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供參,摻雜臆測,不可做為投資依據!
Q1. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,p-143(內文頁面) p-196(pdf頁面)
肺間皮癌將於2022年8月解盲,如解盲成功,本公司預計在一年內取得藥證並於2023年第三季上市銷售,相關之市場布建費用估計於2023及2024年將各須支出新台幣400,000千元,請問
這是公司自己要布建銷售通路,自己賣的意思嗎?
美女CFO回信:相關市場通路的布建費用的估計,是交易所審查時請我們先假設未來會委由CSO公司開拓銷售通路為前提所做的估計,但是我們也不排除分區授權這個選項。但如果是走分區授權,這些銷售費用會比較難估計。
高雄現埸
老揚:所以還是會以分區授權為主吧?
美女CFO:嗯…….
Q2.
2021/06/21 Nanotein拿到Biotech Top 10時,有揭露已經給幾家做CAR-T的公司,送去做Beta-testing(驗收測試)了!當時Polaris北加廠生產研究用的nanoparticles!2021年底打算生產GMP的reagent!
2022/04/15 Nanotein的官網有聘請到一位LNP的專家Zach Imam,同時也看到了test kit的產品兩瓶STEM-T and APEX-T reagent!
並同時呈現優於競爭對手
CD8+ Tscm cells 55X、CD4+ Tscm cells 13X、Total T cells 6X!
我們知道世界上做CAR-T medium reagent,最大最好的有Thermo Fisher, Bio-Techne R&D Systems, Agilent technologies……..
請問
a. test kit已經做出來了,距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?
b. 所謂的競爭對手是這幾家嗎?
c. 對方有沒有對Nanotein的產品產生過興趣?
d. 有談過合作、代理、授權、併購之類的嗎?
高雄現埸
琛哥:這個你要去問Nanotein呀!
老揚:可是test kit和量產都是北極星做的呀!a題總可以回答吧?test kit距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?如果Nanotein有下單,生產的出來嗎?
琛哥:嗯,可以。(點點頭)
「鬼叔」:刀董說Nanotein年底有機會接單量產,琛哥認同技術上沒問題了,美女CFO在答覆第5題時有證實,錢是2023年7月才會入帳的!中間為什麼差了半年?答案也在Q3&Q5!
Q3. 成都廠建築物及佔地面積是北加廠的十倍之大,從2022/04/11上市前公開說明書看到,目前是在做ADI的凍乾製程為主。員工數從去年的27人→增加到33人!
剛向母公司借貸的2千萬美金,請問
a. 是要增加做E. coli的生產線嗎?是300L產線嗎?
b. 有沒有拿到中國的cGMP?
c. 是不是要做Nanotein的medium需要的抗體?
d. 有提到也要做哺乳動物細胞,這是紅海市場,考量點是?
高雄現埸
琛哥+CFO回答
a. 是的,是做E. coli的生產線。
老揚:是300L產線嗎?
答:是的。
老揚:是disposable嗎?
答:是的,是一次性的。
b. medium不需要中國的cGMP
c. 就是要做Nanotein的medium需要的抗體
d. 哺乳動物細胞也是要做Nanotein的單抗!
「鬼叔」:刀董說Nanotein年底有機會接單量產,琛哥認同技術上沒問題了,美女CFO在答覆第5題時有證實,錢是2023年7月才會入帳的!中間為什麼差了半年?答案就在這裡→因為成都廠產線擴充需要時間!
Q4. mRNA代工,楊育民董事有介紹公司與Moderna交流過嗎?
同Q6
Q5. 2022/04/26法說有說,北加廠產線接近滿載!但是目前只有簽約三家代工,Helix BioMedix and Primmune 兩家,自2019年開始的營收貢獻看,不可能讓300L產線的北加廠產線接近滿載!請問
a. 是因為第三家代工→Nanotein有大單量產才滿載的嗎?
b. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,2023年現金收支預測,2023/07月開始,營收十級跳為每月7325萬,這是預估Nanotein的代工收入?還是MPM的ADI代工收入?
美女CFO回信:
(a) 北加工廠同時也要生產ADI 啊,所以產能是有限的。
(b)2023年營收的估計部分是來自Nanotein ,另一部分是MPM拿到藥證後的估計銷貨收入。
Q6. 北加廠300L產線就可以做很多事了,請問
a. 與UCI Dr. Felgner的合作,進度如何?是否已掌握關鍵LNP及RNA修飾技術?
b. 會等到宜蘭廠成立後才有mRNA代工嗎?
高雄現埸
老揚:跟UCI的簽約已經半年了,剩半年,關鍵技術轉移順利嗎?
琛哥:跟UCI做的是universal vaccine(所有冠狀病毒株和變種病毒株)!現在是second quarter,每個禮拜都會開會,進度很順利!蔡博士是Felgner的得意門生,Felgner的老婆也是台灣人,他們關係非常好!Felgner跟美國政府申請到一個project,他同時也把Polaris納入成這個project的技術公司!
美女CFO:北加廠主要還是做ADI為主!
「鬼叔」:從以上的對話推估,北加廠ADI、成都廠Nanotein、宜蘭廠mRNA的主軸是成型了!當然只是小量生產臨床實驗用的ADI、mRNA universal vaccine、Nanotein medium test kit,都將是北加廠的工作無誤!
最重要的是→關鍵技術轉移順利!Polaris也間接變成拿美國政府計劃資金的公司!
Q7. 感謝公司一直在創造公司的價值,關於投資人最關心的ADI-PEG 20授權/賣斷,請問
a. 有意願合作的藥商們,有來接觸過嗎?
b. 從2022/04/26法說看到公司傾向採分區授權/賣斷?(如大中華地區、非大中華地區!),目前公司的想法是
會一次賣斷?還是會以第二張藥證、第三張藥證為milestone?還是會以銷售額達標為milestone?
c. 目前,那一個區域談的比較順?
美女CFO回信:
就算目前有在洽談授權/賣斷,現階段也無法跟投資大眾說得很具體,Q4也是類似的情況。但是長官們明天還是會著墨一些他們對授權的想法與策略。
高雄現埸
老揚旁敲側擊:肝癌WWOX-GG要拿CFDA藥證,需要在大陸重啟實驗嗎?
琛哥:這個會委託大陸那邊的藥商處理CFDA藥證!
老揚:類似合一,大陸藥證授權大陸的藥商申請嗎?
琛哥+美女CFO:都點點頭!
「鬼叔」:哲哥在台上說,上市之後就會有消息陸續出來!琛哥+美女CFO都認同,大陸藥證授權大陸的藥商申請,你們說這是什麼意思呀!?
不管是哪一區申請的比較順,分區授權都已是現在進行式了!
1. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,p-143(內文頁面) p-196(pdf頁面)
肺間皮癌將於2022年8月解盲,如解盲成功,本公司預計在一年內取得藥證並於2023年第三季上市銷售,相關之市場布建費用估計於2023及2024年將各須支出新台幣400,000千元,請問
這是公司自己要布建銷售通路,自己賣的意思嗎?
2. 2021/06/21 Nanotein拿到Biotech Top 10時,有揭露已經給幾家做CAR-T的公司,送去做Beta-testing(驗收測試)了!當時Polaris北加廠生產研究用的nanoparticles!2021年底打算生產GMP的reagent!
2022/04/15 Nanotein的官網有聘請到一位LNP的專家Zach Imam,同時也看到了test kit的產品兩瓶STEM-T and APEX-T reagent!
並同時呈現優於競爭對手
CD8+ Tscm cells 55X、CD4+ Tscm cells 13X、Total T cells 6X!
我們知道世界上做CAR-T medium reagent,最大最好的有Thermo Fisher, Bio-Techne R&D Systems, Agilent technologies……..
請問
a. test kit已經做出來了,距離接單量產之間還有技術上的困難嗎?
b. 所謂的競爭對手是這幾家嗎?
c. 對方有沒有對Nanotein的產品產生過興趣?
d. 有談過合作、代理、授權、併購之類的嗎?
3. 成都廠建築物及佔地面積是北加廠的十倍之大,從2022/04/11上市前公開說明書看到,目前是在做ADI的凍乾製程為主。員工數從去年的27人→增加到33人!
剛向母公司借貸的2千萬美金,請問
a. 是要增加做E. coli的生產線嗎?是300L產線嗎?
b. 有沒有拿到中國的cGMP?
c. 是不是要做Nanotein的medium需要的抗體?
d. 有提到也要做哺乳動物細胞,這是紅海市場,考量點是?
4. mRNA代工,楊育民董事有介紹公司與Moderna交流過嗎?
5. 2022/04/26法說有說,北加廠產線接近滿載!但是目前只有簽約三家代工,Helix BioMedix and Primmune 兩家,自2019年開始的營收貢獻看,不可能讓300L產線的北加廠產線接近滿載!請問
a. 是因為第三家代工→Nanotein有大單量產才滿載的嗎?
b. 從2022/04/11上市前公開說明書看到,2023年現金收支預測,2023/07月開始,營收十級跳為每月7325萬,這是預估Nanotein的代工收入?還是MPM的ADI代工收入?
6. 北加廠300L產線就可以做很多事了,請問
a. 與UCI Dr. Felgner的合作,進度如何?是否已掌握關鍵LNP及RNA修飾技術?
b. 會等到宜蘭廠成立後才有mRNA代工嗎?
P.S.台中場公司的答覆非常有誠意!讚!
1. 2022/02/06重訊公告,MPM有拿到FDA fast track and EAP,我們知道fast track是rolling review,而滾動式審查並不需要等2022/08底的解盲數據,解盲之前就可以先提供部分資料審查,請問有進入section 1了嗎?
Ans. 為免送了section1,在準備section2時又一直要回覆FDA關於section1的問題,琛哥的策略是→等臨床數據出來再送!因為FDA是臨床醫師在主導的,只要臨床數據漂亮,其他的都會審的比較寬鬆!
琛哥額外透露的專業知識
- Rolling submission可以分clinical data, preclinical data,製藥作業流程等….
- 你先送section1,FDA也未必會先審!
2. STS軟組織肉瘤phase 2數據,從去年的ASCO資料可看到,可以降低化療40%的劑量,請問
a. Phase 3會按照化療降低40%的劑量來設計嗎?
b. Phase 3預計啟動的時間迫在眉睫,應該會delay,請問進度上與Dr. Brian Van Tine開過PI會議了嗎?
c. Breakthrough therapy有著落嗎?
Ans.
a. 會按照化療降低40%的劑量來設計
b. 2022/01/25已召開過一次committee會議
c. 沒有預計申請Breakthrough therapy了!
3. 肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選已開始收案,收案人數150人,只有在台灣收案,沒有白人
請問
a. 沒有白人的三期數據,做完有可能拿FDA藥證嗎?
b. 有沒有先與FDA開過Type B meeting之類的會議,有白紙黑字的協議或承諾嗎?
c. 大陸CFDA藥證,是否也需要在大陸地區重做一次肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選實驗?
Ans.
a. 美國相關收案困難度高,因為WWOX這個基因篩選,美國的process很複雜,台灣相對簡單,所以先在台灣收案,美國目前也有在進行中,越南有一家醫院也在談收案了
b. FDA有review過,FDA有comment公司有回覆,沒有什麼問題
c. 大陸預計用凍乾製劑做臨床(所以是需要另外收案的!大陸真麻煩!)
4. GBM腦癌,最近國外新聞一直報導的風風火火,05/27 05:00有ASCO poster abstract release phase IB data.
請問
a. phase 2/3什麼時候啟動?從2022/04/11上市前公開說明書「表八」中看到,p-117(內文頁面) p-170(pdf頁面)
2021年03月腦癌開始收錄第二期,建議劑量組受試者!
是真的嗎?還是時間點有寫錯了?也未見公告!
b. 依然是林口長庚主導嗎?倫敦帝國大學會參與嗎?
Ans.
a. 應該是寫錯,不是「2021年03月腦癌開始收錄第二期」,是前6個病人的其中3個病人cohort 2→36mg/dl!
phase 1 data四個月後會整理出來,之後就會啟動phase 2
至於是phase 2/3 or phase 2 alone→尚未決定!
b. 沒有回答到!
5. Clinical trial gov上看到Opdivo+ADI 肝癌聯藥phase 2,ADI+venetoclax+Azacitindine血癌phase 1
其中都有看到BMS施貴寶的藥,請問
a. 這兩項實驗單純就是MD anderson的PI有興趣嗎?
b. 北極星藥業有沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流?
Ans.
a+b. MD anderson是一個平台,公司沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流,就是MD anderson的PI有興趣而已!
20220510北極星藥業台中業績發表會(彙整小股東的提問)
1. 2022/02/06重訊公告,MPM有拿到FDA fast track and EAP,我們知道fast track是rolling review,而滾動式審查並不需要等2022/08底的解盲數據,解盲之前就可以先提供部分資料審查,請問有進入section 1了嗎?
2. STS軟組織肉瘤phase 2數據,從去年的ASCO資料可看到,可以降低化療40%的劑量,請問
a. Phase 3會按照化療降低40%的劑量來設計嗎?
b. Phase 3預計啟動的時間迫在眉睫,應該會delay,請問進度上與Dr. Brian Van Tine開過PI會議了嗎?
c. Breakthrough therapy有著落嗎?
3. 肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選已開始收案,收案人數150人,只有在台灣收案,沒有白人
請問
a. 沒有白人的三期數據,做完有可能拿FDA藥證嗎?
b. 有沒有先與FDA開過Type B meeting之類的會議,有白紙黑字的協議或承諾嗎?
c. 大陸CFDA藥證,是否也需要在大陸地區重做一次肝癌單藥三期基因(SNP-WWOX-GG type)篩選實驗?
4. GBM腦癌,最近國外新聞一直報導的風風火火,05/27 05:00有ASCO poster abstract release phase IB data.
請問
a. phase 2/3什麼時候啟動?從2022/04/11上市前公開說明書「表八」中看到,p-117(內文頁面) p-170(pdf頁面)
2021年03月腦癌開始收錄第二期,建議劑量組受試者!
是真的嗎?還是時間點有寫錯了?也未見公告己開始收案!
b. 依然是林口長庚主導嗎?倫敦帝國大學會參與嗎?
5. Clinical trial gov上看到Opdivo+ADI 肝癌聯藥phase 2,ADI+venetoclax+Azacitindine血癌phase 1
其中都有看到BMS施貴寶的藥,請問
a. 這兩項實驗單純就是MD anderson的PI有興趣嗎?
b. 北極星藥業有沒有與BMS,就「實驗合作方面」在交流?
6. 感謝公司一直在創造公司的價值,關於投資人最關心的ADI-PEG 20授權/賣斷,請問
a. 有意願合作的藥商們,有來接觸過嗎?
b. 從2022/04/26法說看到公司傾向採分區授權/賣斷?(如大中華地區、非大中華地區!),目前公司的想法是
會一次賣斷?還是會以第二張藥證、第三張藥證為milestone?還是會以銷售額達標為milestone?
c. 目前,那一個區域談的比較順?
請有去台中場的同學問一下吧!不然高雄場太多問題,刀董會有時間藉口避而不答!如果台中場的問題都不回答,那老揚動員的30幾位中實戶,就沒有必要再去高雄場了!
三個一線用藥(兩個單藥Nexavar, Lenvima,一個聯藥Tecentriq+Avastin)
1. 2007/11/30 FDA approval Nexavar for first line tx. of unresectable HCC
(藥商:德國Bayer;口服藥;2020專利已過!)
2. 2018/08/16 FDA approval Lenvima for first line tx. of unresectable HCC
(藥商:日本Eisai;口服藥;對照組:Nexavar)
(Lenvima 478 pk Nexavar 476的mOS是non-inferior to Nexavar→13.6月:12.3月)
3. 2020/05/29 FDA 因IMbrave150 mPFS數據優異(6.8:4.3)(mOS=尚未能判讀:13.2),approve TECENTRIQ and AVASTIN for first line tx. of unresectable HCC
(藥商:Roche;IV給藥;對照組:Nexavar)
五個二線用藥(四個單藥Stivarga,Cabometyx,Cyramza,Keytruda,一個聯藥Opdivo+Yervoy)
1. 2017/04/27 FDA approval Stivarga for second line tx. of unresectable HCC
(藥商:德國Bayer;口服藥;對照組:Placebo)
2. 2019/01/14 FDA approval CABOMETYX®(cabozantinib) for second line tx. of unresectable HCC
(藥商:Exelixis;口服藥;對照組:Placebo)
研究主持人:Ghassan K. Abou-Alfa,星友們對Ghassan不陌生吧?
3. 2019/05/10 FDA approval CYRAMZA®(ramucircumab) for second line tx. of unresectable HCC (AFP>=400 ng/ml)
(藥商:Eli Lily;IV給藥;對照組:Placebo)
4. 2017/04/27 FDA 因Phase 1/2 (CheckMate-040)ORR數據優異,加速審批 Opdivo for second line tx. of unresectable HCC
2020/03/11 FDA 因Phase 1/2 (CheckMate-040)ORR數據優異,加速審批 Opdivo+Yervoy for second line tx. of unresectable HCC
2021/04/29 FDA 因phase 3 (CheckMate-459 first line Opdivo pk Nexavar)clinical benefit數據與Nexavar拉不開(mOS=16.4:14.7),撤銷(5:4票) Opdivo for second line tx. of unresectable HCC的加速審批
2021/07/26 BMS向FDA申請撤銷Opdivo for second line tx. of unresectable HCC
的加速審批
(藥商:BMS;IV給藥;對照組:Placebo)
5. 2018/11/09 FDA 因KeyNote-224 ORR數據優異,加速審批 Keytruda for second line tx. of unresectable HCC
2021/04/30 即使因phase 3 (KeyNote-240與placebo相較(經Nexavar治療後復發的2線治療),mOS,mPFS都未達標,但是subgroup針對亞洲人mOS,mPFS,ORR全數都達標,FDA ODAC一致通過(8:0)維持Keytruda for second line tx. of unresectable HCC的加速審批
2021/09/27 Merck公告針對亞洲人的phase 3 (KeyNote-394)與placebo相較(經Nexavar 或oxaliplatin化療後復發的2線治療),Keytruda的mOS,mPFS,ORR全數達標!
(藥商:Merck;IV給藥;對照組:Placebo)
綜合上述分析
1. 北極星的WWOX-GG基因篩選肝癌單一用藥(ADI-PEG 20),如果對照組是Placebo + Best supportive care,那就是二線用藥!和2015年ADI-PEG 20 phase 3單一用藥的納入排除條件,不會差太多,唯一差別就是WWOX-GG基因篩選!
必須是
Nexavar/Lenvima/Tecentriq+Avastin三個一線用藥後復發的病人!
2. 如果要搶一線用藥,對照組必須是Nexavar/Lenvima (不大可能是Tecentriq+Avastin,因為太貴了!)
因為血癌的臨床實驗登錄,太怪異了!
ADI+cytarabine就可以血癌AML Phase 3了,為什麼要打掉重練,從Phase 1開始呢?
說不是北極星公司主導的研究,最近這不是公司主導的研究,也太頻繁了吧?
聽老揚隨便聊聊,千萬不要當做投資依據,就是咱們星友聊聊而已
ADI-PEG 20, Venetoclax and Azacitidine in Acute Myeloid Leukemia
Venetoclax口服藥二線療法
從2015年開始拿到FDA的突破性療法CLL 或 SLL
2016/4,FDA根據ORR太漂亮,加速審批用於具有 17p 缺失(位於 17 號染色體短臂上的缺失)且已接受過至少一線治療的 CLL
n=106,CLL,單臂試驗, 17p 缺失,接受過至少一線治療。
每天口服 venetoclax,從 20mg開始,並在五週內增加到 400mg。
結果顯示,80%的ORR。
venetoclax 除了→突破性療法,也和孤兒藥一起獲得了優先審查和加速審批
Venetoclax 於 2016/ 12被批准在歐盟使用。
2018/6,FDA批准 venetoclax 用於 CLL 或SLL,無論是否有 17p 缺失,二線療法
AbbVie Inc. 生產 Venclexta。
在USA的銷售→由 Abbvie 和 Genentech聯合銷售,Genentech是Roche集團的成員。
USA以外的銷售權→都是AbbVie的!
根據路透社 2016 年的預估,2020 年 venetoclax 的預測銷售額為 14.8 億美元。競爭對手有ibrutinib and idelalisib (2014被批准用於治療 CLL)
Ibrutinib的USA銷售→Abbvie;非美銷售→J&J
Idelalisib( Zydelig) 2011/2/22 Gilead Sciences以3.75億美買下位於美國西雅圖的Calistoga Pharmaceuticals公司,外加2.25億美作為里程碑金。
2014/7/23拿到FDA藥證
目前Gilead Sciences將Zydelig®藥價訂為7,200美元/月,2017年銷售金額約15億美!
Venetoclax 是 AbbVie Inc 的專利
2020/6/13,在歐洲血液學協會 (EHA) 年會上,AbbVie和Roche宣布了venetoclax + Azacitidine的Phase 3聯藥結果
該結果表明,不符合強化化療條件的 AML 患者接受 venetoclax + Azacitidine治療後的死亡風險,比Azacitidine+placebo降低了 34%!
Azacitidine (Vidaza)不算新,大家應該都很熟悉這個藥了,並沒有直接用在AML,
2004/05/19 FDA藥證是用在MDS(骨髓發育不良症候群myelodysplastic syndrome)
原本是Celgene的藥,Celgene是世界第19大藥商,一直專攻在血液腫瘤治療(包括CAR-T)方面,大家應該不健忘,生技界第二大併購案
2019/01/03 BMS 740億美併購Celgene (大象吞大象) (BMS世界排名第六大的藥商)
2019/06/25 AbbVie 630億美併購Allergan (也算大象吞大象) (AbbVie世界排名第三大的藥商)
ADI + cytarabine(傳統化療藥,Pfizer)用在 AML的phase 2數據非常好!
老揚覺得好奇怪,最近怎麼都看到BMS的影子呀?
1. ADI + Opdivo用在肝癌的Phase 2
2. ADI + Venetoclax + Azacitidine用在AML的Phase 1
BMS在solid tumor, liquid tumor差不多都佈局完了!再加上一塊代謝療法,那就真的是如虎添翼!
ADI + Opdivo用在肝癌是MD主導、MD贊助錢、北極星出藥
ADI + Venetoclax + Azacitidine用在AML是MD主導、北極星贊助錢+藥
Opdivo、Azacitidine都是BMS的藥
Venetoclax是AbbVie的藥,這可是得用白花花的鈔票買來做實驗的!
Venetoclax 100mg US$120/顆,用在AML的標準用法是
Day 1: 100 mg orally= $120
Day 2: 200 mg orally= $240
Day 3: 400 mg orally= $480
Day 4 and beyond: 400 mg orally once a day of each 28-day cycle= $480*25= US$12,000
24個cycles= US$308,160
60個病人= US$18,489,600= NT$5.18億台幣!
還不含Azacitidine、其他的臨床花費……等等的費用!
北極星現在很有錢了嗎?手握70億台幣?全台第一富有的生技新藥公司?
為什麼會在這個時候搞這些東西?
真的只是MD在主導?只是因為MD的PI有興趣,北極星就一擲6億台幣?
北極星原本一年的所有花費差不多就6億台幣而已!
又那麼剛好,兩個研究都是BMS的藥參一腿!Opdivo、Azacitidine!
●●●有時候這種研究喔,可能也是mile stone的一部分!●●●
老揚只能如此希望!不然再多的錢也不夠花呀!
又在這個時候,北極星美國子公司也增資了,擴廠準備代工大展鴻圖?
BMS的Celgene部門是搞CAR-T的,北極星的Nanotein也是搞CAR-T的,很有意思喔……
圖一
PFS
All Patient
Events= 62/75; med. 4.34; 95%CI 2.76-7.36
●75位病人有62位已經算-沒有無復發存活(non PFS),mPFS=4.34months,沒有無復發存活(non PFS)的定義就是腫瘤變小不再大於30%,慢慢又變大了,但是很多都是SD(疾病穩定),這個貢獻可以在OS上看到!
By Dose (p=0.760)
600/60, Events= 24/31; med. 5.68; 95%CI 2.76-9.86
750/75, Events= 18/23; med. 2.96; 95%CI 1.61-14.26
900/75, Events= 20/21; med. 5.91; 95%CI 1.87-8.9
●標準劑量的900/75組,21 位病人已經non PFS的 20位,mPFS=5.91個月,最少的1.87個月、最多的8.9個月!
●750/75組,23 位病人已經non PFS的 18位,mPFS=2.96個月,最少的1.61個月、最多的14.26個月!
●600/60組,31 位病人已經non PFS的 24位,mPFS=5.68個月,最少的2.76個月、最多的9.86個月!
By Histology (p=0.129)
Lipo, Events= 5/6; med. 5.08; 95%CI 2.96-NA
LMS, Events= 25/33; med. 7.2; 95%CI 2.99-11.27
Others, Events= 32/36; med. 2.76; 95%CI 1.81-6.9
●依病理組織型態
●LMS組33 位病人已經non PFS的 25位,mPFS=7.2個月,最少的2.99個月、最多的11.27個月!
圖二
PFS
LMS patients (ASS1 negative), Events= 15/21; med. 8.9; 95%CI 2.99-NA
●LMS patients (ASS1 negative) mOS=8.9 months,95%CI 2.99-NA,21位還有6位是無復發存活的,最多能撐多久才復發還不知道!沒有無復發存活(non PFS)的定義就是腫瘤變小不再大於30%,慢慢又變大了,但是很多都是SD(疾病穩定),這個貢獻可以在OS上看到!
●這次的Phase 2數據非常細緻,奠定了Phase 3幾近保證成功的事先分析!Dr. Brain Van Tine說I had an amazing day!因為已經找到了關鍵因素,讓STS病人利益最大化的就是LMS patients (ASS1 negative)+化療劑量 600/60!
圖三
橫軸是病人數量,縱軸是腫瘤變化比率,下面的是負數代表腫瘤縮小,縮小30%以上的才算PR、100%縮小的是CR
右下角的橘色6位病人CR, 和綠色12位病人PR, 藍色32位病人SD
●PR和5/19號的相比少了一位!
●ORR= 24%(18/75)
●Overall CBR = 66.7% (50/75)
●CBR→900/75組=66.7%;750/75組=60.8%;600/60組=71%
每位病人每根柱子的最尖端的顏色為組織型態(橘色Lipo, 綠色LMS, 藍色Other)
LMS組ORR=8/18 (44%) (CR=3, PR=5)
●韓國的那一篇Gem+Doc有LMS組ORR=26.3%(15/57)
Other組 CR=3, PR=6
Lipo組 PR=1
圖四
OS
All Patient
Events= 36/75; med. 19.81; 95%CI 14.98-NA
●太不可思議了!75位病人死了36位,還死不到一半mOS竟然就已經19.81months(已超過獲加速審批的EZH2的19.2months)!剩下的39位都還活著!要等這39位都死了,那mOS得多高呀!?這不就是把軟組織肉瘤變慢性病了嗎?
By Dose (p=0.199)
600/60, Events= 8/31; med. NA; 95%CI 13.8-NA
750/75, Events= 10/23; med. NA; 95%CI 12.22-NA
900/75, Events= 18/21; med. 12.32; 95%CI 7.2-25
●化療藥真的很毒!ADI可以減少化療使用劑量,提高病人存活率到史無前例的新高!
●標準劑量的900/75組,21位死了18位,mOS=12.32個月,最少的活了7.2months、最多的活了25個月!
●750/75組,23位死了10位,mOS=死亡人數少於一半尚未能分析,最少的活了12.22months、最多的會活多久還不知道!
●600/60組,31位死了8位,mOS=死亡人數少於一半尚未能分析,最少的活了13.8months、最多的會活多久還不知道!
By Histology (p=0.136)
Lipo, Events= 3/6; med. 17.41; 95%CI 6.08-NA
LMS, Events= 14/33; med. 22.54; 95%CI 16.33-NA
Others, Events= 19/36; med. 14.98; 95%CI 7.36-NA
●依病理組織型態!ADI+Gem+Doc也完勝!
●LMS組mOS= 22.54months!一半以上的病人都還沒死,最多會活多久還不知道!推估LMS組最終mOS至少會有30months!
老揚最終解讀
這次的Phase 2,雖然在PFS上乍看起來沒有很優異,但是OS+DCR/CBR好的史無前例!
●FDA在核藥證上,最關心的因素就是病人能不能有品質地活著!
●有品質地活著=OS+DCR/CBR
有很多加速審批的藥,一開始因為ORR, PFS很好,拿到了藥證,最終Phase 3 OS無差異,藥證又被收回!
●想想看,就算病人一開始腫瘤縮小了,看起來控制住了,但是一控制不住就一發不可收拾很快就死了,PFS好有什麼用?
●而ADI+Gem+Doc,因為可以減少30%的化療劑量,整體時程上,腫瘤縮小的時間沒有特別長,但是就算腫瘤慢慢又變大了,66%的病人都變大的很慢,慢到可以跟病人和平共處,讓病人可以開開心心像平常人一樣活至少2~3年以上!
●三組死亡人數都太少,尚未能分析最終數據,最多會活多久還不知道!推估整體all patient mOS至少超過24months!
●這次的Phase 2數據非常細緻,奠定了Phase 3幾近保證成功的事先分析!Dr. Brain Van Tine說I had an amazing day!因為已經找到了關鍵因素,讓STS病人利益最大化的就是LMS patients (ASS1 negative)+化療劑量 600/60!
Phase 3的主要療效指標→mOS
Phase 3的次要療效指標→DCR/CBR, ORR, mPFS
Phase II trial of pegylated arginine deiminase in combination with gemcitabine and docetaxel for the treatment of soft tissue sarcoma.
Brian Andrew Van Tine, 餘略
Background:Soft tissue sarcoma (STS) is dependent on extracellular arginine as it often lacks expression of argininosuccinate synthase 1 (ASS1), the urea cycle enzyme needed to produce intracellular arginine. PEGylated arginine deiminase (ADI-PEG 20) is an extracellular arginine-degrading enzyme that causes ASS1 deficient tumors to enter the starvation state. Preclinical data demonstrated that addition of docetaxel (D) with ADI-PEG20 upregulates expression of the transporter for gemcitabine (G), overcoming transporter level resistance, and causing increased cell death. In vivo modeling demonstrated that the combination of ADI-PEG20 with G+D was superior to G+D alone. Therefore, we performed a phase 2 trial testing the addition of ADI-PEG20 to G+D.
重點:加了ADI之後,A+D可以誘導c-Myc-driven hENT1 surface expression 進而讓GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制癌細胞生長、讓癌細胞死亡的能力也大大地提升了)
Methods:We performed an investigator-initiated, phase 2, multicenter, multi-arm clinical trial of ADI-PEG20 with G (90minute infusion)+D in STS, Ewing’s, osteosarcoma and small cell lung cancer. We are reporting Arm A, the STS arm. Eligible patients had STS that would be standardly treated with G+D that had progressed on at least one prior line of therapy with measurable disease by RECIST1.1 and had adequate organ function Based on a historic median PFS of 6.2 months for G+D, we targeted to enroll N = 75 patients in cohort A to detect a 2.8 month improvement with 80% power at a 5% alpha level. Primary endpoint was progression-free survival (PFS). Secondary endpoints included overall survival (OS), clinical benefit rate (CBR), safety, tolerability, cancer related mortality, and correlation with ASS1 expression by IHC. We evaluated PFS by Kaplan-Meier method and estimated overall response rate (ORR).
重點:clinical benefit rate (CBR)=disease control rate (DCR)
Results:75 patients were treated and deemed evaluable. The trial underwent two dose reductions by the data safety monitoring board due to prolonged neutropenia and thrombocytopenia preventing the use of day 8 G+D, consistent with preclinical mechanism of action data showing that ADI-PEG 20+D enhanced G uptake. Originally, the G dose was 900mg/m2 reduced first to 750mg/m2 then to 600mg/m2. D was dose reduced at the time of the second dose reduction from 75mg/m2 to 60mg/m2. ADI-PEG20 was given at a fixed intramuscular dose (36 mg/m2) weekly. The need for two dose reductions affected the PFS. The PFS/OS (months) were for the 600mg/m2 group (n = 31) was 6.0/N.D., leiomyosarcoma (LMS) (N = 33) 7.2/22.5, liposarcoma 5.1/17.4, and other (N = 36) 2.8/15.0. Responses were 8% complete (6/75) (3 LMS, 1 synovial and 2 angiosarcoma), 17% partial (13/75), and 43% stable disease (32/75), for an ORR of 25% (19/75) and CBR of 68% (51/75). There was a trend for ASS1 negative tumors to benefit more than ASS1 positive tumors.
重點:主要的目的是減少化療的劑量!
1. Gem第一劑就從900mg/m2減少至→750 mg/m2,第二劑再減少至→600mg/m2
2. Doc則從第二劑開始,自75mg/m2 減少至→60mg/m2
3. ADI則不變,36 mg/m2 weekly
4. 在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下(n=31)
PFS=6.0 months, OS=N.D. (尚無法分析)
5. Leiomyosarcoma (n=33)的PFS=7.2 months, OS=22.5 months (漂亮的好球)
6. Liposarcoma (n=不知)的PFS=5.1 months, OS=17.4 months (這是比較惡性也比較罕見的,應該不會超過10例)
7. 其他分類 (n=36) 的PFS=2.8 months, OS=15.0 months (剩下的都是最惡性的,佔了收案數的一半,居然還活了15個月)
8. CR= 8% (6/75) (3 LMS, 1 synovial and 2 angiosarcoma), PR= 17% (13/75), SD= 43% (32/75)
9. ORR= 25% (19/75), CBR= 68% (51/75)
10. 缺乏ASS1的療效比ASS1 positive的好
Conclusions:The combination of ADI-PEG20 with G+D can be safely and effectively given at a dose of 600mg/m2 G and 60mg/m2 D. Future randomized trials of ADI-PEG20 with G+D are planned. Clinical trial information: NCT03449901
重點:ADI+Gem+Doc在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下,安全又有效!
超級比一比
ADI+Gem+Doc pk. Gem+Doc pk. EZH2
CR (complete response腫瘤完全消失)= 6 比2 比 1 (屌打)
PR (partial response腫瘤縮小超過30%)= 13 比4 比 8 (屌打)
SD (stable disease疾病穩定)= 32 比9 比 7 (屌打)
ORR (CR+PR)= 25% 比16% 比 15% (屌打)
CBR/DCR (臨床得好處率)= 68% 比32% 比 26% (屌打)
PFS(無復發存活率)= 平均應該在6months比6.2 比 5.5 (伯仲之間)
OS(存活率)=至少應有20months 比17.9 比 19.2 (有一半的人還無法分析)
PFS看起來尚無法拉開,但是比PFS更重要的OS是幾乎鐵定贏的!
更重要的是活17.9個月和活19.2個月的其他兩個研究,是怎麼活著的?
●分別只有32%( CBR/DCR)和26% (CBR/DCR)的病人,是疾病穩定地、有尊嚴地活著(腫瘤沒變大也沒變小)!其他68%和74%的人,都是撐著越來越大的腫瘤,在安寧病房渡過的!
●而ADI+Gem+Doc則有68%( CBR/DCR)的病人,是疾病穩定地、有尊嚴地活著(腫瘤沒變大也沒變小)超過20個月以上!他們還是可以像正常人一樣,到處游山玩水、過情人節、母親節、父親節、聖誕節….
●最最重要的是→這麼好的成績是在Gem減少30%+Doc減少20%的用藥情形下,化療藥帶給病人的痛苦,讓多少人望而卻步!如果不在乎病人的生活品質,只要讓病人還活著就好,而不減化療劑量的話,PFS,OS一定更漂亮!這是無庸置疑的!
感恩Dr. Old發明了ADI,讓病人離苦得樂、有尊嚴地活著!
~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~
~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~
更正一點
2020/09/16完成收案的應該是98人
2020/05/27照公司的新聞,應該就收完75人了
那要看這次的口頭報告n=75人或是n=98人
這次的會議就能看到mPFS達標當然最好!畢竟是Dr. Brian Van Tine在2019年ASCO呈現過的期望!
但是
1. mPFS達標也不是一定就會被核准→加速審批 或 突破性療法!有時候FDA也會想看到比mPFS更具代表性的mOS!而mOS這次一定是not reached的。
2. 如果mPFS尚未達標,那也就是告訴我們,Dr. Brian Van Tine投稿時尚不足以分析mPFS,2021 ASCO口頭報告送件(2021/02/17)及修改截止日(2021/05/14),很多醫師也不一定會修改當初投稿的報告內容,而是會在口頭報告當日的PPT上口述!這個很常見,有類似大型國內外會議經驗的人,相信都經歷過!大會手冊上的Abstract是很簡略的!
3. FDA以ORR,DCR核准加速審批 或 突破性療法的案例,確實也多如過江之鯽!所以也不一定要等mPFS, mOS才能談!
綜合以上,不需要局限在一個角落看星星!北極星要做的事情已經箭在弘上:
- 06/11 決議申請第一上市
- 06/11~06/25間也許就會公告並完成現增收款!(提升淨值現增)
- 06月最後一個禮拜完成2021Q2財報並於2021/07送審申請第一上市
- 2021Q3證交所核准與否?2021Q4第一上市?
- 2021/06~2021/09之間,臨床試驗進度、CDMO進度、FDA商談進度….一定還會陸續上菜,值得期待….
老揚有沒有發文後出貨上下其手,星友裡這麼多的籌碼高手,老揚又如何能匿蹤?😊
小人之心裝的都是大便,自然看老揚的文章時也會疑神疑鬼,便宜的最貴啦之類的!
送君一席話
樂於分享的人不一定會成功,但凡成功的人都是在某類事情上,熱愛與人分享的!
因為唯有透過分享,才能讓人打從心底產生喜樂!
不要因為少數幾個人對你的偏見,就否定人性而遠離人群!
受過的傷只會讓你更強大,張開的雙臂才能擁抱更多的人。
2018/05/23收錄第一位病人
2020/09/16完成75位病人收案
2021 ASCO口頭報告送件及修改截止日2021/05/04
●2020/09/16~2021/05/04=7.5個月
Dr. Brian Van Tine的期望是
希望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05).
Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)
讓整體的存活率比Maki et. al.,提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)
所以
這次的ASCO不管是Abstract上線的2021/05/19,或是正式報告的2021/06/04~2021/06/08,應該都
●看不到mPFS的數據!看不到mPFS的數據!看不到mPFS的數據!
因為最後收的那一批病人,應該有5~10人,給藥結束後根本還沒有9個月!所以mPFS,mOS要嘛根本不會提到,要嘛就是會用95%CI 5months~not reached.之類的呈現。
所以,這次的口頭報告應該要聚焦在
CR, PR, SD, DCR
從CR, PR, SD, DCR的數量也可推估出→將來的mPFS有沒有9months!就等詳細數據出來老揚再來推估!
如果在2021/05、2021/06就和FDA談突破性療法或加速審批,應該都會以CR, PR, SD, DCR為主,mPFS, mOS為輔!否則,談的時間就必須延後,尤其是mOS!
所以提前補充一下,要比較兩篇的詳細數據
Maki et al. JCO 2007
n= 73人(Gem+Doc) vs. 49人(Gem alone)
ORR= 16%( CR=2, PR=10) vs. 8%(CR=0, PR=4)
●DCR= 32%( CR=2, PR=10, SD=11) vs. 27%( CR=0, PR=4, SD=9)
mPFS= 6.2 months vs. 3.0 months------------------p<0.05
mOS= 17.9 months vs. 11.5 months------------------p<0.05
EZH2 inhibitor
n= 62人 (24位接受一線治療 + 38位為二線以上治療)
ORR= 15% [9/62, 95% CI, 6.9–25.8] (其中25%是一線治療的 24位+ 8%為二線以上治療的38位) ●(CR=1, PR=8)
DCR(CR+PR+SD )= 26% (95% CI 15.5–38.5) ●(SD=7)
mPFS= 23.7 weeks (95%CI, 14.7–25.7) (5.5 months)
mOS= 82.4 weeks (95% CI, 47.4–NE) (19.2 months)
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所有重要的歷史研究與2020/01獲FDA加速審批 accelerated approval的EZH2 inhibitor比一比
I. EZH2 inhibitor 用在Epithelioid sarcoma(只佔soft tissue sarcoma的5%)
n= 62人 (24位接受一線治療 + 38位為二線以上治療)
ORR= 15% [9/62, 95% CI, 6.9–25.8] (其中25%是一線治療的 24位+ 8%為二線以上治療的38位)
平均追蹤= 59.9 weeks (14個月)
DCR(CR+PR+SD )= 26% (95% CI 15.5–38.5)
mPFS= 23.7 weeks (95%CI, 14.7–25.7) (5.5 months)
mOS= 82.4 weeks (95% CI, 47.4–NE) (19.2 months)
複習
Korea這篇是回溯性研究,參考價值主要是樣本數夠大
II. Gemcitabine and Docetaxel Combination for Advanced Soft Tissue Sarcoma: A Nationwide Retrospective Study
n= 218
ORR=15.1%(34/218)----CR=1, PR=33, SD=79
DCR=51.8%(113/218)
Leiomyosarcoma佔比57/218的ORR=26.3% (15/57)
mPFS= 3.3 months (95% CI, 2.8 to 4.7)
mOS= 10.3months (95% CI, 8.4 to 12.2)
組織型態leiomyosarcoma的 hazard ratio= 其他型態的0.693 (95% CI, 0.493 to 0.975; p < 0.05)---Leiomyosarcoma的存活機率最高!
●●●
III. Gem+Doc (最普遍被認可也是目前最具實證的二線用藥研究)
Randomized Phase II Study of Gemcitabine and Docetaxel Compared With Gemcitabine Alone in Patients With Metastatic Soft Tissue Sarcomas: Results of Sarcoma Maki et al. JCO 2007
n= 73人(Gem+Doc) vs. 49人(Gem alone)
ORR= 16%( CR=2, PR=10) vs. 8%(CR=0, PR=4)
mPFS= 6.2 months vs. 3.0 months------------------p<0.05
mOS= 17.9 months vs. 11.5 months------------------p<0.05
Leiomyosarcoma= 40% (29/73) vs. 18% (9/49)
其中Leiomyosarcoma 的ORR= 17.2% (5/29,都是PR) vs. 11.11% (1/9,都是PR)
2019 AACR ASCO Dr. Brian Van Tine的期望是
希望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05).
Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)
讓整體的存活率比Maki et. al.,提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)
●●●
1. 2019/06股東會,琛哥說soft tissue sarcoma的進度收案數30幾人,ORR 30%左右 (當時病友個案網誌分享有到No.34號),收到一半的病人時,ORR是30%,那收滿75人的ORR應該也不會差到那裡去!
2. ADI+Gem+Doc 2018/05/23收錄第一位病人,當週就收了5位病人(重訊公告有提)→到目前這5位病人已經36 months,不知道還有沒有活著,如果有活著,對mPFS, mOS的貢獻會非常大!
3. EZH2 inhibitor的mPFS, mOS都與Maki et. al.的Gem+Doc在伯仲之間(甚至mPFS還差一點),可以拿到加速審批主要是因為→鎖定在epithelioid sarcoma, 基因檢測INI1缺乏, 副作用小
4. 所以ADI+Gem+Doc只要結果不出Dr. Brian Van Tine的意外(mPFS可以提升到→9months! (power=80%, alpha=0.05)),加速審批的機率是非常大的!因為同樣有基因檢測ASS1缺乏、副作用小等優勢!就算只有8.5months,接下來的Phase 3成功率也非常高,因為樣本數增加了!
5. 被邀請口頭報告,如果不是結果如預期一樣的好或者更好,老揚是不好意思答應的!
~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~
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(美、英、法、德、義、西、日)
(強調僅是目前的用藥市場,非真正的潛在需求市場)
I. 肺間皮癌MPM→藥效太好,提前中止實驗,待與FDA商討藥證事宜!
市場分析參考資料來源
Global Market for Malignant Mesothelioma Pegged to be Valued at US$ 600 Mn by 2025-end Published On : Jul 12, 2017
目前用藥市場分析(Mn=百萬美元;CAGR=年複合成長率)
●2020年420Mn→2025年603Mn→2030年865Mn (CAGR=7.5%)
II. 軟組織肉瘤STS→藥效太好,獲ASCO邀請口頭報告,欲與FDA商討突破性療法!或 如果mPFS大於等於9months,非常有機會Real Time Oncology Review (RTOR) →2週到24週直取藥證!(再補Phase 3)
市場分析參考資料來源
Sarcoma Drugs Market Size, Share & Trends Analysis Report By Treatment Type (Chemotherapy, Targeted Therapy), By Major Markets (U.S., U.K., Germany, Spain, Italy, France, Japan), And Segment Forecasts, 2018 - 2023
目前用藥市場分析(Mn=百萬美元;CAGR=年複合成長率)
●2020年898Mn→2025年1350Mn→2030年2030Mn (CAGR=8.50%)
ADI-PEG 20肺間皮癌MPM+軟組織肉瘤STS,兩年內最有望取證的目前用藥市場分析總和
肺間皮癌MPM + 軟組織肉瘤STS (CAGR分別為7.5%及8.50%)
●2020年1318Mn→2025年1953Mn→2030年2896Mn (28E鎂)
●兩種癌別總共28E鎂的目前用藥市場
●這四種癌別真正的潛在需求市場至少要乘5倍=140E鎂!
●因為只要藥效夠好,能把癌症變慢性病,延長病人的mOS, mPFS,市場從來都不缺用藥的病人!更不缺錢!只缺好的藥!
舉證
1. 因為很多癌症,根本沒有好的藥可以用,病人還沒打到藥或只打了一兩針,因藥效不佳、控制不住病情,病人就死了!所以目前的用藥市埸分析→不準!嚴重低估市場需求!
2. 越是難治的癌別,因為根本無藥可治,真正的市埸就越大!市埸就擺在那裡,就看你有沒有本事把它變成慢性病,每個禮拜打一針!
3. ADI 12劑/人 (只要藥持續有效,也可能是18劑/人→24劑/人→甚至52劑/人)
4. Keytruda在歐美大概一針5000美,建議3個禮拜一針,要打兩年→35*5000=US$175,000!
ADI的價格訂多少合理?
一針3000美,建議一個禮拜一針,只要打3個月→3000*12=US$36000--------->大藥商只會訂這麼低?!
5. 2019年12月,西班牙藥商PharmaMar和愛爾蘭藥商Jazz簽署了將lurbinectin在美國商業化的獨家許可協議。這個10億美元的授權案,是PharmaMar的 Lurbinectedin在剛得到FDA同意SCLC藥證(目前用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌->只是MPM目前用藥市場的一半!),還沒正式拿到藥證時簽的!Lurbinectedin同時也在進行肺間皮癌MPM的研究,目前進度到Phase 2!
6. 聰明的你告訴老揚,為什麼一個目前用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌SCLC,這麼小的一個市場卻可以簽到→10億美元的授權?
7. MPM的市埸如果真的那麼小?各大藥商為什麼還拼命往這些癌別丟大錢?藥商都是傻子?就你最聰明?
●因為只要有好的藥,真正的市埸需求至少要乘5倍!●
8. 老揚說過→眼光、格局、實力!看你站在那裡看!
更何況還有肝癌HCC Phase 3、腦癌Phase 1
其他ADI曾以phase 1/phase 2證實ADI有效的癌別
血癌、胰臟癌、非小細胞肺癌、黑色素癌、攝護腺癌、眼癌…..
●真正的市場需求→大到根本不知道要怎麼估!!!●
ADI這種廣效的重磅大藥!如果不是授權而是整碗端被買走,你說值多少?
如果你沒有辦法做到同行業第一,那麼就把這個行業再做一個細分市場,然後做到這個細分市場的第一!這就是建立一個成功的品牌所需的思維!
ADI在癌症治療裡的細分市場→代謝療法→就是全世界第一!
~沒有創業經驗、沒有經營品牌經驗或只想做員工的人,是永遠沒辦法了解的~
~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源!~
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FDA在2021的1月到5月總共批准了23個腫瘤聯合用藥的藥證,老揚從眾多以mPFS拿藥證的實驗中,簡單選一個為投資人介紹
2021/04/16
FDA approves nivolumab in combination with chemotherapy for metastatic gastric cancer and esophageal adenocarcinoma
實驗=CHECKMATE-649 (NCT02872116)
癌別=轉移性胃食道腺癌(一線治療)
病人數=789 vs. 792(有先檢測過PD-L1 CPS ≥5的病人→就是對Opdivo這個免疫療法比較有效的)
藥物
Opdivo 240 mg + mFOLFOX6 vs. mFOLFOX6每2週
Opdivo 360 mg + CapeOX (capecitabine and oxaliplatin) vs. CapeOX每3週
mPFS= 7.7 months (95% CI: 7.0, 9.2) vs. 6.0 months (95% CI: 5.6, 6.9) (HR 0.68; 95% CI: 0.58, 0.79; p<0.0001)
●實驗組平均無疾病復發存活期,比對照組多1.7個月;實驗組疾病復發的風險是對照組的0.68倍,也可以說實驗組疾病復發的機率,比對照組少了32%!
mOS=14.4 months(95% CI: 13.1, 16.2) vs. 11.1 months (95% CI: 10.0, 12.1) (HR 0.71; 95% CI: 0.61, 0.83; p<0.0001)
●實驗組平均存活期,比對照組多3.3個月;實驗組死亡的風險是對照組的0.71倍,也可以說實驗組死亡的機率,比對照組少了29%!
非常值得一提的是
This review used the Real-Time Oncology Review (RTOR) pilot program, which streamlined data submission prior to the filing of the entire clinical application, and the Assessment Aid, a voluntary submission from the applicant to facilitate the FDA’s assessment. The FDA approved this application approximately 5 weeks ahead of the FDA goal date.
This application was granted priority review and orphan drug designation..
這項審查使用了RTOR試點計劃→該程序簡化了在提交整個臨床申請之前的數據提交過程,並使用了評估援助書(申請人自願提供的評估援助書,以促進FDA的評估)。 FDA比批准目標日期還早了5週→批准了該申請。
該申請被授予優先權審查和孤兒藥指定。
什麼是Real-Time Oncology Review (RTOR)?
為了加快批准腫瘤藥物,FDA的腫瘤學卓越中心Oncology Center of Excellence (OCE) 於2018年6月啟動了“腫瘤學卓越中心實時腫瘤學審查(OCE-RTOR)試點計劃→就是以相對簡單、終點直接的研究設計(如ORR, mPFS),快速批准腫瘤藥物!
從RTOR時間表中可以清楚地看到,NDA / BLA的批准可以在2到24週內完成(相比之下,即使是優先審核priority review都還需要6個月)
在一個月內就被批准的藥物有
1. Kisqali®(ribociclib)是FDA在RTOR計劃的不到一個月內批准的首個抗癌藥物,用於治療癌症晚期或轉移性的停經後婦女的HR陽性,HER2陰性乳腺癌。(實際批准時間為3週!)
2. Adcetris®(brentuximab vedotin)在短短2週內就獲得了FDA的批准從申請之日起,因為審核小組熟悉研究細節,並且已經獲得了關鍵數據。
3. Kyprolis®(carfilzomib)與類固醇,聯合用於治療復發性或難治性多發性骨髓瘤是另一項成功的批准,也是在一個月內!
我們再回過頭來看北極星的軟組織肉瘤Soft tissue sarcoma(ADI+Gem+Doc)
再複習一下,2019AACR/ASCO時只是壁報時的重點----------------(收錄第46篇)
●現在是被邀請口頭報告!兩者含義一個天一個地!
1. 再次強調AACR的亮點→加了ADI之後,A+D可以誘導c-Myc-driven hENT1 surface expression 進而讓GEM的抗藥性下降且吸收變多(抑制腫瘤細胞生長的能力也大大地提升了)
2. 有史以來,對照組Gem+Doc的mPFS最好的是6.2months (Maki et. al., 2007, JCO, RCT phase 2 study)
研究主持人Brian Andrew Van Tine期望ADI+Gem+Doc的mPFS可以提升到→9months!且達到統計上顯著的差異 (power=80%, alpha=0.05)、讓整體的存活率可以提高45.2% (2.8 months or 12 weeks)(預期HR=0.55)
兩者比一比
Opdivo 240 mg + mFOLFOX6/Opdivo 360 mg + CapeOX
mPFS= 7.7 months (95% CI: 7.0, 9.2) vs. 6.0 months (95% CI: 5.6, 6.9) (HR 0.68; 95% CI: 0.58, 0.79; p<0.0001)
●實驗組平均無疾病復發存活期,比對照組多1.7個月;實驗組疾病復發的風險是對照組的0.68倍,也可以說實驗組疾病復發的機率,比對照組少了32%!
●現在搞懂統計學了嗎?為什麼Opdivo只贏1.7個月,p<0.0001?因為實驗組的樣本數是789人!ADI+Gem+Doc是75個人,所以必與贏2.8 months才達標!
●2021/05/20的凌晨,要看什麼數據,懂了嗎?
如果mPFS不到9months,假設只有8.5 months,那就繼續做Phase 3,樣本數拉到350人以上,一樣很有機會拿藥證!
如果
mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!
mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!
mPFS=9months→Real-Time Oncology Review (RTOR)→2週到24週直取藥證!
跟老揚一起大聲喊
琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!琛哥!.....................................
~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源,非空穴來風、信口雌黃!~
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~
~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~
會員:一水寒10144832 發表時間:2021/5/12 下午 07:00:17第 9798 篇回應
關於500群星友大大以下分享的訊息,
令小的除了原本對北極星ADI的信心之外,又多了另一項期待!
謹轉貼提供各位星友大大參考!
【請勿作為投資依據】
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為大家解釋量產 mRNA疫苗跟北極星ADI製程的關係
mRNA是細胞基因序列裡的訊息控制碼,基因序列有各式各樣的mRNA,
不同的mRNA決定細胞會長成不同的細胞型態或分泌相應的蛋白質分子
(如皮膚細胞、肝臟細胞.....荷爾蒙...)。
當細胞要增生成特定型態的細胞或產出特定的蛋白質分子時,
該細胞會複製基因裡相應mRNA,由這mRNA觸發整個增生或產出工程。
這本是細胞的自然功能,
但現在人類的生物科技已經可以操控細胞裡的mRNA來增生所要的細胞型態或蛋白質分子。
所謂新冠肺炎的mRNA疫苗,
就是取出新冠病毒增生皇冠棘蛋白分子相應的mRNA,
將該mRNA植入人體細胞,
就會長出新冠的皇冠棘蛋白分子。
這蛋白質分子就是新冠肺炎的外觀,但不是有害的病毒,
這樣就可以此訓練人體免疫系統產生對付新冠病毒的抗體,
當真正新冠病毒侵入人體時,免疫系統就會消滅這些病毒。
這個從新冠病毒取出的mRNA如何大量複製,才能成為量產的疫苗。
由於mRNA非常不穩定,
可以將mRNA先作穩定性處理變成穩定雙螺旋結構的DNA,
然後植入大腸桿菌細胞,
透過大腸桿菌快速且大量的細胞複製,
接著再從大腸桿菌取出拆分出單螺旋的mRNA,
就可以大量生產mRNA疫苗。
而這種透過大腸桿菌量產生物蛋白分子的技術正是ADI的量產技術,
北極星北加的工廠已建立這樣的生產技術。
未來北極星美中台三地建立的CDMO生物蛋白的代工廠,
將會直接轉移北加的生產技術,切入mRNA疫苗代工領域。
若北極星要代工mRNA疫苗,
首先要取得疫苗藥廠的授權,
拿到已植入新冠肺炎相應棘蛋白mRNA的大腸桿菌菌種
(此時mRNA已轉為DNA為了穩定性)。
北極星要作的是:
1.大量複製這菌種
2.發酵純化取出已植入經過穩定處理的病毒棘蛋白DNA
3.還原成病毒棘蛋白mRNA
4.以納米脂質包裹mRNA
5.疫苗裝瓶
其中第四項納米脂質包裹mRNA需要專利授權及技轉,
其它的量產技術都是北極星工廠已經建立的能量。
所以關於新冠疫苗代工,
北極星已掌握80%的製程技術,
就剩納米脂質包裹 mRNA技術尚未建立。
由於疫苗供不應求,
現在美國在倡議專利豁免,
若該倡議成真,
北極星在取得納米脂質包裹mRNA的關鍵技術就會更為容易,
就算專利豁免無法成真,
那就付費取得授權也可以。
以北加工廠300公升的製程(跟輝瑞ㄧ樣),
若能取得授權,立刻可生產疫苗。
300公升產能理論上可以生產數以億劑疫苗,
只是北極星北加工廠後段疫苗封裝產線無法有如此生產規模。
解決之道:
可生產原液,後段封裝外包。
而這種封裝工廠很多,例如台灣東洋製藥也能作封裝。
無論如何,
北極星應該是國內藥廠離mRNA疫苗代工CDMO最近最快的公司。
北極星擁有300公升大腸桿菌製程能力的完整產線。
只要取得授權技轉,立刻可以生產mRNA疫苗。
mRNA不止可以作疫苗,mRNA是未來醫學,
就如計算機編程ㄧ樣,可以透過編程執行所要的操作,
進而合成各種生物蛋白,可以成為治療各種疾病的新藥或疫苗,
未來應用潛力無窮,
因應這樣的生物科技發展,
未來會有各式各樣的mRNA Dedign House設計植入mRNA的原始大腸桿菌菌種,
再交付CDMO工廠量產,北極星CDMO未來鎖定mRNA是很有遠見的規劃。
【以上是個人對mRNA疫苗與生物藥代工的了解所提出的個人觀點與公司政策無關,僅作參考。】
P-26/92
主要股東名單
股權資料截止至2021 年4 月13 日
主要股東名稱 持有股數(股) 持股比例
Digital Capital Inc. 290,000,000 44.38
Mai Investment Co., Ltd. 40,527,138 6.20
G-Technology Investment Co., Ltd. 26,467,465 4.05
Generations Technology Corporation 16,114,669 2.47
Capital World Investment Corporation 11,155,456 1.71
Masterpiece Enterprise Co., Ltd. 10,000,000 1.53
正文投資(股)公司 8,674,542 1.33
李明珍 7,544,665 1.15
Iconluck Limited 7,117,613 1.09
Sun Research Groups Ltd 7,003,788 1.07
P-30/92
肺間皮癌MPM
本公司近期將與FDA 進行會議,考慮依循DSMB 之建議與FDA 協商提早結束肺間皮癌三期臨床試驗直接申請藥證。
軟組織肉瘤STS
本公司和美國FDA 討論二期數據及法規策略之後預計將於2021 年第三季啟動全球多國多中心的三期臨床試驗,療效評估指標為存活期。
●將於2021 年第三季啟動軟組織肉瘤STS phase 3
P-31,34/92
生物製藥業代工服務(CDMO)
DRX USA 已於2019 年底與美商Helix BioMedix, Inc.完成技術生產代工合約簽署,並於2020 年已開始貢獻營業收入;
2020 年9 月與NanoteinTechnologies., Inc.簽訂共同開發協議,合作開發奈米蛋白產品,供市場發展潛力十足的嵌合抗原受體T ( Chimeric Antigen Receptor T, CAR-T)治療所需,由DRX USA 負責製程開發與量產,本公司目前已持股41%,未來產品商業化後,可獲取營收15%的權利金。
另外公司仍持續開發中小型客戶,進一步提供客製化技術服務。
另外,本集團於2019 年開始與Nanotein 合作開發奈米蛋白培養基(medium)產品,可運用於細胞培養活化及擴增,目前該主力產品主要係用於CAR-T 細胞治療,CAR-T 細胞治療之市場規模2018 年為4.67 億美元,而估計到了2026 年CAR-T 的市場規模將達86.8 億美元,複合成長率高達44.1%,市場潛力驚人。
●持股Nanotein 41%
P-32~33/92
CDMO 藥品之委託開發暨生產服務
全球生物藥品市場由2012 年的1,642 億美元增長至2016 年的2,205億美元,複合增長約7.7%,預計2021 年將再成長至3,501 億美元,增速遠超過非生物製劑市場。
研究顯示全球生物藥CDMO 市場規模由2017 年約97 億美元以兩位數的增長率持續成長到2025 年的300 億美元,2017~2025 期間複合成長率為15.3%。供需市場評估顯示未來此需求市場預估將大過於供給市場。本集團為因應生物藥品委外持續成長趨勢,子公司DRX USA 已於2019年開始積極地開展CDMO 業務,已有3 家簽約客戶,包括Nanotein。除此之外,本集團亦計畫在台灣宜蘭科學園區投資興建生物製藥廠房,為未來市場需求作準備,預計可搭上全球生物藥品需求大幅成長的列車。
●2021/05/05→科技部核准本公司於宜蘭科學園區設立生物蛋白藥CDMO工廠
P-34,35/92
ADI-PEG 20 未來幾年的發展趨勢將著重於三個方向:
A. WWOX 生物標記
因人與人之間序列的差異(single nucleotide polymorphism; SNP),對疾病的發生和藥物的療效都有不同反應,利用此基因檢測已經是未來的趨勢,個人化的精準醫療除了傳統的方法來執行常規檢驗,加上基因檢測,可以從中選出最適合病患的治療方法或藥品,讓療效可以至最大化。WWOX 是具有WW domain 的氧化還原酶,是一個腫瘤的抑制者,在細胞當中可以調控細胞的生長或是死亡,也可以抑制細胞癌化,甚至可以抑制癌細胞侵略的動作。根據本公司與林口長庚的研究數據,顯示WWOX GG型的肝癌病人對ADI-PEG 20 的治療有較好的腫瘤縮小反應且較長的存活期。
本公司未來臨床試驗將積極地探索ADI-PEG 20 與基因的關係,冀望奠基於台灣的基因數據,可以找到適合的病患,發展出適合他們的治療方式,創造出副作用小、疾病控制期長、存活率高、經濟價值許可、可流動性高的醫療,藉此帶動台灣生技產業的發展,並將成果貢獻於全球病患。
WWOX 基因檢測:
本集團委託林口長庚醫院肝癌研究中心主任 / 胃腸肝膽科葉昭廷醫師,檢測過去臨床試驗收集的檢體檢測WWOX 基因表現並篩選 SNP,尋找適合 ADI-PEG 20 治療的肝癌患者,了解是否有較好的疾病控制反應。
葉昭廷醫師及其所屬的實驗室成員致力於肝癌病患相關的基因研究,並且發表多篇文章在知名期刊裡,對於肝癌患者的治療不遺於力。葉醫師過去參與本集團所有肝癌的臨床試驗,非常清楚 ADI-PEG 20 的作用機制並相當認同尋找適當的 SNP,以提供病患更適合的治療選擇,達到藥廠及患者互惠的關係,並可減少醫療資源的浪費。
北極星藥業集團自行開發出可以篩選出適合ADI-PEG 20 治療的肝癌病患,並申請專利中,權利完全歸屬北極星藥業集團。除了肝癌,本集團也積極研發其他癌症專屬的 SNP 篩選模式,開啟與癌症奮戰的一個新策略,朝精準醫療之方向邁進。
●肝癌phase 3
P-38/92
ADI-PEG 20除專利保護外,由於是創新生物藥,各個國家都會給予市場保護,例如美國保護期為12年。在歐洲為10年,中國和日本7年。
P-48/92
3.未來一年現金流動性分析(單位:新台幣仟元)
期初現金餘額(1)= 1,839,549
預計全年來自營業活動淨現金流量(2)=(667,085)-----------------負的。
預計全年投資及融資活動淨現金流量(3)=2,681,141--------------喔!了解!
現金剩餘( 不足) 數(1)+(2)+(3)=3,853,605---------------------------喔!了解!
未來一年現金流動性分析:
(1)營業活動:2021 年度新藥仍處於研發階段,雖已有CDMO 產生之收入,但整體之淨營業活動仍為現金流出。
(2)投資及融資活動:2021 年度下半年將辦理現金增資及償還銀行借款。
I. 肺間皮癌MPM
以下摘錄自兩篇市場分析研究(所謂的全球僅含美、英、法、德、義、西、日)
Global Malignant Pleural Mesothelioma Industry 2020-2030: Key Marketed and Emerging Drugs in the Pipeline
NEWS PROVIDED BY Research and Markets Aug 20, 2020, 09:15 ET
Global Market for Malignant Mesothelioma Pegged to be Valued at US$ 600 Mn by 2025-end
Published On : Jul 12, 2017
MPM粗估市場有多大?(單位=Mn=百萬鎂)
1. 第一篇報告指出
2017年,MPM在以上7國的市埸,USA=112Mn, EU5=142Mn, Japan=36Mn總共290Mn的市場
2. 第二篇報告指出
2017年,全球MPM市場規模有望達到338Mn。預估至2025年底,將以7.5%的(CAGR)複合年增長率飆升,估計市場將達604Mn。
這篇Pemetrexed的聯合用藥市場分析研究提到
Pemetrexed and combination segment anticipated to grab half the market share of the global malignant mesothelioma market
Pem和聯合用藥細分市場是全球MPM市場中,按藥物類型劃分的最大細分市場,估計將接近160Mn,佔2017年總市場收入的45%以上, 到2017-2025年期末預測超過300Mn,複合年增長率為8.4%。由於單獨或與其他藥物聯合使用時,Pem和聯合用藥細分市場的市佔率在30%-40%左右,預計到2025年將比2017年獲得300 BPS(3%)的市場份額。
WHO的資料
Global mesothelioma deaths reported to the World Health Organization between 1994 and 2008
全球MPM的負荷有多大多重尚不清楚。學者Driscol估計,每年全世界有43 000人死於MPM。據估計→澳大利亞、日本、北美和西歐每年總共約有1萬例MPM病例。此外,學者Park提示每記錄四到五例MPM可能就有一例會被忽略。許多國家已經發布了MPM發病率增加的報告。然而,迄今為止,尚無既定的全球基準線可以用來評估疾病的發生趨勢。
●從WHO的資料推估MPM大約每年在6萬人左右(每年43 000人死於MPM、每4~5例就會有1例被忽略誤診。)
●老揚依據以上推估(CAGR=7.5%)→肺間皮癌MPM在這7個已開國家的市場
2020年420Mn→2025年603Mn→2030年865Mn
●ADI將拿到的MPM藥證是與ADI+Pem+Cis的藥證,而Pem和聯合用藥細分市場的含概率在30%-40%左右
●也就是說,如果ADI能在2022年底取證問世救人,以Pem的市佔率30%-40%計算,ADI要進入的市場,目前約略計算是
2025年603Mn*40%=241Mn→2030年865Mn*40%=346Mn
同學們有沒有發現幾個不合理的地方?
1. 為什麼每年將近6萬個病人,MPM的用藥市埸卻如此低?
●老揚解析
- 所謂的用藥市場分析研究,必須先用藥!才能從藥商出貨量、醫院進貨量、保險給付量計算市埸分析!
- MPM即使在眾多的恐怖癌症中→也是名列前茅的絕症!目前根本無藥可用,病人還沒打到藥或只打了一兩針,因藥效不佳、控制不住病情,病人就死了!所以目前的用藥市埸分析→不準!嚴重低估!
- 在已開發國家中,每位使用Pemetrexed的病人花費約US$ 24,000,以Pem的市佔率30%算,MPM 6萬人用藥→那不應該是1440Mn(14.4E鎂)嗎?
- 越是難治的癌別,因為根本無藥可治,真正的市埸就越大!市埸就擺在那裡,就看你有沒有本事把它變成慢性病,每個禮拜打一針!
●現在有藥可以用了!市場應該是這樣分析的
ADI定價大藥商大概會訂US$ 3000/劑、12劑/人=US$ 36,000/人(只要藥持續有效,也可能是18劑/人→甚至24劑/人)
MPM 6萬人用藥→60,000*36,000=2160Mn(21.6E鎂)!
2. 你知道有多少玩家準備搶奪MPM的大餅?→這是兵家必爭之地!
(至少20家藥商投入clinical trial,以下僅列舉較有名的)
• TR002 (nadofaragene firadenovec; rAd-IFN): Trizell Ltd: Phase III
• Imfinzi (durvalumab; MEDI4736): AstraZeneca: Phase III
• Tecentriq (Atezolizumab) Plus Avastin (Bevacizumab): Hoffmann-La Roche: Phase III
• MesoPher (Vaccine): Polaris Pharmaceuticals: Phase II/III
• Pegargiminase (ADI PEG 20): Polaris Pharmaceuticals: Phase II/III
• Keytruda (MK-3475; Pembrolizumab): Merck Sharp & Dohme Corp.: Phase II/III
• GALINPEPIMUT-S (Vaccine): Sellas Life Sciences Group: Phase II
• MTG201 Plus Nivolumab: Momotaro-Gene: Phase II
• Anetumab ravtansine (BAY 94-9343): Bayer/ImmunoGen/MorphoSys: Phase II
• Lurbinectedin: PharmaMar: Phase II
• Yondelis (trabectedin): PharmaMar: Phase II
• Tremelimumab: MedImmune LLC: Phase II
• Nintedanib (BIBF 1120): Boehringer Ingelheim Limited: Phase II
●以上這些研究,目前只有ADI提前終止實驗!
●你真以為大藥商都是瞎子,看不到潛在市場嗎?
●你真以為大藥商買走ADI後,真的只會訂價US$ 3000/劑嗎?(應該會更高)
在這裡呼籲北極星公司,如果ADI被娶走,一定要訂一個條約,這藥不能賺台灣人的錢!
3. 以上有幾家是非免疫療法的冷門用藥,有沒有大事件發生過?
●老揚:有!
2019年12月,西班牙藥商PharmaMar和愛爾蘭藥商Jazz簽署了將lurbinectin在美國商業化的獨家許可協議。 2020年1月,PharmaMar代表與Jazz簽署的協議獲得了2億美元的首付款(upfront)。
就是上面13項中的第10項→Lurbinectedin: PharmaMar: Phase II
根據該協議的條款,PharmaMar將在一定時限內獲得FDA對lurbinectin的加速和/或完全監管批准,從而獲得2億美元的預付款和高達2.5億美元的潛在監管里程碑付款(potential regulatory milestone)。
PharmaMar也有資格獲得高達5.5億美元的潛在商業里程碑付款(potential commercial milestone),以及lurbinectin未來淨銷售的遞增分級特許權使用費到30%不等。 在批准其他適應症後,PharmaMar可以收到其他付款。 PharmaMar保留lurbinectin的生產權,並將向Jazz提供產品。
這是一個非常好的授權例子,又可以保留生產權賺代工,供北極星公司參考!
●這個10億美元的授權案,是PharmaMar的 Lurbinectedin在剛得到FDA同意SCLC藥證(用藥市場不到3億美元的小細胞肺癌),還沒正式拿到藥證時簽的!
●這個案件可以完全印證,為什麼目前用藥市場不到3億美元的癌別,單一適應症就可以拿到10億美元的授權了吧?(因為真正的市埸不是這樣的)
●MPM比SCLC兇!潛在市埸更大!
●ADI與Lurbinectedin的廣效性更是沒法比!
●如果採授權→ADI光MPM就會超過10億美!肉瘤STS和腦癌GBM的市埸分別都各是MPM的3倍,肝癌的市埸是MPM的15倍!
自己去算吧!ADI整碗被端走值多少錢!?
~老揚分析皆有所本、引經據典兼附參考來源,非空穴來風、信口雌黃!~
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投機波段進出依據~
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北極星肺間皮癌三期試驗OS與PFS之CP值均已超過80%,DSMB建議提早結束三期臨床試驗
一、本公司於今日收到FDA認可之獨立機構「數據和安全監視委員會(DSMB)」主動來文,DSMB對正進行之肺間皮癌三期臨床試驗作出進一步之建議如下:
由於整體存活率(OS)與無惡化生存期(PFS)兩者之CP值均已超過80%,考量挑戰競爭性治療與新冠肺炎之衝擊,DSMB建議本公司與監管機構(FDA)聯繫,考慮於三個月內停止繼續收錄病人提早結束正進行之臨床試驗,並對受試者持續追蹤一年。
●老揚:為什麼期中分析(2021/02/26)後三個月,才會有這個重訊?難道是第二次期中分析?
Ans. 當然不是!2021/02/26的重訊是
北極星肺間皮癌三期期中分析,整體生存期達最高等級的統計顯著效果機率80%以上
那時的mOS,mPFS還不足以100%確定尚未收案的154人中會不會讓結果翻盤!
現在可以100%確定,就算尚未收案的154人中77位實驗組黴運透天都撐不到6個月+77位對照組卻又剛好都鴻福齊天居然都超過12個月,也沒有辦法讓實驗結果翻盤了!
答案就在發生事件的死亡人數!
2021/02/26死亡人數169人
232-169=2021/02/26時63人存活中!今天的重訊告訴我們,這63人中,已解盲所知的對照組,在這三個月內又相繼不幸往生極樂了……………
至於對受試者持續追蹤一年,就類似Phase 4,一種責任……
所以
二、每位DSMB成員都承認,有關建議的決策過程是基於對所提供數據的全面評估。DSMB成員根據對所提供數據的審查、他們的醫學專業知識,以及他們參加DSMB會議提出了上述建議。DSMB成員理解,這些建議是基於共識投票得出的。
●老揚:DSMB是FDA認可的委員會!通常都會通過DSMB的建議!
三、本公司近期將與FDA進行會議,考慮依循DSMB之建議與FDA協商提早結束肺間皮癌三期臨床試驗直接申請藥證。
●老揚:FDA DSMB在作期中分析時,必須根據資料分析結果,決定試驗可以繼續進行或是必須提早結束:
一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:
1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。
2. 病人收試速度緩慢或是事件發生 (event rate) 不足,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。
二、 試驗必須提早結束 (stop trial early),有以下原因:
1.因為明顯有益,而提早結束 (stop early for benefit)。
●今天的重訊就是因為ADI+Cis+Pem的療效明顯有益,而建議提早結束實驗!不要再浪費時間、不要再讓對照組死等、趕快上市救人吧!趕快上市救人吧!趕快上市救人吧!
●提早結束實驗!省了好多錢錢呀!這可都是所有股東的錢呀!
●就等公司跟FDA談藥證了:)
五、將再進行之下一研發階段:
(1)預計完成時間:第三期試驗預計收案210人,截至目前已收案65人,實際收案時程將依執行進度調整。
●老揚:2021/02/26時收案人數為176+56=232(116:116),這三個月來又收了9位病人,176+65=241,當然不可能因為又收了9個病人再做第二次的phase 3期中分析!
請參考知識收錄篇(收錄篇裡面都是投資生技新藥股的寶典,望君熟讀)
會員:老揚10141055 發表時間:2021/3/1 下午 09:50:32第 66 篇回應
會員:老揚10141055 發表時間:2020/6/8 上午 06:24:51第 64 篇回應
會員:老揚10141055 發表時間:2019/12/28 上午 12:18:39第 53 篇回應
尤其是第53篇,請容許老揚重提一下,其中的內容
“老揚在2019/12/16法說問,假設2020/03 MPM Phase 2 ORR解盲不達標(差一點點),但是兩組的mOS有統計意義的拉開,琛哥有沒有打算跟FDA談,一樣先給accelerated approve,雖然三期尚未收完,但是從二期的mOS right censoring data,就可以知道三期的成功!
●Phase 2 ORR要解盲成功,不管任何藥本來機率就不高(即便如此,ADI+CIS+PEM還是有50%的機率),但是mOS,ADI+CIS+PEM的成功率,老揚是完全不會存疑的!”
老揚非常開心自己用的mOS推估公式,完全正確命中!哈哈哈…….
按照下述兩則報導:
北極星藥業跨足細胞治療 與美國Nanotein簽約
money.udn.com/money/story/5612/4914726
《Genet法說筆記》北極星(6550)軟組織肉瘤二期今年5月於美國臨床腫瘤學會(ASCO)上發布 2024年期望拿下兩張藥證
www.genetinfo.com/investment/featured/item/47484.html
【有星友關心:從國家實驗室技轉成立的Nanotein公司。北極星目前擁有多少股權?】
由北極星已公告的2020年度財報內容觀之,公司擁有19%的Nanotein公司股權,
至於將來何時會有行使另外享有的優先投資權?
有待未來的公司2021年上半年度財報再行觀察確認。
請參考2020年度財報第24,25,51頁
北極星持有朗齊生物醫學股份有限公司股權 19.87%
北極星持有Nanotein Technologies, Inc. 股權 19.00%
本集團持股達朗齊生物醫學股份有限公司流通在外普通股近20%,故依照持股比 率評估對該被投資公司具有重大影響力。
本集團雖持股未達 Nanotein Technologies, Inc.流通在外普通股之20%,但本集團考量擁有其三分之一之董事席次,故評估對該被投資公司具有重大影響力。
請參考收錄第72篇
5. CDMO方面
與有美國國家實驗室技轉(spin-off)出來的Nanotein Technologies針對下一代CAR-T培養液,合作量產製程開發,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金
老揚重點點評:
●Nanotein是柏克萊大學國家實驗室技轉成立的公司
●Nanotein在2019年生物技術/製藥峰會同類公司中,入圍前12名。
QB3 Congratulates Startups Selected for 2019 Biotech/Biopharma Pitch Summit Cohort
●什麼叫下一代CAR-T,Nanotein研發的新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!82倍!82倍!
Nanotein Technologies (Emerging)
A superior T cell activation technology, with an 82-fold enhancement
●2017/09/12 Gilead以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite
●2018/03/19 Celgene以90E鎂併購研發出CAR-T的 Juno
北極星具有大腸桿菌蛋白藥製程且有量產能力,目前替Nanotein代工研發用的奈米蛋白
一、 有代工收入,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金
二、 北極星與Nanotein的策略結盟,將來Nanotein成功之後,北極星除了擁有部分技術股之外(15%?20%?),也享有將來的優先投資權(15%?20%?)。
●這種做CAR-T療法的公司,一成功馬上就被併購了!Nanotein新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!Kite 119E鎂!Juno 90E鎂!Nanotein??? ●
北極星持有Nanotein的股權多少%----------2020年度財報答案揭曉
●19%19%19%(技術股的部分,尚未含將來成功後的優先投資權15%?20%?)●
【以上內容摘錄自2020年度財報第24,25,51頁,應屬北極星公司長期佈局的一部分,與短期股價沒有半根毛的關係,請勿作為投機波段進出依據】
這四年多來,北極星經歷股價由天堂->地獄->人間->???走一趟後,老揚深刻體會,投資北極星/台灣生技新藥,只有具備以下三項特質的人才能賺到大錢!
眼光、格局、實力!
眼光---充分或願意充分了解北極星/台灣生技新藥的基本面(如:北極星的ADI+CDMO+Nanotein...),學著站在101頂樓看出去,你看到的世界會是什麼樣子!?
***永遠只在1樓高度看的人,當然只看的到→→→遍地垃圾!***
格局---對生技產業充滿信心,相信生技產業一定是台灣的下一個「國本」產業!而擁有癌症代謝療法翹楚ADI-PEG 20的北極星必定是其中前三!ADI-PEG 20必定能夠造福廣大的癌症病人,所有投資人的投資,也才能真正達到維護生命的價值!
***發心,最重要!起心動念之間已種下因果***
實力---有足夠的實力長期持有北極星的股票(或是某一檔/多檔生技股),在達到目的前,不會因為上下的波段整理、資金壓力,而患得患失!
***耐得住寂寞!是投資生技股的基本素養!君不見,必富論壇來來去去,又有幾人能撐到最後?***
如果做不到以上三項,最好不要碰北極星/台灣生技新藥的股票,你會被玩死!
會被玩死是因為你------------------------------貪!
1. 說被套的已經解套時,為何不離開?不調節?------------貪!
2. 低接的已經賺好幾倍時,為何不離開?不調節?---------貪!
3. 賣掉後每天匿名唱衰的,為何死賴著不走?-------------貪+無恥!
4. 部分調節後每天匿名唱衰的,為何死賴著不走?-------------貪+無恥!
5. 高賣低買、部分調節、卻不口出惡言、依然看好的,為何不離開?---------貪!
***這一類是有閒、有技術面專業、深諳市場人性又值得大家學習的聰明人!***
6. 始終如一,打死不賣的,為何不離開?---------更是因為大貪!
***這一類是傻子!***
老揚也想做聰明人,也有能力做聰明人,但是沒有時間!已說過很多次,每次老揚忙完,看完診都收盤了!
自認沒那個命玩波段,要不然四年來就不會是3000股的北極星持股而已,賣賣買買早就破萬股擠身北極星前十大股東了!
做人要認份,既然放不掉這個職業,就只能乖乖做個傻子!
***股價的起伏是主力一場接一場的遊戲,卻是散戶們一個又一個的夢想與惡夢***
北極星的基本面完全沒有變!各項利多的時間也越來越接近了!
1. 05/19 ASCO的肉瘤mPFS數據,如果大於等於9個月,股價會不會漲?
2. 06/11 股東會後,若確定將申請第一上市,股價會不會漲?
3. 05開始與FDA談肉瘤Phase 3(理應含突破療法資格),FDA 60天內答覆(07月之後,股價會不會漲?)
4. 07月若提升淨值現金增資收齊,股價會不會漲?---2020財報第四季,淨值4.41!
5. 2020第三季,若能送件申請上市,股價會不會漲?
6. 2020第三季,若能重啟肝癌Phase 3,股價會不會漲?
7. 2020第四季,若能被核准上市,股價會不會漲?
8. 2022第一季,若能IPO上市,股價會不會漲?
9. 2022/2023 肺間皮癌phase 3收案若能完成達標,股價會不會漲?
10. 花若已盛開,蝴蝶紛至沓來時,股價會不會漲?
第1點到第10點----若都成真時,北極星的股價會不會漲?老揚不知道!只有主力知道!
老揚只知道,若北極星能IPO上市時,股價
絕對不會還是TMD 50塊!絕對不會還是TMD 50塊!絕對不會還是TMD 50塊!
買賣自由,但是老揚還是希望,看到這篇文章的你,有點格調,不要賣了/調節了就匿名到處唱衰,一心想著嚇死散戶低接,有能力的人永遠都是挑戰強者,從來不欺負弱者,切記,少了格調丟了賭品→則→無恥之恥無恥矣!
台股眼看就要破2萬點了,在那裡賺不到錢?何必為了一點小錢,搞得自己這麼沒品?
精胺酸在前列腺癌細胞中是一種表觀遺傳調節劑,透過瞄準致癌基因TEAD4來調節OXPHOS基因
NATURE COMMUNICATIONS | doi.org/10.1038/s41467-021-22652-9
email: hsingjienkung@gmail.com前國衛院院長龔行健是通訊作者
Arginine plays diverse roles in cellular physiology. As a semi-essential amino acid, arginine deprivation has been used to target cancers with arginine synthesis deficiency. Argininedeprived cancer cells exhibit mitochondrial dysfunction, transcriptional reprogramming and eventual cell death. In this study, we show in prostate cancer cells that arginine acts as an epigenetic regulator to modulate histone acetylation, leading to global upregulation of nuclear-encoded oxidative phosphorylation (OXPHOS) genes. TEAD4 is retained in the nucleus by arginine, enhancing its recruitment to the promoter/enhancer regions of OXPHOS genes and mediating coordinated upregulation in a YAP1-independent but mTOR-dependent manner. Arginine also activates the expression of lysine acetyl-transferases and increases overall levels of acetylated histones and acetyl-CoA, facilitating TEAD4 recruitment. Silencing of TEAD4 suppresses OXPHOS functions and prostate cancer cell growth in vitro and in vivo. Given the strong correlation of TEAD4 expression and prostate carcinogenesis, targeting TEAD4 may be beneficially used to enhance arginine-deprivation therapy and prostate cancer therapy.
●老揚簡單翻譯翻譯
精胺酸(Arginine)在細胞生理學中起著不同的作用。作為半必需胺基酸,精胺酸(Arginine)剝奪已被用於瞄準(同:標靶)缺乏精胺酸(Arginine)合成(如:ASS deficiency)的癌症(如:肺間皮癌、肉瘤、腦瘤、肝癌、血癌、胰臟癌、前列腺癌、黑色素細胞癌….. )。精胺酸(Arginine)被剝奪的癌細胞,都會表現出粒線體功能障礙、轉錄過程重新編譯→到最終細胞死亡。在這項研究中,我們顯示精胺酸(Arginine)在前列腺癌細胞中,扮演著表觀遺傳調節劑的作用,它可以調節組蛋白(histone)的乙酰化作用,從而導致整體上調細胞核編碼的氧化磷酸化(OXPHOS)基因。
致癌基因TEAD4被精胺酸(Arginine)保留在細胞核裡作用,增強其向OXPHOS基因的啟動/增強區域的召募,並於YAP1-獨立但mTOR-依賴的模式中,引介調整兩者間的協調。
精胺酸(Arginine)同時還激活離胺酸(Lysine)乙酰轉移酶(acetyl-transferases)的表達,並增加乙酰化組蛋白(acetylated histones)和乙酰輔酶A(acetyl-CoA)的總體水平,以促進TEAD4的召募。
TEAD4的靜止,可以在體外和體內抑制OXPHOS基因的功能和前列腺癌細胞的生長。
鑑於致癌基因TEAD4的表達與前列腺癌生長的密切相關性,瞄準致癌基因TEAD4可能有益地用於增強精胺酸(Arginine)剝奪療法和前列腺癌治療。
新聞稿是老百姓看的,更淺顯明瞭
癌症代謝治療新曙光 北醫團隊研究登國際知名期刊
09:502021/04/24 工商/杜蕙蓉
中研院院士龔行健帶領由北醫及國衛院組成的研究團隊最新研究發現,在攝護腺癌中,癌細胞是藉由外來的精胺酸(arginine)來重塑表觀遺傳(epigenetics)全貌,以達調控粒腺體蛋白質的表現,並維持粒腺體提供能量給癌細胞的正常功能,只要不讓癌細胞吸收外來的精胺酸,進而讓癌細胞粒腺體功能喪失,就可餓死癌細胞而達治療目的。
研究團隊更進一步發現,在精胺酸調控粒腺體蛋白質的表現及功能上,致癌基因 (oncogene) TEAD4扮演著不可或缺的角色。此研究論文今年4月23日刊登在全球知名醫學期刊「自然通訊」 (Nature Communications)。
此一新穎而重要的研究由龔行健團隊成員、國衛院獨立博士後研究學者陳嘉霖主導且為第一作者,龔院士為通訊作者,臺北醫學大學講座教授閻雲、CRISPR核心實驗室主任朱珍瑩及北醫附設醫院癌症中心主任葉劭德等人為共同作者。
陳嘉霖表示,過去普遍認為癌症是由基因突變這個單一因素所引起,目前則認為除此之外,改變表觀遺傳機制的表現,也是導致癌症的另一成因。因此針對特定胺基酸來重塑表觀基因的全貌,進一步調控制癌基因並阻斷粒腺體提供癌細胞能量的外來管道,就可達到餓死癌細胞的目的。粒腺體素有細胞的能量發電廠 (the power house of the cell) 之稱,是細胞中主要進行能量代謝反應的工廠。
要餓死癌細胞,可先從尋找癌細胞的代謝缺陷著手,而精胺酸合成缺陷就是最常見的癌細胞代謝缺陷之一。根據先前研究,幾乎所有攝護腺癌細胞都缺乏精胺酸代謝的關鍵酵素—ASS1,無法自行合成精胺酸,導致癌細胞必須倚賴細胞外的精胺酸來維持生命,只要阻斷癌細胞取得外來精胺酸的管道,就可把癌細胞殺死。
於是,研究團隊針對癌細胞的精胺酸合成缺陷,利用精胺酸脫亞胺酶(ADI),阻斷癌細胞吸收外來精胺酸的管道,迫使無法自行合成精胺酸的癌細胞粒腺體功能喪失。
利用這種方法,可以更專一性的餓死癌細胞,比起目前廣泛使用的化療 (chemotherapy) 毒死癌細胞或放射性治療 (irradiation) 燒死癌細胞,副作用更低。未來更可進一步使用精胺酸脫亞胺酶合併現行賀爾蒙療法做輔助治療,一舉解決去勢抗性和治療抗性的難題。
該研究成果對於基礎醫學及轉譯醫學研究都有重要影響,尤其對癌症代謝療法無疑帶來一線新的曙光。完全不含精胺酸成分的飲食療法,已成功在動物模式中抑制攝護腺癌細胞的生長,未來若能發展出「精胺酸飲食限制療法」,再合併搭配使用其他已知藥物,降低高毒性藥物的劑量,減少藥物副作用,同時提升癌症治療的效果,可望進一步協助攝護腺癌患者擺脫惡性腫瘤的威脅,重新找回健康。
●老揚點評
1. 這是臨床前(preclinical)的基礎醫學研究,用的是細胞株(cell line),就是跟生技公司買現成的前列腺癌細胞的cell line、不含精胺酸等的培養皿培養出來的研究用細胞,不是什麼用吃的用打的啦!
細胞株的研究只是一個觀念concept或想法,如果cell line可行→再到動物實驗(可行)→再到phase 1(看毒性/安全性)→再到phase 2(驗證proof of concept)→再到phase 3→藥證→甚至有的還要藥證後的phase 4!
所以,這個並不存在是不是用北極星的ADI-PEG 20的問題,目前可以把ADI發展到用在人身上、結合PEG增長持久性、已到phase 3的藥物,這世上只有ADI-PEG 20!這個實驗當然就是為ADI-PEG 20量身訂做的實驗!因為未來12年內,ADI-PEG 20沒有對手,不然專利是拿來幹嘛的!?
2. 新聞裡只有這句是重點!
“未來更可進一步使用精胺酸脫亞胺酶合併現行賀爾蒙療法做輔助治療,一舉解決去勢抗性和治療抗性的難題。”
因為目前攝護腺癌的主要療法是賀爾蒙療法!所以未來可以考慮
ADI-PEG 20 + 賀爾蒙療法
因為,請參考收錄第78篇
缺乏ASS的癌症 (缺乏ASS的比例)
攝護腺癌 (100%)-----本來有跟MD anderson合作的聯藥,因為沒錢,新團隊把他暫停了!
3. 新聞裡,這段的第一句就應該ending了,突然又有之後的這幾句是非常跳tone的、牛頭不對馬嘴的!
“該研究成果對於基礎醫學及轉譯醫學研究都有重要影響,尤其對癌症代謝療法無疑帶來一線新的曙光。””完全不含精胺酸成分的飲食療法,已成功在動物模式中抑制攝護腺癌細胞的生長,未來若能發展出「精胺酸飲食限制療法」,再合併搭配使用其他已知藥物,降低高毒性藥物的劑量,減少藥物副作用,同時提升癌症治療的效果,可望進一步協助攝護腺癌患者擺脫惡性腫瘤的威脅,重新找回健康。”
這位記者已經是很資深的醫療新聞記者,表達能力還有待加強(應該是趕稿的關係)!
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有半根毛的關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~
~波段買賣進出,各位星友還是以自己最拿手在行的技術線為依據,不要再往老揚身上潑髒水,感恩~
這種重磅大藥,說真的沒有人知道它真正的價值要如何估算,
要想想看,ADI的機轉→是可以單獨使用,又幾乎可以與任何藥一起聯合使用的→世紀重磅大藥!
要看買方到底有多需要它,才能大概定出一個價格,這個時候談判就非常重要了
賣方千萬不能先開價,一開口就毀了,你以為賣貴了,買方樂死了!
化療藥物(正規陸軍)需要ADI癱瘓癌細胞!
放射治療(翱翔空軍)需要ADI癱瘓癌細胞!
標靶藥物(野戰狙擊軍)需要ADI癱瘓癌細胞!
免疫療法(特種異軍)需要ADI癱瘓癌細胞!加強異軍的戰鬥力(提升免疫活性)!
CAR-T療法(神秘海軍)可能也需要ADI先癱瘓癌細胞!(尚未看到這方面的研究實驗)
簡單來說,與癌細胞的戰爭中,ADI就是→三軍未動,糧草先行的概念!
誰能掌控糧食,誰就能得到最終的勝利!
得糧食者安軍心(正常細胞+免疫細胞),三餐不繼亂軍紀(癌細胞),軍紀既亂江山去(癌細胞餓死)!
雖然難估價
但是,還是可以找到一些參考數據的!
以前吳博時代曾經提過,當初肝癌單藥phase 3解盲前,本打算在美國上市的,後來因解盲失敗打亂計劃
當時美林證券的估價是40E鎂→1200E台幣,折合股價大約接近200,所以老揚開玩笑說
當股價到200時,才會把成本降至9塊9毛,不是亂講的,是有根據的!
要把成本降至9塊9毛,也只是因為純無聊而已!這樣比哲哥的成本便宜心裡比較爽:)
最終當然是要等整碗端,也會再觀察,公司未來的走向,是否真有生技台積電的態勢~~
美林證券估價40E鎂的時空背景條件,與現在又大不相同,現在的條件更好了
老揚心中的估算,以目前的條件,ADI-PEG 20整碗端的話,絕對不止40E鎂!
北極星是用105元興櫃的!現在有這麼多的利多,如果還用少於105上市IPO的話,新團隊也就鳥掉了!
怎麼說在這裡也不能輸給吳伯文的時代吧?
如果以下利多一一達標
1.2021/05/19(美國時間)→ASCO軟組織肉瘤mPFS大於等於9個月-----(此時股價?)
2.2021/06/11股東會→確定上市-------------------------------(此時股價?)
3.2021/07→現增提升淨值,準備上市--------------------------(此時股價?)
4.2021第三季/第四季→肝癌單藥ADI Phase 3重啟---------------(此時股價?)
5.2021年底/2022年初→上市IPO--------(IPO股價必須大於興櫃最高紀錄150→徹底輾壓吳伯文時代!這樣才能彰顯新團隊的光輝時代)
6.2021年底/2022年初→軟組織肉瘤突破性療法資格--------------(此時股價?)
7.與Nanotein合作發展的新生代CAR-T→初步成效 (CDMO營收↑)----(此時股價?)
8.2022/2023→MPM Phase 3成功!準備申請藥證中,蝴蝶紛至沓來----(此時股價200?250?300?)
這種整碗端的行情,看談判當時的股價市值,絕對是只會往上簽,能簽到多少?→→→都有可能!
真的就是看
大廠到底有多需要它-----這關係到當時的時空背景,各項療法(含免疫療法)是否到了一個瓶頸,突破後可以搶佔的市埸....
ADI的廣效性-----肺間+肉瘤→ADI聯化療;腦癌→ADI聯放射治療;肝癌重啟→基因篩選後的ADI單用.....
談判的技巧、時機-----至少那時北極星早已經不缺錢,也不急,又製造了更多的有利條件,談判就更有優勢!
●老揚簡單分享一下國際收購癌症用藥的戰略(僅以Gilead為例)
2017/09/12 Gilead 以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite(CAR-T目前是治療liquid cancer/blood cancer液態/血液腫瘤的)
收購已獲藥證的癌症用藥→看什麼癌、潛在市埸多大、能用在多少種癌的廣效性?
2020/10/23 Gilead 210E鎂收購 Immunomedics (因為Immunomedics的抗體螯合藥antibody-drug conjugate→Trodelvy)
Trodelvy剛獲FDA藥證,用於治療轉移性三陰性乳癌→潛在市埸47E鎂)
●注意:只有轉移性三陰性乳癌的藥證!病人量並不多,僅僅是乳癌中很少很少的一部分病人!
●ADI呢?→廣效!適用病人無敵多、潛在市埸無法估,一旦藥證到手...一旦藥證到手...一旦藥證到手...
收購還在臨床實驗階段的癌症用藥
2020/03/02 Gilead 以49E鎂收購獲得FDA Orphan Drug(孤兒藥)+Fast track(快速通關)的magrolimab(白血病AML的治療,藥商為Forty Seven)
magrolimab+azacitidine(化療)的聯藥治療白血病AML才phase 1b,號稱也可以治療難治型的淋巴瘤(relapsed or refractory DLBCL and follicular lymphoma)
●注意:magrolimab是Phase 1b而已,和ADI一樣是聯合用藥,還是病人量不多的→孤兒藥!
但是有Fast track(快速通關)身價就不一樣了,因為取證機率很高!
●ADI呢?→Phase 3!很快就是3個phase 3!廣效!適用病人無敵多、潛在市埸無法估,一旦突破性療法到手...一旦突破性療法到手...一旦突破性療法到手...
Gilead一個病毒用藥的大藥商,為什麼不惜一切代價也要擴大在腫瘤學領域的業務?
從液態腫瘤到實體腫瘤(solid tumors)不斷地佈局...............
因為癌症治療的市場..........無限大!競爭當然也...........無限大!
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~
其實千言萬語不如一張圖,可惜必富這邊不能貼圖,星友們可以打開法說的尿素循環(Urea cycle)做參考,就一目瞭然了!
欲了解ADI-PEG 20的好,必須先搞懂尿素循環(Urea cycle)
尿素在肝臟產生後融入血液,生物以二氧化碳、水、天冬胺酸和氨等化學物質合成尿素,促使尿素(Urea)合成的代謝途徑是一種合成代謝,叫做尿素循環(Urea cycle)。此過程耗費能量,卻很必要。因為氨有毒,且是常見的新陳代謝產物,必須被消除。
在尿素循環(Urea cycle),透過鳥氨酸(Ornithine)在粒腺體中,轉化為瓜氨酸(Citrulline),瓜氨酸(Citrulline)再在細胞質中,經ASS的催化下產出精胺酸(Arginine),精胺酸(Arginine)再被精胺酸分解酶(Arginase)分解成鳥氨酸(Ornithine)+ 無毒的尿素(Urea),其中尿素(Urea)會被尿液排泄掉,鳥氨酸(Ornithine)則會進入下一個循環!
精胺酸(Arginine)是人體必須胺基酸,不管正常細胞、免疫細胞、癌細胞都需要它!
在正常細胞中,精氨酸可由兩種方式取得: 1. 外部營養的吸收 2. 由內部尿素循環(Urea cycle)自行合成
有一大部分癌細胞缺乏尿素循環中的關鍵酶:ASS (Argininosuccinate synthase精胺基琥珀酸合成酶),造成癌細胞無法像正常細胞的第2途徑→自行供給精氨酸(Arginine)的需求,而必需要透過像正常細胞的第1途徑→外部營養的吸收(精胺酸)來維持運作與成長
精胺酸脫亞胺酶(Arginine Deiminase, ADI) 是一種微生物酶,在血液中,它能有效地將精胺酸(Arginine)直接轉換成瓜胺酸(Citrulline),而不需要經過尿素循環(Urea cycle) ,先由鳥氨酸(Ornithine)在粒腺體中,轉化為瓜氨酸(Citrulline)!
在ADI的治療下,缺乏ASS的癌症細胞就無法從外部取得精胺酸(Arginine) (因為都變成瓜胺酸(Citrulline)了),又沒辦法自行合成(因為缺乏ASS),就造成癌細胞得不到需要的營養而凋零死亡!
但是因為ADI在血中的半衰期非常短,所以必須結合Polyethylene glycol (PEG) 才能維持它的長效性,就是每個禮拜打一針就好!
正常細胞則不受ADI療程的影響,因其可依賴內部尿素循環(Urea cycle)來維持精胺酸(Arginine)的供給
精胺酸(Arginine)的供應還攸關免疫系統的活力,精胺酸(Arginine)越多免疫系統的活力越旺!但是活性過度也不好,所以,當精胺酸分解酶(Arginase)把精胺酸(Arginine) 分解成鳥氨酸(Ornithine)+ 無毒的尿素(Urea)時,透過降解精氨酸(Arginine)的濃度,可以調節免疫系統之活性(防止其活性過度而反傷身體),所以精胺酸分解酶(Arginase)太過或不足都會讓排泄代謝與免疫功能失衡。
有很多癌細胞就會過度表達精胺酸分解酶(Arginase),透過過度降解精胺酸(Arginine)來降低免疫系統的活性,但這對癌細胞來說是殺敵一萬自傷三千!當然,癌細胞只是降解精胺酸(Arginine)的濃度,而不是耗盡精胺酸(Arginine),所以雖然也會影響本身從外部取得精胺酸(Arginine)的供應量,就是會比較餓,但是不會立即被餓死!
上幾篇提到的
Incyte併購的Calithera做的 CB1158(精胺酸分解酶抑制劑(Arginase inhibitor)),就是為了避免免疫系統的活性,被癌細胞釋放的精胺酸分解酶(Arginase)降解精胺酸(Arginine)而削弱,而影響免疫療法之療效。
但是,雖然保持了血液中高濃度的精胺酸(Arginine)可以活化免疫功能(幫好人),但同時也餵飽了癌細胞(也幫壞人),另外,對精胺酸分解酶(Arginase)的抑制也會阻礙尿素循環,讓毒氨排不出去。
代謝療法中,只有ADI-PEG 20是幫好人又餓死壞人(甚至殺死壞人)的療法!
目前市面上,已經做到phase 3快拿藥證的代謝療法,只有ADI-PEG 20!其他的都還在動物實驗!
缺乏ASS的癌症 (缺乏ASS的比例)
攝護腺癌 (100%)-----本來有跟MD anderson合作的聯藥
肉瘤 (88%)------這個癌別會成功不意外!
胰臟癌、血癌 (87%)------這個癌別會成功也不意外!
肝癌 (75%)------這個癌別,基因篩選後很值得期待!
腦癌 (71%)------這個癌別,與電療聯合很有搞頭!
肺間皮癌 (63%)-----------想不到是這個癌別先成功吧?😊
知識收錄第74篇→邁阿密大學的研究(黑色素細胞瘤細胞株)
北極星的ADI超讚!北極星的ADI超讚!北極星的ADI超讚!
1. ADI-PEG 20 + anti PD-L1免疫療法→ 結論發現ADI + anti PD-L1非常適合聯合使用!
2. 目前做anti PD-L1免疫療法的大藥商有→Tecentriq(Roche), avelumab(Pfizer), Imfinzi(AstraZeneca)→→→他們很有可能會是將來搶親(ADI)的男主角們!免疫療法一個療程下來475萬台幣!那是天大的市場呀!
ADI可以幫助免疫療法→那是很大的好事!
3. 同時,研究人員在BRAF/MEK inhibitor (BMR)治療失敗的病人組織切片中還發現,→→→ low levels of ASS and increase in PDL1 expression!所以,理論上這些人也非常適用ADI + anti PD-L1聯藥治療!
BRAF/MEK inhibitor是治療melanoma的標靶藥物,市佔率非常非常大!
BRAF inhibitors
• Zelboraf®(vemurafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
• Tafinlar®(dabrafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
• Braftovi (encorafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
MEK inhibitors
• Mekinist®(trametinib) MEK V600 kinase inhibitor
• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 kinase inhibitor
• Mektovi (binimteinib) MEK V600 kinase inhibitor
4. 就是說,以上這些標靶藥物治療失敗的病人,可以考慮用ADI + anti PD-L1聯藥治療!
知識收錄第75篇→默克Merck關於Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的研究
跟北極星的ADI比,差太多了!差太多了!差太多了!
1. 人體內Arginase(精胺酸分解酶)過多的話,會讓Merck的免疫大藥Keytruda的療效大大變差!---因為血液中的精胺酸會被分解→精胺酸變少免疫力會下降!
2. 所以Merck正在研發一種Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑),期望可以少分泌一些Arginase(精胺酸分解酶)→讓血液中的精胺酸多一些→好讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效更好一些!→缺點是:血液中的精胺酸多了,腫瘤細胞也被養的超級精壯結實了!----就是說好人(免疫力)變強壯的同時,壞人(腫瘤細胞)也變的更強壯了!
3. 在研發的過程遇到了很多挑戰→包括:要純化不含chromophores的極性化學物質、合成的空間以及ClogP要小於-2的化合物的生物利用率差。
***化合物的logP值是化合物親水性的指標→低親水性會有高logP值→而導致吸收或滲透性差。
4. Merck的團隊費盡洪荒之力克服了上述困難,最終總算成功研發出了→有效、極富合成挑戰性的→精氨酸分解酶抑製劑,以研究抑制精氨酸分解酶的潛力!
●跟北極星的ADI比,真的是太搞笑了!
5. 幾年前Incyte併購的Calithera就是搞這個Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的!→血液中精胺酸多了,除了壞人(腫瘤細胞)也變的更強壯之外,尿素循環很快就GG了!因為一堆毒氨會排不出去!
●北極星的ADI,完全沒有這些缺點!ADI幫好人的同時(提升免疫力),還可以餓死壞人(腫瘤)!
●退一萬步來說,ADI的肺間皮癌三期都快結束了,成功率在80%以上到100%之間!肉瘤數據公布後,更是有加速取證的機會!肝癌三期也要重啟了!別說
Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)遠遠不是對手,就算Arginase inhibitors也很厲害,不還在動物實驗原地踏步呢!想追上來,10年後吧!
知識收錄第76篇→AstraZeneca探討Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療→在老鼠實驗發現可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性
跟北極星的ADI比,差太多了!差太多了!差太多了!
1. 單獨用一種治療有Lewis Lung (LL) tumors的老鼠→不管用Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑) 或 電療, 抗腫瘤反應都不好!→●這也直接說明了→Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)雖然可以提高免疫力,但是同時也強壯了腫瘤細胞!
2. Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療聯合使用→才可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性→簡單講就是Arginase inhibitors幫好人(免疫力)也幫壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打壞人!
3. ADI幫好人(免疫力)餓死壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打快餓死的壞人→北極星現在的腦癌GBM→就是ADI+電療聯合使用的例子!
●退一萬步來說,ADI的肺間皮癌三期都快結束了,成功率在80%以上到100%之間!肉瘤數據公布後,更是有加速取證的機會!肝癌三期也要重啟了!別說
Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)遠遠不是對手,就算Arginase inhibitors也很厲害,不還在動物實驗原地踏步呢!想追上來,10年後吧!
1664 - Inhibition of arginase in combination with radiation therapy shows increased immune-activation and anti-tumor activity in syngeneic tumor models
Abstract
The tumor microenvironment (TME) has multiple mechanisms of immune-suppression including recruitment of arginase (ARG) expressing myeloid cells. ARG is an enzyme that catalyzes hydrolysis of L-arginine into urea and L-ornithine. Given L-arginine is essential for optimal function of both T cells and natural killer (NK) cells, inhibition of ARG has been recognized as a potential therapeutic approach to reverse immune-suppression and optimize anti-tumor immunity. We recently presented development of a novel ARG inhibitor, AZD0011, and demonstrated immune activation and anti-tumor activity as single agent and in combination with a-PD-L1 in various tumor models. We now expand these findings demonstrating combination benefit with radiation therapy. Radiation therapy (5 gray on day 6 and 9 after tumor cell implant) demonstrated an increase of both the number of arginase expressing myeloid cells, and NK cells in the TME of Lewis Lung (LL) tumors. Immuno-histochemistry also demonstrated a redistribution of the location of ARG positive myeloid cells with a marked increase at the edge of the tumor. LL tumor bearing mice receiving either AZD0011 (30 mg/kg twice daily), or radiation therapy as monotherapy did not show a significant anti-tumor response reaching 0.3% and 28% tumor growth inhibition (TGI) respectively (p>0.05 versus vehicle). In contrast, combination treatment showed a marked increased efficacy averaging 60% TGI (p<0.05 versus either monotherapy). Combination treatment also further increased several markers of immune activation including a doubling of the number of IL2+ or IFNg+ CD4+ and CD8+ T-cells in tumor draining lymph nodes. In summary, our pre-clinical data demonstrates that radiation therapy increases the number and location of intra-tumoral ARG expression myeloid cells and increased anti-tumor activity when combining the ARG inhibitor AZD0011 with radiation therapy.
老揚點評
●這是AstraZeneca發表的研究!探討Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療→在老鼠實驗發現可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性
●Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的功能,上一篇Merck的研究有分享了,這裡講電療→中等劑量(5000cGy)的電療劑量在Lewis Lung (LL) tumors,會提升精胺酸分解酶的表現+NK(自然殺手細胞)的數量
●但是不管用Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)或電療,單獨治療有Lewis Lung (LL) tumors的老鼠→anti-tumor response都不好!→●這也直接說明了→Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)雖然可以提高免疫力,但是同時也強壯了腫瘤細胞!
●Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)+電療聯合使用→才可以提高免疫力+提高抗腫瘤活性→簡單講就是Arginase inhibitors幫好人(免疫力)也幫壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打壞人!
●唉!老揚都懶得罵人了,用ADI來幫好人(免疫力)餓死壞人(腫瘤)的同時,讓電療來打快餓死的壞人→不是更快嗎?!看看北極星現在的腦癌GBM→就是ADI+電療聯合使用!
●唯一的亮點→還是在用這麼多的缺點幫ADI做宣傳!?:)
297 - Innovation in delivering synthetically challenging bicyclic arginase inhibitors to enhance immunotherapy
Abstract
Arginase overexpression has been associated with poor survival rates in advanced cancer patients treated with Keytruda. High levels of Arginase may lead to a depletion of arginine within the tumor microenvironment, inhibiting the immune response. Thus, arginase inhibition has the potential to greatly enhance immunotherapy treatment. Discovering novel arginase inhibitors was met with several challenges including analyzing/purifying extremely polar chemical matter without chromophores, synthetically challenging space, and poor bioavailability of compounds with ClogP less than minus two.
Cross-functional collaborations and innovations rapidly overcame these challenges. Structural chemistry and modeling guided the design of novel arginase inhibitors. Analytical and purification groups developed innovative analytical/purification methods. Novel technologies including ReatIR and Vapourtec flow system, provided key intermediates to enable chartering into synthetically challenging space. Through creative cyclization strategies and active transport strategy to improve bioavailability, the team ultimately delivered a diverse set of potent and extremely synthetically challenging arginase inhibitors to study the potential of arginase inhibition. Preliminary in vivo evaluation showed single agent efficacy in an EMT6 model. These arginase inhibitors have the potential to enhance immunotherapy.
老揚點評
●這是Merck(默克)發表的一篇「智障型」的研究!
Arginase(精胺酸分解酶)過多的話,會讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效大大變差!---因為血液中的精胺酸會被分解→精胺酸變少免疫力會下降!
●所以他們在研發一種Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑),期望可以少分泌一些Arginase(精胺酸分解酶)→讓血液中的精胺酸多一些→好讓他們家的免疫大藥Keytruda的療效更好一些!→●真TMD智障!血液中的精胺酸多了,腫瘤細胞也被養的超級精壯結實了呀!
●在研發的過程遇到了很多挑戰→包括:要純化不含chromophores的極性化學物質、合成的空間以及ClogP要小於-2的化合物的生物利用率差。
***化合物的logP值是化合物親水性的指標→低親水性會有高logP值→而導致吸收或滲透性差。
●該團隊費盡洪荒之力克服了上述困難,最終總算成功研發出了→有效、極富合成挑戰性的→精氨酸分解酶抑製劑,以研究抑制精氨酸分解酶的潛力!●真TM智障!
●幾年前Incyte併購的Calithera就是搞這個Arginase inhibitors (精胺酸分解酶抑制劑)的!→血液中精胺酸多了,除了腫瘤細胞也被養的超級精壯結實之外,尿素循環很快就GG了!一堆毒氨要怎麼排出去咧?●真TM智障!
●唯一的亮點→用這麼多的缺點幫ADI做宣傳!?:)
2336 - Eradicating melanoma cells using combination of nutritional stress and checkpoint inhibitors
Presenter/Authors
Lynn G. Feun, Chunjing Wu, Ying-Ying Li, Min You, Medhi Wangpaichitr, Miguel Suarez, Niramol G. Savaraj. University of Miami, Miami, FL, Miami VA Healthcare System, Miami, FL
Abstract
Arginine (Arg) deprivation can inhibit tumors which do not express argininosuccinate synthetase (ASS), a key enzyme for synthesis of Arg. Arg deiminase (ADIPEG20) has shown antitumor activity in such tumors, including melanoma and mesothelioma. Resistance to this treatment occurs due to re-expression of ASS. We have shown that this is mediated via cMyc (positive regulator) and HIF1α ( negative regulator ). Arg starvation rapidly induces chromatin remodeling complex P300-HDAC2-Sin3A which epigenetically deacetylates H3K14ac and H3K27ac at the ASS promoter. Following the PHD2-derived HIF1α-degrading system, the promoter-bound HIF1α is degraded (Sci Rep 7:10814). This allows cMyc (an E-Box binder), to turn on ASS. Arg starvation rapidly triggers externalization of Gas6 to interact with its receptor tyrosine kinase (RTK) Axl. This activates the downstream Ras-PI3K/AKT/GSK3β pathway, resulting in stabilization of cMyc. However, this activation also turns on PDL1 gene expression. This is not surprising since cMyc has been shown to bind to PDL1 promoter and increase its expression. Thus, re-expression of ASS also leads to PDL1 expression. We studied these findings in two other cell lines, Mel114 and Skmel2, and obtained similar results, Interestingly, in three cell lines with high levels of antiapoptotic protein Bcl-2, Arg starvation only leads to growth inhibition, with only less than 2 fold increase in ASS and no PDL1 expression. These results suggest that increased Bcl-2 expression negates the necessity to increase PDL1 and ASS to prevent cell death from nutritional stress. In contrast, transfection of ASS in A2058, A375, Mel1220 and SkMel2 will only confer resistance to Arg starvation, and does not affect PDL1, Bcl2 expression or other alterations in PI3K/AKT pathway. Furthermore, in samples from patients who failed ADIPEG20 due to increased ASS expression, the primary cultures or re-biopsy tumor also exhibited high levels of PDL1 expression, which most likely will make them susceptible to anti PDL1 treatment. On the other hand, six primary cultures derived from patients who failed BRAF/MEK inhibitor (BMR) also showed low levels of ASS and increase in PDL1 expression (1.5-4 fold increase both in mRNA and proteins level compared to their parental cells). These results also applied to 5 pairs of BMR cell lines (A375/BMR, A2058/BMR, Skmel2/BMR, UACC62/BMR, MelRR/BMR). These cells also are very susceptible to combination of ADIPEG20 and PD-L1 treatment. Overall, our data suggest that combination of Arg deprivation and check point inhibitors is effective in patients whose tumors do not express ASS and as salvage therapy for BRAF/MEK inhibitor resistant patients. Supported by the VA Merit Review Award(1BX003328)
老揚點評
●這是細胞株(cell line)的實驗,測試聯合用藥(ADI + anti PD-L1),結論發現ADI + anti PD-L1非常適合聯合使用!
●另外在BRAF/MEK inhibitor (BMR)治療失敗的病人組織切片中還發現→→→ low levels of ASS and increase in PDL1 expression!所以,理論上這些人也適用ADI + anti PD-L1聯藥治療!BRAF/MEK inhibitor是治療melanoma的標靶藥物,老揚就不多著墨了,有興趣的可以查是那幾家大藥廠、有多大的市佔率!
BRAF inhibitors
• Zelboraf®(vemurafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
• Tafinlar®(dabrafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
• Braftovi (encorafenib) BRAF V600E kinase inhibitor
MEK inhibitors
• Mekinist®(trametinib) MEK V600 kinase inhibitor
• Cotellic® (cobimetinib) MEK V600 kinase inhibitor
• Mektovi (binimteinib) MEK V600 kinase inhibitor
●anti PD-L1的免疫療法有→Tecentriq(Roche), avelumab(Pfizer), Imfinzi(AstraZeneca)→→→將來搶親(ADI)的對象!
商機很簡白
針對PD-L1表達率低而免疫療法效果差時,由於ASS的表達率低,此時ADI-PEG 20發揮療效;
相對的,針對ASS的表達率高而ADI-PEG 20效果差時,則因為PD-L1的表達率高,此時免疫療法發揮療效。
●星友如果不健忘的話,ADI+ Tecentriq+ pem+cis的Clinical trial,台灣唯一有資格獲得國際大藥商免費提供免疫療法藥物的聯合實驗
Study in Patients With Tumours Requiring Arginine to Assess ADI-PEG 20 With Atezolizumab, Pemetrexed and Carboplatin (iTRAP)----NCT03498222
Roche(羅氏)免費提供北極星Tecentriq的聯合療法,目前停止中,公司如果有人繼續接洽Roche的話,應該並不會因前CEO吳博的離去,而停止合作….
500群裡無私且樂於分享的星友根據以下:
1.台康獲得郭董投資
2.公告北極星藥業-KY民國110年股東常會獨立董事被提名人名單
3.法說筆記報導北極星
提出其個人的看法
謹提供各位星友大大參考
【請勿作為投資依據】:
未來生技業會更多電子業跨入,電子業這幾年賺很多錢,大衆對生技業也會更加重視
台灣生技產業不只會引入電子業資金,還會引進電子業的經營管理
電子業的經營管理+財務規劃會讓生技業更有效率、更有策略、更具國際視野!
未來台灣生技新藥的三強
1.哲哥的星星 2.郭董的台康 3.尹董的浩鼎
這位獨立董事被提名人趙應誠先生是電子業,未來要作生技業的台積電,需要有電子業工廠經營管理的能量
也需要電子業的國際視野,這也顯示公司要跨入生物蛋白藥CDMO的決心。
要作生技業的台積電,就真的找台積電的廠長來ㄧ起幹,希望ADI-PEG 20這藥能真正成功上市救人!
雖然投資人難免因為股價起伏而影響對這帖新藥的信心,甚至股價下跌時很多口水責難
但ㄧ直以來對北極星的信心是建立在對ADI-PEG 20這帖藥的信心
並不太理會風風雨雨,一直秉持不談股價,只談藥理與產業的原則。
以北極星目前已規劃CDMO工廠的狀態,未來最好是賣ADI給國際大藥廠,將ADI代工生產留在北極星!
●老揚:「將ADI代工生產留在北極星」---這個怕是太難了!!!
市場看到合一授權就以為「授權」是大道,這是對國際生醫藥界的生態不了解。
真正的重磅大藥是待「嫁」而估,不會走授權的。
小藥才會走授權,重磅藥通常是國際大藥廠整碗買走,太多授權,將來國際大藥廠要整碗購買時會徒增困擾。
打個比方,平常就交了很多男朋友也生了孩子,還能嫁給豪門嗎?名門閨秀,大戶人家搶親,才有好價碼。
走授權就好比跟人家親密交往還生了孩子,就要善後啊!未來與國際大藥廠的婚嫁就會受限!
大藥廠對於這種重磅藥是無法接受分項授權方式,他們要100%的權利!
●老揚:那就太好了!不管是授權還是整碗端走,有遠見的大藥廠必會在拿到藥證前就投石問路了,只要出的價到位,相信
公司也不會非要拼到藥證才賣!
至於ADI二代又是個新藥,又要走十年,ADI二代頂多只能作到專利, 要走IND到臨床三期,又是漫漫長路
各位要明白,ADI-PEG 20這藥從鳳凰藥業技轉過來北極星後,北極星在生產技術與臨床試驗著墨甚深,
因此建立了深厚專業的大腸桿菌生物蛋白藥生產技術能量。
所以未來重點擺在以生產技術為主的CDMO是正確的,新藥研發應採投資有潛力的新藥公司並在代工生產上策略合作。
而北極星ADI 應全權賣給大藥廠。北極星將ADI做完幾個適應症的FDA臨床試驗,拿到至少兩張以上的藥證,
確認它的廣效性,然後全權賣給大藥廠,這樣就功德圓滿了。
新藥從研發到臨床試驗到量產上市,是漫漫長路,除非是國際大藥廠,通常ㄧ般規模的新藥公司能將ㄧ帖藥作到成功就很厲害了,別說還要再燒大錢再耗個十年做第二個、第三個新藥。
所以北極星的二代ADI應該只能做到專利,當嫁妝用的,未來,若全權賣給國際大藥廠還能將代工生產留在北極星,
那就更是兩全其美。女兒嫁出去,還是回到娘家生產。
●老揚:二代ADI早有專利了吧?印象中以前法說有提過!
從「法說筆記」的報導來看:
北極星未來三、四年會以ADI-PEG20的臨床試驗為重點,在肺間皮癌、軟組織瘤、肝癌、腦瘤,拼出藥證,並著手佈建CDMO工廠。
三、四年後,工廠完工且取得認證,那時ADI-PEG 20階段性任務也完成,將尋求全權賣予國際大藥廠,
然後將公司重心轉向CDMO,並耕耘Nanotein與mRNA領域。
Nanotein與mRNA也不是四年後才開始,應該是從現在開始,北極星的研發能量就會佈局Nanotein與mRNA
ADI雖是北極星的寶貝,但寶貝終究要嫁人才能真正的幸福
未來北極星CDMO建立的生產技術能量除了ADI還有Nanotein與甚具潛力的mRNA
至於新藥開發,可以與即將「臨門ㄧ腳」的新藥公司策略合作或參與投資。
不必都要自己來。自己來很辛苦,投資快成功的比較有效益。
例如:北極星目前就已投資「朗齊」、「Nanotein」
ADI售出後的北極星將會是擁有雄厚資金與規模生產技術能量的旗艦型生技公司。
PS
全世界各大醫學研究單位發表關於北極星ADI-PEG20的論文已有數百篇,
偃然是代謝療法的重磅學術領域:
scholar.google.com.tw/scholar?hl=zh-TW&as_sdt=0%2C5&q=ADI-PEG20&btnG=
即使是2021年元月以來 短短三個月,全世界醫學研究單位發表關於北極星ADI-PEG20的論文就有32篇:
scholar.google.com.tw/scholar?as_ylo=2021&q=ADI-PEG20&hl=zh-TW&as_sdt=0,5
1. MPM(肺間皮癌)
總共要收386位病人,2020/02止已收232位病人,還要再收154位,phase III獨立專家期中分析達→最高等級的→統計顯著效果機率80%以上,預計在2022年底前完成III期臨床試驗
●老揚:請參考複習知識收錄第66篇!
2. 軟組織肉瘤(soft tissue sarcoma) 二期臨床試驗完成,獲邀ASCO最具份量的「口頭發表」
試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine,受邀於6月4日(美國時間)在
芝加哥舉辦ASCO線上年會,以「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。
北極星將依照ASCO 年會的規定,在5月19日(美國時間)於ASCO網站公布摘要後,得對外公布臨床試驗報告內容。
預計2021年下半年向美國FDA申請有條件式許可後啟動臨床III期試驗
●老揚:何謂「有條件式許可」?請參考複習知識收錄第71篇!
(Breakthrough Therapies)突破性療法一般由
●製藥公司提出申請,FDA也可以根據藥物初期臨床結果,和從促進項目推進角度考慮,建議公司遞交相關申請。
●通常突破性療法的申請不會晚於二期臨床結束(end of phase 2)
●FDA會在60天內給出答覆
●●●藥物一旦獲得突破性療法認定,將獲得●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠
3. HCC(肝癌)計劃於2021年下半年針對肝癌重啟ADI-PEG20單藥III期臨床試驗
ADI對具有某種基因變異的肝癌病患(佔肝癌總病人數的8%)療效特別好,預計納入基因篩選收納約180位病患。
●老揚:基因篩選對北極星的科研實力來說,小菜一碟!180位病患單藥Phase 3會花多少錢?請看最後第7點北極星現在和接下來會有多少錢?
4. 腦癌(GBM)
由「腦瘤剋星」之稱的林口長庚副院長魏國珍主導的腦癌phase IB,預計在台灣收20位病人,正在進行中
●老揚:請參考複習知識收錄第67篇!
倫敦帝國學院腦瘤研究中心納入北極星ADI-PEG20 治療腦瘤研究
倫敦帝國學院是世界排名前十的大學
5. CDMO方面
與有美國國家實驗室技轉(spin-off)出來的Nanotein Technologies針對下一代CAR-T培養液,合作量產製程開發,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金
老揚重點點評:
●Nanotein是柏克萊大學國家實驗室技轉成立的公司
●Nanotein在2019年生物技術/製藥峰會同類公司中,入圍前12名。
QB3 Congratulates Startups Selected for 2019 Biotech/Biopharma Pitch Summit Cohort
●什麼叫下一代CAR-T,Nanotein研發的新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!82倍!82倍!
Nanotein Technologies (Emerging)
A superior T cell activation technology, with an 82-fold enhancement
●2017/09/12 Gilead以119E鎂併購研發出CAR-T的 Kite
●2018/03/19 Celgene以90E鎂併購研發出CAR-T的 Juno
北極星具有大腸桿菌蛋白藥製程且有量產能力,目前替Nanotein代工研發用的奈米蛋白
一、 有代工收入,預計2022年上半年開始量產出貨,北極星擁有Nanotein銷售額的15%權利金
二、 北極星與Nanotein的策略結盟,將來Nanotein成功之後,北極星除了擁有部分技術股之外(15%?20%?),也享有將來的優先投資權(15%?20%?)。
●這種做CAR-T療法的公司,一成功馬上就被併購了!Nanotein新一代CAR-T是傳統CAR-T的82倍!Kite 119E鎂!Juno 90E鎂!Nanotein???北極星持有Nanotein的股權多少%●
6. 北極星也致力於建置mRNA量產技術,mRNA為未來疫苗發展
重要趨勢,除美國與成都廠外,台灣工廠預計3-4年後加入營運,
屆時將完成美、中、台三地生產策略,強化北極星CDMO的國際競爭力。
●老揚:Covid-19,mRNA病毒疫苗,未來5年是無法完全克服的,這將是人類與病毒的長期抗戰,後發可以先至!
7. 公告本公司董事會決議通過2020年合併財務報表
財務報告報導期間起訖日期(XXX/XX/XX~XXX/XX/XX):109/01/01~109/12/31
4.1月1日累計至本期止營業收入(仟元):9,410
9.1月1日累計至本期止歸屬於母公司業主淨利(損) (仟元):(660,224)
11.期末總資產(仟元):3,362,380
12.期末總負債(仟元):480,851
13.期末歸屬於母公司業主之權益(仟元):2,881,529
●老揚
一、接下來的現增提升淨值上市會有多少收入?20E?25E?
二、上市前的IPO會有多少E的收入?
三、目前還有約28E的北極星,第一金主是哲哥,會缺錢嗎?
四、何用兩張藥證?也許現在就有在談授權了,那一家國際傻蛋大藥廠會在北極星拿到藥證後才來談授權?當然是在快拿到藥證前談比較便宜呀!
~必富的文章,僅整理資訊供版友瀏覽,跟股價沒有直接關係,因為股價是主力在決定的,不是在必富的散戶們決定的,所以千萬不可做為投資參考~
2021/04/04北極星軟組織瘤二期臨床試驗完成,獲邀ASCO最具份量的「口頭發表」
所謂內行看門道,外行看熱鬧,非常時刻老揚還是應該要發揮一下的!
幾個重點
1. 試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine受邀ASCO以最具份量的
「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。
●重點:通常是Abstract寄出之後,ASCO評審建議「口頭發表」,必然是有足夠重大的成果!什麼重大成果?八九不離十就是mPFS達到或超過預期的9個月(P<0.05,Power 80%),歷史對照數據Gem+ Doc為6.2月!
2. 依照ASCO 年會的規定,在5月19日論文發表之後對外公布報告
●重點:因為有保密規範,那4/6~5/19中間的股價,就有趣了!
3. 公司計劃在五月開始和美國FDA討論二期的數據和規劃三期臨床試驗
●重點:因為要申請突破性新藥(Breakthrough) 的資格!
4. 不排除向FDA爭取突破性新藥(Breakthrough) 的資格,以加速研發、讓新藥盡快上市。
●重點:文末符上四種FDA為加快新藥審評設立的特別通道
fast track(快速通關), priority review(優先審查), breakthrough therapy(突破性療法), accelerated approval(加速批准)
5. 此次臨床以「開放性試驗」的方式進行,採用ADI-PEG20 聯合化療的標準用藥Gem + Doc。除了要證明療效之外,還對化療藥物的劑量做各種不同的調整,以期將來若可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用。
●重點:可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用
Fast track(快速通關)
FDA定義:快速通關是指→對治療嚴重疾病和填補尚未滿足醫療需求藥物的一種加快審查的方式,其目的是使患者儘早獲得重要新藥。
快速通道要
●由製藥公司主動申請
●可以在研發的任一階段(any phase)提出
●是否符合要求FDA將在60天內!60天內!60天內!給出答覆
填補未滿足的醫療需求是指→某一疾病領域尚無治療方法 or 待審查的藥物優於現有療法。
具體包括:
1. 表現出卓越的藥效
2. 比現有療法副作用小
3. 改善嚴重疾病的診斷
4. 降低現行療法的臨床顯著毒性
5. 有能力解決新興或可預期的公共健康需求
獲得Fast track(快速通關)的藥物
●將會和FDA審評專家有更多的交流,只做需要做的實驗且保證藥物有足夠的數據支持,少走不必要的冤枉路
●遇到問題可以與專家溝通迅速解決,使得藥物儘快審批通過。
●如果符合相關標準,則可獲得priority review(優先審查)和accelerated approval(加速批准)的資格
●另外還包括滾動式審查(Rolling review),可以分階段提交資料供FDA審查,而不需要一次性遞交全部資料
Priority review(優先審查)
1992年,根據《處方藥申報者付費法案》(PDUFA),FDA為了縮短藥物審查時間,設立兩級審評制度——標準審查(10個月)和優先審查(6個月)。
FDA定義:優先審查是指對那些與疾病現行療法相比在治療、診斷或預防方面有顯著改善的藥物申請,給予優先評審。
其中顯著改善是指
●在藥效、副作用和患者醫囑遵從性方面有更優的表現。
●FDA將在製藥公司提交資料後的60天內給出是否給予優先審查資格的答覆。
●獲得優先審評資格並不會降低對該新藥的評估標準要求,也不會加速其臨床試驗
加速批准(Accelerated Approval)
新藥研發中,以臨床獲益(clinical benefit)來評價藥物,有時可能需要很長時間。FDA於1992年制訂了加速批准政策,允許用於未滿足醫療需求的嚴重疾病藥物,其臨床試驗可以利用替代終點(surrogate endpoint)來加快審批。隨後2012年的《食品和藥物管理安全創新法案》(FDASIA)進一步允許以中期臨床終點(intermediate clinical endpoint)來加速批准。
用於加速審批的替代終點可以是
●實驗室分析、放射影像成果、病理研究等任何一個可以預測臨床獲益的指標。
中期臨床終點是通過對某種臨床效果進行量化,可以用來預測藥物臨床獲益,如改善不可逆轉的發病率和死亡率等。
無論是替代終點還是中期臨床終點,其相關研究都必須科學合理。
以抗腫瘤藥物為例,FDA可以根據臨床患者腫瘤的縮小程度(ORR)來批准藥物,而不用等待拿到總生存期(mOS)數據。
●製藥公司在藥物上市後要繼續進行臨床實驗(如phase 3, phase 4)
●FDA根據驗證結果選擇維持審批、增加相應藥物標籤或者撤回藥物。
設定替代終點或中期臨床終點可以大大節省藥物審批時間,這也是引入加速批准通道的意義。
突破性療法(Breakthrough Therapies)
FDA定義:突破性療法是對那些→具有良好初期臨床數據、並可能在重要臨床終點上比現有療法有實質性改善的藥物,加快開發和審批。其中實質性改善既有像療效持續時間這樣「量」的要求,還包括臨床結果是否有「質」的改善。簡而言之,初期的臨床數據應凸顯該藥物明顯的優勢。
重要臨床終點包括不可逆轉發病率和死亡率這樣的量化指標,或者疾病的症狀改善。也可以是對兩者的影響:
1. 達到已有的替代終點(如ORR)
2. 達到替代終點(如ORR) or 中期臨床終點(如mPFS),預測藥物臨床獲益(與加速批准類似)
3. 藥效標記物的改善雖然沒有達到替代終點,但是足以證明新藥的臨床獲益(如可減少化療藥物劑量)
4. 與現有療法效用一致,但安全性顯著提升(如副作用超小)
突破性療法一般由
●製藥公司提出申請,FDA也可以根據藥物初期臨床結果,和從促進項目推進角度考慮,建議公司遞交相關申請。
●通常突破性療法的申請不會晚於二期臨床結束(end of phase 2)
●FDA會在60天內給出答覆
●●●藥物一旦獲得突破性療法認定,將獲得●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠,●所有快速批准的政策優惠
同時從phase 1開始就會獲得FDA更高級別審評團隊的強化指導(像ADI這種廣效藥的話,其他的癌別會從phase 1就得到FDA的專業團隊指導)
●不同於突破性療法(Breakthrough Therapies)所需要嚴格的臨床證據支持,「加速資格」只需要有可能滿足缺乏治療的領域,可以臨床之前(preclinical)的資料申請,相對較易。
●FDA在針對待選藥物進行查驗時,可能針對具有潛力,且能在醫學上帶來突破的案件,給予突破性療法(Breakthrough Therapies)。
●通常就拿到突破性療法(Breakthrough Therapies)的公司來說,將帶動公司股票上漲,朝向IPO發展。
從公司今天重訊中,就可以看出為什麼是要不排除申請突破性療法(Breakthrough Therapies),別忘了北極星執行長是?
琛哥!
1.事實發生日:110/04/04
2.公司名稱:北極星藥業集團
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
一、北極星已完成軟組織瘤二期臨床試驗。
二、試驗計畫主持人華盛頓大學Dr. Brian Van Tine受邀ASCO以最具份量的
「口頭發表」方式現場簡報二期臨床試驗之成果。
三、北極星將依照ASCO 年會的規定,在5月19日論文發表之後對外公布報告內容。
四、公司計劃在五月開始和美國FDA討論二期的數據和規劃三期臨床試驗。
五、不排除向FDA爭取突破性新藥(Breakthrough) 的資格,以加速研發、讓新藥盡
快上市。
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:
一、這次臨床試驗共有美國四大醫學中心參與,包括美國華盛頓大學醫學院、史丹福
大學醫學院、南加大癌症中心及哥倫比亞大學醫學院等研究團隊,所有臨床經費
都由醫學院自籌,也獲得美國國家衛生研究院(NIH)補助;北極星只負責供給
試驗藥物ADI-PEG20,臨床試驗完成後,依合約北極星保有所有的商業權利及使
用所有的數據資料,並可據以向美國食品藥物管理局(FDA)申報用。
二、惡性軟組織瘤(soft tissue sarcoma)不同於由上皮組織(epithelial)衍生的一般
癌症carcinoma,來源於支持身體架構的結締組織(connective),如骨骼、肌肉、
脂肪和血管等等,其惡性程度高,可能發生於任何年齡、任何部位。通常外觀和
周圍的組織類似,因此在發病早期容易被誤診,約有一半以上的骨癌患者因為得
不到及時的診斷,因而被迫截肢。且有許多種亞型,治療難度高,目前並沒有較
為有效的藥。
三、此次臨床以「開放性試驗」的方式進行,採用ADI-PEG20 聯合化療的標準用藥
Gemcitabine + Docetaxel 。除了要證明療效之外,還對化療藥物的劑量做各種
不同的調整,以期將來若可以減少化療劑量則可以減少化療所帶來的副作用。
四、新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功,此等可能使投資面臨風險,
投資人應審慎判斷謹慎投資。
50%的AML病人是60歲以上的人,化療對年輕人CR可以到70%,但是年長者只有50%的人會CR,超過50%以上的CR在兩年內會復發!
30/03/2021發表ADI+低劑量化療Cytarabine→聯藥治療血癌AML的phase 1 study
Phase I study of ADI-PEG20 plus low-dose cytarabine for the treatment of acute myeloid leukemia
每28天內每天注射2次共10天,皮下注射低劑量化療藥cytarabine 20mg
n=23位病人(平均年齡66歲,ASS deficiency 22位),用36mg/m2的n=17
可分析數據病人總共Total n=18(7位naïve; 11位接受過1~3線不一的其他治療)
ORR=8/18 (44.44%),其中CR=7/18(38.9%),PR=1/18(5.6%)
SD=6/18(33.3%),DCR=14/18(77.8%)
mOS=8.0 months (95% C.I., 4.5–not reached)
接受ADI+低劑量化療聯藥治療之前
都沒有接受過其他治療的病人treatment naïve n=7
ORR=5/7 (71.4%),其中CR=4/7(57.1%),PR=1/7(14.3%);
SD=1/7(14.3%),DCR=6/7(85.7%)
到分析數據時還活著還活著還活著的n=6
Alive 1 =69歲女,接受治療=6.32月, naïve, Complete Response, OS=21.12月
Alive 2 =74歲男,接受治療=6.32月, naïve, Complete Response, OS=19.47月
Alive 3 =64歲男,接受治療=9.05月, naïve, Partial Response, OS=15.53月
Alive 4 =80歲男,接受治療=4.41月, naïve, Complete Response, OS=7.07月
Alive 5 =71歲男,接受治療=4.41月, 他線治療過, Stable disease, OS=13.03月
Alive 6 =80歲男,接受治療=6.02月, naïve, Complete Response, OS=7.76月
從這6位還活著的病人可以知道,ADI+Cytarabine要申請一線療法!
●ADI單一用藥 ORR=2/21(9.5%) ,SD=7/21(33.3%) ,DCR=9/21(42.9%)
●ADI+Cyta聯藥 ORR=8/18 (44.44%), SD=6/18(33.3%),DCR=14/18(77.8%)
都沒有接受過其他治療的病人,接受
●ADI+ Cyta聯藥ORR=5/7 (71.4%),SD=1/7(14.3%),DCR=6/7(85.7%)
回顧一下ADI單一用藥治療血癌AML的phase 2 study重量級的文章!
A Phase II Study of Arginine Deiminase (ADI-PEG20) in Relapsed/Refractory or Poor-Risk Acute Myeloid Leukemia Patients
●Nature-----------Nature, Science這種期刊,很多諾貝爾獎得主的研究都曾刊在這裡!
43位relapsed/refractory/poor-risk acute myeloid leukemia (AML,急性骨髓性白血病)病人
14/43(33%)小於60歲,29/43(66%)大於60歲
沒有接受過化療的只有9/43(21%),34/43(79%)的人都曾接受過化療,
接受過第3線以上的有19/43(44%),19位中有3位是做過骨髓移植失敗的!---●北極星對ADI很有信心,單一用藥還專挑硬的啃!
ECOG 2→5/43(12%)
雖然治療前43位都是ASS deficiency,但是效果不錯還可以分析評估的只有21位
(因為病情都已無藥可救,22位在接受完一劑ADI後就過世了!)---●需知血癌為癌中之最!
●CR=2/21(9.5%)
CR1=78.8歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=16wks, PFS=9.43月, OS=17.1月--death
CR2=69.6歲,接受治療=17wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=9.7月,OS=16.9月--death
●SD=7/21(33.3%)
SD1=65.4歲,接受治療=41wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=8.37月, OS=9.3月--alive
SD2=65.6歲,接受治療=10wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=1.76, OS=2.37--death
SD3=70歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=5.3, OS=5.27--death
SD4=50歲,接受治療=24wks, Arg降解的時間=25wks, PFS=5.57, OS=12.23--alive
SD5=58.1歲,接受治療=9wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=2.1, OS=2.1--death
SD6=76.9歲,接受治療=12wks, Arg降解的時間=13wks, PFS=2.8, OS=16.73--alive
SD7=53.3歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=3.5, OS=3.5--death
●PD但是還活著的有3個
PD1=80歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=8wks, PFS=1.6, OS=12.27--alive
PD2=85歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=5wks, PFS=1.9, OS=10.23--alive
PD3=72歲,接受治療=8wks, Arg降解的時間=NA, PFS=1.67, OS=8.27--alive
DCR=42.9%------與精胺酸降解小於等於10um及超過8wks有關
mPFS=1.8 months (95% C.I., 1.8–2.8 months)
mOS=7.9 months (95% C.I., 3.5–16.9 months)
現在市值300出頭億的北極星,算高嗎?
北極星藥業跨足細胞治療 與美國Nanotein簽約
2020-10-06 17:03經濟日報 記者謝柏宏/即時報導
北極星藥業-KY(6550)今(6)日宣布,上週已正式與美國Nanotein公司簽約,合作發展奈米蛋白 (Nanotein),奈米蛋白產品是一種細胞培養基(Medium),主要應用在細胞培養的活化及擴增,這項合作後續將由北極星的美國廠負責量產,協助業界搶攻年數十億美元的細胞治療市場。
北極星指出,這項奈米蛋白產品,是源自美國柏克萊大學的國家實驗室(Lawrence Berkeley National Laboratory)發明人Curtis D. Hodge博士所帶領團隊,從國家實驗室技轉成立Nanotein公司。北極星將為其發展量產技術,並負責將未來量生產奈米蛋白產品供應全球之需,北極星除了擁有部分技術股之外,也享有將來的優先投資權。
另外,北極星藥業集團並將自Nanotein 相關産品之銷售中收取權利金,預計於2021年開始量產。
北極星表示,Nanotein所研發的奈米蛋白產品,是一種細胞培養基,力專門用於細胞培養,這個新產品對於細胞的活化和擴增有特別突出的效果,更可以選擇針對特異的細胞進行培養,可廣泛地用於細胞培養領域,短期內將先以CAR-T細胞治療為目標,目前此部分的市場規模每年約數十億美元,未來幾年的年複合成長率高達 44% ,接下來將繼續拓展到各種不同的免疫細胞或幹細胞的培養,未來極具市場潛力。
這個雙方的合作協議對北極星而言,代表公司長久以來所累積的生物製藥量產技術得到客戶的肯定,未來潛在市場及需求量鉅大,可能為北極星位於美國加州的工廠、及大陸成都工廠開闢另一條大道,將來有機會成為公司重要的收入來源之一。
Brain Tumour Research Centre | Faculty of Medicine | Imperial College London
倫敦帝國學院是世界排名前十的大學
其腦瘤研究中心的產學合作中
• The Clinical Research is led by Mr Kevin O’Neill and the Laboratory Translational research is led by Dr Nelofer Syed
臨床研究由神經外科專家Kevin O’Neill醫師領導,實驗室轉譯研究由Nelofer Syed博士領導
We currently have four main areas of investigation in the laboratory:
1. Arginine deprivation (ADI-PEG20)
2. Nicotinamide metabolism (FK866)
3. Angiotensin signalling (PD123319 and EMA405)
4. Ketogenic Diet
目前他們的四項主要研究中, ADI-PEG20是其中一項
Clinical trial in development
• Arginine Deprivation - submission to CRUK for Phase 1 clinical trial in recurrent glioblastoma
• Developing a randomised nutritional interventional multicentre phase 2/3 clinical trial
開發中的臨床研究
ADI-PEG20已向CRUK(帝國癌症研究基金會Cancer Research UK)提交進行膠質母細胞瘤復發的1期臨床試驗
研究室首頁的序言
We are particularly interested in interrogating the altered metabolism of brain tumours with a particular focus on adult glioblastoma multiforme (GBM), a highly aggressive grade IV primary CNS tumour for which there are currently no successful therapeutic interventions. The addiction of cancer cells to alternative metabolic pathways becomes their Achilles heel and provides an opportunity to develop unique therapeutic strategies. We employ a variety of omics and novel intra-operative technologies in real time to identify these disrupted metabolic pathways and test them for their therapeutic utility both in vitro and in vivo model systems. Data generated through our analysis together with publically available data is subjected to a systems biology approach using computational and mathematical methods to elucidate the pathways most crucially involved in tumour formation and progression. We believe this approach would reveal more successful treatment strategies for GBM and overcome the problems encountered by inter and intra tumoural heterogeneity, a feature thought to account for the failure of current targeted therapies.
我們對深入探討腦腫瘤的代謝變化特別感興趣,尤其關注在成年人膠質母細胞瘤(GBM),這是一種具有高度侵襲性的第IV級原發性中樞神經(CNS)腫瘤,目前尚無成功的治療方法。
癌細胞對新陳代謝途徑的依賴,成為他們的致命弱點,並為發展獨特的治療策略提供了機會。
我們在實時模式下,採用多種組學和新穎的術中技術,以鑑定這些破壞的代謝途徑,並測試它們在體外和體內模型系統中的治療作用。
通過我們的分析產生的數據以及可公開獲得的數據,將採用計算和數學方法進行系統生物學分析,以闡釋與腫瘤形成和進展最相關的途徑。
我們相信這種方法將揭示更成功的GBM治療策略,並克服腫瘤內和腫瘤內差異性所遇到的問題,該特徵被認為是當前標靶治療失敗的原因。
Current research topics
• Arginine Deprivation
• Angiotensin signalling in GBM (Renin Angiotensin System):
• Nicotinamide metabolism (NAD) and chemosensitivity:
• Ketogenic Diet -developing a multicentre phase 2/3 clinical trial
• Primary vs recurrent GBM
• Repurposing drugs
• Bioinformatics
• Analysis of exosomal DNA
• Incorporation of tumour resection preclinical model
2017/08/01收第一個病人---->距今43months
2019/01/18法說時收了81個病人→對照(40):實驗(40) ---->距今25months
2019/11/29收了176個病人→對照(88):實驗(88) ---->距今15months
2020/06/05 ORR期中分析時說III期已收了20位病人=196→對照(98):實驗(98) ---->距今9months
2021/02/26 III期期中分析已收了232位病人→對照(116):實驗(116)
2021/02/26死亡人數169人
232-169=目前63人存活中
對照組mOS=6months,可以推估2020/06/05止的98位對照組差不多都不幸過世了!
169-98=還剩大約71位死亡人數,兩組都有可能
2020/06/05時收案的實驗組98人-71人=27人,可以推估已滿9個月的實驗組存活中最少大約有27位以上
63人存活中-至少27位實驗組存活中=36位
這36位可能是滿9個月/也可能是尚未滿9個月(2020/06/05~2021/02/26間收案),且不確定是那一組的
推估這36位存活的,一大部分也都會是實驗組!因為1.對照組mOS只有6months!2.預估實驗結束時只會有48位病人還存活(386-338=48)
這36位存活不管是那一組,藥證都十拿九穩了,因為p value不是看存活中的63位而已,實驗組中每一位過世的每多撐一個月
都對p value的貢獻很大!
而實驗組的mOS只要8.2~8.5個月就贏了!
當然,對照組中每一位過世的每多撐一個月也都對p value會有影響!
但是歷史數據對照組mOS=6months已經告訴我們,mOS超過6months的對照組是鳳毛麟角!影響有限!
有些星友一定有幾個問題想問
1. 既然是最高等級的 統計顯著效果機率80%以上,為什麼不直接提早結束實驗?
老揚:因為還有154((210-56)人尚未收案,這154人中,如果77位實驗組黴運透天都撐不到6個月+77位對照組卻又剛好都鴻福齊天居然都超過12個月
實驗也許還是會失敗的!雖然可能性微乎其微,但是還不能把話講死,所以審議委員會才會只說成功率是最高標的80%以上
2. 已經做了三期的期中分析,是否還要收滿預定的人數?
老揚:目前是需要繼續收案下去的,也許收案到288,298,308...再做III期的第二次期中分析,是可以提早結束實驗的!
三期實驗不一定要做期中分析、也不一定只有一次期中分析,可以做一次期中分析是非常好的,超過一次就不大好,
如收錄第64篇分享的
期中分析1次,犯第一型錯誤的機會增加5%
期中分析2次,犯第一型錯誤的機會增加8%
有的三期實驗做了4~5年都沒有期中分析,那你要小心了,有幾種可能
一、要嘛是公司沒信心中途開牌(打算一試定終生,一翻兩瞪眼,耗時耗資源,要死大家一起死)
二、要嘛是事件發生(死亡)人數不足,那更恐怖了,不管是實驗組、對照組、或是兩組死的都不夠多,那代表什麼?兩組都差不多!
有沒有打新藥都沒差,又怎麼會成功?
今天ADI用在MPM的III期,何其幸運,實驗才進行8~9個月(因為phase II的176人也可納入),
一、事件發生(死亡)人數就達標169人(預計實驗結束死亡人數338的50%),還是最高等級的成功機率,那代表實驗組有壓倒性的優勢!
二、公司也勇於承擔開牌失敗的後果,如果統計上顯著效果的機率(conditional power: CP)小於50%,且實驗組 (ADIPemCis)
的病人生存期較對照組 (PlaceboPemCis) 的病人短,則終止試驗。像肝癌ADI+Folfox一樣,及早止血未嘗不是好事,省時省資源!
三、因為是閉門會議,公司應該也是被告知是→整體生存期達最高等級的 統計顯著效果機率80%以上,那就代表幾乎是穩穩的了!
除非發生第1點的情況!!
四、如果今天是收案到308人,事件發生(死亡)人數才達標169人做的期中分析,而不是232人事件發生(死亡)人數
就達標169人的話,早就可以提早結束實驗了,因為剩下來未收案的78人(386-308)已經翻不了天,改變不了結果了!
總之,根據以下幾點,MPM這張藥證是已經來敲門了
一、ADI單藥用在MPM的phase 2 ADAM’s study,就證明了是有效的
二、這次的phase 3期中分析,審議委員說了→整體生存期達最高等級的 統計顯著效果機率80%以上
天佑北極星、天佑台灣生技業,隨著浩哥案落幕、藥華、合一等生技股好事不斷,現在這個時機點,北極星又大放異采
- MPM phase 3期中分析捷報
- 肉瘤phase 2 mPFS、腦癌、代工、上市櫃?、授權合作?等重大事件,預估也將接踵而至
老揚預期北極星會是下一個合一!
生技股就是這樣,藥沒成功之前股價就跟大白菜差不多,一旦成功了就是幾十倍的暴利!
就看你撐不撐得到那個時候.........
老揚開版以來,一路被攻擊、嘲笑的體無完膚,現在總算對得起自己、也對得起會看此版的星友了,憋屈了4年4個月,
真是...........TMD!林北烏告爽耶啦!
私募根本就是不成功便成仁的投資!
鎖三年後想在市場上賣出,除非北極星這間公司開始賺錢了,否則,不要說
門都沒有,連縫都沒有!
希望有心人士,不要再拿哲哥私募30萬張只是為了在市埸上賺一倍
之類不負責任的鬼話來說嘴了!
臺灣證券交易所股份有限公司有價證券上市審查準則
第12條之1及28條之13
第十二條之一
發行公司私募有價證券者,於證券交易法第四十三條之八所定限制轉讓期
間內,不得以該私募之有價證券申請初次上市。限制轉讓期滿,如擬申請
上市買賣應先向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出申請。
上市公司辦理私募有價證券及嗣後所配發、轉換或認購之有價證券,於依
證券交易法第四十三條之八所定限制轉讓期間內,該私募之有價證券不得
上市。限制轉讓期滿,應先向本公司申請同意函,並於據以向主管機關完
成補辦發行審核程序後始得提出上市申請。但得免依第十一條規定辦理上
市前公開銷售。
上市公司依前項規定向本公司申請同意函時,應符合下列各款標準:
一、最近期及最近一個會計年度財務報告顯示無累積虧損者。
二、財務報告之稅前淨利符合下列標準之一:
(一)稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率最近二個會計年
度均達百分之四以上者。
(二)稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率最近二個會計年
度平均達百分之四以上,且最近一個會計年度之獲利能力較前一
會計年度為佳者。
三、最近二個會計年度之財務報告經會計師查核並簽發無保留意見之查核
報告者。如出具無保留意見以外之查核報告,未有影響財務報告允當
表達之情事。
四、未有第九條第一項第一、三、四、六、八及十二款所定情事者。
五、全體董事、監察人所持有記名式股份總額高於「公開發行公司董事監
察人股權成數及查核實施規則」所定之持股成數者。
六、私募有價證券所得之資金業依資金運用計畫執行完竣,並產生合理效
益者。但有正當理由者,不在此限。
七、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損
者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年
度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率應較股東會決議
辦理私募有價證券前一會計年度為佳。但因行業景氣變化致申請前三
會計年度平均數較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三
會計年度平均數為佳,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利
能力限制:
(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,私募股票
未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。
(二)有發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事
之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且亟有
資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,私募股票
未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。
八、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損
者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年
度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率不得低於股東會
決議辦理私募有價證券前一會計年度百分之二百。但因行業景氣變化
致申請前三會計年度平均數不低於股東會決議辦理私募有價證券前一
會計年度或前三會計年度平均數之百分之二百,且該平均數達百分之
四以上者,不受前開獲利能力限制:
(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,部分或全
部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。
(二)辦理私募非引進策略性投資人者。
(三)有發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事
之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且亟有
資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,部分或全
部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。
(四)辦理私募有價證券未依公開發行公司辦理私募有價證券應注意事
項(以下簡稱私募應注意事項)規定辦理且情節重大者。
九、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨損或有累積虧損
者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年
度之稅前淨利占年度決算之財務報告所列示股本比率應達百分之六以
上:
(一)內部人或關係人參與私募,且認購價格未符合主管機關規定之成
數者。
(二)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。
十、其他符合主管機關規定者。
前項第八、九款規定之非策略性投資人、內部人及關係人,應將所持有之
私募股票於上市前全數提交經主管機關核准設立之證券集中保管事業辦理
集中保管,自上市買賣開始日起屆滿六個月後始得領回二分之一,其餘股
票部分,自上市買賣開始日起屆滿一年後始得全數領回。於保管期間不得
中途解約,所保管之股票不得轉讓或質押,保管之效力不因持有人身分變
更而受影響。
上市公司所發行之有價證券經主管機關限制上市買賣者,於其限制尚未解
除前,其私募有價證券之限制轉讓期間雖已屆滿,該私募之有價證券不得
上市。
第二十八條之十三
外國發行人私募有價證券者,於證券交易法第一百六十五條之一準用第四十三條之八所定限制轉讓期間內,不得以該私募之有價證券申請初次上市。限制轉讓期滿,如擬申請上市買賣應先向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出申請。
第一上市公司辦理私募有價證券及嗣後所配發、轉換或認購之有價證券,於依證券交易法第一百六十五條之一準用第四十三條之八所定限制轉讓期間內,該私募之有價證券不得上市。限制轉讓期滿,應先向本公司申請同意函,並於據以向主管機關完成補辦發行審核程序後始得提出上市申請。
但得免依第二十八條之十規定辦理上市前公開銷售。
第一上市公司依前項規定向本公司申請同意函時,應符合下列各款標準:
一、最近期及最近一個會計年度合併財務報告顯示無累積虧損者。
二、最近三個會計年度之稅前淨利累計達新臺幣一億六仟萬元以上,且最近一個會計年度之稅前淨利達新臺幣八仟萬元以上者。
三、最近二個會計年度之合併財務報告經簽證會計師出具無保留意見之查核報告者。如出具無保留意見以外之查核報告,未有影響財務報告允當表達之情事。
四、未有第二十八條之八第一、三、四及七款所定情事者。
五、私募有價證券所得之資金業依資金運用計畫執行完竣,並產生合理效益者。但有正當理由者,不在此限。
六、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利占年度決算之股本比率應較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為佳。但因行業景氣變化致申請前三會計年度平均數較股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三會計年度平均數為佳,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利能力限制:
(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,私募股票未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。
(二)有外國發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且 亟有資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,私募 股票未轉讓,或轉讓予非內部人或關係人持有者。
七、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨利且無累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利占年度決算之股本比率不得低於股東會決議辦理私募有價證券前會計年度百分之二百。但因行業景氣變化致申請前三會計年度平均數不低於股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度或前三會計年度平均數之百分之二百,且該平均數達百分之四以上者,不受前開獲利能力限制:
(一)辦理私募係全部引進策略性投資人,且申請同意函時,部分或全部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。
(二)辦理私募非引進策略性投資人者。
(三)有外國發行人募集與發行有價證券處理準則第七條及第八條規定情事之虞,但有正當理由無法合理改善而無法辦理公開募集,且 亟有資金需求,經本公司同意得辦理私募,申請同意函時,部分或全部私募股票轉讓予內部人或關係人持有者。
(四)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。
八、股東會決議辦理私募有價證券前一會計年度為稅後淨損或有累積虧損者,有下列情形之一,獲利能力除符合第二款規定外,其最近會計年度之稅前淨利應達新臺幣一億二千萬元以上:
(一)內部人或關係人參與私募,且認購價格未符合主管機關規定之成數者。
(二)辦理私募有價證券未依私募應注意事項規定辦理且情節重大者。
九、其他符合主管機關規定者。
第三項第六、七款關於稅前淨利占年度決算之股本比率規範,第一上市公司如為無面額或每股面額非屬新臺幣十元者,以稅前淨利占其股本加計資本公積-發行溢價合計數計算之。
第三項第七、八款規定之非策略性投資人、內部人及關係人,應將所持有之私募股票於上市前全數提交經主管機關核准設立之證券集中保管事業辦
理集中保管,自上市買賣開始日起屆滿六個月後始得領回二分之一,其餘股票部分,自上市買賣開始日起屆滿一年後始得全數領回。於保管期間不得中途解約,所保管之股票不得轉讓或質押,保管之效力不因持有人身分變更而受影響。
第一上市公司所發行之有價證券經主管機關限制上市買賣者,於其限制尚未解除前,其私募有價證券之限制轉讓期間雖已屆滿,該私募之有價證券不得上市。
FDA的DMC (Data monitoring committee資料監測委員會)開會時,有分開放式會議(Open session)與閉門式會議(closed session),
進行open seesion期中分析,則由於牽涉到多次檢視 (multiple looks),因此會使犯第一型錯誤的機會增加 (inflate type I error)。
期中分析1次,犯第一型錯誤的機會增加5%
期中分析2次,犯第一型錯誤的機會增加8%
期中分析3次,犯第一型錯誤的機會增加11%
期中分析4次,犯第一型錯誤的機會增加13%
進行open seesion期中分析,必須發展特別的統計方法以控制α值,如
O’Brien-Fleming design:較保守,比較難達成提早結束試驗 (stop trial early),也就是說除非效果要非常顯著,才有機會提早結束試驗。用此種方式所計算出的受試病人數目僅略多於傳統的one-look design。
從公司未公告數據且說公司也不知道數據---------代表這次interim analysis of end of phase 2是閉門式會議(closed session)!
●北極星這次是closed seesion期中分析!closed seesion期中分析!closed seesion期中分析!
在做完評估之後,FDA DMC會做出以下建議:
一、 試驗繼續進行,不必修改試驗步驟 (continue without protocol modification)。
二、 試驗繼續進行,但是必須修改試驗步驟 (continue with protocol modification)。
三、 試驗中止(明顯有效,明顯有害,或是futility=無用)
●以公司的公告看,可以明確知道是
一、 試驗繼續進行,不必修改試驗步驟 (continue without protocol modification)。
●這也是坐2望1的達標!不必修改試驗步驟!不必修改試驗步驟!不必修改試驗步驟!
●原本phase 2的176人是納入phase 3的!納入phase 3的!納入phase 3的!
這和浩鼎的phase 3是天壤之別!天壤之別!天壤之別!
●浩鼎的phase 3是
二、 試驗繼續進行,但是必須修改試驗步驟 (continue with protocol modification)。
●浩鼎的phase 3是全部從頭開始!全部從頭開始!全部從頭開始!
FDA DMC在作期中分析時,必須根據資料分析結果,決定試驗可以繼續進行或是必須提早結束:
一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:
1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。
2. 病人收試速度緩慢或是事件發生 (event rate) 不足,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。
二、 試驗必須提早結束 (stop trial early),有以下原因:
1.因為明顯有益,而提早結束 (stop early for benefit)。
2.因為明顯有害,而提早結束 (stop early for harm)。
3.藥物治療效果趨勢不好,看到了負面趨勢 (see negative trend)。
●很明顯這次MPM end of phase 2 interim analysis是望到兩個1(一之1)
一、 繼續進行,試驗可以繼續進行多半基於以下原因:
1. 有看到初步療效,因此建議試驗繼續進行,以利完整藥效評估。
●ORR雖未達高標,但是FDA DMC 看到了
正面趨勢(see positive trend)!正面趨勢(see positive trend)!正面趨勢(see positive trend)!
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追蹤ADI這麼多年,在interim analysis of end of phase 2前,身為開版者,老揚再分析一下個人的想法。
大哉問
肝癌ADI+Folfox中止phase 2,憑什麼認為MPM phase 2可以坐2望1?
根據一
不同器官,藥效不一樣,既便厲害如PD-1, PD-L1的免疫療法,很多器官也都沒效。
根據二
肝癌ADI單一用藥,phase 3失敗!所以,ADI也許對肝臟就是沒效,再加上Folfox,效果也不盡理想。
根據三(坐2望1)
2010~2017,癌症用藥,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率 23%
2010~2017,癌症用藥,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 59%
根據四(望1)
回顧CIS+PEM的歷史ORR=5%~11%之間
non-epithelioid ADI+CIS+PEM的歷史ORR=7/20----35%
●已知的收案達81人時,未解盲前的total ORR=20%
- (5%+35%)/2=20%、(6%+34%)/2=20%、(7%+33%)/2=20%、(8%+32%)/2=20%、(9%+31%)/2=20%、(10%+30%)/2=20%、(11%+29%)/2=20%、(11.5%+28.5%)/2=20%
根據五(坐2)
MPM ADI單一用藥,phase 2 RCT (ADAM’s study),mPFS=0.03是達標的。合理可以推論,ADI用在MPM就是有效!
單一用藥就有效,ADI+CIS+PEM當然更有效!
溫故知新!複習一下MPM ADI單一用藥,phase 2 RCT ADAM’s study
n=68位advanced MPM病人,(44 位ADI+BSC vs. 24位BSC)
主要療效指標mPFS= 3.2月:2.0月
HR of 0.56 (95%CI, 0.33-0.96; P = .03 [1-sided P = .02])------●單一用藥mPFS是顯著的改善!
重點在Subgroup
ASS1缺乏50%~75%者
mPFS Hazard ratio, 0.72 (95% CI, 0.34-1.49) P = .37
mOS Hazard ratio, 0.64 (95% CI, 0.30-1.37) P = .25
●●●ASS1缺乏>=75%者
mPFS Hazard ratio, 0.25 (95% CI, 0.09-0.70) P = .008
mOS Hazard ratio, 0.25 (95% CI, 0.08-0.82) P = .02
●●●所以,即便phase 2 ORR不達標,phase 3進行到一半,當死亡人數數量達到可分析數據時,一樣可以期中分析,提早結束實驗拿藥證!
老揚給胡服騎射(琛哥)的話
美國時間2020/06/05 MPM phase 2就要interim analysis of end of phase 2了,現在也已經在收phase 3的病人,phase 2這176位病人並沒有先check ASS1 deficiency,但是都有留tumor sample,還沒有interim analysis就敢做phase 3,想必是都有先check ASS1 deficiency>=75%者才收案吧?
容老揚提醒您一下,如果沒有先check ASS1 deficiency,到phase 3才看subgroup的話,會錯失很多先機,就算順利取證,您北極星執行長可還是會留下千古罵名、遺憾終身的呀!慎之慎之~~
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554 / 9 - Histone deacetylase inhibition is synthetically lethal with arginine deprivation in pancreatic cancers with low argininosuccinate synthetase 1 expression
HDAC抑製劑+ADI-PEG 20可使胰臟導管腺癌細胞株加速致死
內文有興趣的自己看,老揚懶得翻譯了!
直接說重點
胰臟癌中最常見的是胰臟導管腺癌(pancreatic ductal adenocarcinoma, PDAC),佔所有胰臟癌的 85-90%,其死亡率非常高,根據美國癌症學會(American Cancer Society)的估計,只有 5% 的病患能夠存活超過五年,而會這麼高是因為初期很難檢測到,等到發現的時候通常都已經是末期了。
胰臟導管腺癌病人中,有15%的病人ASS1表達很低,嚴重影響復發率+存活率!
近年來醫界一直在找好的治療方式。
HDAC抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)的核准使用癌別及核准時間
On February 23, 2015, the US Food and Drug Administration (FDA) approved panobinostat (Farydak; Novartis Pharmaceuticals), an orally administered inhibitor of histone deacetylase (HDAC), for the treatment of patients with multiple myeloma
2015年2月23日,美國食品藥品監督管理局(FDA)批准了口服組織蛋白脫乙醯基酶(HDAC)抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)用於第三線(3-L)治療多發性骨髓瘤患者。
HDAC抑製劑panobinostat(商品名Farydak; 諾華藥商Novartis Pharmaceuticals)的作用機轉
Panobinostat blocks the enzymatic activity of HDACs at nanomolar concentrations. HDACs are responsible for removing acetyl groups from the lysine residues of histones and some nonhistone proteins. HDAC inhibition increases the acetylation of histone proteins, which causes the relaxation of chromatin and leads to transcriptional activation. In vitro, panobinostat-mediated accumulation of acetylated histones and other proteins results in cell-cycle arrest and/or apoptosis of some transformed cells. Overall, panobinostat is more cytotoxic in tumor cells than in normal cells
Panobinostat可以在奈米級濃度下阻斷HDAC的酶活性。 HDAC負責從組織蛋白和一些非組織蛋白的離氨酸殘留物上除去乙醯基。 HDAC抑製作用會增加組織蛋白的乙醯化作用,從而導致染色質鬆弛並激活轉錄作用。在試管上,由panobinostat引導的乙醯化組蛋織白和其他蛋白質的積累,導致細胞週期停滯和/或某些轉化細胞的凋亡。總體而言,panobinostat在腫瘤細胞中的細胞毒性比在正常細胞中更高。
現在有一群加州大學的學者自己做了研究,HDAC抑製劑+ADI-PEG 20可使胰臟導管腺癌細胞株(cell line)加速致死
●值得一提的是,這個細胞株(cell line)是人體細胞株,就是我們外科醫師在手術把腫瘤切下來後,會留下一部份腫瘤細胞存放在-70度的腫瘤銀行(tumor bank),留做實驗用(當然會讓病人簽組織捐贈同意書),腫瘤銀行(tumor bank) 每家醫學中心都有。
●有些藥的機轉,就是在治療很多種癌症上,不可或缺的一環,就算這種藥的公司不怎麼積極,還是會有一堆學者會自己主動找藥來做實驗,ADI-PEG 20就是其中一種!
接下來就看
諾華藥商Novartis Pharmaceuticals+北極星,有沒有意願合作!?
或者
像soft tissue sarcoma一樣
加州大學自己找兩家藥商提供藥,自己先開始!?
Abstract
Background: Arginine (Arg) deprivation is a promising therapeutic approach for tumors with low argininosuccinate synthetase 1 (ASS1) expression. However, its efficacy as a single agent therapy needs to be improved as resistance is frequently observed.
Methods: A tissue microarray was performed to assess ASS1 expression in surgical specimens of pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) and its correlation with disease prognosis. An RNA-Seq analysis examined the role of ASS1 in regulating global gene transcriptome. A high throughput screen of FDA-approved oncology drugs identified synthetic lethality between histone deacetylase (HDAC) inhibitors and Arg deprivation in PDAC cells with low ASS1 expression. We examined HDAC inhibitor panobinostat (PAN) and Arg deprivation in a panel of human PDAC cell lines, in ASS1-high and -knockdown/knockout isogenic models, in both anchorage-dependent and -independent cultures, and in multicellular complex cultures that model the PDAC tumor microenvironment. We examined the effects of combined Arg deprivation and PAN on DNA damage and the protein levels of key DNA repair enzymes. We also evaluate the efficacy of PAN and ADI-PEG20 (an Arg-degrading agent currently in Phase II clinical trials) in xenograft models with ASS1-low and -high PDAC tumors.
Results: Low ASS1 protein level is a negative prognostic indicator in PDAC. Arg deprivation in ASS1-deficient PDAC cells upregulated asparagine synthetase (ASNS) which redirected aspartate (Asp) from being used for de novo nucleotide biosynthesis, thus causing nucleotide insufficiency and impairing cell cycle S-phase progression. Comprehensively validated, HDAC inhibitors and Arg deprivation showed synthetic lethality in ASS1-low PDAC cells. Mechanistically, combined Arg deprivation and HDAC inhibition triggered degradation of a key DNA repair enzyme C-terminal-binding protein interacting protein (CtIP), resulting in DNA damage and apoptosis. In addition, S-phase-retained ASS1-low PDAC cells (due to Arg deprivation) were also sensitized to DNA damage, thus yielding effective cell death. Compared to single agents, the combination of PAN and ADI-PEG20 showed better efficacy in suppressing ASS1-low PDAC tumor growth in mouse xenograft models.
Conclusion: The combination of PAN and ADI-PEG20 is a rational translational therapeutic strategy for treating ASS1-low PDAC tumors through synergistic induction of DNA damage.
發表在Nature reviews 8 May 2019
Trends in clinical success rates and therapeutic focus
不分疾病別,從Phase 1可以一直做到藥物問市的成功率
2010~2012=6%; 2011~2013=6%; 2012~2014=7%; 2013~2015=7%; 2014~2016=7%; 2015~2017=7%
不分疾病別,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率
2010~2012=11%; 2011~2013=12%; 2012~2014=14%; 2013~2015=14%; 2014~2016=15%; 2015~2017=15%
不分疾病別,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率
2010~2012=49%; 2011~2013=54%; 2012~2014=57%; 2013~2015=63%; 2014~2016=61%; 2015~2017=62%
孤兒藥,不分疾病別,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率
2010~2012=50%; 2011~2013=40%; 2012~2014=46%; 2013~2015=52%; 2014~2016=53%; 2015~2017=61%
2010~2017,癌症用藥,從Phase 1可以一直做到藥物問市的成功率 9%
2010~2017,癌症用藥,進入Phase 2後,可以一直做到藥物問市的成功率 23%
2010~2017,癌症用藥,進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 59%
●2018年FDA核准藥證的58%(共34件)為孤兒藥,這34件中有27件是小公司開發的孤兒藥!
另外一篇Massachusetts Institute of Technology (MIT)2019發表在Biostatistics的最新統計
進入Phase 3後,可以一直做到藥物問市的成功率 58.3%
結果都差不多
●值得一提的是,若cancer clinical trials有使用biomarkers的話(如ADI-PEG 20的ASS1表達率),成功率是沒有使用
biomarkers的兩倍!
假設174人時仍然維持n=81人時的ORR 20%
那麼
(5%+35%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=99.94%
(6%+34%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=99.77%
(7%+33%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=99.31%
(8%+32%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=98.19%
(9%+31%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=95.86%
(10%+30%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=91.65%
(11%+29%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=84.96%
(11.5%+28.5%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=80.59%
(12%+28%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=75.56%---------不過
(13%+27%)/2=20%
n= 87:87; p value= 0.05; power=63.83%---------不過
請參考收錄第58篇
●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%
●要搞清楚
30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!
如果勉強要算的話
Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數雖不算太少,但是不同實驗、藥也不盡相同,不大準!
●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)
如果勉強要算的話
non-epithelioid的真實Cis+Pem ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少(未達30人),又加了TTfields電極療法的效果,還是不大準!
根據以上所有Cis+pem的歷史數據
合理可以推估Cis+Pem對照組的ORR是小於10%的!!!小於10%的!!!小於10%的!!!
反過來推,p value= 0.05; power=80%; n=87:87
對照組ORR=10%時
實驗組最小可以ORR=26.25%-------未解盲前的Total ORR可以=18.13%
對照組ORR=9%時
實驗組最小可以ORR=24.81%-------未解盲前的Total ORR可以=16.91%
對照組ORR=8%時
實驗組最小可以ORR=23.33%-------未解盲前的Total ORR可以=15.67%
對照組ORR=7%時
實驗組最小可以ORR=21.82%-------未解盲前的Total ORR可以=14.41%
對照組ORR=6%時
實驗組最小可以ORR=20.25%-------未解盲前的Total ORR可以=13.13%
對照組ORR=5%時
實驗組最小可以ORR=18.61%-------未解盲前的Total ORR可以=11.81%
根據以上推估模擬試算,n=81(40:40)人時未解盲前的Total ORR=20%
合理推測此次MPM ORR二期解盲
達標機率
高達95%
~以上僅為個人推估,不可做為投資參考~
當然,沒有任何投資是沒有風險的,送星友幾句話
股市如虎口
既入虎穴,備妥銀子
欲得虎子,先忘生死
1. 56人時的第一個時間點是過關的,就代表56人時的ORR至少有20%=11.2人
2. 現在110人的ORR=11.5%,就是說只有12.65個人PR or CR(lower bound才5%),110-56=54人,後來收的這54人裡,只有一個人有PR!1/54-----也太他媽邪門了!
3. 2019/12/16法說說的,2019/12/03收案124人,可判讀數據94人,私募金主不可能不知道肝癌數據
4. 老揚推估,金主既然願意鎖三年,代表至少看好MPM三期mOS,mPFS!除非被併購,不然三年內,肝癌、MPM ORR phase 2成不成功,跟他沒什麼直接關係!
5. MPM ORR phase 2值得期待,如果還是很邪門不過,就陪金主等phase 3, soft tissue sarcoma, 腦癌….這個價老揚也賣不出手,就是長投心態!
6. 世事難料,成功率很高的肝癌跌破眼鏡,也許MPM phase 2 ORR大放異彩!
7. 無論如何,看看2020/02/25的臨時股東會再來決定也不遲
8. 反正現在有錢了,手上的實驗都可以做完,這個價又能跌到那裡去?10塊都過來了,繼續撐下去囉
會擔心的、還有小賺的(1X進來的)、要斷尾的(2X又跳進來的)都可以考慮離場,只要賣了後留點口德就好(我們4X以上的還在),再會!
1+1=2大,真是太感恩您啦,老揚昨天看了一整晚的資料、論文,一直糾結在35.5%是31人的,還是20人的!就是忘了回頭看舊資料!
幸好有您一言驚醒夢中人,現在最需要的就是您這樣的人,對公司數據了然於胸的元老星友!老揚代替所有會看必富的北極星投資人感恩您!
經老揚查證之後,您所說的
Peter於IMIG2016年會發表9/17PR、response rate 53%(4 epithelioid, 6 biphasic and 7 sarcomatoid)
●確實公司曾發英文新聞稿
查SAN DIEGO, May 5, 2016可知!
對照吳博士2016.07.05法說會投影片第26張
In the ongoing TRAP study, 20 of the 31 enrolled mesothelioma patients had sarcomatoid or biphasic subtypes; which are significantly more aggressive than the most common epithelioid subtype.
Disease control rate in these non‐epithelioid patients is a perfect 100%(20/20), and the response rate is 35% (7/20).
●20161019公司公開說明書第20頁也有提到(吳博偷懶,資料沒有更新還是2016/05/05的資料)
聯合用藥之I期臨床試驗已於2014 年在英國癌症中心開始,在 17名肺間皮癌病人中,9 人有腫瘤反應(Tumor Response),其腫瘤體積縮小達50%以上(Partial Response),腫瘤反應率達53%,而另外的8 名病患病情也達到穩定控制,合併起來疾病控制率(DiseaseControl Rate (DCR))為100%。
第一個大問題
●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%
●要搞清楚
30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!
如果勉強要算的話
Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數雖不算太少,但是不同實驗、藥也不盡相同,不大準!
●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)
如果勉強要算的話
non-epithelioid的真實Cis+Pem ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少(未達30人),又加了TTfields電極療法的效果,還是不大準!
●non-epithelioid ADI+CIS+PEM的歷史ORR=7/20----35%
第二個大問題(己向有參與和FDA討論的貴人確認)
●MPM ADI+Cis+Pem主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證?
- 這一句話只有大於對照組的1倍是固定的,{15% vs. 35%}是浮動的!浮動的!浮動的!
- 公司是以ADI+Cis+Pem實驗組的歷史數據35%(7/20)來粗估假設對照組為15%,和FDA談要療效指標ORR大於對照組的1倍(alpha,power都要夠就可以),FDA同意!
- 並不是CIS+PEM的歷史數據ORR真的是15%,因為2004發表的CIS+PEM MPM藥證的研究raw data,只有原作者和藥商Eli Lilly有,除非他們願意給你,不然沒有人有這個數據!
- MAPS study中的對照組43位non-epithelioid的ORR也是一樣,除非原作者和藥商Roche願意給你,不然沒有人有這個數據!
- 如果是15%:35%,power=0.8,alpha=0.05,88:88,type 2 error(偽陰性)為type 1 error(偽陽性)的 8倍-----------這句話因{15% vs. 35%}是浮動的!而修正為合理的4倍!(老揚就奇怪全世界有用1,2,4倍的,從沒聽過用8倍的)
這下兩個大問題都清楚了
●已知的收案達81人時,未解盲前的total ORR=20%
- (5%+35%)/2=20%、(6%+34%)/2=20%、(7%+33%)/2=20%、(8%+32%)/2=20%、(9%+31%)/2=20%、(10%+30%)/2=20%、(11%+29%)/2=20%、(11.5%+28.5%)/2=20%
●落入以上的機率大大大大大大地提高了!且通通過關!!!
可以安心睡大覺了,MPM phase 2 ORR直取藥證的機率,老揚個人認為遠遠超過50%了!至於多少%,就請自由心證吧~~
~以上純粹個人所推估,跟股價沒有直接關係,因為股價是大人在決定的,不是我們這些在必富的散散們決定的,所以千萬不可做為投資參考~
敬祝所有北極星的投資人,新年快樂,2020否極泰來!
ADI+Cis+Pem (Phase II收案176人,88:88,對照組為Placebo+Cis+Pem)
●FDA允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍以上{例如:對照組為15%的話則實驗組必須為35%--P=0.8}則直取藥證!Phase I 31人中20人為non-epithelioid(10位sarcomatoid+10位biphasic)的ORR為35.5%)------從這裡可以暫時推出non-epithelioid的真實ORR可能小於(20/31)*35.5%→22.9%!
●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,有作者回顧了544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)
●有幾點需要搞清楚
1. 1. 30篇研究用的藥都不大一樣,所以13.9%中有非常大的bias誤差偏見!
如果勉強要算的話
Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%-------人數太少,藥也不盡相同,還是不準!
2.
●目前最屌2019/05以single arm phase 2拿MPM一線聯藥藥證的STELLAR trial→Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)
如果勉強要算的話
non-epithelioid的真實ORR可能小於(18/72)*40%→10%-------人數太少,又加了TTfields電極療法的效果,還是不準!
●暫時可以修正Cis+Pem vs. ADI+CIS+PEM的預測ORR為
(小於10%) vs.( 小於22.9%)
比較合理!!!!
MAPS trial----------Lancet
Stellar trial----------Lancet oncology
Appendix中都沒有提到ORR
耐心等解盲吧----->鹿死誰手尚未可知!
2020北極星藥證---->坐一望二看三!
~此句純粹個人預測,不可做為投資參考~
MPM肺間皮癌歷史數據補充說明
●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,回顧544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)
老揚把這30篇都再看了一篇,有一些地方需要補充說明的
1. 30篇研究用的藥都不一樣,所以13.9%中有非常大的bias!因為用的藥根本就不大一樣!
如果勉強要算的話
Cis+pem, carbo+pem, carbo+pem+avastin,cis+gem又都是first line treatment的總共有34例,只有4例PR---------ORR=4/34=11.76%
其他的藥完全沒有什麼overlap到星星目前的研究,或者不是first line!!!
●如果是以11.76%來看的話,未解盲前20%以上的ORR,要過關不難!
●所以要修正Cis+Pem的預測ORR為9%~16%比較公正!!!
2. 30篇研究的sarcomatoid type都極少
●所以double blind, Phase 2解盲之前,真的不容樂觀更不應悲觀!!!
成功率50%的預測不變!!!
3. 真正Pem+Cis拿到藥證的2004年的研究,費盡九牛二虎之力找到Appendix→結果內容完全沒提到subgroup的ORR
4. 目前正在找最後一篇MAPS study的Appendix,希望裡面有對照組Pem+Cis的sarcomatoid+biphasic type(43位病人的ORR)
5. LUME-MESO trial沒什麼用,96%都是epithelioid type
6. MAPS trial有20%是 sarcomatoid+biphasic type
7. STELLAR trial也有26%是sarcomatoid+biphasic type,可惜是single arm,只能看到Cis/Carbo+Pem+TTfields電極療法的數據,ORR=29/72=40%(其中只有18個人26%是sarcomatoid+biphasic type)
MPM肺間皮癌進度
- 2019/11/29 收案174人(sarcomatoid 92人+Biphasic 82人),6wks後分析+分析時間-->約2020/03底解盲期中分析(達標則申請加速審查藥證),目前還是有持續在收第3期的病人,第3期除了收案人數會受第2期期中解盲影響外,其他如納入條件等不會再變!
複習數據
ADI+Cis+Pem (Phase II收案176人,88:88,對照組為Placebo+Cis+Pem)
●FDA允諾accelerated approve→主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證!Phase I 31人中20人為non-epithelioid的ORR為35.5%)
●對照組中sarcomatoid的歷史數據為13.9%,參考來源→全世界到目前為止,沒有任何藥或聯藥敢挑戰過non-epithelioid MPM,回顧544篇研究,其中有30篇在subgroup裡有分析到sarcomatoid type,這30篇總共有1475個MPM的病人,其中sarcomatoid type= 137個(9.3%),sarcomatoid type的總ORR= 19個 (19/137= 13.9% (95% CI: 8.6, 21.6)
●分析FDA的思維,為什麼要求MPM ADI+Cis+Pem主要療效指標ORR大於對照組的1倍{15% vs. 35%}則直取藥證????
●●●以下解答是在type 2 error(偽陰性)為type 1 error(偽陽性) 8倍的情況下做的推論!為什麼是8倍?因為FDA對這種新藥實驗,比較擔心的是
type 2 error(偽陰性)!
●15%的一倍為什麼不是30%???
老揚解答:因為Power!34%的Power只有0.77!如果對照組的ORR是15%,那實驗組的ORR就必須是35%,Power才有0.8!
●對照組的ORR一定是15%嗎?
老揚解答:當然不是!就歷史數據來看,對照組的ORR會介於14%~16%之間(sarcomatoid的歷史數據為13.9%,non-epithelioid=sarcomatoid+biphasic,而biphasic會比sarcomatoid好一點點),所以FDA會預設對照組的ORR為15%是有邏輯的!
●對照組的ORR是14%時,實驗組的ORR必須要多少,Power才夠?
老揚解答:31.60%!
●對照組的ORR是16%時,實驗組的ORR必須要多少,Power才有0.8?
老揚解答:36.28%!
●●●老揚會預測MPM Phase 2 ORR成功機率只有50%,也是有邏輯的!不是阿狗阿貓隨便亂喊喊~~
●●●老揚思之再三,衷心期望投北極星的人(不管大咖散戶),是真的了解ADI的好才投,而非短視炒作!所以把所有推估的資料分享,大家一起討論、檢視、成長!
老揚大可裝聾作啞、待有心人(外圍、撿便宜的散散)哄抬之後再上下其手,但是經過這麼多年後,對這些各懷鬼胎、爾虞我詐、用盡心機的生活,倦了!
股價要漲→就要是實實在在的漲!不是這樣完全不符基本面的、上上下下的被人愚弄!
大家堂堂正正的,來比誰的眼光獨到!誰能陪ADI問世!
也在此敬告大家→放下心中那一堆機關算盡的「屎」吧!
~以上純粹個人所學,模擬推估,分享、檢視、討論相長,不可做為投資參考~
MPM non-epithelioid的歷史mOS約6個月!
2017/08/01收的第一個病人
2019/01/18法說時收了81個病人→對照(40):實驗(40)
到2020/02解盲時,2017/08/01收的第一個病人已30個月,2019/01/18收的最後一位病人,也已13個月
推估一 →→→ 這80位,兩組都死的差不多了
剩下的94位,對照(47):實驗(47)
推估二 →→→ 對照再死20,實驗組通通存活,因為沒有發生事件(死亡)所以被Censored(設限),不納入分析
●●●所以,以下model為alpha(p value)小於0.05,雙尾檢定,以平均值(mean)及標準差(SD)計算效果量(effect size)
1. 對照死60人(mOS 6.06個月,SD 0.55):實驗死40人(mOS 10.6個月,SD 0.20)--------------Power=1(100%)
1-1對照死60人(mOS 6.06個月,SD 0.55):實驗就算只死2人(mOS 10.6個月,SD 0.20) )--------------Power=1(100%)
●所以,只要兩組間的平均值(mean)真的有拉開,重點從來都不在實驗組被Censored(設限->不納入分析)掉多少人,mOS解盲會失敗都是因為兩組的平均值(mean)根本拉不開!很接近!
●另外一個影響就是標準差(SD,就是同一組內有人死的很早,有人死的很晚,差距太大),四種情況->
A. 兩組本身的標準差(SD)都很大
B. 兩組本身的標準差(SD)都很小
C. 對照組本身的標準差(SD)很大、實驗組本身的標準差(SD)很小
D. 對照組本身的標準差(SD)很小、實驗組本身的標準差(SD)很大
A.B.C.三種情況,對實驗組解盲優於對照組都是好的,只有D.不好!
2. 對照死60人(mOS 6.88個月,SD 0.86):實驗死40人(mOS 9.6個月,SD 1.22)--------------Power=1(100%)
2-1對照死60人(mOS 6.88個月,SD 0.86):實驗死2人(mOS 9.6個月,SD 1.22)--------------Power=0.94(94%)
所以,只要贏1~2個月的存活期,兩組就有意義了!
老揚會在2019/12/16法說問,假設2020/03 MPM Phase 2 ORR解盲不達標(差一點點),但是兩組的mOS有統計意義的拉開,琛哥有沒有打算跟FDA談,一樣先給accelerated approve,雖然三期尚未收完,但是從二期的mOS right censoring data,就可以知道三期的成功!
●Phase 2 ORR要解盲成功,不管任何藥本來機率就不高(即便如此,ADI+CIS+PEM還是有50%的機率),但是mOS,ADI+CIS+PEM的成功率,老揚是完全不會存疑的!
●千萬不要忽略一點→聯藥,不是單藥!尤其是像有ADI這種後勤補給的聯藥,要優於對照組一兩個月,真的是輕而易舉!
●單藥就不一樣了,單藥新藥的效果,可能比對照組還差!解盲自然容易失敗!
●目前,放眼台灣癌症新藥,除了北極星(大咖入主+體質漸入佳境+連續開獎),其他家老揚還真的暫不考慮!
~以上純粹個人所學,模擬推估,分享相長,不可做為投資參考~
2019/12/16是北極星藥業非常重要的日子(連董也說了),您擔任執行長至少也要做一點功課,一個地方嚴重誤導投資人 (您說沒有預定在Protocol的事情,不能隨便拿資料分析和FDA談的),以下的資料提醒您,Protocol裡有預設三個時間點必須分析資料,另外,您更不應該叫投資人自己去查資料!
ascopubs.org/doi/abs/10.1200/JCO.2019.37.4_suppl.TPS477
A phase II study of ADI-PEG 20 and FOLFOX6 in patients (pts) with advanced hepatocellular carcinoma (HCC).
Cross-sectional imaging will be completed every 8 weeks until progression of disease.
●每八週切一次CT/MRI分析腫瘤大小,一直到疾病惡化!
Futility will be assessed three times during the study based on having ORR data available for 56, 110, and 166 patients. This Phase 2 will be stopped for futility if the conditional power drops below 20% at any of these time points.
●大家如果還記得,吳博最後一次法說2019/01/18,也有提到,ADI+Folfox是有期中分析的,三個時間點,當收案可判讀數據為56人,110人,及166人時,任一個時間點如果ORR小於20%就會停止實驗!
●所以,22019/12/16說的,2019/12/03收案124人,可判讀數據94人,就代表
1. 56人的第一個時間點早已安全過關!
2. 最慢2020/01/28(2019/12/03後八週),就有124人的數據,第2個時間點是110人,原則上應該2019/12/31就要有數據,雖然公司(新團隊)很賤,跟賣菜郎學蓋牌,投資人還是可以注意,2020/02/25臨時股東會如果ADI+Folfox還有繼續收案,也就代表第2個時間點110人時ORR依然大於20%!通過第2次考驗!
●●●再幫新團隊和投資人解析一下,110人和166人所需多少ORR,95% CI lower bound and Power才夠!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 19.36%
ORR=31/110=28.18%------------Power=0.82
第2個時間點,110人時如果有31個人PR or CR,Power 82%,可以考慮跟FDA談!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 18.54%
ORR=30/110=27.27%------------Power=0.78-------------差1個病人也有差的!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.18%
ORR=39/166=23.49%------------Power=0.82
第3個時間點,166人時如果有39個人PR or CR,Power 82%,可以考慮跟FDA談!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.66%-----------95%CI lower bound不夠!
ORR=38/166=22.89%------------Power=0.79-----------Power也不夠!
公司一直告訴投資人,ADI+Folfox的lower bound必須大於等於Folfox的upper bound,老揚就帶大家走一趟~~
●ADI+Folfox的實驗,FDA要求225人, ORR> 20%(46/225=20.44%), 95%CI lower bound 15.17%
●Folfox的實驗
ORR=15/184=8.15%(95%CI 0.0420~0.1211---4.2%~12.11%),Folfox upper bound其實只有12.11%,所以95%CI lower bound 15%確實是必須大於等於!
Q: 同樣都是大於等於,為什麼95%CI lower bound 13%?14%?不可以?!
老揚解答:因為Power!13%,14%的Power都沒有到0.8!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 13.18%
ORR=41/225=18.22%------------Power=0.67
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.37%
ORR=44/225=19.56%------------Power=0.75
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 14.77%
ORR=45/225=20.00%------------Power=0.78
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.17%
ORR=46/225=20.44%------------Power=0.8
●●●46個PR or CR,一個都不能少!!!●●●
藥證參考對象: Keytruda 做2nd Line 單獨用藥臨床 收104人, ( 1 CR,17 PR) ORR= 18/104=17.31% (95%CI 0.1004~0.2458---10.04%~24.58%)
Keytruda的95%CI lower bound 只有10.04%!10.04%!10.04%!
Power只有0.57! 0.57! 0.57!
大藥廠就是屌!有錢有人就是屌!
所謂的ADI+Folfox 120人時如果數據不錯,考慮提早跟FDA談,是一句又外行又內行的人(正文陳董事長)才會講的話!
以下是算給正文陳董事長和經營團隊看的,讓您們知道什麼時候可以跟FDA談!
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 15.04%
ORR=28/120=23.33%------------Power=0.67
●雖然95%CI lower bound 15.04%,ORR也高達23.33%,但是sample size有點少,Power還不夠!唯一值得高興的只有這是實驗以來首次95%CI lower bound 大於15%的時候!!!
什麼時候可以提早跟FDA談!???在可判讀數據120人的情況下
●ADI+Folfox 95%CI lower bound 18.00%
ORR=32/120=26.67%------------Power=0.80
到達這樣的情況下,不要猶豫,趕快請琛哥去談吧,小公司雖然沒錢,但是有琛哥的人脈+這麼好的數據,會成功的!
應用統計學->沒有那麼難!要用心想,就會想出好方法來應用!
傻B當然看不懂統計,因為你看的是學理統計呀!傻黑肥仔!那是教授賺鐘點費騙飯吃的!^^(笑死人了)
MPM其實沒改什麼重點,比較有利的是,腹膜內的腫瘤FDA同意用mRECIST評估(一直都是這樣,並不是這次才改變的),這對公司是有利的!也不是FDA放水,是因為腹膜內的腫瘤用RECIST很難評估.
當然,公司的central read說的FDA不會全盤接受,到時會把CT/MRI一張一張檢視,因為多國多中心,每家的儀器品質不一
老揚就再強調一次mRECIST vs. RECIST
●WHO標準採用SPD;RECIST 1.0採用所有靶病變的SLD;RECIST 1.1採用淋巴結的最短直徑和靶病變的最長直徑。
以WHO標準分類,治療效果被歸類為疾病進展(PD)的人,
若以RECIST 1.0和RECIST 1.1的標準會被歸類為疾病穩定。
RECIST 1.0和RECIST 1.1的SLD有7%的差異。治療效果會根據不同標準而不同。
因為WHO標準是使用直徑的乘積,它的缺點是對腫瘤大小或測量誤差的較小改變過於敏感。
RECIST 1.1對靶淋巴結增加了要求,所以比較嚴謹。
RECIST 1.1版本的建立,是根據超過6500名患者的big data分析。參考資料如下:
Bogaerts J, Ford R, Sargent D, et al. Individual patient data analysis to assess
modifications to the RECIST criteria. Eur J Cancer 2009;45(2):248–260.
●使用腫瘤大小變化作為唯一標準的擔憂,即使在RECIST 1.1版中也尚未完全解決。
CT測量的可靠性研究發現,腫瘤大小測量常常是不一致的。
兩個閱片者測量資料之間的差異,其錯誤率在疾病進展(PD)中高達29.75%,在PR中為13.75%。
即使同一觀察者的重複測量也有顯著差異, 其錯誤率在疾病進展(PD)中為9.5%,在PR中為3%。
尤其對邊緣模糊及不規則的病變 (如骨髓疾病),難以界定其邊界,應用RECIST標準評價腫瘤療效
也可能有限制。
在2000年,一個由歐洲肝臟研究協會召集的肝癌專家小組建議,對比增強影像是評價存活腫瘤療效的
最佳方法(mRECIST),mRECIST和RECIST 1.0版是在同一年的前後一點時間提出,隨後被美國肝臟疾病
研究協會所認可。
●而RECIST 1.1是在2009年改版的,RECIST 1.1比mRECIST晚,所以更嚴謹●
但是一些不易量測腫瘤大小的狀況、多使腫瘤失去活性的標靶治療,使用mRECIST還是有他的意義在!
最好是像Bayer的Stivarga,RECIST 1.1 & mRECIST都提供!---德國人就是這樣讓人敬佩的!
3. mRECIST
CR=Disappearance of any intratumoral arterial enhancement in all target lesions
●所有腫瘤內的動脈強化消失●
PR=At least a 30% decrease in the sum of diameters of viable (enhancement in the
arterial phase) target lesions, taking as reference the baseline sum of the diameters of target lesions
動脈期有強化的標靶腫瘤SLD有>=30%的減小
SD=Any case that do not qualify as either PR or PD--沒有PR也沒有PD
PD=An increase of at least 20% in the sum of the diameters of viable (enhancing)
target lesions, taking as reference the smallest sum of the diameters of viable
target lesions recorded since treatment started--動脈期有強化的標靶腫瘤SLD有>20%的增加
什麼是viable (enhancement in the arterial phase) target lesions?
簡單一點說就是在照CT或MRI時,會打顯影劑,而腫瘤能夠吸收的顯影劑對比的部分,
在這種定義基礎上,所有腫瘤內的動脈強化消失被認為是完全緩解,也就是在用藥後追蹤的CT or MRI
上,雖然還有看到腫瘤,但是只要腫瘤不能再吸收顯影劑(影像上是黑的),就代表腫瘤已經沒有血管,沒有活化能力了!
問題就出在這裡
●RECIST 1.1是量腫瘤大小----量測的人會有誤差
●mRECIST的CR是看腫瘤吸收顯影劑後的影像對比,PR, SD, PD是量測腫瘤吸收顯影劑後的影像對比的大小,
就算腫瘤從頭到尾都沒有縮小,只要腫瘤吸收顯影劑後的影像對比大小有變小,就可以了!
●mRECIST不只量測的人有誤差,CT, MRI影像的品質誤差也跑進來了!●
根據mRECIST標準,符合CR(完全緩解)的
根據RECIST 1.1標準,通常都只符合SD(病情穩定)
以上分享
P.S.這次的Phase 2是三盲,不可能有人事先知道不妙,就改變收案標準多收病人,預收三期的病人!這樣的說法是非常史丟比的!