研究
. 以劑量30 mg / kg / d的D-絲氨酸用以改善疾病的陰性和認知症狀的治療效果,結果並不一致,在60 mg / kg / d或更高的劑量下,治療效果一致。可能需要更高劑量的D-絲氨酸,以充分增強NMDA受體介導的受體激活,並獲得足夠的血清水平和隨後的腦濃度預測升高。
. 有趣的是,向氯氮平中添加D-絲氨酸不會增加氯氮平的療效(99);(有別於 SND-12 )
. 用D-絲氨酸治療精神分裂症症狀的問題之一是其被DAAO快速代謝,降低其生物利用度並需要大劑量給藥,這可能導致周圍神經病變( peripheral neuropathies )。(附註: 至於D-絲胺酸存在腎毒性的擔憂,由CTP-692的一期臨床結果 , 據稱或無此憂慮)

謝謝廖兄分享
小弟所做補充 , 亦請大家指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/18 下午 04:51:58第 681 篇回應
以前談過的舊文欣賞
口服單寧酸對PSAPP轉殖鼠的動物試驗
[ PSAPP轉殖鼠 : www.alzforum.org/research-models/psapp ]

Tannic Acid Is a Natural β-Secretase Inhibitor That Prevents Cognitive Impairment and Mitigates Alzheimer-like Pathology in Transgenic Mice
單寧酸是一種天然的β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿爾茨海默氏症樣病狀

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/

重點標題 :
. 口服單寧酸治療可減輕PSAPP小鼠的過度活躍和認知障礙
. 單寧酸的治療 改善了腦澱粉樣變性小鼠模型中的Aβ病理(用單寧酸治療的PSAPP小鼠可減輕腦實質β-澱粉樣蛋白沉積)
. 單寧酸處理的PSAPP小鼠腦澱粉樣蛋白APP代謝被抑制
. 單寧酸減少神經元樣細胞中Aβ的產生並抑制澱粉樣蛋白APP代謝
. 單寧酸可減輕PSAPP小鼠的神經炎症

本篇論文由日本學者所發表 , 頗值一讀
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/17 下午 06:35:13第 680 篇回應
沒食子酸是單寧酸的代謝物
在單寧酸不知是否可以穿透BBB的同時 , 已有報導在腦中偵測到沒食子酸
目前在小弟找不到單寧酸治療AD動物試驗報告的情況下
或許中國大陸學者這篇有關沒食子酸治療AD動物實驗的報告 , 可以讓我們略知一二

Gallic Acid Disrupts Aβ1-42 Aggregation and Rescues Cognitive Decline of APP/PS1 Transgenic Mouse

www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2018/02/02/258848.full.pdf

. 阿茲海默症 (AD) 的治療是最大未滿足醫療需求之一。在這裡,我們表明,沒食子酸(GA)經由減少Aβ1-42聚集和神經毒性,能夠緩解APP/PS1轉基因小鼠的認知衰退。
. 口服GA不僅改善了早期AD小鼠(4個月大)的空間參考記憶和空間工作記憶,而且顯著減少了晚期AD小鼠(9個月大)的空間學習、參考記憶、短期識別和空間工作記憶等較為嚴重的缺陷。同時在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中,海馬的長期增強(LTP)也顯著升高。

前篇的單寧酸在該論文所評估天然分子與AChE之間的相互作用,顯示出有前途的結果。
本篇的沒食子酸治療AD動物實驗的有力佐證
希望在人體中一樣有強大療效 , 讓我們心中有笑
加油! 期待趕快進行SND-51臨床

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/17 上午 10:33:05第 679 篇回應
美印學者的論文
Comparative biophysical characterization: A screening tool for acetylcholinesterase inhibitors
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6544338/
Published online 2019 May 31

. 阿爾茨海默氏症(AD)是癡呆症的主要原因,佔所有癡呆症病例的75%。AD進展的病理生理過程涉及神經元和突觸變性,其主要特徵在於膽鹼能障礙( cholinergic impairment )。此功能使乙酰膽鹼酯酶抑制劑(AChEi)成為當前用於治療AD癡呆期的主要藥物,其中加蘭他敏 ( galantamine )是唯一的天然物質。

. The study aims to evaluate the interactions between natural molecules and AChE by Surface Plasmon Resonance (SPR). The molecules like alkaloids, polyphenols and substrates of AChE have been considered for the study with a major emphasis on affinity and kinetics. To better understand the activity of small molecules, the investigation is supported by both experimental and theoretical approach such as fluorescence, Circular Dichroism (CD) and molecular docking studies. Amongst the screened ones tannic acid showed promising results compared with others.
本研究旨在通過表面等離子體共振(SPR)評估天然分子與AChE之間的相互作用。該研究得到了實驗和理論方法的支持,例如熒光,圓二色性(CD)和分子對接研究。在篩選的諸多化合物中,與其他相比,單寧酸顯示出有前途的結果。

. 在臨床上,AChEI主要還用於治療各種疾病,例如青光眼,重症肌無力和路易體癡呆。為了有效治療,有效的抑制劑必須與酶的活性位點可逆結合,因為不可逆的結合可能會導致嚴重的後果,最終導致受體活性喪失和明顯的毒理作用[ 5 ]。因此,可逆的AChE抑制劑已成為AD治療中越來越重要的角色。

. 許多天然來源的非生物鹼分子,例如多酚,類黃酮,丹寧,花青素,都是有效的AChEI,起著重要的抗氧化劑和強大的金屬螯合劑 (robust metal chelator) 的作用,可能有助於減輕受AD所影響組織的氧化應激.

. 在目前對非生物鹼的研究中,單寧酸與其他小分子相比具有較高的效價和較慢的解離速率。分子與標靶的緩慢解離或較高的停留時間在臨床中顯示出更好的療效[ 57 ]。

. 根據目前的情況,與其他合成藥物分子相比,天然產物(如多酚)的並發症最少,並且可能對阻止AD的進展有益。在這些當前的研究中,已證明與生物鹼相比,多酚是抑制AChE的有前途的分子。綜上所述,AChE對各種分子表現出不同的親和力,其中單寧酸具有最高的親和力,其次是卡巴膽鹼,ATCI,鄰苯三酚 ( pyrogallol ,單寧酸代謝物 ),咖啡因,巴豆菌素,槲皮素,兒茶素水合物,鹽酸lycorine,蘆丁水合物,galamer4和加蘭他敏氫溴酸鹽 ( galanthamine hydrobromide )。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/15 上午 11:19:31第 678 篇回應
柳葉刀子刊:降壓藥可降低阿爾茨海默症和癡呆症的患病風險
來源: 生物探索 作者:杜姝 2019-11-15

med.sina.com/article_detail_103_1_74137.html

SND-14 和 SND-51 都有降血壓的功能 , 這又是諸多機轉之一嗎?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:RF10147837  發表時間:2019/11/15 上午 09:07:29第 677 篇回應
謝謝猜想大的回覆,謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/14 下午 07:01:26第 676 篇回應
RF大
小弟非常外行 , 所以僅就查得的資料簡述如下
苯甲酸鈉是不是鐵螯合劑(Iron chelators) , 我不清楚
但是苯甲酸鈉是羥基自由基清除劑
A second hydroxyl radical scavenger, sodium benzoate, and an iron chelator, deferoxamine, had similar protective effects on renal function. …
books.google.com.tw/books?id=_3mmDwAAQBAJ&pg=PT571&lpg=PT571&dq=Iron+chelators+sodium+benzoate&source=bl&ots=tgKB3lGWIf&sig=ACfU3U2aIhDSJ6M049L8i7j4hwdQDyoxKA&hl=zh-TW&sa=X&ved=2ahUKEwjW8JSxp-nlAhXlFqYKHdteBBkQ6AEwDnoECAcQAQ#v=onepage&q=Iron%20chelators%20sodium%20benzoate&f=false
在之前的論文埵陷ㄗ
As people age, iron deposits in different areas of the brain may impair normal cognitive function and behavior. Abnormal iron metabolism generates hydroxyl radicals through the Fenton reaction, triggers oxidative stress reactions, damages cell lipids, protein and DNA structure and function, and ultimately leads to cell death.
異常的鐵代謝會經由Fenton反應生成羥基自由基,觸發氧化應激反應,破壞細胞脂質,蛋白質和DNA結構與功能 …
( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/ )
所以個人認為
鐵螯合劑從上游去除游離鐵 , 苯甲酸鈉由下游除去羥基自由基
直觀之
或許由上游著手直接去除游離鐵而免於導致連串下游反應的鐵螯合劑 , 效果會比較好 , 但也許還要考慮通過BBB的問題
所以那個藥效好 , 就必須經由臨床 , 由身體的機制反應來評判

至於SND51的動物實驗數據 , 小弟沒有該論文
只能由專利文件去了解
COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USES THEREOF
Description :
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=PCTDESCRIPTION&_cid=P20-K2YKPS-40812-1
Drawings :
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US246621780&tab=DRAWINGS&_cid=P20-K2YKPS-40812-1

以上說法或離事實甚遠 , 敬請大家指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:RF10147837  發表時間:2019/11/14 下午 03:47:03第 675 篇回應
請教猜大,
那苯甲酸鈉(SND14)算是鐵螯合劑(Iron chelators)嗎?還有SND51的動物實驗有數據看得到了嗎?謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/14 上午 10:51:14第 674 篇回應
這樣用私募資金的速度還可以嗎?
mops.twse.com.tw/mops/web/t116sb01
108Q2 : 3,166,161 元
108Q3 : 36,736,468 元
108上半年研發費用 7,100萬元

僅供參考
謝謝大家!

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/13 下午 04:17:57第 673 篇回應
等待中 , 讓我們來讀一點書
繼昨日的鐵靶點
一些AD與鐵關係的論文 , 大家若有興趣請自行前往參考

1.
Iron in Neurodegeneration – Cause or Consequence?
鐵在神經退行性疾病中–原因還是後果?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6405645/
在線發佈於2019年3月1日

we summarize the modes of action by which iron might act as primary or secondary disease trigger in neurodegenerative disorders.

鐵的積累是許多神經退行性疾病的標誌性特徵。圖1描繪了神經變性中與鐵積累共定位的功能障礙途徑。在這裡,我們回顧了鐵對神經變性的關鍵機制的貢獻,並評估了其對發病機理的影響。

2.
Iron Deposition Leads to Hyperphosphorylation of Tau and Disruption of Insulin Signaling
鐵沉積會導致Tau過度磷酸化並破壞胰島素信號
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6593079/
Published online 2019 Jun 19

3.
Cellular Senescence and Iron Dyshomeostasis in Alzheimer’s Disease
阿爾茨海默氏病中的細胞衰老和鐵動態失衡
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6630536/
Published online 2019 Jun 19.

鐵的積累使衰老的組織易於遭受氧化應激,該氧化應激可導致細胞功能障礙和鐵依賴的細胞死亡方式(例如,肥大症)。進一步,腦鐵升高與AD的進展和認知能力下降有關。升高的腦鐵表現出AD的特徵

4.
Brain iron is associated with accelerated cognitive decline in people with Alzheimer pathology
腦鐵與阿爾茨海默氏病患者的加速認知下降有關
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6698435/
在線發佈於2019年2月18日
Cortical iron has been shown to be elevated in Alzheimer’s disease (AD).
Thus, cortical iron might act to propel cognitive deterioration upon the underlying proteinopathy of AD, possibly by inducing oxidative stress or ferroptotic cell death, or may be related to an inflammatory response.

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/12 下午 08:09:35第 672 篇回應
今天在偶然的情況下 , 看到一篇由麻省總醫院精神病學系和哈佛醫學院神經化學實驗室學者的論文
Alzheimer’s Disease and Its Potential Alternative Therapeutics
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6777730/

提到了幾種分子標靶與AD的病理生理有關,例如tau(τ)蛋白,澱粉樣β(Aβ),澱粉樣前體蛋白(APP),還有許多 ; 並且在疾病進展中還觀察到了幾種反應,例如神經發生( neurogenesis ) 減少,神經炎症,氧化應激和鐵超負荷( iron overload )。
在耳熟能詳中最陌生的 , 此刻也最引發我們興趣的 , 大概就屬 : 鐵超負荷

Iron and Alzheimer’s Disease: From Pathogenesis to Therapeutic Implications
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6139360/

. 隨著年齡的增長,大腦不同區域的鐵沉積可能會損害正常的認知功能和行為。
. 阿爾茨海默氏病(AD)中的鐵穩態失衡。鐵過多會導致β-澱粉樣蛋白的沉積和神經原纖維纏結的形成,進而促進AD的發展。因此,以鐵為靶的治療策略已成為一個新的方向。鐵螯合劑( Iron chelators ),受到了廣泛的關注,並在科學實驗和一些臨床試驗中取得了良好的效果。
. 腦中許多重要的生理活動都與鐵有關。如果在大腦發育過程中缺乏鐵,它將導致不可逆的發育延遲;但是,如果大腦中的鐵超負荷也具有神經毒性作用,則會損害大腦的正常生理活動。大腦中的鐵含量隨著年齡的增長而逐漸增加。有趣的是,使用磁共振成像(MRI)發現AD患者大腦中的鐵含量顯著增加。基於與鐵有關的各種發現,研究人員意識到鐵在AD的發生中起著極其重要的作用。因此,以鐵為標靶的研究已逐漸成為科學家探索AD發病機理的新方向。
. 儘管Aβ和tau變性被認為是AD的關鍵因素,但鐵質異位穩態越來越多地被報導為AD病理生理的潛在原因。鐵可以用作AD進展的生物標誌物,以檢測AD的發生並反映AD的嚴重性嗎?因此,鐵作為AD的生物標誌物已成為科學家的研究熱點。
. 金屬螯合劑可通過螯合劑分子與金屬離子的強結合作用將金屬離子結合到螯合劑內部,從而成為具有較大分子量的穩定化合物,從而防止金屬離子起作用。由於鐵超負荷在AD的發生和發展中起著重要作用,因此使用金屬螯合劑來減少AD患者大腦某些區域的過量鐵,以達到緩解甚至治療AD的策略已得到越來越多的應用。

以前我們曾經談過單寧酸 和 沒食子酸 , 對於治療AD的眾多靶點都具有功能
今日又多知道了一個靶點---鐵
而單寧酸(SND-51) 和 沒食子酸(SND-51代謝物)都是鐵螯合劑 , 似乎又增添
一道治療AD的鐵靶點?
希望SND-51快啟動2期臨床 , 讓我們盡快見識它的療效是否如動物試驗般優異?

穿鑿附會之文 , 敬請指正補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/8 下午 12:51:28第 671 篇回應
RF大
被您這麼一問 , 我也迷糊看不懂了
第一 , 我想在歐洲招收受試者和人數 , 應該要FDA同意?
再者 , 小弟剛剛查了EEA和EU成員國 , 除了幾個國家外 , 幾乎重疊
德 , 英(尚未正式脫離EU) , 波蘭 , 保加利亞 , 均屬EEA和EU的成員國
招募數分EEA和EU登錄 , 或易有誤會? 所以實際招募的分布狀況 , 我想只能請教公司了
另外 , SND-12 的德 , 英資料明顯有所矛盾 , 收案地點一個含括台灣 ,另一個未列
我們可否請公司再檢查一下SND-11 ~ 13 的資料, 讓它們回歸正確

有請大家指正和補充
僅供參考
謝謝大家!
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會員:RF10147837  發表時間:2019/11/8 上午 11:13:12第 670 篇回應
請教猜大:
所以SND13只預計在歐洲收案70人?

F.4.1 In the member state 20
F.4.2 For a multinational trial
F.4.2.1 In the EEA 70
F.4.2.2 In the whole clinical trial 348

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/8 上午 10:05:48第 669 篇回應
看起來
蔡教授打算將SND-11的剩餘收案數在歐洲完成

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

F.4 計劃包括的受試者數
F.4.1 在會員國 : 40
F.4.2 進行跨國試驗
F.4.2.1 在歐洲經濟區 : 80
F.4.2.2 在整個臨床試驗 : 126

僅供參考
謝謝大家!

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/5 下午 03:16:52第 668 篇回應
假如 SND-13 在台灣增開臨床試驗
除了加快收案速度外(台灣幅員小且心悅具一定的知名度)
這是否代表著 台灣的藥證也將一併申請?

附註 : www.rootlaw.com.tw/LawArticle.aspx?LawID=A040170040005300-1081007

藥品查驗登記審查準則第三十八條之一

申請新成分新藥查驗登記,除依第三十九條規定外,另應提供下列資料:
一、研發階段在我國進行第一期( Phase I)及與國外同步進行第三期樞紐性臨床試驗( Phase III Pivotal Trial),或與國外同步在我國進行第二期臨床試驗( Phase II)及第三期樞紐性臨床試驗(Phase III Pivotal Trial)。
二、上市後風險管理計畫。
三、經中央衛生主管機關認有實施國外查核之必要者,應配合其查核要求,且備齊相關資料。
前項第一款試驗之結果,應經中央衛生主管機關審查通過,試驗設計應符合下列規定:
一、試驗性質屬第一期( Phase I),如藥動學試驗(PK study)或藥效學試驗(PD study)等,我國可評估之受試者人數至少十人為原則。
二、第二期(Phase II)之臨床試驗,我國可評估之受試者人數至少二十人為原則。
三、第三期樞紐性臨床試驗( Phase III Pivotal Trial),我國可評估之受試者人數至少八十人為原則,且足以顯示我國與國外試驗結果相似。
四、前三款或其他對藥品品質安全、療效有顯著改進,或造福我國民眾、或特殊情況,經中央衛生主管機關認定者,得視實際情況調整執行試驗數目及受試者人數。

SND-13 2a期臨床試驗係在國內進行 , 有52名受試者參與 , 且療效卓著 , 或可依前述第四款規定 , 與中央衛生主管機關協商調整

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/5 上午 09:58:41第 667 篇回應
SND-13 計畫在台灣開臨床嗎?

E.8.6.1 Trial being conducted both within and outside the EEA : Yes
E.8.6.2 Trial being conducted completely outside of the EEA : No
E.8.6.3 If E.8.6.1 or E.8.6.2 are Yes, specify the regions in which trial sites are planned : Bulgaria
Canada
Germany
Poland
Taiwan <<<==============
United Kingdom
United States

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB

但台灣藥品臨床試驗網尚未登錄

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/4 下午 04:21:42第 666 篇回應
上海綠谷製藥的GV-971獲中國大陸要監局批准治療AD , 造成一陣騷動
褒獎有之 , 質疑也不少
虎嗅網刊登一篇名為
<<< 中國阿爾茨海默病新藥爭議:別高興太早,也別忙著質疑 >>>
由吳靖、吳曄婷兩位作者所撰寫

m.huxiu.com/article/324479.html

內容分幾個小標題 :
AD新藥研發屢戰屢敗,過去17年無藥獲批
九期一® 作用機理:靶向腦-腸軸機制
臨床試驗數據:可改善患者認知功能障礙
有條件批准:上市後進一步提交試驗數據
質疑是自然的 , 雖然是歷史性的消息,但九期一®存在諸多爭議
臨床試驗存在諸多疑點
36週的試驗還不夠,需要更長時間驗證

請有興趣的大大 自行前往了解
或許也可以留給有往AD發展的心悅 國鼎參考

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/11/2 下午 07:12:35第 665 篇回應
市場規模預測 :
1.
www.coulterpartners.com/neuroscience-and-cns-therapeutics/

CNS治療學:獨特且不斷發展

世界衛生組織最近報告說,到2020年,約有14.1%的全球人口將患有某種形式的神經系統疾病。儘管全球對中樞神經系統(CNS)疾病療法藥物(用於治療多種精神病和神經退行性疾​​病,包括抑鬱症,精神病,癲癇病和阿爾茨海默氏病)的需求日益增長 ;據報導,與其他藥物相比,這些藥物的研發需要一年以上的時間,並且獲得上市許可的可能性不到一半。從人類疾病的動物模型中預測療效很難,而且臨床試驗冗長而昂貴。

儘管存在這些挑戰,但製藥公司仍在繼續進行投資,重新制定戰略,並將重點放在疾病改良和長期症狀管理上,而到2020年,CNS市場估計將達到1290億美元。

2.
www.globenewswire.com/news-release/2019/09/16/1916030/0/en/Antipsychotic-Drugs-Market-Size-to-Reach-USD-20-539-5-Million-by-2026-Schizophrenia-Segment-to-Witness-Rapid-Growth-says-Fortune-Business-Insights.html
www.fortunebusinessinsights.com/industry-reports/antipsychotic-drugs-market-101390

到2026年,抗精神病藥物市場規模將達到205.395億美元; 《Fortune Business Insights》稱,精神分裂症細分市場見證了快速增長

2019年9月16日,浦那(GLOBE NEWSWIRE)-精神分裂症領域2018年在全球抗精神病藥物市場上佔據主導地位。由於該疾病的患病率上升,該領域在同一年獲得了全球抗精神病藥物市場驚人的45.2%的份額。該信息在《Fortune Business Insights》報告中發表,題為“抗精神病藥物:2019- 2026年全球市場分析,洞察和預測”。根據該報告,2018年全球市場價值149.635億美元。但是, 《財富商業見解(Fortune Business Insights)》預測,到2026年,全球市場將達到205.395億美元,在預測期內的複合年增長率為4.0%。

3.
www.medgadget.com/2019/08/antidepressant-drugs-market-size-share-current-trends-opportunities-competitive-analysis-and-forecast-to-2019-2025.html

2018年 抗抑鬱藥市場價值為136.9 億美元,預計到2025年將達到158.8 億美元,在預測期內的複合年增長率為2.15%。

然而新機轉新藥的上市 , 會不會更加推進市場的規模呢?!

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/27 上午 08:24:40第 664 篇回應
廖兄介紹兩位專家的專文

甘胺酸運輸體抑制劑的介紹
liawbf.pixnet.net/blog/post/49176695

該專文對我們大部分的人來說 應該可以學到不少該領域的專業知識
謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/18 上午 08:46:59第 663 篇回應
謝謝
求知若渴大
小幸運大

國家新創獎官網提到 , 林藍兩位醫師的論文是2014年出版的
innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju

至於籌碼問題 , 小弟不研究久矣 , 現在只注重基本面的發展
心悅最近的大事應是SND-13的期中分析 , 期中分析的結果或將主導未來一兩年的走勢
小弟猜測公司對於SND-13期中分析樣本數的增減 , 或許早已胸有成竹
以下看法是小弟最近對SND-13 期中分析的思考
目前規劃的收案數348人 , 小弟認為是用效果量ES( effect size ) = 0.5 , power = 0.85 , 還有run-in階段的安慰劑組反應率=30% 退出率=15% 所計算而得
至於最大收案數1,374人 , 應是用效果量≒0.25 , 其餘power …等條件不變下的計算結果
蔡教授用了2a期效果量(=1.53)的三分之一作為初始收案數的規畫基準 , 又用了2a期效果量的六分之一作為最大收案數的最低標準
而蔡教授的初始歸畫△值, 會用2a期△值(= 12.7)的1/3 ~ 1/2(也就是4.2 ~ 6.35 )中的何值呢?
當公司可以知道盲樣的PANSS療效(即知道PANSS的降值 , 但不知該樣本屬於何組 ) 即可計算出整體變異數 ( 把兩組當作一組計算的變異數 ) 再估計出pooled變異數 ( ≒ 整體變異數 – (△^2)/4 )
以這樣的邏輯 , 蔡教授命題NaBen做答 , 公司對於SND-13期中分析應在規畫之中 , 除非NaBen對西方人種適應不良

小弟一直炒冷飯 , 就是缺乏大家的腦力激盪 , 轉不出自己僵固的思維
實在有賴大家的參與 , 讓版面多樣活潑化

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:小幸運10141538  發表時間:2019/10/18 上午 07:51:06第 662 篇回應
近期林藍醫師發表苯甲酸鈉對失智症的研究新聞...
對照心悅相關的新藥SND14早期失智症及SND51失智症合併精神症狀..是否臨床有新進度?

至於股權增減...目前看來是散戶人數一直減少...誰接走了...
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/17 下午 10:33:07第 661 篇回應
感謝猜想大的回復!
猜想大提供廖大該篇有很好的參考性,不過該篇是2年前的文章,且該文有提到蔡董與2014發表此2部分,
則該篇是否非近期林藍醫師新聞所指的成果?

另猜想大提供的股權分散查詢網站,剛好也是小弟愛用網站,
可見10/4該週突然少了2個持股400-600張級距的大股東,故小弟也很好奇是哪2大戶減碼,
而恰逢股價於期間小反彈,時機正好(倒貨?)是否有特別因素,故而請教,
也好奇以往所知大戶退出、早期即投資的幾個生技製藥公司減碼,是如何能很快知道減碼消息。

再次感謝猜想大不吝指教,也希望有其他先進能指教,一同加入討論。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/16 上午 08:48:07第 660 篇回應
求知若渴大
小弟試著回答您的問題
1. 廖兄整理的報告 : liawbf.pixnet.net/blog/post/47570421
密碼 : Dementia
2. 小弟不清楚王副總和蔡教授的淵源
心悅董事會的介紹 : www.syneurx.com/board/
3. 小弟只知道有這個網站 : norway.twsthr.info/StockHolders.aspx?stock=6575
4. SND-13期中分析 , 若不需增加樣本數的情況下 , 蔡教授說將依原來規劃的收案數 ( 348 ) 繼續臨床 (我想 , 若在不需增加收案數的情況 , 可能代表著不必348人就能達到預期的結果 , 用348人去臨床 , 數據會比較好看 ) 解盲時程或許跟收案的速度有關

以上簡單回答 , 若有未盡之處 , 請海涵 !
有請大家指導指正及補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/15 下午 11:22:06第 659 篇回應
小弟有些找不到答案的小問題,想請教猜想大及各位先進,
一、先前新聞談到的藍/林醫師減緩失智症的試驗,依報導所說「證實」有效果來看,
其應是II期試驗已完成,請問是否可找到及分享該試驗的各效果數據。
二、另先前廖大分享的專利查找篇顯示,SyneuRx專利大多是蔡董與及王景正副總同列發明人,
請教王景正副總與SyneuRx的相關性背景,其為共同研究人/研發主管/同師門或其他。
三、從公開資訊觀測站可查找董監與關係人持股資訊,
另偶爾可見討論到個人大股東或其他公司投資SyneuRx的持股變化,
但小弟較無法查到公司法人、個人大股東等投資者持股的即時資訊或近期資訊(例如幾週更新1次),
請教是否有何處可查到該資訊。
四、小弟查找了可得資訊,有看過透漏SND-13期中分析時間點資訊,
但從未看過提及解盲時間點資訊,另解盲與試驗療程所需時間有關,
有些藥因試驗療程較長,期中分析後再到解盲時間會到1、2年,
請教就SyneuRx各藥進程,期中分析後如不須增加收案數,是否蔡董曾透露大約多久解盲,
或是從歐美新藥開發經驗可推估出。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/12 下午 03:16:05第 658 篇回應
SND-13 臨床試驗在英國啟動

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001169-26/GB

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/11 下午 06:20:43第 657 篇回應
苯甲酸鈉 vs. 思覺失調症

幾十年來,思覺失調症的理論都集中在多巴胺(dopamine)這種神經傳遞物質上。多巴胺理論認為,思覺失調症的幻覺及妄想症狀(正性症狀),是由於重要腦區有過量的多巴胺釋放所造成。
然而,近25年來的研究顯示, 多巴胺含量的缺失只不過是整個故事的一部份而已;對許多人來說,主要的問題並不出在多巴胺,而是谷胺酸(glutamate)神經傳遞物的缺失。
蔡教授的老師 Joseph T. Coyle 教授在2019年初回顧了思覺失調症谷氨酸能神經傳遞改變的證據,特別是N-甲基-d天冬氨酸受體(NMDAR)功能可能是思覺失調症的重要病因。
廖兄幫我們介紹的牛津大學J.F.Betts博士也說 , 思覺失調症是一種既涉及NMDA受體又涉及多巴胺能功能障礙的疾病。並表明思覺失調症的多巴胺能障礙是複雜的,紋狀體的多巴胺過多是造成正性症狀的原因,而中皮層多巴胺投射功能減退 則導致認知/負性症狀。

自從50多年前發現氯丙嗪以來,開發基於所有抗精神病藥的多巴胺D2受體(D2R)活性阻斷的藥物治療 已普遍成為思覺失調症患者的主要治療手段。透過引入5-羥基色胺2(5-HT2)受體在抗精神病藥物結構中的阻斷活性,第二代抗精神病藥物(SGA)的開發顯著降低了引起錐體外徑神經系統副作用的傾向。臨床研究表明,延誤治療與不良預後相關。因此,D2R阻斷方法為思覺失調症患者提供了巨大的好處。然而,消極和認知症狀是難治的,這與持續的殘疾 ( persistent disability ) 相關。

所以 , 蔡教授嘗試用苯甲酸鈉加現行藥物來治療思覺失調症的可能機制或包括但不限於 :
1. DAAO是負責D-絲氨酸分解代謝的主要酶,對苯甲酸的抑制敏感。抑制DAAO可能會增加D-絲氨酸的利用率。活絡NMDAR , 可能治療消極和認知症狀
2. 苯甲酸鈉加現行藥物 , 對於正性症狀的治療可能有加成效果?(由SND-13 2a ES=1.53推論)
3. J.F.Betts等學者證明,透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後,在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此,通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。
4. Joseph T. Coyle教授認為苯甲酸鈉還可以誘導人原代神經元和星形膠質細胞中的腦源性神經營養因子(BDNF)表達,這可能是苯甲酸鈉減輕思覺失調症狀的另一種途徑。

另外 , DAAO抑制劑(苯甲酸鈉)也可以減緩這些多巴胺拮抗劑所造成的副作用嗎 ?

目前抗精神病藥物主要有兩類:「多巴胺拮抗劑」──也就是典型的抗精神病藥物;另外一類是「血清素-多巴胺拮抗劑」,這就是非典型的抗精神病藥物。
多巴胺拮抗劑會造成錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、 靜坐不能、乳房變大、高泌乳素血症。此外,也有體重增加,高脂血症,葡萄糖耐受不良,2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的風險,尤其是SGA。
這些副作用既多為多巴胺D2受體抗拮所引起 , 而DAAO抑制劑的苯甲酸鈉會讓多巴胺及其代謝產物水平升高。由日本學者的研究證明,透過激活黑紋狀體多巴胺能途徑,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可以減輕抗精神病藥誘導的EPS(錐體外徑症候),這個研究結果讓我們有理由聯想 , 既然對D2受體抗拮所引起的EPS有減輕功能 , 是否對其他也由D2受體抗拮所引起的副作用也有減緩的功效 , 實在令人好奇 ! 而之前我們談過的NABEN的賦形劑單寧酸 , 是否劑量足以達到減輕體重增加,高脂血症,葡萄糖耐受不良,2型糖尿病和代謝綜合症等不良副作用的效果? 也頗令人期待 !
再由 SND-13臨床試驗的其他成果指標 , 有著專門針對錐體外徑症候、 遲發性運動障礙、靜坐不能的三個量表(辛普森-安格斯錐體外系副作用(SAS)量表、異常非自願運動量表(AIMS)、Barnes Akathisia評分量表(BARS)) , 來評估64週時三個量表的變化百分比 , 蔡教授的用意當然是用以監測該三種副作用到底是會增加 、持平亦或改善 , 若依前述學者的研究 , 我們是否可猜測以傾向改善的層面較大 , 而可當作未來若新藥成功後的另一個宣傳賣點 , 一如日本學者所言──不僅有益於療效,而且還有益於副作用的改善甚或消弭。

1994年諾貝爾經濟學獎得主John F. Nash,Jr. 提醒,思覺失調症藥物的開發其最終目的不是開發能夠抑制某些症狀(例如抗精神病藥)的藥物,而是開發能夠糾正基本病理學以恢復思覺失調症患者所被竊取的愉悅感和活躍性的藥物。廖兄的提示腹側被蓋區 ( VTA ) 是愉悅系統或是報償迴路(reward circuit,獎勵作用與行為刺激的主要來源)的一部分 , 苯甲酸鈉是否有此激越愉悅感的功能呢?
Joseph T. Coyle教授寫道 , 越來越多的證據表明,了解思覺失調症中的谷氨酸能失調可能為開發“治愈性”療法提供前進的道路。
( Mounting evidence suggests that understanding the glutamatergic dysregulation in schizophrenia may provide a way forward in developing ‘curative’ treatments. )

東拼西湊的聯想 , 雖有那麼一點邏輯性和可能
然臨床結果未揭示前 , 仍是一種猜測的想法
切勿做為您投資的依據
且請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家!

參考資料和文獻 :
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4014674/
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/pcn.12823
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605
www.reangel.com/Article.php?LI=109
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/9 上午 08:14:54第 656 篇回應
匯總歐盟各國臨床開點情況

SND-11 : 波蘭
適應性IIb / III期,雙盲,隨機,安慰劑對照,多中心研究,一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®(苯甲酸鈉)的安全性和有效性,可作為一種附加治療青少年精神分裂症。
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

SND-12 : 德國 及 英國

適應性II / III期,雙盲,隨機,安慰劑對照,兩部分,劑量查找,多中心研究,一種D-氨基酸氧化酶抑製劑NaBen®(苯甲酸鈉)的安全性和有效性,作為氯氮平的附加藥物,用於治療成人難治性精神分裂症的殘留症狀
德國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE
英國 : www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/GB

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/8 上午 08:56:10第 655 篇回應
www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001168-39/PL

An Adaptive, Phase IIb/III, Double-Blind, Randomized, Placebo- Controlled, Multi-Center Study of the Safety and Efficacy of NaBen® (sodium benzoate), a D-Amino Acid Oxidase Inhibitor, as an Add-on Treatment for Schizophrenia in Adolescents.

Date on which this record was first entered in the EudraCT database: 2019-10-07

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/6 下午 04:50:18第 654 篇回應
來了! 好牛來了!
廖兄又幫我們介紹一篇好牛的論文 , 連帶廖兄自己的心得也好牛

牛津大學SB(苯甲酸納)對多巴胺的博士論文 真是牛B

liawbf.pixnet.net/blog/post/49153383


現行正性藥物都(?)作用在多巴胺系統 , 到底SB和多巴胺有甚麼互動
通通在廖兄的大文

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/5 下午 08:17:38第 653 篇回應
再補充一組數據

假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 7 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數= 所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.99 , 所需樣本數= 036 (087) <=========
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.80 , 所需樣本數= 052 (126) <=========
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165) <=========
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.62 , 所需樣本數= 084 (203) <=========
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242) <=========
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.52 , 所需樣本數= 120 (290) <=========
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.49 , 所需樣本數= 134 (324) <=========

附註 :
2a 期臨床的兩組平均差 △= 12.7 , pooled變異數(Sp)=68.9 , 效果量(ES)= 1.53
摘算自 : greenlab.npih.ucla.edu/Publications/Lane%20et%20al.%20JAMA%20-%20Psychiatry%202013.pdf

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/5 下午 06:47:26第 652 篇回應
今天 , 我們由一個例子說起

Simple procedures for blinded sample size adjustment that do not affect the type I error rate.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/14652861

這篇論文中 , 舉了一個治療焦慮症樣本重估的例子
<<<
在一項為期5週的隨機、安慰劑對照雙盲研究中,在使用苯並二氮雜卓預治療後 , 卡瓦-卡瓦特別提取物WS1490對焦慮症的療效進行了研究。主要終點是基線和治療結束後漢密爾頓焦慮量表(HAMA)的總分變化。以前所使用的HAMA評分對焦慮症的卡瓦-卡瓦研究 , 在設置、研究患者和治療長度等重要設計特徵上是不同的。因此,在最近的一次系統審查中,觀察到的HAMA分數的變異數在各研究之間相差2.5倍也就不足為奇了。所以,在設計具有樣本量重估的即將進行試驗似乎是謹慎的。規格 : α= 0.025(單側),1-β= 0.80,△=5.5 分和假定的標準差 8 分,算得初始樣本大小為 68 例。舉個例子,在完成30名患者的盲樣檢查後 , 算得的整體樣本標準差為 S1(os) = 6.0,調整後的整體樣本標準差為 S1(adj) = 5.3,相應的重新計算樣本大小分別為 38 或 30。
>>>
(Microsoft® 翻譯 , 若中譯難嚥 , 有請自行閱讀原文)
附註 :
釋例中 , α= 0.025(單側),檢定力(power)= (1-β)= 0.80,
效果量(ES)=5.5/8 = 0.6875 , 所需樣本數= 68
經期中分析盲樣檢查後
整體樣本標準差為 S1(os) = 6.0 , ES= 5.5/6 = 0.9167 , 所需樣本數= 38
調整後的整體樣本標準差為 S1(adj) = 5.3 ,ES= 5.5/5.3 = 1.038 , 所需樣本數= 30
整體樣本標準差就是把試驗組和對照組看成一組所算得的標準差
調整後的整體樣本標準差近似於計算效果量所用的pooled標準差
所以 , 我們在用整體樣本標準差取代pooled標準差時 , 所需樣本數會偏保守 , 即比較多
現在我們只知道蔡教授初始歸畫的ES=0.5 , 並不知道平均差△=多少 , pooled標準差Sp=多少
然而小弟認為SND-13的初始△值 以在 4 ~ 6 分最有可能
下表即為該等△值的試算表

假設兩組PNASS改善分數的平均差 △= 4 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )

當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.56 , 所需樣本數= 104 (252)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.46 , 所需樣本數= 152 (368)
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.32 , 所需樣本數= 310 (750)
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.30 , 所需樣本數= 352 (851)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.28 , 所需樣本數= 404 (977)

假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 5 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.70 , 所需樣本數= 068 (165)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.57 , 所需樣本數= 100 (242)<==
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.50 , 所需樣本數= 128 (310)<==
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.44 , 所需樣本數= 166 (402)
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.40 , 所需樣本數= 200 (484)
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.37 , 所需樣本數= 232 (561)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.35 , 所需樣本數= 260 (629)

假設兩組PNASS改善分數的平均差 = 6 分 (用整體變異數取代pooled變異數) , ( 括符中的數字為需招募人數=
所需樣本數*348/144 ) , (α = 0.05 )
當整體變異數=050 , 檢定力=80% , 則效果量=0.84 , 所需樣本數= 048 (116)<==
當整體變異數=075 , 檢定力=80% , 則效果量=0.69 , 所需樣本數= 068 (165)<==
當整體變異數=100 , 檢定力=80% , 則效果量=0.60 , 所需樣本數= 090 (218)<==
當整體變異數=125 , 檢定力=80% , 則效果量=0.53 , 所需樣本數= 114 (276)<==
當整體變異數=150 , 檢定力=80% , 則效果量=0.48 , 所需樣本數= 140 (339)<==
當整體變異數=175 , 檢定力=80% , 則效果量=0.45 , 所需樣本數= 158 (382)
當整體變異數=200 , 檢定力=80% , 則效果量=0.42 , 所需樣本數= 180 (435)

雖說SND-13期中分析時 , 檢測的效果量>= 0.2 即可, 但效果量在低水準時 , 必須增加樣本數來達到所需的檢定力 ( >= 80% )
又由試誤法得到 , 當效果量=0.471時 , 在檢定力=80%的水準上 , 所需樣本數恰為 144
所以當觀察的效果量大於 0.471時 , 不必增加樣本數 , 反之 , 則需增加

有請大家指導指正及補充
僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/2 下午 05:37:33第 651 篇回應
廖兄給我們一次看個夠
SyneuRx 的專利

liawbf.pixnet.net/blog/post/49146724

廖兄還附有LENS.ORG查詢結果的連結網址

謝謝廖兄的分享
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/2 上午 09:59:59第 650 篇回應
小弟有一個比較偏頗想法
若一個物質已被發現久遠 , 大家都沒有化合物的專利
就像苯甲酸鈉 , 以前大家只拿它來當防腐劑
現在蔡教授發現它有治療某些CNS疾病的用途 , 在申請專利獲准後 , 他人就無法在這些用途的範疇內再去應用
只能在這些用途以外去尋找其他的運用
然當有所杆格時 , 誰擁有優先權(誰研發在先)將成為法庭攻防重點
擁有優先權的公司 , 在龐大商業利益和股東權益的考量下 , 自不會與他公司分享市場利潤 , 除非專利被攻陷

以前我們曾說過一個例子 , 可當苯甲酸鈉的範例
那就是Biogen研發用於治療MS的富馬酸二甲酯Tecfidera
kknews.cc/zh-tw/news/294q36z.html
希望NaBen將來也能在CNS領域大放異彩

僅供參考
謝謝大家!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/10/1 下午 10:20:39第 649 篇回應
對於先前討論苯甲酸鈉用在失智症領域的專利權一事,
小弟認為專利為一種商業手段,擁有專利者應會儘量以可達成有商業價值的方式運用,
否則維持專利亦須開銷,又本可換取利益(雖可能比獨佔少)卻放等專利過期,有違人性,
當A公司擁有「某物質作為藥物」專利,B公司擁有將該藥物「用於某治療用途」專利,
如都不授權,則A公司無權將該藥應用該領域,B公司藥物要上市也造成侵權,
合則兩利,則B公司應先談妥該物質藥物授權再進行第3期的大規模臨床,
否則開銷太大,等待專利過期後風險亦太大(可能另有新藥物),
不知以上各位先進如何看?
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/10/1 下午 07:22:03第 648 篇回應
蔡教授真的有在規劃長效製劑喔!
. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有
14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.
專利內文述及
在其他實例中,本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質,該基質呈定型製品的形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯,水凝膠(例如,聚(甲基丙烯酸2-羥乙酯或聚乙烯醇)),聚丙交酯(美國專利3,773,919),L-谷氨酸和7-乙基- L-谷氨酸,不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯,可降解的乳酸-乙醇酸共聚物,例如LUPRON DEPOT.TM。(由乳酸-乙醇酸共聚物和醋酸亮丙瑞林組成的可注射微球),蔗糖醋酸異丁酸酯和聚-D-(-)-3-羥基丁酸。

. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有
23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.
專利內文同樣也說 :
在其他實例中,本文所述的藥物組合物可以配製成緩釋形式。緩釋製劑的合適實例包括含有單寧酸的固體疏水性聚合物的半透性基質,該基質呈定型製品的形式,例如薄膜或微膠囊。持續釋放基質的實例包括聚酯,水凝膠(例如,聚(2-羥乙基-甲基丙烯酸酯)或聚(乙烯醇),聚丙交酯(美國專利號3,773,919),L-谷氨酸和7-乙基-氨基甲酸酯的共聚物。 L-谷氨酸,不可降解的乙烯-乙酸乙烯酯,可降解的乳酸-乙醇酸共聚物,例如LUPRON DEPOTTM(由乳酸-乙醇酸共聚物和乙酸亮丙瑞林組成的可注射微球),蔗糖乙酸異丁酸酯和聚- D-(-)-3-羥基丁酸。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 下午 04:45:34第 647 篇回應
思覺失調藥物的用途和副作用

ipep.hk/tc/psychosis/what-are-the-uses-and-side-effects-of-medication

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 上午 10:51:24第 646 篇回應
當個好奇寶寶 ?
心悅的專利布局或許能夠透露一些公司未來的發展方向?
好比
. Compositions containing tannic acids and uses thereof 的專利範圍有
14. The method of claim 9, wherein the subject is administered the composition at a frequency of three times a day to one time every two months.
. Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 的專利範圍有
23. The method of claim 15, wherein the subject is administered the composition four times per day to one time per month.
讓人很好奇 , 蔡教授是否有在規劃長效錠劑 ?

苯甲酸鈉的共晶專利(國內已拿到 美國尚在審核) , 專利範圍提到
14.一種如請求項1-9所述之任一種共晶,或請求項10或請求項11所述之組合物用於製備一藥物之用途,其中該藥物用以治療一葡萄糖或脂質代謝疾病或降低罹患一葡萄糖或脂質代謝疾病之風險。
15.如請求項14所述之用途,其中該葡萄糖或脂質代謝疾病是選自由肥胖、糖尿病、高膽固醇血症、高血壓及高血脂症所組成的群組。

苯甲酸鈉,一d-氨基酸氧化酶抑製劑,也可減輕了HAL(haloperidol)引起的運動遲緩。
日本學者的研究:
Glycine-Binding Site Stimulants of NMDA Receptors Alleviate Extrapyramidal Motor Disorders by Activating the Nigrostriatal Dopaminergic Pathway.
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28671605
本研究結果首次證明,通過激活黑紋狀體多巴胺能途徑,刺激NMDA受體的甘氨酸結合位點可減輕抗精神病藥誘導的EPS(椎體外徑症候),這表明甘氨酸結合位點興奮劑不僅有益於療效,而且還有益於副作用管理。
(The present results demonstrated for the first time that stimulating the glycine-binding sites of NMDA receptors alleviates antipsychotic-induced EPS by activating the nigrostriatal dopaminergic pathway, suggesting that glycine-binding site stimulants are beneficial not only for efficacy, but also for side-effect management.)

這會是SND-7嗎?

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/29 上午 05:45:07第 645 篇回應
謝謝Cliff大恩德的指正和指導
Cliff大恩德的結論 :
<<<
不過應該無礙於SND-14的布局。
根據了解,要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用,否則可能會有侵權問題。
>>>
小的昨天在匆忙之間 , 忘了查詢蔡教授在台灣獲得的專利
其中2011/01/19申請 , 2014/10/11獲得的
[增強神經藥方療效的山梨酸與苯甲酸及其衍生物]
[SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL]

twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?00F5AFB60002010100000000000500100000003E000000000^CL

專利範圍:
1.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物,包括:一有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑,其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組;以及一有效量之神經藥物藥方,其中該神經藥物藥方是抗精神病藥物;其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑的施用量足以增加神經藥物藥方治療神經精神疾病的療效,且該施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。
...
6.一種治療神經精神疾病的醫藥組成物,包括:一治療有效量之D-氨基酸氧化酶抑制劑,其係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組;以及一治療有效量之神經藥物藥方,其係選自由抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑,其中該神經精神疾病為憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。
...
14.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑的用途,其係用來製備治療神經精神疾病的藥物,其中該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組,且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天。
17.如申請專利範圍第14項之用途,其中該神經精神疾病為精神分裂症、認知障礙及/或神經退化性疾病、憂鬱症、注意力缺乏過動症或強迫症。
...
18.一種D-氨基酸氧化酶抑制劑與一神經藥物藥方合併用來製備治療神經精神疾病藥物的用途,其中:該D-氨基酸氧化酶抑制劑係選自由苯甲酸、苯甲酸鹽、苯甲酸酯或其衍生物及山梨酸、山梨酸鹽、山梨酸酯或其衍生物所組成的一群組,且其施用量為0.7毫克-2.2克/公斤體重/天;該神經藥物藥方係選自由抗精神病藥物、抗抑鬱劑、強迫症的治療劑、注意力缺乏過動症的治療劑以及認知障礙及/或神經退化性疾病的治療劑所組成的一群組。
21.如申請專利範圍第18項之用途,其中該神經精神疾病為精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。

專利範圍治療項目有概括 , 也有再加強的正面表列 精神分裂症、憂鬱症、強迫症、注意力缺乏過動症或認知障礙及/或神經退化性疾病。
劑量0.7毫克-2.2克/公斤體重/天 , 也含括藍林兩位醫師專利的劑量
蔡教授的專利有優先權
所以藍林兩位醫師失智症專利若在蔡教授這個專利到期前啟動 , 恐有侵權之虞
依此 , SND-11 ~ SND-14若在台上市 , 也無問題
因此 , 昨天小弟心悅或缺在台上市這一塊的說法 , 作廢
附註:
蔡教授國內專利 : twpat-simple.tipo.gov.tw/tipotwoc/tipotwkm?@@2043439097

再次感謝Cliff大恩德的指導
有大家的參與 , 事情將越明晰 , 若只有小弟獨唱 , 只會五音不全

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2019/9/28 下午 11:47:57第 644 篇回應
就我所知藍、林醫師的專利除了中華民國之外還取得了新加坡的專利:
「(SG11201507188Q) USE OF BENZOIC ACID SALT IN THE MANUFACTURE OF A COMPOSITION FOR PREVENTING OR TREATING DEMENTIA OR MILD COGNITIVE IMPAIRMENT」(patentscope.wipo.int/search/zh/detail.jsf?docId=SG153413991&_cid=P22-K13Q90-37609-1)
公布日期:2015/10/29;公布號:11201507188Q
申請人:Hsien-Yuan LANE;Chieh-Hsin LIN

不過應該無礙於SND-14的布局。
根據了解,要等到2030年心悅的專利過期後才可能動用,否則可能會有侵權問題。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/28 下午 04:10:19第 643 篇回應
雲淡風輕大
專利的攻防 , 專業門檻奇高 , 在下實無能力回答這方面的問題
藥品與專利各國都設下管轄權 , 若不經申請核准 , 藥品無法進入該國或他國的專利在該國無效
台灣目前的規定(或有更動)
在十大先進國家上市十年藥物,若能提供使用經驗與數據佐證安全性及療效,在申請進口時,免人體臨床試驗
否則 , 在台灣都必須進行臨床三期試驗 (或包括國人有參與之多國多中心臨床試驗 , 不清楚二期臨床是否也算?)
我想 , 心悅的規畫或許在臨床試驗有透露些端倪
SND-11就有國人16人參與 , 但SND-12 及 SND-13 就沒有國人參加
這些法規的問題 , 好像我們非專業人也無法清楚的了解
小的又想
公司內部的規畫 , 應在衡量主客觀環境後 , 自有其現實考量 , 我們就信任吧!
話說回來 , 假如心悅在國際上能夠成就非凡 , 或許就比較不缺台灣這一塊 , 只是愧對患者罷了
台灣進口新藥藥價太低 , 成了某些國家比價的樣本 , 或也關係到決策?
www.commonhealth.com.tw/article/article.action?nid=66167

已上說法或失之成熟 , 或與事實不符
有請大家指導指正與補充
或許多請教公司 , 將會更有清楚的認識

僅供參考
謝謝大家!
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/28 上午 08:03:01第 642 篇回應
猜想大 , 請問如果心悅未來研發成功要銷售有關苯甲酸鈉相關的新藥到台灣 , 會有專利權相關的問題嗎 , 蔡博士美國專利可以適用在台灣法規嗎 , 台灣老年精神疾病逐年增加 , 也都滿期望能受惠此新藥吧
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/28 上午 06:24:10第 641 篇回應
謝謝雲淡風輕大的分享
也謝謝求知若渴大的問題
幾年前 ,心悅官網把合作機構中的中國醫學大學移除 , 那時小弟就很納悶
昨天這則新聞把小弟的疑問解開了
小弟以前未曾聽聞藍林兩位醫師授權給心悅的消息
但昨天的報導卻是已授權
小弟昨天查了國家新創獎的觀網 , 終於把謎底解開了
innoaward.taiwan-healthcare.org/AwardDetail.php?REFDOCTYPID=0mgfrvtcrys9qdy4&NumID=0p1lkwrgh3xd87nk&REFDOCID=0p20xbarej6io3ju
原來藍林兩位醫師是授權給科進公司(不知是否為科懋的子公司) , 目前在國內還未臨床
藍林兩位醫師是獲得國內專利 ( innoaward.taiwan-healthcare.org/data/tmp/20180124/20180124u52dz5.jpg )
所以應只為國內的授權
美國苯甲酸鈉在思覺失調和失智症的用途專利 是為蔡教授所擁有
Sorbic and benzoic acid and derivatives thereof enhance the activity of a neuropharmaceutical
United States Patent 10,149,845
United States Patent 10,039,730
United States Patent 9,675,604
United States Patent 9,649,304
對心悅的國際佈局 , 或無多大影響

這是小弟的了解
請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/27 下午 11:43:54第 640 篇回應
苯甲酸鈉用於減緩失智症這則新聞,讓小弟產生一些疑問,請知道的先進不吝指導。

以這則新聞與SND-14試驗方向可說是相符合,又小弟一直認為,
藍醫師與SND1系列臨床試驗,具一定的關係,(例如為該藥之臨床醫院團隊)
但新聞文字檔中提及,目前此新藥已經完成技轉,(藍醫師團隊技轉予某間公司)
小弟所認知SND1系列為蔡醫師於美國求學/教學/執業與其師及同門師兄弟們累積研發成果而來,
則應該是由心悅方提出技術方向與醫師團隊/醫院合作進行試驗,
此2者方向不吻合。

還是說其實新聞揭露的是正確的,那心悅還有哪些試驗項目是以此方式,
請先進解疑,謝謝。
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 08:24:39第 639 篇回應
www.youtube.com/watch?v=_LOLCGtInzk , 影音檔

20190927中天新聞 , 率先全球  苯甲酸鈉有效減緩失智病情
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 04:59:48第 638 篇回應
各位前輩先進們不好意思 , 我少打ㄧ個字 , 苯甲酸鈉 , 請見諒
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/27 下午 04:55:14第 637 篇回應
國內有大醫院也認為苯甲酸有效的能夠治療失智症,等於是證實醫界也很注意失智症已經很久都沒有新藥來代替舊藥,而這個發現也讓大家知道這市場的新藥迫切需求,隨著世界人口老化嚴重,人口老化精神藥物市場,未來需求將很龐大.
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會員:Benjamin10139027  發表時間:2019/9/27 上午 10:24:15第 636 篇回應
分享一則新聞:失智症患者新藥方! 研究︰苯甲酸鈉效用更快、更沒副作用
news.ltn.com.tw/news/life/breakingnews/2927720
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/26 下午 08:42:21第 635 篇回應
在上篇文章裡 , 苯甲酸納被歸類在 表4 的residual中
而甚麼是思覺失調的 residual 型 , 那就是常說的慢性(chronic)症狀 , 這是與急性(acute)做個區別
<<<
一些患者從急性精神分裂症發作中恢復良好。其他人則不太幸運,後來繼續發展為一種慢性疾病,其功能明顯降低。
正性症狀通常在此類患者中持續存在,但臨床表現通常以負性症狀的逐漸出現為主導,而這些通常是造成殘疾的最大原因。患有這種慢性病的疾病被稱為慢性或殘留性精神分裂症。
>>>
<<<
德國的一項自然主義研究評估了精神分裂症患者殘餘症狀的發生和特徵。幾百名出院後緩解的患者中,94%至少有1種殘留症狀,69%至少有4種殘留症狀。因此,殘餘症狀在緩解的患者中非常普遍。最常見的殘留症狀是:
遲鈍的影響
概念混亂
被動或冷漠的社會退縮
情緒退縮
缺乏判斷力和洞察力
注意力不集中
抽象思維的困難
焦慮
www.mdedge.com/psychiatry/article/132352/schizophrenia-other-psychotic-disorders/residual-symptoms-schizophrenia
>>>
上面這些殘留症狀幾乎都是負性症狀和認知缺損的範疇
看到SND-13 2a的臨床結果 若2b+3可以複製 , 那正可以對症下藥 , 造福慢性患者 , 不是嗎?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/26 下午 04:58:33第 634 篇回應
今天看到一篇文章 , 是由英國劍橋大學出版 , 有關治療思覺失調的在研新興藥物做一個選擇性的歸納
能夠讓我們一目了然地比較這些新穎的治療思覺失調在研新藥的臨床結果

Keeping up with the therapeutic advances in schizophrenia: a review of novel and emerging pharmacological entities
Amanda Krogmann,1,† Luisa Peters,1,† Laura von Hardenberg,1 Katja Bödeker,1 Viktor B. Nöhles,1 and Christoph U. Correll1,2,3

cdn.neiglobal.com/content/cnsspectrums/cnscme/2019/19cns04_schiz.pdf

Schizophrenia remains one of the most severe medical diseases. Current dopamine modulating first-generation and second-generation antipsychotics target mainly positive symptoms, but not/inadequately negative and cognitive symptoms. Additional challenges include nonadherence and adverse effects, especially cardiometabolic dysregulation.

五個表格就把這些新藥講得很清楚了
TABLE 1.
Selected novel and emerging non-pharmacological and pharmacological treatments for schizophrenia (機轉)
TABLE 2.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting total (including positive and negative) symptoms (臨床結果)
TABLE 3.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting negative and cognitive symptoms (臨床結果)
Table 4:
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting residual and treatment-resistant total symptoms (臨床結果)
TABLE 5.
Selected novel and emerging pharmacological treatments for schizophrenia targeting the amelioration of antipsychotic non-adherence and body weight gain (臨床結果)

看完了 大家自然心中有數 那些新藥有潛力了
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/25 下午 04:32:42第 633 篇回應
上週 , 我們用ES=0.5 , α=0.05 , β= 0.15 的連續資料常態分布的公式 , 推估樣本量=144
因為SND-13雙盲階段 , 只能觀測到總反應率(=兩組反應率的和/2)
所以 , 今天我們用樣本量=144 來反推二元資料(即有反應和未反應) 所需的△(兩組反應率的差值) , 來看看是否可以用總反應率來推斷樣本量需不需要增加?
<<<
E:試驗組反應率 (%) , C: 對照組反應率 (%) , SS : 樣本數 , △:兩組反應率差值
E-----C-----SS-----△(E%-C%)
50---25.8---144-----24.2
45---21.5---144-----23.5
40—--17.45--144-----22.55
35---13.6---144-----21.4
36.9--15----144-----21.9 <=====
30----10----144-----20 <=====
參考公式 :
Sample Size Re-estimation in Clinical Trials
University of Bath, UK
people.bath.ac.uk/mascj/talks_2016/CJ_PSI_slides.pdf
其中
P. 6/41
A two treatment comparison with binary response
Formula ( 2 )
>>>
上表中我們可以看到一個趨勢 , 就是對照組反應率越高 , △要越大 , 才能把SS保持在144
蔡教授曾舉一例 , 就是兩組反應率為50%/30% , 經SPCD後 , 可能變成 30%/10%
我們也可以想一想 , 經SPCD後 , 對照組的反應率 , 或不會太高(兩個女朋友的舉例)
我們假定對照組的反應率是10%(如蔡教授的示例) 或15% (上表中的箭號處<==== )
那差值△就是20% , 另一個是21.9%
它們的總反應率分別是 25.95% [(36.9+15)/2]和 20% [(30+10)/2]
也就是我們或可推斷 , 當總反應率在26%以上 , 或可無需增加樣本數
這樣的說法 , 也許只能當作輔助判斷連續資料常態分布的兩組平均差異是否合宜?
因為這兩種方式的樣本重估 , 當以連續資料常態分布的估算為準 , 畢竟SND-13兩組療效有無顯著差異 , 是以兩組平均差異來判定 , 而不是使用兩組反應率差異來判別

適應性連續資料常態分布的樣本重估
還必須考慮兩個重點
1.樣本重估後的α是否偏差
FDA 的 Adaptive designs for clinical trials of drugs and biologics guidance for industry
也提到期中分析的樣本重估 , 若在盲態下進行 , α的偏差可以忽略
(附註 : 若在非盲態下重估樣本數 , 則不可忽略α的偏差 , 應考慮它的影響 , 且樣本數重估是以效果量(ES)來控制 , 樣本數會和ES平方成反比)
2.還需考慮樣本重估後的檢定力(power)是否足夠 , 一般來說 , 這是控制樣本數最重要的因子

以上說法 , 切勿做為您投資依據
個人書或讀不通 , 或掛一漏萬 , 或誤解其義
還請大家指正指導和補充
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/25 下午 12:56:51第 632 篇回應
台灣失智症盛行率與人口數

udn.com/news/story/7326/4067432#prettyPhoto[pp_gal]/0/
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 09:09:40第 631 篇回應
用參考1 的 N1 , N2 , N3 和參考2 公式所做的樣本數重估 幾無差別

α=0.05 , β= 0.15 Q= 2.997
SND-13 的 n0= 72 , △A/σA=0.5 , N=144

σA^2= 200 △A^2= 50
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144
175 --62.9---- 58.8 ----- 58.4 --------------125.7------------------------- 126
150 ---53.9---- 49.7------ 49.4 --------------107.8------------------------- 108
125----44.9---- 40.7------ 40.4---------------89.8 -------------------------- 90
100----35.9---- 31.6------ 31.4---------------71.9--------------------------- 72
75------26.9---- 22.6------ 22.5---------------53.9--------------------------- 54
50------18.0---- 13.5------ 13.5---------------35.9 -------------------------- 36

σA^2= 175 △A^2= 43.75
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 --82.1---- 78.1 ----- 77.6 --------------164.2------------------------- 164.6
175 --71.9---- 67.8 ----- 67.4 --------------143.7------------------------- 144
150 ---61.6---- 57.5------ 57.1 --------------123.2------------------------- 123.4
125----51.3---- 47.1------ 46.8---------------102.7-------------------------- 102.9
100----41.1---- 36.8------ 36.6---------------82.1--------------------------- 82.3
75------30.8---- 26.5------ 26.3---------------61.6--------------------------- 61.7
50------20.5---- 16.1------ 16.0---------------41.1-------------------------- 41.2

σA^2= 150 △A^2= 37.5
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0
175 83.8 79.9 79.3 167.7 168.0
150 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
125 59.9 55.7 55.4 119.8 120.0
100 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0
75 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0
50 24.0 19.6 19.5 47.9 48.0

σA^2= 125 △A^2= 31.25
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 115.0 111.2 110.5 229.9 230.4
175 100.6 96.8 96.1 201.2 201.6
150 86.2 82.3 81.7 172.5 172.8
125 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
100 57.5 53.3 53.0 115.0 115.2
75 43.1 38.9 38.6 86.2 86.4
50 28.7 24.4 24.3 57.5 57.6

σA^2= 100 △A^2= 25
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
175 125.7 122.1 121.3 251.5 252.0
150 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0
125 89.8 85.9 85.3 179.6 180.0
100 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
75 53.9 49.7 49.4 107.8 108.0
50 35.9 31.6 31.4 71.9 72.0

σA^2= 75 △A^2= 18.75
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 191.6 188.4 187.1 383.2 384.0
175 167.7 164.3 163.2 335.3 336.0
150 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
125 119.8 116.0 115.3 239.5 240.0
100 95.8 91.9 91.3 191.6 192.0
75 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0
50 47.9 43.7 43.4 95.8 96.0

σA^2= 50 △A^2= 12.5
SB^2----N1------- N2-------- N3 ----- N=2*最大值( N1 , N2 , N3 )-----144*(SB^2/σA^2)
200 287.4 284.9 282.9 574.8 576.0
175 251.5 248.7 247.0 503.0 504.0
150 215.6 212.5 211.1 431.1 432.0
125 179.6 176.4 175.1 359.3 360.0
100 143.7 140.2 139.2 287.4 288.0
75 107.8 104.0 103.3 215.6 216.0
50 71.9 67.8 67.4 143.7 144.0

僅公參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 07:27:26第 630 篇回應
這是湊巧還是真的?
348*3/4=261
假設反應率=30% , 退出率=15% , 共45 %
261*(1- 45%) = 144
和小弟用公式計算的 144 完全吻合

承上則貼文
假如兩組原始平均差公司是設為 6 的話, 那原始的pooled變異數會=144
依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 144 就要增加樣本 , 小於等於 144 就不用增加
個人認為 , 假如是這個數值 , 就很有希望不會增加樣本數了?
大家認為如何 ?

切勿將此說法做為您投資依據

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/19 下午 06:42:47第 629 篇回應
SND-13 期中分析的樣本重估

兩個資料參考
1.
BLINDED SAMPLE SIZE ADJUSTMENT

citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.883.4985&rep=rep1&type=pdf

DAVID R. BRISTOL*
Director, Biostatistics and Statistical Programming, Purdue Pharma L.P., Stamford, Connecticut
LINDA SHURZINSKE
Senior Manager, Biostatistics, Pfizer Global Research and Development, Ann Arbor, Michigan

2.簡潔概估
Sample size re-estimation in Adaptive Trials

www.makrocare.com/WhitePapers/sample_size_re-estimation.pdf

WHITE PAPER
Rajani V, Reshma Kesavan P, Dr. A.K. Mathai

小弟推算 SND-13的初始樣本估計
單組樣本數 n=2*2.997^2*(1/0.5)^2 = 72 (ES用0.5)
總樣本數 = 2*72 = 144
因為348人必須1:3分組 , 再依未用藥組的未反應者(PANSS減值未達12.5%者)進入雙盲試驗 , 還考慮退出率

重估後的總樣本數 N = 2*n*(期中分析算出的變異數/原始估計的pooled變異數)

個人覺得 , 兩組原始平均差設為 5 是很有可能的
假如是這樣 , 那原始的pooled變異數會=100
依上 , 若這次期中分析算出的變異數 大於 100 就要增加樣本 , 小於等於 100 就不用增加
當然 , 您也可以用兩組原始平均差為4 , 5 , 6 ,7 , 8 ...去算出原始的pooled變異數後再比較

有請大家指正指導及補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/18 下午 02:08:29第 628 篇回應
廖兄幾乎同步地為我們報導林藍醫師團隊最新的G72與AD的研究報告

liawbf.pixnet.net/blog/post/49123492

這篇報告是刊登在Nature集團底下的Scientific Reports線上期刊
令人佩服林藍醫師團隊的研究領先全球
經由這個研究的結果 , 也顯示心悅研發團隊深刻與精準的科學背景
期待SND-14 , SND-51 ( Tannquilynne ) 也能領先全球 , 成為創新機轉的成功新藥 , 則是我輩之幸

謝謝廖兄
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/17 上午 10:23:42第 627 篇回應
廖兄幫我們解析 現今藥物治療 AD + BPSD 的效果和副作用

liawbf.pixnet.net/blog/post/49121444

非典藥物雖可穩定精神狀況 , 但卻有認知加速惡化的副作用 , 而現有抗失智藥物對 BPSD 又沒有效果 , 不能滿足患者需求
在這個未被滿足的醫療領域 , 我們期待SND-51來一統江湖

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/12 下午 02:48:43第 626 篇回應
心悅又提出
苯甲酸鈉的多晶形態及其用途
專利的大幅擴充版
原專利已在2019/07獲得

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 下午 09:23:10第 625 篇回應
還是ES=0.93 ?
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 下午 05:39:11第 624 篇回應
知己知彼
SAGE-217 的二期臨床報告

Trial of SAGE-217 in Patients with Major Depressive Disorder
www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1815981

End Point ***********SAGE-217 (N=45)***Placebo (N=44)** Difference ***** 95% CI****** P Value
change from baseline*** −17.4±1.3 *******−10.3±1.3 ******−7.0±1.6 ****−10.2 to −3.9*** <0.001
in HAM-D score

請教大家 , 這個兩週的臨床試驗 , 效果量(ES) 是在 0.65 附近嗎?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/11 上午 07:41:02第 623 篇回應
雲淡風輕大
心悅公司不也認為有三大優勢嗎?
1.強而有力的藥效
2.低的開發成本
3.大的市場規模

www.syneurx.com/en/pipeline/

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/10 下午 06:11:51第 622 篇回應
看到猜想大的文章內容,讓我覺得心悅的新藥有潛力,但是目前期中分析前,公司保持一貫低調,就靜待佳音吧,現在只希望期中分析後能夠不再增加臨床人數,那就更美好了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 11:43:44第 621 篇回應
Nuplazid失智躁狂三期臨床成功
來源:美中藥源 作者:路人丙 2019-09-10

med.sina.com/article_detail_103_1_71361.html

今天Acadia宣布其5HT2A受體反向激動劑Nuplazid在一個失智人群躁狂的三期臨床因療效明顯而提前終止。

Nuplazid是Acadia唯一上市產品、已經批准用於帕金森患者躁狂控制。這個產品去年銷售2.5億美元、今天上半年銷售1.5億美元。失智躁狂和帕金森躁狂一樣在Nuplazid之前沒有批准上市藥物。Nuplazid此前獲得FDA突破性藥物地位。

Nuplazid此前並未顯示出平台藥物潛力,已經批准上市的適應症帕金森躁狂數據也不是非常堅固、能夠上市得益於這個適應症非常缺乏新藥。Nuplazid獲得這個標籤做了三個三期臨床試驗,但只有第三個成功。這個成功的三期臨床也療效一般、而且顯示了安全性隱患,91位使用Nuplazid的病人中有5人發生嚴重不良反應,其中一人死亡、因此伴有有黑框警告。去年CNN報導一個非盈利機構發現Nuplazid上市不到一年已有244位使用該藥物患者死亡,引起不小爭議。Nuplazid雖然沒有其它精神分裂藥物的不自主運動副作用但增加頭暈引起的摔倒事件,這對老年人來說是個嚴重副作用。

今年7月Nuplazid剛剛在一個叫做ENHANCE的精神分裂三期臨床失敗,令人質疑其活性範圍。但今天這個試驗增加了Nuplazid這個產品和Acadia臨床試驗執行力的可信度。躁狂並不是一個容易治療的症狀、這也是這些症狀沒有專門批准藥物的原因之一,所以這個三期臨床能因療效明顯提前終止很不容易。過去FDA一般要求兩個三期臨床作為上市根據,但這個標準最近執行有點放鬆。這個試驗通過用藥篩選雙盲部分人群的做法似乎不是很常見,這樣一個陽性三期臨床是否足以說服FDA和其專家組有待觀察。

心悅有機會因藥效顯著而提前終止嗎?
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 11:07:21第 620 篇回應
廖兄幫我們挑了一家公司Sunovion的產品線

liawbf.pixnet.net/blog/post/49111696

這是日本住友藥廠在10年前 , 花了780億台幣所併購的公司再和其美國部門合併所成立的新子公司
多是研發CNS領域的新藥為主 , 跟心悅還頗像的
只不過目前心悅的市值只有50多億台幣 , 研發進度也領先 , 是住友當了冤大頭 , 還是心悅市價太低估 , 就讓我們等著看

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/10 上午 08:44:53第 619 篇回應
求知若渴大
知識會因為相互切磋而有更深刻了解 , 謝謝您的腦力激盪
苯甲酸鈉用途專利的獲得 , 是蔡教授與USPTO週旋多年的成果 , 雖不全然如願在蔡教授的規劃 , 但已屬不易
其他藥廠目前看起來也沒有用苯甲酸鈉不同的晶體來做SCZ的臨床 , 大概共晶和多晶型是多(都)被心悅包了 , 或再找不出更佳的晶型
所以武田的TAK-831是以DAAO抑制劑的化合物來進行SCZ的臨床
當然 , 其他藥廠可以不在心悅的專利保護範圍 , 來對其他適應症進行臨床
心悅NaBen專利範圍的兩個適應症就很夠用了外 , 還有SND-12
況且NaBen除了有主成份苯甲酸鈉外 , 還有賦型劑加強藥效
這都是NaBen 的專利強項 , 別的藥廠是無法模仿的

其次您提到 , 試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制,要如何管控,而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。
雙盲就把這個疑慮消除的機制 ; 就是雙盲 , 我們無法確切知道各個樣本歸屬何組
期中分析我們可參考導入、延伸階段的藥效 , 來猜測總反應率、各個樣本PANSS降值分佈的分配
還有利用整體的變異數替代Pooled 變異數 , 來評量效果量( ES )
還是老話一句 , 希望期中分析可以不用再增加樣本數

以上乃個人的想法 , 不一定正確 , 還請大家指導指正及補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/9 下午 11:17:35第 618 篇回應
感謝猜想大,您願意提供意見小弟就已很感激。

小弟很好奇SND-13的試驗方式中有安慰劑無反應再分組給藥與安慰劑的機制,要如何管控,
而能於過程不過度顯露出安慰劑與實驗組的分布。
另小弟所問FDA是否可能短期內核給同成分不同晶體結構且治療疾病用途不重疊的新藥,
小弟想此狀況與Opdivo vs Keytruda應不同,雖前2同為檢查點抑制劑,個別成分應有所不同,
實在希望能有瞭解此2問題的先進及高手可以給予指教。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/8 下午 04:17:26第 617 篇回應
求知若渴大
法規和專利的問題 , 有許多細節非我等非專業人所能了解
所以您的第一道問題 , 請恕小弟無能力回答
專利的攻防牽涉很多層面 , 或許相信公司 , 讓公司去把關吧!

SND-13的期中分析並不解盲 , 只檢討樣本數在可達成功的情況下是否需要再增加 , 假如期中分析只有這次 , 那麼這次就會決定總收案數
又因為不解盲 , 所以並不知道實驗組和對照組的個別反應率 , 只知道兩組加起來的總反應率
雙盲階段的總反應率 , 各個樣本PANSS降值的分佈 , 還有整體的變異數 ( 會貼近Pooled 變異數 ) 可以讓我們粗略估算猜測藥效如何呈現
小弟模擬了很多情況 ( 請見之前的貼文 )
總覺得公司樣本數的估算保守了些 , 若依2a臨床數據來估計的話
不過總得有餘裕 , 來確保臨床的成功
希望期中分析可以不用再增加收案數 , 則甚幸!

求知若渴大 , 對不起小弟好像答非所問 , 若未滿意或新題 , 再切搓
也請有研究的大大不吝分享心得 , 並指導指正

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/8 上午 12:24:32第 616 篇回應
感謝猜想大這麼快回覆。

延續先前的問題,再請教您,
如於歐盟經藥證機構通過審查並發給藥證後,可以歐盟臨床數據向FDA申請藥證,
又clinicaltrials.gov也還可查到有其他的Benzoate用於精神疾病領域臨床試驗,
請教如不侵犯專利的情形下(例如晶體結構不同),美國FDA會否短期內核給不同公司(或許治療疾病症狀不完全重疊)
相同成分用於同一領域的新藥?

另請教,公司先前表示SND-13將進行期中分析,但不用高興太早不是解盲,
公司又表示不會提前解盲,小弟遍尋不著的是,SND-13期中分析會否有明白的實驗組與對照組間的反應率/ES值?
還是如一般試驗,只會有不同組的反應率,
又實驗組與對照組如出現其一有明顯的高反應率,樣本數計算起來並可達顯著差異,
基於研發新藥的信心,一般都會認為是實驗組有高反應率,
則如FDA基於該領域治療藥物的缺乏,是否會建議提前解盲?
如會建議提前解盲,但公司不解盲,會如何?
還是FDA會給予公司機會,使其提前解盲,但保留於解盲發現樣本數稍少於可達顯著時,
繼續收案一定數量,使達數據顯著差異即可的機會?
再請猜想大解疑。感謝。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/7 下午 05:51:07第 615 篇回應
求知若渴大
小弟非專業中人 , 只不過喜歡讓生活過得充實些而已
所以對專業理解也僅止於對自己投資有個的參考罷了
廖兄才是飽學之士 , 且勤於跟公司溝通的心悅達人
您列舉的疑問 , 小弟不才 , 就己所知 , 簡單淺見如下 , 還請大家指導補充和指正
1.
CADENCE-BZ臨床試驗已經做完了 , 分析應該也完成了
只不過這個試驗只在ANZCTR (Australian New Zealand Clinical Trials Registry ) 註冊 , 在北美找不到註冊資料
www.anzctr.org.au/Trial/Registration/TrialReview.aspx?id=367929&showHistory=true&isReview=true
況且它的期數( phase ) , 寫著 Phase 4
按照 ANZCTR 的Data field definitions www.anzctr.org.au/docs/ANZCTR%20Data%20field%20explanation.pdf
Phase 4 : post-marketing study to delineate additional information.Trials are done to monitor the toxicity, risks, utility, benefits and optimal use after the efficacy of the drug/medication or intervention has been proven.
小弟還沒弄清楚 , 它為甚麼是 Phase 4
而且它的 sponsor 是 The University of Queensland , 不是藥廠
再由專利來說
NABen 已獲得的美國專利 , 包括用途和多晶型專利
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=0&f=S&l=50&TERM1=Tsai%3B+Guochuan+Emil&FIELD1=INNM&co1=AND&TERM2=&FIELD2=&d=PTXT
用途包含治療精神分裂症的add-on 組合現行藥物的專利 , 還有治療失智症專利
意思就是說 , 拿苯甲酸納來治療精神分裂症和失智症 , 只有心悅一家 , 別無分號 , 除非獲得心悅授權
多晶型專利已拿到 , 共晶型仍在USPTO審核中
所以 , 成功後 , 北美市場應無慮
2.
SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合 , 也已拿到美國專利
Pharmaceutical composition comprising sodium benzoate compound and clozapine, and uses thereof
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=9&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22
它的 [ 權利要求 ] 項 , 重要的有 :
1.包含50至1000毫克的苯甲酸鈉化合物的,25至300mg氯氮平,和藥學上可接受的賦形劑,其中所述藥物組合物是固體劑型,並且其中所述苯甲酸鈉的藥物組合物化合物包括多晶型苯甲酸鈉,其特徵在於X射線粉末衍射圖案包括在反射角2θ處的特徵峰。大約5.9,30.2和31.2度。
3.權利要求1的藥物組合物,其中賦形劑選自硼酸,海藻酸鈉,檸檬酸鈉,透明質酸鈉,殼聚醣,硬脂酸鎂,硬脂酰富馬酸鈉,膠體二氧化矽,滑石,羥基乙酸澱粉鈉,交聯羧甲基纖維素,交聯聚維酮和單寧酸。
沒提到用途 , 就是不限用途的概括性全包
所以 , 成功後 , 北美市場應也無慮

心悅在SCZ領域有BTD
所以 , 現在競爭對手小弟只注意有BTD者
小公司的新藥要讓全世界看得見 , 唯有出色的藥效 , 尤其在未被滿足的醫藥領域更有相乘的效果

再重申一次 , 有請大家指導補充和指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2019/9/7 下午 12:47:34第 614 篇回應
猜想大您好,很感謝您一直以來的分享,也很佩服您新藥方面知識與找研究報告的能力。
小弟沒有醫學或醫藥相關領域的專業訓練,小弟認為沒有醫藥背景又投資心悅的朋友,
最需要的就是與精神藥類或醫學的相關知識,希望您可以多多分享與指導,
有關心悅潛在對手、類似的用藥組合試驗、對手藥物上市的期程,與可能出現的專利攻防等方面的知識。

例如,您與廖兄曾分享澳洲CADENCE-BZ臨床試驗,其招募臨床試驗數從160降到100,
而SND-13的II期招募臨床試驗是52,則此一試驗結果是否會威脅到心悅,
又如不幸因如對方試驗較早完成而獲較早上市,是否影響SND-13上市,
又如前面狀況是否造成出現專利攻防,而這2者各自有什麼勝點。

又例如,請問類於SND-12(Clozaben)為Benzoate與Clozapine(氯氮平)的組合,
因Benzoate有很多研究機構也在進行臨床試驗,可否分享其他以Benzoate配合第1代或第2代精神疾病類藥物,
現已到2期臨床的對手公司/藥物,或可能成為潛在對手的公司/藥物。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/7 上午 10:49:37第 613 篇回應
本版第 612 篇回應 , 說到 SND-13對SCZ患者的生活品質提升 74 %
然而生活品質的提升又與何種症狀相連繫 ?
UCLA學者在1996年發表被引用近4000次的論文

精神分裂症中神經認知缺陷的功能後果是什麼?
What are the functional consequences of neurocognitive deficits in schizophrenia?

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/8610818

也就是說
精神分裂症的神經認知缺陷對患者日常生活有甚麼影響?
該論文提及
精神分裂症患者具有神經認知缺陷,但不知道這些缺陷如何影響患者的日常生活。該評價的目的是確定哪些(如果有的話)神經認知缺陷限制了外部世界精神分裂症患者的功能。
. 最一致的發現是,言語記憶 ( verbal memory )與所有類型的功能結果相關。
. 警覺 ( Vigilance )與社會問題解決和技能獲取有關。
. 卡片排序 ( Card sorting )預測社區功能( community functioning )
. 負性症狀與解決社會問題有關
. psychotic symptoms were not significantly associated with outcome measures(精神病症狀與結果測量沒有顯著相關性) ( 附註: 精神病症狀評定量表(PSYRATS)是一種用於量化妄想和幻覺嚴重程度的方法,通常用於研究和臨床環境,專注於精神病和精神分裂症患者。它由幻聽(AHS)和妄想子量表(DS)組成 , 所以這堛歉sychotic symptoms 或指幻聽 、妄想等SCZ的正性症狀 。 因此我們是不是可以推論 : 生活品質的提升必須著重於負性症狀和認知缺陷的改善? 正性症狀的改善對生活品質沒有顯著的助益 )
結論 :
. 言語記憶( verbal memory )和警覺( Vigilance )似乎是充分的功能結果所必需的。這些領域的不足可能會阻止患者獲得最佳適應,從而成為“神經認知的速限因素 ( neurocognitive rate-limiting factors )”。
大家或許可以比對一下,蔡教授演講的幻燈片
www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
P.64 ~ P.65 有關 MATRICS 的 7 個認知領域 SND-13的臨床療效
我們談過
SND-13針對正性、負性、認知等症狀改善的全面提升 , 這也就不難理解生活品質能夠提升 74 %
生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥、醫生開處方的誘因所在
或許他山之石可以攻錯
我們就來看看Pfizer 的 Ibrance , 這檔CD4/6 抑制劑的小分子藥物
Ibrance在2015/02以二期臨床的優異數據(PFS增倍)獲FDA批准
2018年的銷售額就已超過40億美金 , 研究機構更估計2024年可達90億美元之譜 ( Ibrance has been generating strong sales and is a key driver of the company’s top line. The drug generated sales of $4.1 billion in 2018. With the expanded label, the drug should bring in more sales .)
科技新報對它的報導
<<<
Pfizer 的 Ibrance 在 HR+/HER2- 乳癌的地位確立
Pfizer 的 Ibrance(palbociclib)是第一款進入乳癌市場的 CD4/6 抑制劑,其在荷爾蒙療法失敗 HR+/HER2- 晚期乳癌的臨床三期(PALOMA-3 / NCT01942135)試驗,數據顯示出 Ibrance 合併 fulvestrant 組別之 OS 高於 fulvestrant 的組別(34.9m vs. 28m, p=0.043),其中對第一線荷爾蒙療法敏感的族群,Ibrance 合併療法組別之 OS 更是多出 10 個月。這是第一個 CDK4/6 抑制劑在乳癌治療的 OS 數據,顯示出 Ibrance 不僅在中介指標 PFS 有優異的效果,在可以顯現癌症治療實質效益的 OS 表現亦佳,確立了 Ibrance 與 fulvestrant 的組合邁向 HR+/HER2- 晚期乳癌的標準療法。
>>>
( 摘自科技新報: 從 2018 歐洲腫瘤學學會 ESMO 年會觀察癌症藥物最新發展趨勢
technews.tw/2018/11/23/esmo-cancer-drug-trend/ )
Ibrance 的成功之道 在於
進軍並擴充未被滿足的醫療領域還有強而有力的藥效藥效藥效 , 成為標準療法
回頭看心悅
BTD 就是突破現有藥物的藩籬 不管是療效或副作用 還是生活品質
蔡教授的選題幾乎都著重在未被滿足的醫療領域
選材都集中在具有多重功能或機轉的藥方
我們希望、期待又盼望
心悅所發展的新藥多可以達到預期的優越療效 , 往未被滿足的醫療領域建立標準療法
果能如此 , 那造福患者之餘所附加的銷售額 , 或自不待言

癡心妄想的天方夜譚 ?
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/6 上午 08:30:13第 612 篇回應
在 Wikipedia 中 Antipsychotic 的條項 , 有關精神分裂的子項 說到

en.wikipedia.org/wiki/Antipsychotic

. 一項關於精神分裂症急性精神病發作中38項抗精神病藥物試驗的大型薈萃分析顯示,效應大小(效果量)約為0.5。批准的抗精神病藥物(包括第一代和第二代藥物)的療效差異很小或沒有差異。 這些藥物的功效不是最理想的。很少有患者能夠完全消除症狀。
. 在急性精神病發作後接受維持治療的人進行的為期3年的試驗發現,33%的人獲得了持久的症狀減輕,13%的人獲得了緩解,只有27%的人獲得了令人滿意的生活質量。

我們在本版第608貼文中 , 提到SND-13 2a臨床的結果
www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf
P.63
PANSS-total : ES = 1.76
PANSS-positive : ES = 1.83
PANSS-negative : ES = 1.44 <====================================
PANSS-general : ES = 1.29
PANSS-cognitive : ES = 1.05 <===================================
GSA : ES = 1.35
QLS : ES = 1.66 <===============================================
SANS : ES = 1.25 <===============================================
CGI : ES = 1.20
HAMD : ES = 0.84

P.62 生活品質較基期提升 74 %
生活品質的提升 , 應是藥效的綜合表現
SND-13乃針對正性 負性 認知等症狀的全面提升 , 這也就不難了解生活品質能夠提升 74 %
生活品質的大幅提升 , 或將是患者吃藥的誘因
...

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/2 下午 07:50:49第 611 篇回應
謝謝雲淡風輕大的訊息
廖兄也未卜先知呀,先行教育我們
加上公告的說明
《〈《
市場現況:失智症及併發精神異常是極度嚴重未獲滿足的醫療領域,病患人數龐
大卻又無藥可醫,潛在的藥物市場規模難以確切估算。2018年全球失智人口推估有
5000萬人,但隨著人類平均壽命不斷延長,失智症人數將急遽攀升,且近半失智症患
者伴隨精神行為異常症狀 (Behavioral and psychological symptoms of dementia,
簡稱精神異常,BPSD),例如妄想、幻覺、錯認、躁動、暴力、憂鬱等,更是加重家庭
及社會之照護負擔。然而對BPSD目前尚無核准之藥物,臨床上多以仿單外使用
(off-label use)抗精神病藥物,其卻有提高死亡率以及增加心血管多項副作用之風險
,FDA在2008年發布全面警告 (blackbox warning) 使用抗精神病藥物在老年失智症族
群增加死亡率,可說是雪上加霜。
阿茲海默失智症並非單一機轉疾病,SND51除了抑制右旋胺基酸氧化酉每(酵素)
(D-amino acid oxidase,DAAO),以提高右旋絲胺酸濃度,活化大腦NMDA系統的功能,
是新機轉新藥。不只於此,還可以拮抗類澱粉、tau 蛋白沈澱,具有抗氧化、抗發炎,
抑制乙醯膽鹼酯酉每(酵素)的多重重要機制。本公司早先透過SND14的初步人體臨床
試驗證明,抑制DAAO可恢復輕度失智症患者之認知功能,在此基礎上本公司企圖為更
棘手的失智症併發精神異常,開發出更有效的多機轉單一藥物治療。
SND51原料雖來自天然界,然本公司自行開發並掌握純化、合成、製劑等技術及多項
專利,二期臨床試驗許可以化學藥、並非植物藥申請通過。除了GMP製劑以自有技術
移轉委外生產,本公司及關係企業 SyneuRx Lifescience US Inc.獨力完成所有的
試驗及eCTD IND送件,是國內第一家不需CRO,具備技術能力、自行送件美國FDA的
新藥公司。
》〉》
使得我們更加了解現在市場的狀況
希望公司儘快完成一應作業 ,早日收案
謝謝公司團隊的努力
謝謝大家!
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/9/2 下午 06:14:41第 610 篇回應
公告本公司研發中之失智及併發精神異常治療新藥SND51
(Tannquilynne),通過美國食品藥物管理局(FDA)之新藥
臨床試驗(IND)審批、核准執行二期人體臨床試驗

公開資訊觀測站剛剛發布的 請各位大大請參閱
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/2 下午 05:13:27第 609 篇回應
廖兄的好文又來了 !

SND-5 , 另謀治療失智症+精神失常之出路 , 更為有理

liawbf.pixnet.net/blog/post/49098652

廖兄說 , 失智症+精神失常是非常欠缺有效藥物的未滿足市場 , SND-5另謀出路 , 專治失智症+BPSD , 真心期待闖出治療新戰場
況且 , SND-5比SND-1有更佳的藥動與藥效特性 , 又從蔡教授對SND-5的商標命名( Tannquilynne )意涵 , 更凸顯他的珍視

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/9/1 上午 11:02:24第 608 篇回應
來個復古風吧 !
重新溫習蔡教授在2012/11/10在台灣醫學會的演講幻燈片

Simple Solution for Challenging Questions of CNS Disorders;
One Size Fit It All ?

www.fma.org.tw/2012/PP/P-3%E8%94%A1%E6%9E%9C%E8%8D%83.pdf

知識的累積造就了和初閱時不一樣的體會
除了理論外 , 當然就是試驗結果所透露的蛛絲馬跡
最令人矚目的 , 當然就是SND-13拿到BTD的提升正性症狀 負性症狀還有認知等精神分裂三大領域的療效
為什麼SND-13會拿到 BTD ? 就是因為它突破了現有藥物在負性症狀及認知僅有的些微效果 , 且對SCZ三大領域都產生高的效果量 (effect size )
幻燈片檔案 p.63 列舉了子項目的效果量
PANSS-total : ES = 1.76
PANSS-positive : ES = 1.83
PANSS-negative : ES = 1.44
PANSS-general : ES = 1.29
PANSS-cognitive : ES = 1.05
GSA : ES = 1.35
QLS : ES = 1.66
SANS : ES = 1.25
CGI : ES = 1.20
HAMD : ES = 0.84
各代號的意義 , 請參廖兄的專文 liawbf.pixnet.net/blog/post/47579859
GSA : Global Social Adjustment ;
Subscales rate functional impairment in relationships (with parents, spouse/partner, and friends), recreation, employment, and satisfaction.
Each subscale rates impairment on a scale from 1 to 5 (1 indicating none; 2, satisfactory or good; 3, mild or fair; 4, moderate or poor; and 5, severe or very poor).
效果量意義 , 亦請參考廖兄的系列大文 liawbf.pixnet.net/blog/category/2062005
這些子項的高效果量 , 真的讓人瞠乎其後 目瞪口呆呀!

有請大家補充指導與指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/29 下午 12:45:50第 607 篇回應
心悅又申請專利( 2019/08/29 )
CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF
記得這個標題的專利 心悅已經拿到
或為擴充版

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/28 下午 05:15:08第 606 篇回應
雲淡風輕大
公司向來低調 , 不願多話
在股東常會上 , 蔡教授針對股東的提問也一一解答
當時 , 股東的問題幾乎多圍繞在SND-13臨床 , 感覺上 , 大數據公司 歐盟增辦臨床的措施 , 都只對SND-13收案慢的因應 , 對SND-12並未提及
今天查到的SND-12在歐盟啟動臨床 , 我也很訝異
以前蔡教授曾提起難治性SCZ , 在美國用氯氮平的比例僅有個位數% , 歐盟相對於美國就多得多
或許就是這個因素讓公司在SND-11 ~ 13 都順勢申請了 ? 就等歐盟公告了

公司有在收案慢的議題上做因應 , 相信收案速度將可提升 , 或許大數據公司的幫助會很大 ?
蔡教授低調 , 或許他在遵循一個原則---利多說多了 , 就疲乏了
蔡教授現在所想的 , 大概是大家琅琅上口的那句話---幾年寒窗無人問 一舉成名天下知

穿鑿附會說法
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:雲淡風輕10142966  發表時間:2019/8/28 下午 02:56:52第 605 篇回應
猜想大 公司有發佈SND12在歐洲的相關訊息嗎 怎感覺公司國內好像沒有相關新聞 都好像是國外才有新聞
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/28 上午 10:12:16第 604 篇回應
SND-12 臨床試驗2019/07/12在歐盟開辦

www.clinicaltrialsregister.eu/ctr-search/trial/2017-001170-42/DE

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/25 下午 05:31:20第 603 篇回應
謝謝廖兄的大文分享
林楊藍等3位醫師的最新研究報告 , 探討D-榖胺酸 , D-絲胺酸 , D-丙胺酸和AD與認知缺陷的關聯

liawbf.pixnet.net/blog/post/49080288

另外 , 小弟重溫蔡教授在2017接受Healthcare & Lifesciences Review的專訪
蔡教授談到
<<<
2010年有一位病人家屬找上我,這名病患深受思覺失調(Psychosis)所苦,且所有的療法都對他無效。評估這名病人的表現及病史之後,我發現唯一的機會是用電療法(shock treatment)。但這近乎天方夜譚,當時除非透過法庭決議,加州的規範禁止16歲以下的病人接受這種治療 。在走投無路的情況下,我建議嘗試我研發的化合物作為實驗性治療,而這名病人竟奇蹟式地好轉。
>>>
來源: www.syneurx.com/2017/02/10/article06/

蔡教授所說的 < 我研發的化合物 > 究竟是指 NaBen 或 sarcosine ???
蔡教授在2004年3月1日出了sarcosine附加抗精神病藥物治療精神分裂症的報告 ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/15023571 )
在2009年4月開始在台灣進行NaBen對精神分裂症的附加治療
以這樣的時間點來推測
這個蔡教授口中的< 我研發的化合物 > 或是指 NaBen ?
假如是這樣 , 這很有可能是 NaBen 於西方治療SCZ的一個實證案例 ?
假如有大大知道實情 , 請不吝分享

僅供參考
謝謝大家
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會員:GG10148490  發表時間:2019/8/10 下午 12:57:31第 602 篇回應
此檔消息封閉, 攤平絕對是下下策

建議:
(1) 先出場觀望, 等有明確消息再進場也不遲
(2) 守住持股, 短期別關心6575股價
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會員:seniorbbs10144999  發表時間:2019/8/8 下午 04:09:33第 601 篇回應
子彈打得差不多了......唉.....修行三年了.........
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會員:小亞10135608  發表時間:2019/8/8 下午 02:18:14第 600 篇回應
心悅108年6月現金增資50元,現在股價接近46元,小散戶或許可以吃一下增資大咖股東的豆腐了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/7 上午 11:46:50第 599 篇回應
598貼文上傳後 , 才突然想起
我們或許可以從SND-13所要測定的療效項目中 , 來猜測心悅公司有無考慮用於減輕該等附加藥物副作用所需單寧酸的劑量 ?
由查看SND-13 Outcome Measures 項目 , 似乎是有喔?!

Primary Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:隨機治療後8週]
PANSS總分與基線的平均變化

Secondary Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:治療後8週]
PANSS總分與基線的百分比變化

陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:治療後8週]
在PANSS總分中從基線減少20%或更多的受試者的百分比

PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分[時間範圍:治療後8週]
PANSS子量表得分和Marder PANSS因子得分的百分比變化

個人和社會績效(PSP)量表[時間範圍:治療後8週]
個人和社會績效(PSP)規模的百分比變化

Other Outcome Measures :
陽性和陰性症狀量表(PANSS)[時間範圍:64週]
維持PANSS總分的治療效果

個人和社會績效(PSP)量表[時限:64週]
維持PSP量表的治療效果

精神分裂症生活質量量表(SQLS)[時限:64週]
精神分裂症生活質量量表(SQLS)中治療效果的百分比變化和維持

臨床總體印象 - 嚴重程度(CGI-S)和 - 改進(CGI-I)[時間範圍:64週]
臨床總體印象 - 嚴重程度(CGI-S)和 - 改善(CGI-I)治療效果的百分比變化和維持總體和陰性症狀

漢密爾頓抑鬱量表(HDRS)[時限:64週]
漢密爾頓抑鬱量表(HDRS)的百分比變化

血清分析[時間範圍:12週]
血清藥代動力學評估,DNA評估和神經遞質標誌物評估

治療 - 突發不良事件(TEAE)[時間範圍:64週]
TEAE的發生率和TEAE引起的研究退出發生率

辛普森 - 安格斯錐體外系副作用(SAS)量表[時間範圍:64週] <==================================
Simpson-Angus錐體束外副作用(SAS)量表的變化百分比

異常不自主運動量表(AIMS)[時間範圍:64週] <===============================================
異常不自主運動量表(AIMS)的百分比變化

Barnes Akathisia評定量表(BARS)[時限:64週](附註:靜坐不能評定量表) <=======================
Barnes Akathisia評定量表(BARS)的百分比變化

哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)[時間範圍:64週] <=================================
根據哥倫比亞 - 自殺嚴重程度評定量表(C-SSRS)評估自殺率

實驗室測量(如血液學,生物化學,尿液分析)[時間範圍:64週]
隨著時間的推移,實驗室測量(例如,血液學,生物化學,尿液分析)的變化和變化

生命體徵(如體溫,心率,呼吸率,血壓)[時間範圍:64週] <=====================================
生命體徵(例如,體溫,心率,呼吸率,血壓)隨時間的變化

體重(例如,BMI,單位為kg / m2)[時間範圍:64週] <===============================
體重變化(例如,BMI,kg / m2)隨時間的變化

心電圖(ECG)參數[時間範圍:64週]
隨著時間的推移,心電圖(ECG)參數的變化

敬請補充指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/7 上午 11:17:56第 598 篇回應
今天想到一個問題

SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)
NABEN當量功效 > SB當量功效
上一則貼文的專利內文圖表 告訴我們單寧酸與苯甲酸鈉在療效方面的劑量配合問題
但單寧酸的功能(請詳參以前貼文)還可以緩和甚或消弭其他典型或非典藥物的副作用 , 只要劑量夠
不知心悅在設計SB與TA的組合比例時 , 有無考慮此一附帶減輕副作用的效果 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/8/2 下午 05:23:28第 597 篇回應
今天恰巧看到廖兄對NABEN的解析(有悅友提問)
SND-13 = NABEN = SB(API) + TA(塑形劑)
NABEN當量功效 > SB當量功效
這是小的一直以來也想知道的答案

在心悅 Compositions containing benzoate compound and tannic acid for treating central nervous system disorders 專利中的圖表有多種組合的小鼠前脈衝抑制(PPI)試驗(點入可以放大)
維基百科說 : 精神分裂症的PPI缺乏或破壞,可能與感覺氾濫和認知碎片化過程有關。
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US211850832&tab=DRAWINGS&_cid=P22-JYTTFS-60461-4
這些試驗結果的圖表 , 或許可以提供我們估量苯甲酸鈉加上單寧酸後的溢出功效

謝謝廖兄
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2019/7/28 上午 10:55:28第 596 篇回應
前天偶而看到Sigma公司sodium benzoate的廣告
點進一看 , 竟然附有苯甲酸鈉的研究論文
其中有一篇是南京醫科大學於2012 所發表的論文 , 叫做

D-Serine Regulates Proliferation and Neuronal Differentiation of Neural Stem Cells from Postnatal Mouse Forebrain
(D- Serine調節出生後小鼠前腦神經幹細胞的增殖和神經元分化)

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6493339/

維基百科對 Neural stem cell (神經幹細胞)的描述
[神經幹細胞(NSCs)是自我更新的多能細胞,其首先產生放射狀神經膠質祖細胞,其在胚胎發育期間產生所有動物的神經系統的神經元和神經膠質。一些神經祖細胞幹細胞在成年脊椎動物大腦的高度受限區域中存活,並在整個生命過程中繼續產生神經元。…神經幹細胞增殖會因衰老而下降。] 詳參 : en.wikipedia.org/wiki/Neural_stem_cell

南京醫科大學的論文
簡單的說 , 是在研究D-絲氨酸對原代培養神經幹細胞(NSCs)增殖,遷移和分化的影響。
其中提到
. NSCs 自身會合成並釋放D-絲氨酸。
. DAAO, MK-801(非競爭性NMDA受體拮抗劑)都會抑制NSCs的增殖
內源性D-Serine可以減輕DAAO, MK-801對NSCs增殖的抑制 , 外源性D-Serine不能影響NSCs的增殖 , 但苯甲酸納也可以降低DAAO對NSCs增殖的抑制
. D -Serine ,DAAO和MK-801 都不影響NSCs的徑向遷移距離。
. D-絲氨酸顯著促進NSCs的神經元分化。NaB對分化沒有顯著效果。DAAO或MK-801顯著抑制神經元分化 , D-絲氨酸或NaB可以減輕DAAO誘導的NSCs神經元分化的抑制。D - 絲氨酸也可以減輕MK-801誘導的神經元分化抑制。
. DAAO抑制NSCs中谷氨酸誘導的Ca 2+瞬變
. DAAO會抑制NSCs中ERK1 / 2,CREB和GSK-3β的磷酸化等有關NSCs增殖分化途徑的信令

這篇論文是用出生的小鼠來試驗 , 且在體外
也就是說是生長中的小鼠 , 且非體內
和成年小鼠的NSCs會否有所差異?
但這個結果或許也可以提供我們對該等生化反應的一個參考
DAAO會顯著抑制NSCs的神經元增殖和分化
內源性D-絲氨酸可以減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用並且還會顯著促進NSCs的神經元增殖和分化
然而DAAO會代謝掉D-絲氨酸 ,
在健康人的體內形成一種動態平衡的穩態狀況 , 維持健康的循環
但在思覺失調患者的體內(大腦內) ,DAAO濃度顯著較健康者增加 , DAAO和內源性D-絲氨酸失衡
蔡教授的這一招 --- DAAO抑制劑 , 抑制了DAAO , 同時增加了內源性D-絲氨酸
對NSCs而言 , 不但減輕DAAO對NSCs神經元增殖和分化的抑制作用 , 同時增加的內源性D-絲氨酸也促進NSCs的神經元增殖和分化
心悅的SND-51 , SND-1系列 都是DAAO抑制劑
SND-1系列穿過BBB沒問題 , SND-51分子較大或有無法穿越的疑慮(?) , 然其代謝物沒食子酸( GA ) ,也是一種DAAO抑制劑 , 對穿越小鼠BBB亦已被偵測
patentimages.storage.googleapis.com/70/c1/b8/7dbd79cc943e44/PCTCN2016076128-appb-300005.png
patentimages.storage.googleapis.com/3e/e5/6f/d9495b32168cfb/PCTCN2016076128-appb-300009.png
內源性D-絲氨酸對神經的發生( neurogenesis )有顯著的促進功能 , 這對療效和認知有幫助嗎?
神經幹細胞增殖會因衰老而下降 , 蔡教授亦曾提示 SND-13的臨床越年輕的患者效果越好 , 但是否與此機制亦有所關係 , 也頗令人好奇

敬請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/23 上午 08:37:59第 595 篇回應
安心終老》日夜顛倒、暴躁、妄想…失智警訊
04:102019/07/22 中國時報 林周義

www.chinatimes.com/newspapers/20190722000473-260114?chdtv

台灣約有28萬人罹患失智症,預計將在2065年逼近90萬人,目前仍有一半以上的失智患者尚未確診。醫師分析,原因在於重度失智者可能已臥床、失能,或是輕度失智誤以為自己只是記憶不好,而未前往就醫。

persistence market research 即將出版的
Cognitive Impairment Disorders Treatment Market:Global Industry Trend Analysis 2013 to 2017 and Forecast 2018–2026
www.persistencemarketresearch.com/market-research/cognitive-impairment-disorders-treatment-market.asp

Some of the key players leading in cognitive impairment disorders treatment market are: Eli Lilly and Company, AstraZeneca, Bristol-Myers Squibb, Pfizer, Minerva Neurosciences, Intra-Cellular Therapies, Avineuro Pharmaceuticals, SyneuRx, Lundbeck, AB Science SA, AbbVie Inc, CHA Bio & Diostech Co Ltd, Echo Pharmaceuticals BV, Eisai Co Ltd, GlaxoSmithKline Plc, Grifols SA, Immungenetics AG, Otsuka Holdings Co Ltd, Merck & Co Inc, Kyowa Hakko Kirin Co Ltd and others.

茲舉沒食子酸(gallic acid) 對認知的論文供參(還有不少論文無以備載)
1.
沒食子酸可預防腦室內注射鏈脲佐菌素引起的記憶缺陷和氧化應激。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/24036471

GA的長期施用顯著地預防了ICV-STZ大鼠的認知缺陷和生化改變。這些發現強調了GA通過增強腦抗氧化防禦系統在ICV-STZ大鼠中的有益作用。因此,它可能具有治療SDAT(散發性阿爾茨海默氏型)的治療價值。

2.
沒食子酸可改善大鼠慢性腦灌注不足引起的認知,海馬長時程增強缺陷和腦損傷。
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/26031016

腦低灌注缺血(CHI)在神經元損傷和行為缺陷中具有重要作用,包括記憶和長期增強(LTP)損傷。在大鼠的永久性雙側頸總動脈閉塞中檢測了沒食子酸(GA)對記憶,海馬LTP和細胞活力的保護作用。
結果表明,沒食子酸通過其抗氧化和清除自由基的特性減弱了CHI誘導的行為和電生理缺陷,並對腦細胞活力具有顯著的保護作用。

3.
沒食子酸對大鼠癡呆型阿爾茨海默病的影響:電生理學和組織學研究
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4892325/

Results:
Data showed that LTP amplitude and area under curve significantly impaired in AD rats (P<0.001), while significantly improved in AD rats treated with GA (P<0.05, P<0.01).

結論:
目前的研究結果表明,GA可以減少神經損傷和腦澱粉樣蛋白神經病理學,並通過清除自由基和抑制Aβ的寡聚化來改善認知功能,但對健康大鼠沒有影響。

4.
沒食子酸破壞Aβ1-42聚集並挽救APP / PS1轉基因小鼠的認知衰退
www.biorxiv.org/content/10.1101/258848v1

GA口服不僅改善了早期AD小鼠(4個月大)的空間參考記憶和空間工作記憶,而且顯著減少了晚期AD小鼠(9個月大)在空間學習、參考記憶、短期識別、空間識別和空間工作記憶較為嚴重的缺陷。
Microsoft® 翻譯
在GA治療的晚期APP/PS1 AD小鼠中,海馬長期增強 (LTP)也顯著升高。
分析表明,GA能減少Aβ1-42聚合所形成有毒寡聚物和纖維蛋白。

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/21 下午 12:34:22第 594 篇回應
本版第 589 篇我們曾提起
[
TA代謝成分子量低得多,可吸收的單寧,在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。
TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸,連(鄰)苯三酚,間苯三酚,最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收,相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此,沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者;
]
所以 , 沒食子酸(GA),連(鄰)苯三酚,間苯三酚 有可能成為進入大腦的有效生物活性化合物
由這篇論文
Gallic acid bioavailability in humans
www.researchgate.net/publication/287308102_Gallic_acid_bioavailability_in_humans
談到
所有多酚都在我們體內結合形成O-葡糖苷酸,硫酸酯和O-甲基醚。(All polyphenols are conjugated in our body to form O-glucuronides, sulphate esters and O-methyl ethers. )
又由另篇論文中
Polyphenols journey through blood-brain barrier towards neuronal protection ( 多酚通過血腦屏障邁向神經元保護 )
www.nature.com/articles/s41598-017-11512-6
旨在模擬沒食子酸(GA)及其代謝物連(鄰)苯三酚...等O-葡糖苷酸化、硫酸化或(和)甲基化後對通過BBB的探討
他們除了自己的試驗外 , 也提到Youdim及其同事指出,一些(聚)苯酚代謝物在體外跨膜擴散(例如硫酸鹽和葡糖苷酸)溶液與它們的親脂性,其中極性較小的(例如甲基化)衍生物達到比更極性(附註:更親水性)的衍生物有更大攝取量。
這或許有助於想像蔡教授所揭示的 TA 的沒食子酸酯越多,療效越好的動物試驗結果
或為這些代謝物通過BBB的量若可以越多 , 所形成的神經保護效應越好

另外
沒食子酸(GA)有甚麼功能呢?
伊朗學者在2019/3幫我們整理GA在各領域的功能

沒食子酸在健康和疾病中的藥理作用:機理綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6528712/

該文[表1]為其功能的總括
包括: 抗炎、心血管 、胃腸道、新陳代謝、神經心理、口腔健康、輻射誘發的毒性、泌尿生殖系統、皮膚、惡性腫瘤等林林總總超過百項的功效
有興趣的大大可前往參考

TA 及其代謝物GA...等或許可在我們的外周系統及大腦產生多樣化的治療預防綿密網
對於人類 AD 的治療和預防成效如何?
有待未來分曉

有請大家指導指正和補充
僅供參考
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/18 下午 04:49:10第 593 篇回應
請大家參考一下

慈濟大學藥理暨毒理學研究所李美儀博士的博士論文

論文名稱: 甜菜鹼及苯甲酸鈉調節K他命之自我給藥增強作用及復發行為

ndltd.ncl.edu.tw/cgi-bin/gs32/gsweb.cgi?randomimg=via.pS_1563437909&validpath=%2Ftmp%2F%5Enclcdr__doschk%2Fvia.pS_1563437909__ZDJlODht&validinput=d2e88m&check=%E7%A2%BA%E5%AE%9A

結果顯示甜菜鹼可取代glycine合併glutamate引起NMDA受體調節的興奮性場域電位,而苯甲酸鈉合併glutamate的起效時間則較長,與另一D-型胺基酸氧化酶抑制劑 compound 8類似,推測需要時間增加D-serine的濃度才能誘發NMDA受體調節的興奮性場域電位。在K他命自我給藥行為中顯示甜菜鹼及苯甲酸鈉能減緩K他命FR及PR shcedule自我給藥增強效應;在K他命酬賞記憶消除(extinction)、強迫戒斷(forced abstinence)期間給藥或前處理甜菜鹼及苯甲酸鈉皆可減緩K他命覓藥行為復發;然而,這兩個化合物皆不影響食物的增強效應與覓食行為,兩者具有臨床治療K他命成癮的潛力。

千里之遙的題外話:
這讓人想起 JNJ 治療抑鬱症的 ESketamine
和苯甲酸鈉不知會不會有連結?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 08:29:05第 592 篇回應
皰疹病毒跟阿茲海默症有甚麼關係?
哈佛大學的研究
HHV-6和HSV1顯著加速阿爾茨海默氏症模型中澱粉樣蛋白斑塊的產生

hhv-6foundation.org/alzheimers-disease/harvard-scientists-show-that-amyloid-plaques-are-an-antimicrobial-response-to-herpesvirus

而甚麼是HHV-6和HSV1 ?
人類皰疹病毒6(HHV-6): HHV-6A和HHV-6B是Betaherpesvirinae亞科和Roseolovirus屬中的雙鏈DNA病毒。HHV-6A和HHV-6B感染了幾乎所有已經測試過的人群。HHV-6A被描述為更具神經毒性,因此在患有多發性硬化等神經炎症疾病的患者中更常見。阿爾茨海默病患者的大腦中HHV-6(和HHV-7)水平也升高
單純皰疹病毒第一型(herpes simplex virus; HSV1) : 第一類型單純皰疹(HSV-1)與口腔周圍、眼角膜結膜炎及上半身感染的皮膚炎有關;

該文指出
哈佛大學的研究人員研究了神經元如何對皰疹病毒HSV1和HHV-6的存在做出反應,並發現這些皰疹病毒可在24至48小時內迅速誘導澱粉樣蛋白斑塊的產生。該研究的結果支持了他們早期的假設,即β-澱粉樣蛋白(Aβ)沉積和纖維化是對病原體的先天免疫反應,可以在正常情況下保護大腦。

然而,最終,Aβ功能失調的積聚可能導致斑塊和其他神經病理學的加速發展。
作者指出,隨著年齡的增長,適應性免疫和血腦屏障完整性的下降可能使HSV1通過嗅覺途徑進入中樞神經系統,並允許增加大腦中的病毒複製。

作者指出,過度活化的Aβ沉積可能導致神經炎症,神經病理學和神經元死亡加劇。因此,皰疹病毒感染引發或加劇的澱粉樣變性可能有助於AD。

論文在此
www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30001512

而這跟心悅又有甚麼牽扯?
SND-51(TA)及其降解物沒食子酸( gallic acid , GA)也有抗HSV-1 和HHVs
請參如下論文:
1.
Anti-Herpes Simplex Virus Type 1 Activity of Specially Selected Groups of Tannins.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30134445

一般而言,一系列鞣花單寧顯示出對抗HSV-1複製的活性明顯強於gall單寧。六種測試的鞣花單寧表現出明顯的活性:epiacutissimin B(選擇性指數,SI> 60.6),epiacutissimin A(SI> 55.5),acutissimin A(SI> 34.8),mongolicain(SI> 32.5),VgSBuSH(SI> 24.6)和VgOMe(SI> 22.0)。四種gall單寧類化合物在較低但仍然顯著的程度上抑制HSV-1的複制:Gal-04B(SI> 35.7),Gal-04A(SI> 28.5),Gal-11M(單寧酸)(SI> 25)和Gal-05M(SI = 15.6)。
2.
Anti-HSV-1 and anti-HIV-1 activity of gallic acid and pentyl gallate.

www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18797755

本文研究了GA和15種沒食子酸酯對單純皰疹病毒1型(HSV-1)和人類免疫缺陷病毒(HIV-1)複製的抑製作用。在初步篩選這些化合物後,GA和戊酸沒食子酸酯(PG)似乎是最有效的抗HSV-1複製的化合物
3.
Homology Modeling of DNA polymerases of Herpesviridae family and structure-based virtual screening for inhibitor identification
皰疹菌群家族DNA聚合酶的同源建模和基於結構的虛擬篩選,用於抑制劑鑒定

www.japsonline.com/admin/php/uploads/1718_pdf.pdf

From the study it is found that alliin and gallic acid exhibit good binding affinity than acyclovir and other natural compounds. So, here we purpose that these two compounds can be potential candidates to inhibit Herpesviridae family.
研究發現,與亞麯黴素和其他天然化合物相比,阿林和沒食子酸具有良好的結合親和力。因此,在這裡,我們的目的是,這兩種化合物可以作為潛在的候選物來抑制皰疹菌家族。
請參表3

我們說了那麼多AD的可能成因
SND-51似乎都能劍及履及
唯實際臨床如何表現 讓人頗為好奇和期待

有請大家指導指正和補充
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/17 下午 03:19:48第 591 篇回應
廖兄又發表最新文章

台大心理系的整合神經科學與行為學實驗室發表以肌胺酸(sarcosine)對SCZ的動物模型之神經與認知的效果研究

liawbf.pixnet.net/blog/post/49028004

廖兄並附有原論文連結及個人心得

Therapeutic potential and underlying mechanism of sarcosine (N-methylglycine) in N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor hypofunction models of schizophrenia
journals.sagepub.com/doi/abs/10.1177/0269881119856558

謝謝廖兄的分享
謝謝大家 !
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/15 下午 04:46:11第 590 篇回應
昨日剛提到 TA 對AD小鼠模型的試驗報告
今天新浪醫療網就報導了哈佛學者對於AD的研究觀點

治療阿爾茨海默病最佳靶點?研究揭示調節大腦炎症的基因開關
來源:藥明康德 2019-07-15

med.sina.com/article_detail_103_2_68512.html

阿爾茨海默病(AD)患者大腦中的澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結是AD患者的主要特徵之一。然而,“如果只是有澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結,你可能很長時間,甚至一生都不會患上AD。”哈佛大學醫學院的Rudoph E. Tanzi教授說。
他認為,是澱粉樣蛋白沉積和tau蛋白纏結導致的神經炎症,才是殺傷神經元的主要原因,而這會導致認知能力下降。

Tanzi博士的實驗室在2008年發現了一個與AD患者的神經炎症相關的基因,它叫CD33,編碼小膠質細胞(microglia)上的一個受體。小膠質細胞是大腦中的“清潔工”,它幫助清除大腦中的“垃圾“,包括澱粉樣蛋白和纏結。然而,2013年,Tanzi博士和他的同事們發現,如果CD33高度表達,那麼小膠質細胞會從”清潔工“變身為”神經元殺手“,激發神經炎症的產生。

CD33是打開神經炎症的開關,而TREM2是關閉神經炎症的開關。

這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。

附註 :
大家都看到了 最後面的敘述
[ 這個結果表明,TREM2在CD33的下游控制神經炎症。“Tanzi博士說。進一步研究表明,CD33和TREM2能夠通過調節IL-1β和它的受體IL-1RN活性來提高或降低免疫細胞的活性。]

...通過調節IL-1β...

IL-1β 似曾相識喔!
昨天本版第 589 篇貼文---TA 對AD的小鼠試驗報告提到
[ 5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。]
這是說SND-51也有這個效果

本版第 577 篇貼文 , 提到 NB (SND-14)也有這個效果
[ Kalipada Pahan教授等學者 也發表了

Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/

提到
NaB was found to inhibit LPS-induced expression of inducible NO synthase (iNOS), proinflammatory cytokines (TNF-α and IL-1β) and surface markers (CD11b, CD11c, and CD68) in mouse microglia.
Similarly, NaB also inhibited fibrillar amyloid β (Aβ)-, prion peptide-, double-stranded RNA (polyinosinic-polycytidylic acid)-, HIV-1 Tat-, 1-methyl-4-phenylpyridinium+-, IL-1β-, and IL-12 p402-induced microglial expression of iNOS. ]

這是巧合嗎?
各方學者專家致力於尋找AD的成因和治療方法
然SND-14 , SND-51的多靶點效能大部分多能與之結合
在在都說明了蔡教授選材的專業和先見

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10136148  發表時間:2019/7/14 上午 11:06:57第 589 篇回應
雖然幾天前Novartis,Amgen停止了BACE抑制劑CNP520所進行的預防阿茲海默症臨床計劃
CNP520是他們所研發設計的非天然化合物 , 且用APP轉基因小鼠
2018出版的試驗報告並沒有認知方面的對照比較 , 詳參該試驗報告
The BACE‐1 inhibitor CNP520 for prevention trials in Alzheimer’s disease
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6220303/

但現在我們依然要來回顧單寧酸對認知的動物試驗報告
這是多位美日學者於2012共同發表的

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理

www.jbc.org/content/287/9/6912.long

他們用的是PSAPP小鼠模型(攜帶突變型人類APP和早老素-1轉基因)
並嚴格使用從該育種策略(詳參該論文)獲得的PSAPP和WT同窩仔進行所有分析。因此,該研究使用的所有小鼠都具有遺傳可比性。
他們用六組小鼠來做對照比較 , 獲得以下結論:
1. 口服單寧酸的治療可減輕PSAPP小鼠的多動和認知障礙
.. TA可以防止與PSAPP轉基因表達相關的新物體識別障礙
.. 口服TA抑制PSAPP轉基因相關的受損空間參考學習
.. TA阻止PSAPP轉基因相關的空間記憶障礙
.. 通過TA的6個月治療方案 , 預防PSAPP小鼠的認知障礙
.. 雄性和雌性小鼠未發現差別
2. 單寧酸改善腦澱粉樣變性的加速小鼠模型的Aβ病理學
3. 單寧酸抑制了的PSAPP小鼠腦內澱粉樣蛋白APP的代謝
4. 單寧酸減少Aβ產生並抑制神經元樣細胞中形成澱粉樣蛋白的APP代謝
5. 單寧酸減輕PSAPP小鼠的神經炎症
.. 口服TA減少了PSAPP小鼠的小神經膠質細胞增生,星形細胞增多和促炎細胞因子TNF-α和IL-1β的表達。

另外學者們也提供單寧酸相關的討論

1. TA是植物衍生多酚的單寧類成員,並且存在於許多草本植物和木本植物中。
其特徵在於可變數目的沒食子酸酯 (蔡教授說數目越多效果越好)。
與其他多酚類似,單寧具有抗氧化/清除自由基,抗病毒/細菌,抗癌,抗誘變和抗炎作用。鑑於這些多效生物活性,TA已經產生了有希望的抗癌,心肌梗塞和腎衰竭的臨床結果。

2. 這項研究中,以30 mg / kg /天的TA劑量給小鼠口服。TA在囓齒動物中具有良好的耐受性,LD50高達2,260mg / kg,同樣,人體每日耐受TA的攝入量為13.6克/ 60公斤。
臨床上一直不擔心副作用,沒有觀察到與小鼠TA治療相關的不良事件的證據,包括異常行為,體重改變或食物攝入量或死亡率。

3. 重要的是要考慮TA如何發揮其生物效應。該化合物是一種高分子量分子,不易穿透細胞或自由穿過血腦屏障。儘管如此,TA代謝成分子量低得多,可吸收的單寧,在包括大腦在內的各種器官中具有生物活性。
TA通過連續的酶促作用降解為沒食子酸,連苯三酚,間苯三酚,最後降解為乙酸和丁酸。特別是 沒食子酸的口服給藥在囓齒動物約60分鐘內被腸道吸收,相當於人類的76分鐘。黃酮類化合物包括沒食子酸酯也已經顯示進入囓齒類動物的腦中。因此,沒食子酸酯部分可能是介導我們系統中TA生物活性的候選者; 然而,未來的研究有必要確定TA中的那種化學結構在減輕Aβ病理學中起關鍵作用。

小的天方夜譚的想像
TA在外周系統發揮 抗糖尿病 、抗氧化應激 、抗炎症 、抗動脈粥樣硬化 、抑制乙酰膽鹼酯酶(AChE)、預防高血壓和高脂血症肥胖…等多種功能 , 盡量降低體內引發AD的壓力
而在腦內 , 就如學者所言 , 或許用我們還不知的生化反應起著關鍵的作用
單寧酸對於鼠體來說 , 能夠預防減輕小鼠的認知障礙 , 然而對人體也能嗎?
蔡教授說
私募來的資金 , 要用來啟動二期的SND51(AD)或三期的SNG-12(MDD)
或許就私募金額來說 , 應以先著手SND51(AD)較有可能
SNG-12(MDD)的進行 , 或在有較大授權金的情況下開展

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