期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。
鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。
「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
Atea 的實驗性抗病毒藥物在預防 COVID-19 方面表現出更大的希望
www.pharmalive.com/ateas-experimental-antiviral-shows-more-promise-in-preventing-covid-19/
除了來自 II 期研究的中期數據外，Atea 還宣布對住院患者 AT-527 的中期研究進行修正。協議修正案包括將主要終點更改為病毒學、增加由多達 110 名患者組成的 B 部分隊列，以及探索替代劑量。
Atea公司僅公布病毒載量的降低 , 卻沒提及主、次要指標的情況
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04396106?term=AT-527&draw=2&rank=10
主要結果測量 ：
. 患有進行性呼吸功能不全的受試者的比例（活性藥物與安慰劑）。[時間框架：第14天]
. 經歷治療出現的不良事件的受試者比例（活性藥物與安慰劑）[時間框架：第 14 天]
次要結果測量 ：
. 臨床恢復時間 [時間範圍：第 14 天]
. 呼吸衰竭或死亡受試者的比例（活性藥物與安慰劑）[時間框架：第 28 天]
這是還沒完成統計?
還是對該等測量沒有達到 [ 顯著 ] 成效 ? --- 因為該藥沒有抗炎功能 ?
所以三期只要收門診輕、中症患者 ?
Global Phase 3 MORNINGSKY Trial for COVID-19: Outpatient Setting in Mild to Moderate Patients +/- Risk Factors
Inclusion Criteria:
Patients eligible for management in an outpatient setting
他們有設計AT-527對long-COVID的療效評估
• Patients have option to roll over to Phase 3 MEADOWSPRING follow-on study to evaluate AT-527 impact on long-COVID
若SNB011的二期成功的話 , 三期似乎也可以有這樣的設計 ?
僅供參考
謝謝大家 !
對所有新冠變種有效並有預防潛力口服抗病毒療法最新結果發布
來源： 2021-08-16
med.sina.com/article_detail_103_2_104162.html
日前，Atea Pharmaceuticals在2021年第二季度財報中公佈了該公司和羅氏（Roche）聯合開發的口服抗病毒療法AT-527的最新臨床試驗結果。目前正在進行的2期臨床試驗的中期分析顯示，AT-527能夠導致患者病毒載量的快速降低，讓他們更快達到病毒檢測陰性的標準。而且，在健康志願者中進行的臨床研究顯示，AT-527的活性代謝物在肺內襯液（lung lining fluid）中達到目標抗病毒水平，而這是新冠病毒增殖的位置。新聞稿指出，這一結果支持進一步開發AT-527作為COVID-19的預防療法。
近日，新冠病毒多個變種在世界各地廣泛流行，它們或多或少都有一定免疫逃避能力，有可能降低現有疫苗的保護效力。因此，抗擊新冠需要多方面的策略。而AT-527是一種靶向新冠病毒RNA聚合酶（nsp12）的抗病毒療法。這是一個高度保守的基因，因此可以潛在限制新冠變體的影響。
ir.ateapharma.com/static-files/ffab0f00-1174-4f28-87e2-3384be87b6a9
sitn.hms.harvard.edu/flash/2021/an-unexpected-invasion-how-sars-cov-2-affects-the-human-brain/
SARS-CoV-2 殺死神經元並降低連通性
SARS-CoV-2 通過擾亂供氧來殺死神經元
尋找保護大腦免受 SARS-CoV-2 侵害的藥物 --- Muotri 小組的研究確定了一種名為Sofobuvir的抗病毒藥物，這是一種 FDA 批准的抗丙型肝炎藥物，針對病毒繁殖所必需的酶。他們表明，Sofobuvir 不僅拯救了神經元，而且還恢復了它們受損的連接。另一方面，Iwasaki 的研究成功地使用了特異性抗體（抵抗某些病毒分子的蛋白質）來對抗感染。他們測試的抗體阻斷了幫助病毒進入細胞的神經元表面的 ACE-2 受體分子。由於這些受體被阻斷，病毒無法再感染大腦類器官中的神經元。
這段敘述讓我們或可以佐證在本版第 1345篇的想法 ?
鼻內給藥PARG抑制劑可顯著減少缺血性腦損傷
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569625/
gallotannin (GT)鼻內給藥顯著降低了大鼠的腦梗塞和神經功能缺損
TA 鼻內給藥可能也可以進入大腦抑制病毒繁殖 且 阻斷病毒進入神經細胞 , 或許也可以期待減降 SARS-CV-2 這個嗜神經病毒所引發神經性的症狀
並在鼻腔或也可以發揮拮抗 SMase C 和 抑制 TMPRSS2的作用 , 直接防止鼻黏膜上皮細胞感染SARS-CoV-2
SNB011 聯合 SNB02 有沒有優勢 ?
或待未來揭曉 !
僅供參考
謝謝大家 !
剖析 SARS-CoV-2 Delta 變體的異常生物學
在人的氣道中建立更高濃度病毒顆粒的能力和可能增強其感染人類細胞能力的突變 , 可能是使 Delta 變體具有進化優勢的原因
www.the-scientist.com/news-opinion/dissecting-the-unusual-biology-of-the-sars-cov-2-delta-variant-69068
肯尼迪推測，也許該變體在細胞內複製得更快，或者與人類細胞的 ACE2 受體結合得更緊密，病毒的刺突蛋白利用該受體進入細胞。但是很多注意力都集中在 Delta 變體上的一個特定突變，稱為 P681R，這表明了另一種潛在的機制。
Delta 變體的 P681R 突變似乎使這種切割比原始 SARS-CoV-2 菌株更有效。這可以幫助變體在給定的時間內感染更多的細胞，從而整體複製更多的自身。
但一些科學家懷疑 P681R 突變是導致 Delta 感染者病毒載量升高的罪魁禍首。東京大學病毒學家 Kei Sato 說，在他自己的實驗中，當將 Delta 變體與先前描述的病毒形式進行比較時，他和他的同事通常沒有觀察到複製或感染細胞的能力有太大差異。
東京大學的佐藤和他的同事報告說，當他們允許 SARS-CoV-2 分離株在體外感染修飾的猴細胞時，這些細胞會粘在一起，形成稱為合胞體 ( syncytia ) 的連接結構，已被 發現在 COVID-19 患者的肺部。該團隊懷疑 SARS-CoV-2 的弗林蛋白酶裂解位點可能促進了觀察到的結塊。
除了幫助病毒與細胞融合外，刺突蛋白的裂解也可能以某種方式導致受感染的細胞與附近的其他細胞融合。值得注意的是，該團隊發現由 Delta 變體（其 P681R 突變可能允許更有效的切割）誘導的合胞體比缺乏該突變的不同形式的 SARS-CoV-2 誘導的合胞體要大得多。有趣的是，與感染其他版本的 SARS-CoV-2 的倉鼠相比，感染了表達 P681R 突變的 SARS-CoV-2 病毒的倉鼠表現出更多的氣道阻塞跡象，並且體重減輕得更快——這表明該變異導致了更嚴重的後果疾病。Sato 假設，通過形成更大的合胞體，Delta 變體可能會導致更嚴重的肺組織損傷。
拉斯穆森並不完全相信 Delta 變異本質上更具致病性。但她說，P681R 驅動的合胞體形成可能以某種方式解釋了為什麼病毒更具傳播性。已知一些其他病毒使用這種融合結構在細胞間傳播，有時可以更快速地跨組織傳播。
與此同時，Akselrod 說，她擔心 Delta 驅動的大量湧入，其中大部分是未接種疫苗的年輕人群，他們會出現被稱為“長期 COVID”的長期症狀。不過，目前尚不清楚長 COVID 是否可能與 Delta 成比例地更頻繁，甚至接種疫苗的人是否也會患上長 COVID。“現在這是一個很大的科學未知數，”她說。
另外
有學者研究
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Syncytia formation during SARS-CoV-2 lung infection: a disastrous unity to eliminate lymphocytes
www.nature.com/articles/s41418-021-00795-y
SARS-CoV-2 感染會誘導刺突糖蛋白在表面表達。刺突蛋白與鄰近細胞的ACE2受體相互作用然後激活TMEM16F，並以雙精氨酸基序依賴的方式觸發刺突蛋白的大量S2片段的不健康狀態，最終導致膜融合和合胞體形成.
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Drugs that inhibit TMEM16 proteins block SARS-CoV-2 spike-induced syncytia
抑制 TMEM16 蛋白的藥物可以阻斷 SARS-CoV-2 刺突誘導的合胞體
www.nature.com/articles/s41586-021-03491-6
SARS-CoV-2 刺突蛋白對 TMEM16 家族成員的激活可能與 COVID-19 的發病機制具有特定的相關性，因為它可能參與炎症（TMEM16A 促進 NK-κB 激活和 IL-6 分泌）、血栓形成（TMEM16F對凝血過程中血小板中的脂質擾亂 )、內皮細胞功能障礙以及肺泡水腫和腹瀉(通過增加氯化物分泌)是必不可少的。因此，確定的藥物值得考慮用於 COVID-19 治療。
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沒食子單寧對 Ca 2+激活的 Cl -通道的抑制作為紅葡萄酒和綠茶對健康有益的可能分子基礎
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2974422/
最近發現 TMEM16A 是鈣激活的 Cl -通道 (CaCC)。CaCC 在細胞生理學中發揮重要作用，包括調節上皮分泌、心臟和神經元興奮性以及平滑肌收縮。CaCC 調節劑可用於治療高血壓、腹瀉和囊性纖維化。藥物和天然產物集合的篩選確定單寧酸是 TMEM16A 的抑制劑，IC 50 為∼ 6 μM，在較高濃度下抑制約 100%。
單寧酸、紅酒和綠茶抑制動脈平滑肌收縮和腸道Cl -分泌。因此，沒食子單寧是有效的 CaCC 抑制劑，其生物活性為紅葡萄酒和綠茶的心臟保護和抗分泌作用提供了潛在的分子基礎。
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TMEM16F 對細胞焦亡的貢獻
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5833444/
因此，TMEM16F 支持細胞焦亡和其他形式的炎性細胞死亡，例如鐵死亡。單寧酸對其的有效抑制可能是類黃酮抗炎作用的一部分。
一個題外話
SARS-CoV-2 有一個弔詭的地方
該病毒以前會造成部分患者味、嗅覺失常或喪失
然TMEM16A卻是味、嗅覺的主要貢獻者
Functional expression of TMEM16A in taste bud cells
physoc.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1113/JP281645
和
Modulation of action potential firing by TMEM16A and TMEM16B proteins in mouse vomeronasal sensory neurons.
小鼠犁鼻感覺神經元中 TMEM16A 和 TMEM16B 蛋白對動作電位放電的調節
www.physoc.org/abstracts/modulation-of-action-potential-firing-by-tmem16a-and-tmem16b-proteins-in-mouse-vomeronasal-sensory-neurons/
SARS-CoV-2 既會激活 TMEM16A 和 TMEM16F , 則味、嗅覺應該不會受影響才是 ?
還是味、嗅覺仍有其他多種生理機制參與其中 , 並不受單一機制所干擾 ?
SARS-CoV-2誘導合胞體的產生
Delta 變體所誘導的合胞體有比其它變體所誘導的大很多
可能會造成更多的氣道阻塞和更嚴重的肺組織損傷 且
P681R 驅動的合胞體也可能讓病毒更具傳播性
倫敦國王學院的學者認為抑制TMEM16 可以阻斷合胞體的形成
雖然他們是介紹抗蠕蟲藥氯硝柳胺 ( niclosamide )，它通過抑制 TMEM16F的活性顯著減弱了表達刺突細胞中的鈣振盪和膜電導
而
TA 兼有TMEM16A 和 TMEM16F 的抑制作用
可能有治療炎症（TMEM16A 促進 NK-κB 激活和 IL-6 分泌）、血栓形成（TMEM16F對凝血過程中血小板中的脂質擾亂 )、內皮細胞功能障礙以及肺泡水腫和腹瀉並抑制合胞體形成降低病毒傳播的功能 ?
會不會有這樣療效 ? 還是那句老話 --- 端看臨床結果而定
僅供參考
謝謝大家 !
心悅的優勢 , 小的認為在於 口服的SNB011 可以聯合 噴劑的 SNB02 共同禦敵
今天我們就來談談 SNB02
SNB02 的主要成分可能是 TA ( 但也可能不是 )
假如是 TA 的話 , 它可能有如下的不同
就從第一篇文章說起
***
分子對接輔助篩選揭示單寧酸是一種具有抗血小板和抗血栓形成活性的天然蛋白質二硫化物異構酶抑製劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7753999/
蛋白質二硫化物異構酶 (PDI) 促進血小板活化並構成新的抗血栓形成靶點。在這項研究中，我們報導植物多酚單寧酸 (TA)，可抑制 PDI 活性、血小板活化和血栓形成。
然而，由於其較大的分子尺寸，TA 的生物利用度評分低於合成小分子 PDI 抑制劑。儘管TA的吸收率較低，但TA的腹部、靜脈甚至鼻腔給藥仍能達到抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡的作用。
請大家把眼光特別放在 ---- 鼻腔給藥仍能達到抗氧化、抗炎和抗細胞凋亡 , 還有抗血栓的作用。
第二篇文章
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鼻內給藥PARG抑制劑可顯著減少缺血性腦損傷
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17569625/
累積證據表明聚（ADP-核糖）聚合酶-1 激活在缺血性腦損傷中的關鍵作用。聚（ADP-核糖）糖酵解酶（PARG）是聚（ADP-核糖）分解代謝的關鍵酶。我們之前的研究表明，PARG 抑制劑、gallotannin (GT) 和 nobotanin B 可以顯著減少體外氧化細胞死亡。在 2 小時局灶性腦缺血後 5 小時內鼻內給藥 25 mg/kg GT 顯著降低了大鼠的梗塞形成和神經功能缺損。GT 給藥還增加了缺血腦中的聚（ADP-核糖），表明 GT 在體內充當 PARG 抑制劑。相比之下，在缺血發作後 2 小時靜脈注射 GT 並沒有減少缺血性腦損傷。這項研究還強調了鼻內給藥治療中樞神經系統疾病的獨特優點。
因此，我們的研究強烈支援在臨床環境中，鼻內給藥可用於治療腦缺血和其他CNS疾病。
在此說明一下 , TA 嚴格來說 , 是屬於一種沒食子單寧gallotannin (GT) , 但有時候學者也把gallotannin (GT) 看成是 TA的同義詞
例如
Comprehensive analysis of telomerase inhibition by gallotannin
沒食子單寧抑制端粒酶的綜合分析
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5922349/
Gallotannin, also known as tannic acid, is found in several plants used for medical purposes such as …
大家可以看到作者的結論
這項研究還強調了鼻內給藥治療中樞神經系統疾病的獨特優點。( 因為該研究的靜脈注射 GT 並沒有達到預期的減少缺血性腦損傷 )
因此，我們的研究強烈支援在臨床環境中，鼻內給藥可用於治療腦缺血和其他CNS疾病。( 可能鼻內給藥容易達到腦部 )
第三篇文章
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Pharmacological Inhibition of Acid Sphingomyelinase Prevents Uptake of SARS-CoV-2 by Epithelial Cells
酸性鞘磷脂酶的藥理學抑制可防止上皮細胞攝取 SARS-CoV-2
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7598530/
酸性鞘磷脂酶/神經酰胺系統 ( acid sphingomyelinase/ceramide system ) 在細菌和病毒感染中起重要作用。在這裡，我們報告了用阿米替林、丙咪嗪、氟西汀、舍曲林、依他普崙或馬普替林對酸性鞘磷脂酶的藥理學抑制或酶的基因下調可防止培養細胞或新鮮分離的人鼻上皮細胞感染SARS-CoV-2。感染會激活酸性鞘磷脂酶並觸發細胞表面神經酰胺的釋放。中和或消耗表面神經酰胺可減少 pp-VSV-SARS-CoV-2 刺突的感染。用低劑量阿米替林 ( amitriptyline ) 治療志願者可防止新鮮分離的鼻上皮細胞感染 pp-VSV-SARS-CoV-2 。
然而 , 單寧酸也是鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) (SMase) C 的拮抗劑
請看這篇文章
***
用天然產物單寧酸對抗細菌致病因子對 CFTR 和電壓門控 K +通道的抑制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4192643/
囊性纖維化跨膜電導調節器 (CFTR) 的突變導致 CF 患者肺部反復發生細菌感染。然而，CF肺病的嚴重程度與基因型的相關性較差。抗生素治療有助於顯著延長患者的生命。肺部疾病通常決定預後並導致大多數發病率和死亡率；因此，早期控制感染至關重要。金黃色葡萄球菌是 CF 肺早期感染的主要原因。它分泌可以抑制 CFTR 活性的鞘磷脂酶 ( sphingomyelinase ) (SMase) C。SMase C 還抑制淋巴細胞中的電壓門控 K +通道；這些通道的抑制導致免疫抑制。由此產生的突變體可以逃避由活疫苗引起的宿主免疫，因為產生了額外的致病機制。通過篩選化學庫，我們發現天然產物單寧酸是一種 SMase C 解毒劑。
我們發現，在這 27 種濃度為 10 µM 的化合物中，只有單寧酸表現出明顯的 SMase C 拮抗作用。單寧酸在濃度低至 200 nM 時同樣有效。
我們已經證明單寧酸是 SMase C 的解毒劑 . 美國食品和藥物管理局將其稱為一般公認安全 (GRAS)。早在 1850 年就報導了使用單寧酸治療各種疾病。最近報導的臨床劑量為 0.5–1 g ，估計人體體液中的濃度為 8–16 µM，比拮抗 SMase C 作用所需的濃度高 40–80 倍。
看了這些文章 , 不知大家有何感想 ?
鼻內給藥一樣可以發揮 TA 的種種功能 , 可能也可以進入腦部 , 或許也可以期待減降 SARS-CV-2 這個嗜神經病毒所引發神經性的症狀
另外
在鼻腔或可以發揮拮抗 SMase C 和 抑制 TMPRSS2的作用 , 直接防止鼻黏膜上皮細胞感染SARS-CoV-2
SNB011 聯合 SNB02 有沒有優勢 ?
或待未來揭曉 !
僅供參考
謝謝大家 !
liawbf.pixnet.net/blog/post/49738550
其中 , 解釋了
為何現有疫苗可以減輕住院及重症
還有
完全接種疫苗者鼻腔病毒載量仍未減少的原因
若沒轉述錯誤
董博士解說的大意是這樣的
疫苗所產生的抗體大多在血管中 , 中和病毒後 , 病毒所引發的炎性因子便會降低 , 導致住院及重症者減少
另外
在鼻黏膜上的病毒 , 因抗體無法集中於此 , 在遠水救不了近火之下 , 病毒載量無法獲得有效減降 , 造成感染依舊肆虐
再者
董博士也強調
在人類與病毒的對抗過程中 , 最重要的是 , 阻斷病毒的傳播
若依照這個思維 , 是否以鼻噴劑為給藥方式的抗病毒藥物最為直接有效 ?
以心悅研發中的 TA鼻噴劑 ( SNB02 ) , 聯合抑制 TMPRSS2 和 3CL蛋白酶
阻止病毒進入鼻黏膜上皮細胞於先 , 再抑制病毒複製於後 ( 若TA 容易穿透鼻黏膜上皮細胞 )
這或是殲敵於前線 , 大後方 ( 各器官 ) 無虞的概念
若再加強
SNB02 + SNB011 一起來鞏固前後方 , 豈不更好 ?
小的想像或流於異想天開 , 有請大家來批判
僅供參考
謝謝大家 !
Potential Role of Antioxidant and Anti-Inflammatory Therapies to Prevent Severe SARS-Cov-2 Complications
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7916604/
呼吸道病毒感染通常會抑制 NRF2 和/或激活 NF- kB 通路，導致炎症和氧化損傷。因此，已經提議使用自由基清除劑，如 N-乙酰半胱氨酸和維生素 C，以及類固醇和炎症小體 ( NLRP3 ) 抑制劑。NRF2 通路已被證明在嚴重的 SARS-CoV-2 患者中受到抑制。據報導，藥理 NRF2 誘導劑可抑制 SARS-CoV-2 複製、炎症反應和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 的激活，因此，NRF2 激活可能代表了 COVID-19 大流行中走出困境的潛在途徑。
圖 4
Nrf2 激活劑對 SARS-CoV2 感染的潛在有益作用
***
Gallic Acid Alleviates Gouty Arthritis ( 痛風性關節炎 ) by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis Through Enhancing Nrf2 Signaling
07 December 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full
沒食子酸還可以抑制 MAPK/NF-κB，增強 AKT/AMPK/Nrf2 通路的活性，進一步表明其抗炎和抗氧化特性 （7）。 我們的結果表明，沒食子酸增強Nrf2信號，減少mtROS的產生，抑制NLRP3發炎活化和细胞焦亡（pyroptosis ,又稱細胞炎性壞死 )，並減少巨噬細胞中的IL-1β分泌，緩解NLRP3依賴性痛風關節炎。
***
沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1
肺氣腫與終末細支氣管遠端的異常氣腔擴大相關，伴有肺泡壁的破壞性變化和慢性炎症。空氣污染會導致城市地區的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺氣腫等呼吸系統疾病。
結果表明，沒食子酸作為天然抗氧化劑可以調節 Nrf2 信號通路，保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫。因此，我們記錄了 NF-κB 抑制劑和 Nrf2 激活劑作為氧化劑引起的呼吸功能障礙的新治療靶點的重要性的證據。
僅供參考
謝謝大家 !
來源： 作者： 陳璐茜 2021-08-03
med.sina.com/article_detail_103_1_103410.html
根據2021 年AAIC 會議上發表的幾項研究，改善空氣質量可能會改善認知功能，並降低患阿爾茲海默症的風險。
此次的AAIC 2021會議中，有關COVID-19和阿爾茲海默症的研究引起諸多關注，更多研究表明，COVID-19 與長期認知功能障礙有關，並增加了阿爾茨海默病的病理和症狀。來自希臘和阿根廷新數據表明，老年人在從SARS-CoV-2 感染中恢復後經常遭受長期的認知障礙，包括持續缺乏嗅覺。
TA 可否一藥兩治呢 ?
廖兄阿土博已經就您的問題做了精闢的回覆
liawbf.pixnet.net/blog/post/49736930
小弟不才 , 僅僅知道在藥物作用部位若屬不易突變者 , 則不易產生抗藥性
針對 SNB011 作用在病毒的 3CL Proteases 應屬於不易突變位置 ; 另外作用的 TMPRSS2 蛋白酶 , 則屬於人體細胞表面的物質 , 也應不易產生變化
病毒的突變多發生在表面的刺突蛋白 , 因此造成利用刺突蛋白片段當抗原的疫苗和抗體 , 有效性降低了
另外
今天看到一篇 Delta 變體的報導
打完疫苗還會感染Delta變種疫苗到底還管用嗎？
來源： 學術經緯 作者： 學術經緯 2021-08-02
med.sina.com/article_detail_103_1_103371.html
Delta變種傳染性的增強有著多方面的原因。廣州疾病控制和預防中心近期發布的一項研究分析了在中國發現的一系列Delta變種感染病例，發現感染者在首次病毒暴露後，平均僅需4天就能呈現核酸檢測陽性，比2020年的6天足足少了兩天！而且根據核酸檢測的數據預估發現，Delta變種的感染者在首次檢測陽性時，病毒載量是原始病毒株感染者的1260倍！《自然》雜誌對這篇論文的報導指出，更高的病毒載量與更短的潛伏週期，能夠解釋Delta變種為何傳染性有所增強。
此外，來自新加坡的一項研究發現，Delta變種的病毒脫落時間更久，中位數為18天。相比之下，原始毒株僅為13天。這也意味著一旦感染Delta變種，可以造成傳染的時間也更久。危險性上，來自加拿大、新加坡、蘇格蘭等地的數據則顯示，Delta變種可能導致更嚴重的症狀，如更有可能住院，更有可能進入ICU，更有可能死亡等。而CDC一些尚未發表的初步數據表明，疫苗似乎沒有對Delta變種產生足夠的保護：在美國麻省近期的一次新冠爆發中，無論有沒有接種過新冠疫苗，所檢測的感染者病毒載量沒有明顯區別。這是否說明疫苗已經失效了呢？
來自真實世界的數據表明，在英格蘭/蘇格蘭、加拿大、以色列等地，輝瑞的mRNA疫苗在Delta變種面前，效力確實有一定程度的降低。但這主要體現在“確診感染”和“有症狀疾病”上。在“住院或死亡”上，疫苗依舊能提供較高的保護效力。
這部分 , 廖兄阿土博已做精彩的影響分析
若再就 SARS-CoV-2 產生的炎症
有一篇今年三月的報導
我們對 COVID-19 和炎症反應的了解
www.drugtargetreview.com/article/85765/what-we-know-about-covid-19-and-the-inflammatory-response/
其中的 [ COVID-19 如何產生炎症？ ]
提到 Angiotensin II (AngII) 和 MAPK 通路的引起促炎因子而發生炎症
TA 和 GA 的抗炎特性 , 我們以前多所討論
只是在這場抗病毒戰疫中能否如期地獲得成果 , 仍待臨床來驗證
僅供參考
謝謝大家 !
以 SNB011 的機轉， 對付不同的變種病毒株如 Delta 等, 效力是否會有不同/影響 ? 謝謝!
Israel says Pfizer Covid vaccine is just 39% effective as delta spreads, but still prevents severe illness
www.cnbc.com/2021/07/23/delta-variant-pfizer-covid-vaccine-39percent-effective-in-israel-prevents-severe-illness.html
• 根據以色列衛生部的一份新報告，輝瑞和 BioNTech 的 Covid-19 疫苗在以色列的有效性僅為 39%，其中 delta 變體是主要毒株。
• 根據以色列的數據，兩劑疫苗在預防人們患重病方面仍然非常有效，證明對住院的有效率為 88%，對嚴重疾病的有效率為 91%。
Israeli study of breakthrough infections following full BNT-Pfizer vaccination, 40% immunocompromised
www.news-medical.net/news/20210713/Israeli-study-of-breakthrough-infections-following-full-BNT-Pfizer-vaccination-4025-immunocompromised.aspx
根據以色列衛生部登記處的數據，到 2021 年 4 月底，共有 397 名完全接種疫苗的患者在第二次接種疫苗後因嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (SARS-CoV-2) 住院——其中 234 人患有嚴重的 COVID-19，其中 90 人死於這種疾病。
以色列算是全球高接種率的國家之一
它的統計數據應具有參考價值
可惜的是 , 對於delta變種病毒 , BNT疫苗的有效性僅有 39 %
但可喜的是 , 兩劑疫苗在預防人們患重病方面仍然非常有效，對住院的有效率為 88%，對嚴重疾病的有效率為 91%。
這樣的數據是否代表著治療藥物的需求仍殷 ?
有效性不高隱含著被感染的風險大大提高
雖然防止住院重症的有效率極高 , 但畢竟仍有約 12 % 的感染者會走向住院 , 住院的患者中有 75% 的機會會不幸惡化為重症
確診者無法事先知道本身是否會發展成為住院或重症
然若有藥物可以多一道保護 , 對確診者來說 , 毋寧不是一個好的選擇 ?
到底何家公司的藥物會有這個能耐 ? 有待時間來證明
以前 , 我們提過
臨床進度居前的 Molnupiravir 和 AT-527 的療效 , 會被 SARS-CoV-2 具有的核酸外切酶校對器所調降
以下這篇由美國哥倫比亞大學為主的研究團隊的文章 , 也證實 SARS-CoV-2 有這個利器
但他們也提出聯合核酸外切酶抑制劑來減降這個效應
Combination of Antiviral Drugs to Inhibit SARS-CoV-2 Polymerase and Exonuclease as Potential COVID-19 Therapeutics
聯合抑制 SARS-CoV-2 聚合酶和核酸外切酶的抗病毒藥物 , 作為潛在的 COVID-19 治療劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8312893/
SARS-CoV-2 具有基於核酸外切酶的校對器，可去除在複製過程中摻入病毒 RNA 的核苷酸抑制劑（如 Remdesivir），從而降低這些藥物治療 COVID-19 的功效。病毒RNA依賴性RNA聚合酶 ( RdRp ) 和核酸外切酶抑製劑的組合可以克服這種缺陷。
在這裡，我們報告了丙型肝炎病毒 NS5A 抑制劑 Pibrentasvir 和 Ombitasvir 作為 SARS-CoV-2 核酸外切酶抑制劑的鑑定 ; 在存在 Pibrentasvir 的情況下，被活性前藥 Sofosbuvir、Remdesivir、Favipiravir、Molnupiravir 和 AT-527 所終止的 RNAs 在很大程度上被保護 , 可以免於受到外切核酸酶的去除 ; 而在沒有 Pibrentasvir 的情況下，可以被快速去除。 ( 請參原文 )
但到目前為止 , Molnupiravir 和 AT-527 的臨床並沒有聯合核酸外切酶抑制劑 , 來防止 SARS-CoV-2 的這種去除功能
這是否會降低兩者的療效 , 或待觀察
僅供參考
謝謝大家 !
PATHOPHYSIOLOGY OF LONG COVID:A PRELIMINARY REPORT
kce.fgov.be/sites/default/files/atoms/files/2020-04HSR_Long%20COVID_Scientific_Report.pdf
初步探討 long COVID 的可能機制
有興趣的兄姐 可前往參考
依照廖兄阿土博的看法 , 能夠兼治long COVID的藥物 , 將更能提升市場的胃納
僅供參考
謝謝大家 !
另外
SARS-CoV-2 infection: can ferroptosis be a potential treatment target for multiple organ involvement?
SARS-CoV-2 感染：鐵死亡可以成為多器官受累的潛在治療靶點嗎？
www.nature.com/articles/s41420-020-00369-w
相當大比例的 2019 年嚴重冠狀病毒病 (COVID-19) 患者有淋巴細胞減少、血清鐵水平低和多器官受累。
我們假設鐵死亡，一種新型的程序性細胞死亡，可能是 COVID-19 多器官受累的重要原因，它可能作為新的治療靶點。儘管已有關於鐵死亡與 SARS-CoV-2 感染有關的發現，但尚無報導研究揭示鐵死亡在 SARS-CoV-2 感染中的作用。揭示鐵死亡在 SARS-CoV-2 感染中的作用對於制定 COVID-19 的新治療策略至關重要。細胞內細胞鐵耗竭或新一代鐵死亡抑制劑可能是 COVID-19 的潛在候選藥物。
抑制鐵死亡可通過抗炎機制預防某些疾病29。鐵死亡已被證明在涉及心臟、肝臟、腸道、肺、腎臟和神經系統的多種系統疾病中具有重要的致病作用18。它已被證明是結核分枝桿菌感染對宿主的各種器官造成損害的主要機制30。T 細胞的脂質過氧化導致鐵死亡，從而防止免疫系統感染31. 鐵是病原體增殖所必需的。鐵過載是有助於各種病毒發病機制，例如乙型肝炎的重要機制32，丙型肝炎33，34，HIV-1 35，和人巨細胞病毒感染36。降低受感染細胞中的鐵含量可以有效抑制這些病毒的生長和由病毒引起的疾病的發展37 , 38. 這些研究表明病毒直接操縱鐵代謝以及病毒引起的鐵穩態失衡的後果。由於鐵死亡的結果是細胞死亡，它可以解釋 COVID-19 患者多器官受累和衰竭的臨床特徵。
鐵的積累發生在受感染的細胞，而鐵剝奪減少病原體的存活38，甚至可能是冠狀病毒37，41。這可能會為 COVID-19 提供更有效的治療選擇。
鐵有可能進入細胞並在細胞中積聚，從而降低血清鐵水平。積累的鐵可能引發細胞內不穩定鐵 (II) 池和芬頓反應的增加，產生脂質 ROS，並導致鐵死亡16。這與嚴重和致命的 COVID-19 疾病風險相關，男性高於女性，並且隨著49歲的增長而增加。
***
鐵在 COVID-19 發病機制中的作用以及乳鐵蛋白和其他鐵螯合劑的可能治療
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7836924/
鐵過載越來越多地被認為是 COVID-19 發病機制的一個促成因素。事實上，COVID-19 的一些表現，如炎症、高凝、高鐵蛋白血症和免疫功能障礙，也讓人聯想到鐵過載。儘管鐵對所有活細胞都是必不可少的，但由於鐵失調和超載導致的游離鐵，由於其在產生活性氧 (ROS) 中的作用而具有很強的反應性和潛在的毒性。ROS 與細胞脂質、核酸和蛋白質發生反應並對其造成損害，從而激活與多種臨床狀況有關的急性或慢性炎症過程。
鐵螯合劑作為抗病毒藥物
通過顯示病毒複製對鐵的依賴和病毒對宿主鐵代謝的調節的證據，
一種策略涉及利用鐵螯合劑結合游離鐵或從含鐵蛋白質中消耗鐵的能力。
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Tannic Acid as a Natural Ferroptosis Inhibitor: Mechanisms and Beneficial Role of 3’-O-Galloylation
單寧酸作為天然鐵死亡抑制劑：3’- O- Galloylation的 機制和有益作用
chemistry-europe.onlinelibrary.wiley.com/doi/abs/10.1002/slct.202004392
總之，天然單寧酸可以通過自由基捕獲和亞鐵絡合途徑抑制 bmMSCs 中的鐵死亡。單寧酸介導的亞鐵絡合間接捕獲自由基。3’- O- Galloylation反應增強了自由基捕獲和單寧酸的間接自由基捕獲，從而增強了鐵死亡的抑制作用。
TA 和 GA 作為鐵螯合劑就不再贅述
僅供參考
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liawbf.pixnet.net/blog/post/49730794
另提供兩則報導
腦萎縮減少65%！“不用吃藥”的阿爾茨海默病療法結果積極
來源： 2021-07-28
med.sina.com/article_detail_100_2_103108.html
麻省理工學院（MIT）蔡立慧教授聯合創立的Cognito Therapeutics公司展示了其治療阿爾茨海默病（AD）的創新聲光療法，在治療輕中度AD患者的前瞻性2期臨床試驗中的積極結果。數據表明，AD患者的睡眠、記憶和認知均有所改善。此外，患者的腦萎縮顯著減少，表現為腦容量損失下降了65%。
值得一提的是，在今年1月，該產品獲得了美國FDA授予的突破性醫療器械認定（Breakthrough Device Designation）。
蔡立慧教授是台灣出身的學者 , 這個聲光療法可以和藥物併用 , 產生更好的療效嗎 ?
令人擔憂！柳葉刀：新冠疫苗誘導的抗體水平3個月內下降超50%
來源： 作者： 林山月 2021-07-28
med.sina.com/article_detail_103_1_103124.html
若有科學仍撐不起股價 , 但沒科學可能也就沒了成功的期待 ?
SARS-CoV-2 激活整合素 ( integrins ) 可能是感染的關鍵
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=41227&page=2&kind=22
抑制 integrins 和 Mn2+ ?
GA 對正常細胞也會有同樣作用嗎 ?
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沒食子酸藉由增加miR-1247-3p調控目標基因抑制大腸直腸癌轉移之作用
www.airitilibrary.com/Publication/alDetailedMesh1?DocID=U0003-2807201710122000
而研究分子機制調控中，GA會透過抑制integrin αv和β3蛋白表現，進而抑制細胞內FAK、Src、Paxillin以及PI3K/Akt磷酸化和Epithelial-mesenchymal Transition (EMT)相關轉錄因子表現，抑制癌細胞EMT的現象。
TA 對 Mn2+ 的小小作用
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The absorption of manganese from polyphenol-containing beverages in suckling rats
www.tandfonline.com/doi/abs/10.3109/09637489209028368?journalCode=iijf20
Tannic acid (1360mg/l) slightly reduced the absorption of manganese from a MnSO4 solution from 91.0 (1.1) to 77 (3.2)%.
僅供參考
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05:46 2021/07/27 中央社
www.chinatimes.com/realtimenews/20210727000644-260408?ctrack=pc_main_recmd_p05&chdtv
研究：染新冠恐影響智力 智商降最多族群曝光
00:022021/07/27 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20210727000015-260408?ctrack=pc_main_headl_p14&chdtv
就讓我們來看看學者的看法
哈佛醫學院和哥倫比亞大學學者 對COVID-19後綜合徵發病機制
的見解
Insights from myalgic encephalomyelitis/chronic fatigue syndrome may help unravel the pathogenesis of postacute COVID-19 syndrome
肌痛性腦脊髓炎/慢性疲勞綜合徵的見解可能有助於闡明 急性 COVID-19 後綜合徵的發病機制
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8180841/
事實上，在肺、心臟、大腦和其他器官中看到的血管病理學——促凝血、促凝集、抗纖維蛋白溶解、促炎、血管收縮和促氧化——都可能表明原發性內皮功能障礙是急性 COVID-19和其長期後果的病理學核心。
跟隨COVID-19的主要永久症狀包括慢性疲勞，受損的嗅覺（anosmia）和味覺（ageusia），認知問題（例如，無法專心 難以集中注意力，且可能記憶問題），和呼吸困難。這些症狀可能發生在只有輕微或沒有呼吸道疾病的人身上。
COVID-19後綜合徵的發病機制
正在進行研究以確定 COVID-19 引起的永久性器官損傷的類型和頻率，評估器官損傷對該損傷的症狀和功能狀態的影響，並確定 COVID-19 後的頻率和潛在發病機制綜合徵。病毒可直接或間接造成損害 。它們可以通過轉移生存所需的資源和過程來侵入和殺死細胞。它們還可以在不殺死細胞的情況下破壞細胞，並降低細胞表達激素、神經遞質和其他對受感染生物體功能至關重要的因素的能力。感染還可以誘導導致損傷或功能障礙的免疫反應，即使在病毒可能無法複製的部位也是如此。感染誘導的細胞因子表達可以對能量代謝和認知產生深遠的影響 。適應性免疫反應可能會導致對相鄰未感染細胞的損害或對自身的耐受性中斷，最終導致自身免疫 。
有證據表明，與 ME/CFS 一樣，自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀。研究人員在 194 名急性 COVID-19 患者中尋找針對 2770 種細胞外和分泌蛋白的自身抗體。他們發現了針對細胞因子、趨化因子、淋巴細胞受體、內皮標靶和多個 CNS 標靶的自身抗體，包括食慾素受體（對疲勞和睡眠很重要）——與疾病嚴重程度相關的自身抗體譜 。
還有證據表明，自主神經功能障礙可能導致後期COVID疾病[ 85 ]，就如同它在ME / CFS 一樣。鑑於許多 COVID-19 患者所經歷的情感、社會和經濟創傷，在某些人中，情緒障礙也可能導致 COVID-19 後綜合徵的症狀。關於其發病機制仍有很多未知。
既然
自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀
我們再來看義大利學者的研究
SARS‐CoV‐2 infection as a trigger of autoimmune response
SARS-CoV-2的感染為自身免疫反應的觸發因素
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8212749/
我們的數據表明，COVID-19 感染不僅可能引發炎症，還可能引發自身免疫。在我們的 40 名 COVID-19 患者隊列中，與健康個體相比，ANA、ANCA 和 ASCA IgA 抗體的患病率很高。ANA 抗體是診斷不同自身免疫性疾病，主要是 ANA 相關風濕病的重要標誌物。
在我們的隊列中，ANCA 陽性的患者佔 25%。ANCA 抗體通常被認為是 ANCA 相關血管炎的生物標誌物。非典型模式 (X-ANCA) 可以在其他疾病中找到，例如胃腸道疾病。在我們的研究中，在 X-ANCA 陽性的 9 名患者 (22.50%) 中，50% 死亡，另外 50% 住院時間長且複雜（表S5.1）。
因此，根據我們的結果，分別具有 ANA 和 ANCA 抗體的 COVID-19 陽性患者，其中 39.13% 和 40% 的 COVID-19 患者的預後最差並死亡（表S5 .1）。
在我們的患者中也檢測到 ASCA 抗體：25% 有 ASCA IgA 抗體，而 17.50% 有 ASCA IgG。ASCA 同種型 IgA 或 IgG 通常與炎症性腸病相關。
總之，這項研究表明，儘管樣本量有限，但 SARS-CoV-2 與改變的自身免疫反應有關。我們的結果可以幫助臨床醫生理解為什麼通常用於治療自身免疫性疾病的藥物也可能有助於 SARS-CoV-2 改善大眾健康 .
作者的結論 ---用於治療自身免疫性疾病的藥物也可能有助於治療 SARS-CoV-2 改善大眾健康 .
加上
美國學者的見解 --- 自身抗體 ( autoantibodies ) 可能導致 COVID 後疾病症狀
我們是不是可以說
用於治療自身免疫的藥物也可能治療COVID 後疾病症狀 ???
雖然 TA 和 GA 不是治療自身免疫的藥物
但經各方學者的研究
TA 或 GA 可能對自身免疫疾病也有一定得效果
我們將就各抗體來看看TA 或 GA 的能耐
ANA --- 風濕性疾病的的重要標誌物
***
Metabolomic profiles of induced pluripotent stem cells derived from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
源自類風濕性關節炎和骨關節炎患者的誘導多能幹細胞的代謝組學特徵
link.springer.com/article/10.1186%2Fs13287-019-1408-5
NAM 在 RA iPSCs 的增殖中發揮了關鍵作用，但在 OA iPSCs 中沒有。當 iPSC 用 100 nM 的 NAM 抑制劑單寧酸 (TA) 處理時，RA iPSC 的增殖顯著降低 ( p < 0.001)。
TA有效抑制RA iPSCs中NAM的表達，是RA患者可能的有效治療方法。
***
Gallic acid: Pharmacological activities and molecular mechanisms involved in inflammation-related diseases
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S075333222031177X
類風濕性關節炎 (RA) 是一種慢性全身炎症性疾病，其特徵是軟骨和骨骼的進行性破壞，以及對稱的多關節腫脹和疼痛 [ 114 ]。滑膜組織內的成纖維細胞樣滑膜細胞 (FLS) 是維持滑膜炎症和進行性關節破壞的關鍵點 [ 115 ]。最近的研究表明，腫瘤樣 FLSs 細胞可以遷移到軟骨和骨骼，通過加速促炎細胞因子、趨化因子和基質金屬蛋白酶 (MMPs) 的分泌形成血管翳 ( pannus ) 。出人意料的是，研究表明 GA 可以通過促進促凋亡蛋白 Caspase-3、Bax 和 p53的表達，同時抑制抗凋亡蛋白 Bcl-2 和 p-AKT的表達來觸發 FLSs 的凋亡。因此，炎症反應通過減少 IL-6、CCL-2/7、COX-2 和 MMP-9 的釋放而得到改善 。作為 AMP/ATP 的重要“能量傳感器”，AMP 活化蛋白激酶 (AMPK) 可以調節細胞內代謝和能量平衡 。經證實，活化的 AMPK 通過升高 NAD +濃度來增加脫乙酰酶依賴性沉默信息調節因子 1 (SIRT1) 的表達，從而抑制 NF-κB 的增加 。有證據表明，GA 可以通過選擇性抑制磷酸二酯酶 4 (PDE4) 的活性來提高 cAMP 的水平，這有助於改善局部 RA 炎症反應 。因此，我們提出 GA 可以通過抑制 PDE 的活性來刺激 cAMP 觸發的 AMPK/SIRT1/NF-κB 信號通路。眾所周知的RA的發病在一些方面趨於類似癌症，如惡性增殖，而GA能有效對抗異常增殖。鑑於其強大的抗炎活性和對 FLS 惡性增殖的優異抑制作用，GA 可作為 RA 治療的候選藥物。
ANCA --- 相關血管炎 ( vasculitis ) 的生物標誌物。
X-ANCA --- 非典型模式 ANCA可以在其他疾病中找到，例如胃腸道疾病 ( gastrointestinal tract diseases )
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Gallic acid reduces the effect of LPS on apoptosis and inhibits the formation of neutrophil extracellular traps ( NETs )
沒食子酸降低LPS對細胞凋亡的影響並抑制中性粒細胞胞外陷阱的形成
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233315002568
NETs 在炎症部位大量存在，如闌尾炎和肺炎鏈球菌感染患者中發現的。一些研究表明 NET 及其成分在自身免疫性疾病中的病理生理作用，例如小血管炎、狼瘡性腎炎、系統性紅斑狼瘡 (SLE)、銀屑病和類風濕性關節炎。最近的研究表明，這種作用可能會導致組織損傷，控制 NETs 的釋放可以對自身免疫性疾病產生有益的影響。
在這項研究中，我們證明 GA 顯著抑制原代人類中性粒細胞中 ROS 的釋放和 NET 的形成，表明這兩種現象之間存在相關性。我們的結果還表明，GA 降低了 LPS 在這些細胞中的抗凋亡作用。這些作用表明 GA 可用作為由中性粒細胞激活所介導疾病的治療策略。
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胃腸道自身免疫
www.intechopen.com/chapters/54161
胃腸道疾病被認為是自身免疫性疾病。與其他自身免疫性疾病一樣，誘發因素未知。炎症過程現在被描述為具有炎性體形成的自身炎症或具有促炎細胞因子過度產生的自身免疫性慢性炎症。
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A Tannic Acid-based Medical Food, Cesinex®, Exhibits Broad-spectrum Antidiarrheal Properties: a Mechanistic and Clinical Study
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3244547/
Cesinex ®在治療腹瀉方面表現出有效和安全的特性。Cesinex ®的廣譜止瀉作用可歸因於多種因素的綜合作用：其改善上皮屏障特性、抑制腸液分泌的能力以及高抗氧化特性。
ASCA --- 結腸炎和克羅恩病 ( Crohn’s disease ) 等的生物標誌物
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Tannic acid acts as an agonist of the dopamine D2L receptor, regulates immune responses, and ameliorates experimentally induced colitis in mice
單寧酸作為多巴胺 D2L 受體的激動劑，調節免疫反應，並改善小鼠實驗誘導的結腸炎
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2666354620300363
TA 改善結腸炎小鼠模型的炎症
TA 抑制了用抗 CD3/CD28 抗體刺激的 CD4 + T 細胞分泌的 IFN-γ ，表明 TA 可以抑制 Th1 和 Th17 免疫反應。這一結果表明 TA 可能能夠改善炎症性腸病 (IBD)，包括克羅恩病，後者依賴於 Th1 和 Th17 免疫反應。
張冠李戴也好 穿鑿附會也罷
TA 或 GA 能否對 後COVID-19綜合徵有緩和效果 ?
我們可否有期待 ?
僅供參考
謝謝大家 !
蔡教授7/22在亞洲生技大會的演講影片
liawbf.pixnet.net/blog/post/49728638
曉舟大提起友公司的分析
廖兄阿土博應該最有資格
從地緣政治到公司基本面均在掌握中
小的現在發言 , 僅止於愛說話而已
目前友公司和心悅的差異 , 或在於
1. 友公司的大咖股東雲集 , 心悅則若有似無
2. 現在新冠肺炎的臨床進度 , 友公司居前 , 且初步療效友公司已批露 ; 心悅則未定 , 尚待驗證
不過 , 大家也不用氣餒 , 這麼多的機轉 , 希望能見諸療效
關於友公司 , 請大家先看看它在美國臨床網登錄的資料
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=Golden+Biotechnology+Corporation&cntry=&state=&city=&dist=
所治療的病症 , 計有
急性白血病，良性前列腺增生症 , 非小細胞肺癌 IV 期 , 新冠肺炎 , B肝病毒 , 特應性皮炎 , 胰腺腫瘤 , 高脂血症 , 慢性B型肝炎 等
但是
藥物只有一種 , 就是 Antro… , 顯見其為多機轉藥物
據以往股友的體驗 , 以具強效抗炎作用最為人所推崇
因為新冠最夯 , 也最為人注目
今天的主題 , 我們就只圍繞在新冠肺炎來談
友公司的蘇總 , 在本月接受媒體專訪時曾提及
[
第二點，國O新藥的保護力是全面的，因為它是全世界唯一個人可以同時抗病毒抗發炎抗纖維化的新藥
第三點，國O新藥對變種病毒也會有效，這顆藥並不是直接毒殺病毒，而是對於急性的肺癌有強大的抑制作用，所以無論是哪一種變種病毒，只要他引發了嚴重的肺炎，國O的新藥就可以產生效果。
]
摘自 :
stock.pchome.com.tw/news/cat8/20210702/62523817588261227003.html
小的認同其對抗肺炎的強大潛力
然小的有小小疑問
抗病毒又不直接毒殺病毒 ? 那抗病毒是指甚麼 ? 還是抑制病毒複製不叫毒殺 ?
小的並沒有找到 Antro… 對抗 SARS-CoV-2 的 IC50是多少 M ?
若有大大知曉 , 請不吝分享 , 謝謝囉 !
再就友公司在臨床網所揭露的患者篩選標準
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04523181?term=Golden+Biotechnology+Corporation&draw=2&rank=4
3. Hospitalized with COVID 19 disease (not requiring oxygen therapy [WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale, score of 3] or requiring oxygen therapy by mask or nasal prong [WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale, score of 4]).
Note: Hospitalized patients can also include patients admitted to centers conditioned as hospitals to treat COVID-19 patients.
4. Chest x ray or computerized tomography (CT) scan consistent with mild to moderate pneumonia.
[[[
附註 :
WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale
www.medrxiv.org/content/10.1101/2020.08.22.20179911v1.full-text
表 1
]]]
再者
友公司在6/2 發佈的重訊提到
A. 提出申請/通過核准/不通過核准/各期人體臨床試驗(含期中分析)結果：
第二階段累計收治80位病患的臨床數據經美國FDA核准之外部獨立數據監測委員會(DMC)審查完成，可繼續進行新冠肺炎(Covid-19)輕度至中度住院病患之收治，並可增加收治需要氧氣支持(Non-invasive ventilation or high-flow oxygen) 的重症住院病患。
…
C. 已通過目的事業主管機關許可者，未來經營方向：
持續進行新冠肺炎(Covid-19)輕度至中度及重症住院病患之收治，若人體二期臨床試驗有正向結果，將有助於國O生技研發中新藥(ntroquinonol(Hocena) 後續向美國FDA申請緊急使用授權(EUA)，於取具EUA後將繼續執行人體三期臨床試驗，最終以取得新藥藥證(NDA)為目標。
依照 WHO COVID-19 Clinical Improvement Ordinal Scale
此次增收的患者是 Non-invasive ventilation or high-flow oxygen 也就是該Scale 得分為 5 分的患者
原本是得分為 3 分和 4 分的患者 , 現增加到 5 分
但小的以為 , 入選標準第 4 項 --- 胸部X光或電腦斷層 ( CT ) 須為輕至中度肺炎 , 亦為篩選的重點
即必須同時符合第3項及第4項的入選標準
也就是招募的標準應為 得分在 3 , 4 , 5 分 , 且具有輕至中度肺炎的住院患者
說了這麼多 , 為了就是說明一件事
兩個的臨床收治條件根本是風馬牛不相干 , 一個使用在前 , 一個使用在後 , 不會扞格
不過
據友公司7/1的重訊
在台大醫院恩慈療法的對象為 [ 為新冠肺炎(Covid-19)確診之輕症及中症患者進行治療 ]
也就是 , 美國臨床患者的收治條件與在台灣恩慈療法的對象是不同的
這是否另有他意 ? 不得而知
另外
友公司的新藥和 SNB011 在對抗 SARS-CoV-2 的很多機轉都很相近---包括調控的路徑或分子
哈佛醫學院 和倫敦帝國理工學院 學者的文章 --- 指向內皮炎症
COVID-19 is, in the end, an endothelial disease
COVID-19 歸根結底是一種內皮疾病
academic.oup.com/eurheartj/article/41/32/3038/5901158
血管內皮提供了血液室和組織之間的關鍵界面，並顯示出一系列通常維持體內平衡的顯著特性。這種嚴格監管的功能調色板包括控制止血、纖維蛋白溶解、血管舒縮、炎症、氧化應激、血管通透性和結構。
SARS-CoV-2 是 COVID-19 的病原體，導致了當前的大流行。它產生從頭到腳的千變萬化的表現，對包括肺、心臟、大腦、腎臟和脈管系統。
COVID-19 的最後階段通常涉及細胞因子風暴，這是一種由眾所周知的正反饋迴路提供的炎性現象，正反饋迴路控制細胞因子的產生並壓倒反調節機制。COVID-19 作為一種內皮疾病的概念為這種肆虐的感染提供了統一的病理生理學圖景，也為我們在擁有確實適度的證據基礎來指導我們應對這一新大流行的治療嘗試時，提供了一個合理的治療策略框架。
就像廖兄阿土博的卓見---抗病毒也要抗炎症
友公司 和 心悅可能都握有這項利器 ?
現在臨床進度在前的抗病毒藥物 molnupiravir 和 AT-527 等 , 有抗炎症的功能嗎 ? 我還沒查到
友公司的新冠臨床走向抗肺炎 , 心悅則想讓確疹的輕症患者免於走向重症
若心悅有這個療效 , 將企圖和疫苗聯合抗疫嗎 ?
期望友公司和心悅都能發光發熱 !
SNB011 現在最大的不確定點 , 在於人體的生體利用率到底如何 ?
當確認有不錯療效之後 , 個人主觀地認為 , 心悅整體的價值將不可同日而語
個人的想法或離事實甚遠 , 有請大家自行衡量判斷
僅供參考
謝謝大家 !
新悅除了 SNB011 之外， 還有其他 CNS 新藥在做II/III期， 股價差那麼多， 可能的原因為何 ?
不管如何 , 我們期待越快越好 ; 假如療效好 , 將更有利於EUA的申請
現在 , 讓我們來看看幾篇文章
SARS-CoV-2 造成肺纖維化可能的機制
澳洲學者的研究
Endothelial to mesenchymal transition: a precursor to post-COVID-19 interstitial pulmonary fibrosis and vascular obliteration?
內皮到間充質轉化：COVID-19 後間質性肺纖維化和血管閉塞的前兆？
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7453738/
認為
內皮細胞和上皮細胞 ( endothelial and epithelial cells ) 可能在 COVID-19 後纖維化中發揮重要作用。患有其他疾病（如 COPD 或 IPF）的患者在從 COVID-19 中初步康復後，情況可能會更糟。EndMT 和 EMT 的過程可能是 COVID-19 後肺纖維化的核心。迫切需要在 SARS-CoV-2 表現的背景下了解這些機制，以便進行早期干預。我們應該做好準備應對 COVID-19 的後果。
另外
義大利學者的研究
Neutrophil Extracellular Traps ( NETs ) Induce the Epithelial-Mesenchymal Transition: Implications in Post-COVID-19 Fibrosis
中性粒細胞胞外陷阱誘導上皮-間充質轉化：對 COVID-19 後纖維化的影響
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2021.663303/full
這項研究讓我們了解到，中性粒細胞可以通過 NETosis 在有效誘導 EMT 方面發揮關鍵作用，據我們所知，這一觀察結果之前從未在肺部環境中得到證實，更重要的是，在嚴重的 COVID-19 中 NET 相關的損傷通常在內皮的背景下進行研究。特別是，已經徹底分析了 NET的促血栓形成作用及其驅動內皮-間充質轉化的能力。
此外，NETs 與 BAL 中中性粒細胞的百分比（圖 1C）以及 IL8 的水平（圖 1D）相關，IL8是中性粒細胞最常見的化學引誘物和 NETosis 的誘導劑。
我們是第一個用體外肺泡證明模型表明，NETosis 誘導的 EMT 應被視為 SARS-CoV-2 感染後中性粒細胞炎症引起的肺纖維化的重要致病步驟，這一點已通過 COVID-19 死亡患者的肺活檢證實。我們的研究結果還支持文獻表明中性粒細胞激活的調節作為未來的治療干預。
TA 和 GA 可能的相關作用
***
Tannic acid prevents macrophage-induced pro-fibrotic response in lung epithelial cells via suppressing TLR4-mediated macrophage polarization
單寧酸通過抑制 TLR4 介導的巨噬細胞極化 , 來防止肺上皮細胞中巨噬細胞誘導的促纖維化反應
europepmc.org/article/med/31489459
極化巨噬細胞通過多種機制誘導纖維化，包括稱為上皮間質轉化 (EMT) 的過程。間充質細胞有助於纖維結締組織的過度積累，導致器官衰竭。本研究旨在研究單寧酸 (TA)（一種天然膳食多酚）對 M1 巨噬細胞誘導的 EMT 的影響及其潛在機制。
結果
我們發現 TA 預處理的 CM 不會在上皮細胞中誘導 EMT。此外，TA 預處理的 CM 顯示上皮細胞中 MAPK 的活化減弱。隨後，TA 被證明通過直接靶向 toll 樣受體 4 (TLR4) 來抑制 LPS 誘導的巨噬細胞 M1 極化，從而抑制 LPS 與 TLR4/MD2 複合物的結合和隨後的信號轉導。
結論
TA 可能通過抑制 LPS-TLR4/MD2 複合物的形成和阻斷隨後的下游信號激活來抑制巨噬細胞極化，從而阻止 M1 巨噬細胞誘導的 EMT。此外，我們的發現可能為開發針對慢性炎症疾病的新治療策略提供有益的信息。
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Gallic acid reduces the effect of LPS on apoptosis and inhibits the formation of neutrophil extracellular traps
沒食子酸降低LPS對細胞凋亡的影響 , 並抑制中性粒細胞胞外陷阱的形成
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0887233315002568?via%3Dihub
(
附註 : en.wikipedia.org/wiki/Lipopolysaccharide
LPS 是典型的內毒素，因為它與許多細胞類型中的CD14 / TLR4 / MD2 受體複合物結合，尤其是在單核細胞、樹突細胞、巨噬細胞和B 細胞中，可促進促炎 細胞因子、一氧化氮和類二十烷酸的分泌。
Bruce Beutler因其證明TLR4是 LPS 受體的工作而獲得 2011 年諾貝爾生理學或醫學獎的一部分。
)
當LPS與TLR4受體結合時，這些細胞會釋放細胞因子並產生ROS，這些炎症介質會引起組織損傷。在本研究中，GA 降低了 LPS 的抗凋亡作用，表明 GA 對感染誘導的組織損傷具有保護作用。
研究表明，中性粒細胞在被化學物質或病原體激活時會發生 NETosis 並將 NET 釋放到細胞外介質中。NETs 對控制和殺死細菌很重要 ，代表了一種有益的機制，對微生物的死亡至關重要，防止其在體內傳播。然而，NETs 的形成可能對宿主產生有害影響，因為它會釋放蛋白質，如蛋白酶，會損傷鄰近組織。我們能夠證明 GA 顯著降低了體外LPS 誘導的 NETs 釋放。
這些作用表明 GA 可用作針對由中性粒細胞激活介導的疾病的治療策略。
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Gallic acid protects against endothelial injury by restoring the depletion of DNA methyltransferase 1 and inhibiting proteasome activities.
沒食子酸通過恢復 DNA 甲基轉移酶 1 的消耗和抑制蛋白酶體活性 , 來防止內皮損傷
www.semanticscholar.org/paper/Gallic-acid-protects-against-endothelial-injury-by-Kam-Li/38694c03194619ecd6e658103bf5c3c3820de99c
沒食子酸在蛋白質水平上逆轉了 DNMT1 的消耗。用 DNMT1 抑制劑 5-aza-2-deoxycytidine (5-aza-dC) 預處理可以抵消沒食子酸的細胞保護和抗凋亡作用。用沒食子酸處理導致泛素化蛋白質聚集體的積累和胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶體活性的降低，表明蛋白酶體受到抑制。
結論
我們的結果首次證明沒食子酸能夠保護內皮細胞免受同型半胱氨酸、腺苷和 TNF 聯合誘導的損傷，至少部分是通過恢復 DNMT1 的消耗和抑制蛋白酶體活性。
Google 翻譯 , 請參原文
僅供參考
謝謝大家 !
「news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=41087&page=1&kind=22」
提到Pentarlandir將於今年第三季完成第二期臨床試驗，應該沒那麼快，依照今年蔡董在股東會上所言，約在2022Q1完成，僅供參考。(不要罵我，雖然我看到今年第三季完成的那句話時也曾樂了一下……)
不只公開揭露進度，也很積極的跟大眾溝通尋求曝光
公司今年真的非常的不一樣
創新高!台灣生技產業投資額逼近700億 台廠新冠治療新藥拚授權｜非凡財經新聞｜20210722
youtu.be/i1TXzhxEgVg
蔡教授在今天的亞洲生技會上表示
SNB011 將在今年第三季完成二期臨床
摘自 環球生技的報導
進度比原定超前 , 應是與美國最近疫情轉趨嚴峻有關
希望有好療效
心悅加油 !
僅供參考
謝謝大家 !
SNB011有沒有能力和人拼搏 , 就看公司選材還有臨床前準備工作的良窳
最重要的還是在人體的運作上能否發揮療效
以下是針對廖兄所提示的藥廠臨床藥物的機轉作一回顧
可能有嚴重的穿鑿附會 , 大家有空就參考參考 , 沒空則請略過
Tyrosine kinase
en.wikipedia.org/wiki/Tyrosine_kinase
激酶在今天特別重要，因為它們在癌症治療中具有重要意義。導致某些酪氨酸激酶具有組成型活性的突變與多種癌症有關。伊馬替尼（商品名 Gleevec 和 Glivec）是一種能夠結合這些酪氨酸激酶的催化裂隙，抑制其活性的藥物。[12]
酪氨酸激酶活性也與有時被認為非常不利的其他事件顯著相關。例如，酶的活性增強與某些系統的功能紊亂有關，例如細胞分裂。還包括許多與局部炎症相關的疾病，例如動脈粥樣硬化和銀屑病，或全身炎症，例如敗血症和敗血性休克。[4]許多病毒在感染期間針對酪氨酸激酶功能。多瘤病毒影響核基質內的酪氨酸激酶活性。[3]成纖維細胞是哺乳動物細胞中參與傷口癒合和細胞結構形成的細胞。當這些細胞被多瘤病毒轉化時，在細胞基質中觀察到更高的酪氨酸活性，這也與細胞增殖有關。 此外，酪氨酸激酶有時會以導致非小細胞肺癌的方式錯誤地發揮作用。[13]非小細胞肺癌是一種常見的、廣泛傳播的癌症，其死亡人數超過了乳腺癌、結直腸癌和前列腺癌的總人數。
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Tannic acid, a potent inhibitor of epidermal growth factor receptor tyrosine kinase
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/
In the present study, tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM)
NLRP3
本版第 1269 篇貼文
我們來了解 SNB011和它的代謝物對 NLRP3 作用
幾篇文章供參
1.
Tannic acid inhibits NLRP3 inflammasome-mediated IL-1β production via blocking NF-κB signaling in macrophages
2018 Aug 17
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30126633/
NLRP3 炎症小體對許多感染和應激信號作出快速反應，並參與許多炎症疾病過程的發病機制。
這些研究表明，單寧酸通過阻斷巨噬細胞中的 NF-κB 信號傳導來抑制 NLRP3 炎症小體的激活，
請參 圖4.
2.
Gallic Acid Alleviates Gouty Arthritis ( 痛風性關節炎 ) by Inhibiting NLRP3 Inflammasome Activation and Pyroptosis Through Enhancing Nrf2 Signaling
07 December 2020
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fimmu.2020.580593/full
沒食子酸阻斷了 NLRP3 炎症小體的激活並抑制了隨後的 caspase-1 激活和 IL-1β 的分泌。
沒食子酸對 NLRP3 炎症小體激活的抑制作用使沒食子酸成為治療 NLRP3 相關疾病（如糖尿病、痛風和阿爾茨海默病）的有吸引力的新候選藥物。沒食子酸對NLRP3炎症小體激活和細胞焦亡的調節作用及其臨床應用安全性評價值得深入研究。
RTK
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watermark.silverchair.com/bgt291.pdf?token=AQECAHi208BE49Ooan9kkhW_Ercy7Dm3ZL_9Cf3qfKAc485ysgAAAsUwggLBBgkqhkiG9w0BBwagggKyMIICrgIBADCCAqcGCSqGSIb3DQEHATAeBglghkgBZQMEAS4wEQQMpKZAEtPikYENnzPpAgEQgIICeCSe782yte9CEkl-Djy7_FmdHUfr4g8AkHfbcblJL9i_qJxvoqNz2Tysse1aWL0UUjnPj_4HbBNvEyJ01BticTsWMW0Bguy7oBF6uYQb8wSDnmilqy-0sHWQ_8cSKCbYgELN7QuTBVRl2hjWDRZs0hFU_XXLooi4wapaRyjBn-zNPxXipb_SH-9_rLLL8NiLZd7Auao_RaTjkG3u0ZGYLxJKoirNPhjI9g_E-zJWu02nX3H2EGJOmlQM44fb_Ajbk0uA0nClse6G4GlTwZ_APgF2Nvu9u015BHsEDQQEj9h8ZoM3_WLCv5Vf5r3w91H3JR48hmHRJXEPaMnD-Nuhy23_1MyD2BsiwDgzN2-VQnQl-8CVseIm7wdXB1WYjH2rR_JoISmNV6zKFoPZUW2LZJdJFgDeFR9OjRPV8TmQ2Yp7ZI7i0mv92_3scZppVD0e9Pej1tohbtSa6xTuPNIcf2qT_8an6iJLFVk9HOxa3rpFlBdoTPHW4QSWigGXdO_H2KUVpi9xWn5CvFbakHx7MtEMrYhBe7r-0PAxSr6poZ1cOQQmrOLlDocoynciJ6ZlT2cN3XrCH-vMVNpyja2lCQdOH7HtCGlvl71SydGLNzGaoosNM1DfnuFNueMn08UlJM0-BkS-cVEogKPt6wk7nQKGqenOkcC0GHm4TLziMqCPc2vNUen427-ELHnH3QfiC55JrqryJjYI2CQHGpoCOQ4JXNMuJVuyKxhb-27yW9UPVdcM7BjxyAzPD0BN9UGnvX-MG7wz_vJll0ccKjK7iADlSoFR1NkKX3SXRHFy1OwaS_SaysIED01QZWxK-YzYMCZ1WZtgRJes
Fig. 2. GA inhibits several tyrosine kinases in a cell-free system but has only limited effects on ligand-induced RTK phosphorylation. (A) GA reduces the tyrosine kinase activity of several RTKs in vitro
GA only slightly inhibited the kinase activity of the RTKs tested here at 200 μM (Figure 2), whereas DEL inhibits these RTKs at low micromolar concentrations (20). Nevertheless, GA has a pronounced effect on the proliferation of tumor cells at a concentration of 200 μM (e.g. refs 17,34), suggesting that GA may inhibit the activity of other RTKs not tested in this present study or may inhibit tumor cell proliferation by an alternative mechanism.
Together, these data suggest that DEL and GA inhibit a different spectrum of RTKs, and that DEL is a more potent inhibitor than GA, at least for the RTKs tested here.
IL33
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沒食子酸通過抑制卵白蛋白誘導的小鼠哮喘中的白細胞介素 33 和第 2 組先天淋巴細胞減輕過敏性氣道炎症
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30191679/
結果： 卵清蛋白顯著增加促炎細胞的浸潤，包括嗜酸性粒細胞、巨噬細胞、淋巴細胞和中性粒細胞，並伴有氣道高反應性增強。沒食子酸減少促炎細胞浸潤並改善氣道高反應性。同時，沒食子酸降低了 BALF 中 IL-5 和 IL-13 的水平，並降低了肺中 IL-33 的表達。從機制上講，沒食子酸抑制 MyD88 表達並下調核因子 (NF)-κB 信號傳導以降低 IL-33 表達。
結論：沒 食子酸可以緩解小鼠卵清蛋白誘導的哮喘，可能是通過下調 MyD88/NF-κB 信號通路抑制 IL-33 介導的 ILC2 激活和隨後的 Th2 細胞因子釋放。
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沒食子酸可預防小鼠慢性阻塞性肺病相關的肺部炎症和肺氣腫
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32144443/
結論： 總體而言，我們的數據顯示 GA 有效調節與 COPD 發病機制相關的小鼠肺部炎症和肺氣腫。
CCR2 CCR5
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五味子配方、牡丹皮（丹皮）和沒食子酸的抗炎和抗過敏活性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6270292/
圖2顯示用 PHF、DP 和 GA 處理顯著抑制了 CCL2、CCL5 和 CXCL8 從 IL-33 激活的 KU812 細胞的釋放。PHF 和 GA 對 CCL2 釋放有劑量依賴性抑制 .
GA 降低 p38 MAPK、IκBα 和 JNK 的磷酸化可能是抑制 ICAM-1 表達和 CCL2、CCL5、CXCL8 和 IL-6 釋放的潛在細胞內機制。
TA 及 GA 抗肺纖維化的文章
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單寧酸通過抑制炎症反應和纖維化過程減輕小鼠實驗性肺纖維化
www.semanticscholar.org/paper/Tannic-acid-alleviates-experimental-pulmonary-in-by-Rajasekar-Sivanantham/eb040469843a380b84f4f054a4420c91e72d9a69
肺纖維化 (PF) 是一種慢性且不可逆的肺部瘢痕形成疾病，治療選擇有限。因此，確定新的治療選擇至關重要。本研究旨在確定單寧酸 (TA)（一種天然膳食多酚）對 PF 小鼠模型的影響。氣管內施用博來黴素 (BLM) 以誘導 PF。TA 的給藥顯著降低了 BLM 誘導的組織學改變、炎症細胞浸潤和各種炎症介質（一氧化氮、白三烯 B 4 和細胞因子）的水平。此外，TA 治療還會損害 BLM 介導的促纖維化（轉化生長因子-β1）和纖維化標誌物（α-平滑肌肌動蛋白、波形蛋白、膠原 1 α 和纖連蛋白）表達的增加。進一步研究表明，TA 治療抑制了 BLM 誘導的肺中 Erk1/2（細胞外信號調節激酶 1 和 2）磷酸化。這項研究的結果表明，TA 有可能通過抑制肺部炎症反應和纖維化過程來減輕 PF，並且 TA 在臨床實踐中可能有助於治療 PF。
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單寧酸通過調節持續的 TGF-β 受體信號傳導的抗纖維化作用
www.semanticscholar.org/paper/Anti-fibrotic-effects-of-tannic-acid-through-of-a-Reed-Ard/78372fb6f62e129a0233b683e1ec2c2255a0338f
肺纖維化是一種以肺結構變形為特徵的進行性疾病。轉化生長因子-β (TGF-β) 是一種與肺纖維化發病機制有關的關鍵細胞因子。以平滑肌 α-肌動蛋白和細胞外基質蛋白的表達為特徵的 TGF-β 誘導的肌成纖維細胞分化是纖維化疾病發病機制中的關鍵過程。
單寧酸抑制TGF-β誘導的膠原1和平滑肌α-肌動蛋白(SMA)的表達以及HLF (人肺成纖維細胞 ) 產生的力。
最後，在小鼠博萊黴素誘發的肺纖維化模型中，單寧酸的治療應用導致肺纖維化顯著減少，膠原蛋白-1含量降低，肺部Smad2磷酸化顯著降低。結論 : 這項研究通過對持續Smad2磷酸的調節，證明瞭單寧酸在體外和體內的抗纖維作用。
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沒食子酸對博萊黴素致大鼠肺纖維化的保護作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26481523/
結果表明，氣管內 BLM 給藥顯著增加了肺中的炎症或纖維化變化、膠原含量、丙二醛 (MDA) 和促炎細胞因子（如 TNF-α 和 IL1β）的水平。此外，它還顯著降低了大鼠肺組織中的非酶（總硫醇）和酶（穀胱甘肽過氧化物酶 (GPx)）抗氧化劑含量。然而，口服 GA 逆轉了所有這些生化指標以及 BLM 誘導的組織病理學改變。
沒食子酸減輕橫向主動脈收縮誘導的心力衰竭小鼠模型中的肺纖維化
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S1537189117302306?via%3Dihub
沒食子酸顯著抑制 TAC 誘導的肺部病理變化，如肺質量增加、肺纖維化和肺泡形態受損。它還降低了纖維化相關基因的表達，包括I 型和 III 型膠原蛋白、纖連蛋白、結締組織生長因子(CTGF) 和磷酸化 Smad3。此外，它還抑制了上皮間質轉化 (EMT) 相關基因的表達，例如N-鈣粘蛋白、波形蛋白、E-鈣粘蛋白、SNAI1 和 TWIST1。我們認為沒食子酸具有治療心力衰竭誘導的肺纖維化的治療潛力。
僅供參考
謝謝大家 !
liawbf.pixnet.net/blog/post/49723254
謝謝廖兄阿土博的分享
或許大家可以參考別人所研發的是何種機制的藥物
謝謝大家 !
可減少99%新冠病毒載量！《科學》報導全新抗疫希望
來源： 學術經緯 2021-07-21
med.sina.com/article_detail_103_1_102782.html
一說到控制新冠疫情，許多人都會想到疫苗。但想要回到疫情前的生活，疫苗並不是唯一的答案：一方面，多款疫苗都針對新冠病毒的同一個靶點，一旦病毒產生突變，就會影響疫苗的效力；另一方面，疫苗的關鍵在於群體接種率，而要讓全球都接種上疫苗，也依舊遙遙無期。
更重要的是，這兩個蛋白酶 ( 3CLpro 和 PLpro )的功能對於病毒的生命週期“不可或缺”，因此它們不大可能像刺突蛋白那樣，在疫苗帶來的免疫壓力下產生突變，進一步減少了其耐藥的可能。綜合這些考慮，它們也成了受人看好的潛在新藥靶點。
研究人員們開始評估這20種藥物是否會抑制3CLpro這一關鍵靶點。只有8種分子展現出了這一特性，其中抑制能力最強的是一種叫做masitinib的分子。更可喜的是，它能無視新冠變種病毒在S蛋白上出現的突變——無論是野生型的新冠病毒，還是Alpha、Beta、Gamma變種病毒，它都展現出了很強的抑制能力。
本研究也評估了masitinib對PLpro的抑制性，並發現該分子對其並無影響 .
另外
這篇文章也提供大家參考
British Journal of Nutrition (1994) 的文章
Degradation of polyphenols (catechin and tannic acid) in the rat intestinal tract. Effect on colonic fermentation and faecal output
sci-hub.do/doi.org/10.1079/BJN19940197
Like catechin, TA was excreted in faeces only in trace amounts (Table 4). We did not find any specific data in the literature concerning the absorption of TA. However, our results suggest that both catechin and TA structures are almost completely absorbed in the intestinal tract.
Considering that less than 5% of the ingested catechin and TA were recovered in faeces in the in vivo experiment, these results suggest that absorption of a high proportion of catechin and TA derivatives takes place in the intestinal tract.
TA 幾乎被腸道吸收 , 隨糞便排出的 TA 不到 5 %
僅供參考
謝謝大家 !
我們談到TA 在羊咩咩皺胃給藥血漿中存在血漿中存在GA、40MGA、EA和TA
並且大多數 TA 在用藥後 12 小時內被吸收和代謝
今天
我們來看看其他動物實驗的情形
WHO 1976年出版的
IARC MONOGRAPHS ON THE EVALUATION OF THE CARCINOGENIC RISK OF CHEMICALS TO MAN:
5102f793cee9eefa92a3b9534221faaf1ccbbfcd.pdf - IARC ...
有所描述
Korpassy et aZ. (1951) found an increased concentration of tannic acid in the blood of rabbits and dogs given tannic acid by stomach tube, with a maximum level after three hours. Absorption of tannic acid from the colon, as shown by rising blood levels, was demonstrated in rabbits, sheep, goats, rats and dogs (Dollahite et al., 1962; McAlister at aZ., 1963).
其中
Korpassy 的論文是這樣說的
從胃腸道中吸收單寧酸
--口服的單寧酸是否可從腸胃道吸收的問題。Handler and Baker聲稱，在他們的實驗中，單寧酸不能滲透大鼠腸胃道粘膜。我們給兔子和狗用胃管灌注了幾種濃度（2.5%、5%和10%）的單寧酸水溶液，還有茶和紅葡萄酒。
然後，我們根據砷鎢酸 ( arsenotungstic acid ) 的減少情況，通過光度顯微法 ( photometric micromethod ) 檢查不同時間點採集的血液樣本。在攝取化合物後，血液中的單寧酸水平迅速增加。在3小時觀察到峰值效應（55-110 μg/立方釐米血漿） ; 然後濃度逐漸降低，到24小時結束時，血液中已不含單寧酸。
很抱歉! 一直找不到人體的數據
很希望公司期中分析有數據之後盡快公布 , 以滿足我們的好奇
僅供參考
謝謝大家 !
GA 抗 SARS-CoV-2 又多了一樣武器---調節 ACE2
Network Pharmacology Analysis to Identify Phytochemicals in Traditional Chinese Medicines That May Regulate ACE2 for the Treatment of COVID-19.
europepmc.org/article/PMC/PMC7661114
Conclusions
Our study indicated that quercetin, glabridin, and gallic acid, three potential compounds for the treatment of COVID-19, may decrease the expression of ACE2 via regulation of TFs ( transcription factors ) or miRNAs of ACE2 and subsequently exert an antiviral effect.
僅供參考
謝謝大家 !
進入主題文章之前 , 請先參考羊咩咩的消化系統簡介
web2.nmns.edu.tw/PubLib/NewsLetter/92/188/7-1.pdf
瘤胃參與羊單寧酸代謝
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/8592830/
研究了口服、皺胃內和腹腔內給藥後綿羊的單寧酸 (TA) 代謝。在給藥後的不同時間間隔使用高效液相色譜法測定瘤胃液、皺胃液、血漿和尿液中的 TA 及其酚類代謝物。口服給藥後，瘤胃液和血漿中存在沒食子酸（GA）和連苯三酚（PYR），尿液中發現GA、PYR和4-O-甲基沒食子酸（40MGA）。給藥後瘤胃液和尿液中GA濃度逐漸降低，而PYR濃度繼續升高。相比之下，皺胃內給藥後，在皺胃液中發現GA和鞣花酸（EA）以及TA，血漿中存在GA、40MGA、EA和TA，尿液中存在GA、40MGA和PYR。腹腔注射 TA 後，在尿液中也檢測到後 3 種代謝物。腹腔內給藥後 TA 的血漿濃度與肝壞死顯著相關，口服給藥後瘤胃液中 PYR 濃度與血液高鐵血紅蛋白水平顯著相關。
高效液相色譜法測定生物體液中單寧酸及其酚類代謝物
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/1400748/
Fig. 5.
Chromatograms of sheep plasma. abomasal ( 皺胃 ) fluid and urine extracts (A) after and (B) before abomasal dosing of 1.0g TA per kg body weight.
Fig. 6.
TA. GA, PYR. 40MGA and EA concentrations in sheep plasma, abomasal fluid and urine after abomasal dosing of TA at 1.0 g/kg body weight.
似乎大多數 TA 在用藥後 12 小時內被吸收和代謝，因為在血漿和皺胃液中的 TA 濃度在 12 小時內顯著降低，且在用藥後 24 h 的皺胃液中檢測不到 TA。
依照圖6中的濃度來推測
after abomasal dosing of TA at 1.0 g/kg body weight , 在用藥後的前8小時 , 血漿中 TA 的濃度幾乎維持在 50 mg/l 附近 ( 經換算約 29 μM )
可惜小的不會換算實際用多少劑量 , 否則將更有參考性
另外
羊咩咩的血漿中也發現 ellagic acid
依圖6 最高濃度是用藥8小時後的 5 mg/l ( 約16.5 μM )
我們曾在本版第 1016 篇貼文提及
EA 是強大的CK2抑制劑 , 是生華科 CX-4945 對抗新冠病毒的主打機制 , 也是該公司執行長口中的COVID-19的致命弱點
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16610779/
Using a virtual screening approach, we have identified the ellagic acid, a naturally occurring tannic acid derivative, as a novel potent CK2 inhibitor. At present, ellagic acid represents the most potent known CK2 inhibitor (K(i) = 20 nM).
由表1 知道 IC50 = 40 nM
假若 TA 在人體的代謝 , 血液中有 TA , GA 還有 EA 的話
那 SNB011 對抗 SARS-CV-2 將會是一個怎樣的超級組合 ?
雖有這個超級組合的可能 , 不過最終還是得看臨床的結果
僅供參考
謝謝大家 !
然而在諸多文獻中 , 依然沒有被確定和證實
目前僅有 GA 在人體代謝的試驗資料
2001年
茶中沒食子酸的藥代動力學及其相對生物利用度
academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988
沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療方法 , 已經使用四十年以上
在向10名志願者空腹施用了一次口服劑量的沒食子酸片或茶（每個都含0.3 mmol GA , 即 50 mg）後，在不同的時間間隔內收集血漿和尿液樣本。確定了GA及其代謝物4-O-甲基沒食子酸（4OMGA）的濃度，並計算了藥代動力學參數。片劑和茶中的GA均被快速吸收並消除，平均半衰期為1.19 +/- 0.07和1.06 +/- 0。06小時，平均最大濃度分別為1.83 +/- 0.16和2.09 +/- 0.22 μ mol/L ( μM ) （血漿）。
TABLE 1
Mean gallic acid (GA) and 4-O-methylgallic acid (4OMGA) pharmacokinetic parameters after the administration of a single 0.3 mmol (50 mg) oral dose of GA as two acidum gallicum tablets or tea to 10 healthy adults
因為蒐集時間的影響 , 並未檢測到連苯三酚 、間苯二酚及丁酸等可能的代謝物
僅有 GA 和 4OMGA
這就形成一個謎題 , 人體循環中有沒有TA
依照心悅專利文件 , 用專利方法所富集的 TA 在老鼠大腦中被偵測到
所以應該可以推斷 , 在老鼠的血液中應有TA 參與循環
接著
我們來看一個古老的傳說 --- 西元1849年 , 一個醫師的TA用藥經驗
www.jstor.org/stable/25493827?seq=4#metadata_info_tab_contents
p.3
口服單寧酸治療chronic bronchial catarrh ( 慢性支氣管黏膜炎 )
Internal Use :
In the chronic bronchial catarrh of weakly and elderly persons , unconnected with disease of the heart or great blood-vessels , and attended with copious and debilitating expectoration , the administration of tannic acid by the mouth , in doses of one , two , and three grains , two or three times daily , has greatly and gradually abated the secretion , relieved the frequent cough , and improved the strength of the patient .
In the second stage of pulmonary consumption , viz., that of softening , when bronchial catarrh has been present to a large extent , weakening the patient , causing frequent cough , and disturbing sleep , the same results have followed , and have greatly contributed to the comfort and welfare of the sufferer . But in pulmonary disease , the greatest amount of benefit has obviously been derived when large cavities have been present in the lungs , the walls of which have thrown out large quantities of purulent matter , occasionally mixed with blood . In such cases , the discharge has been effectually controlled , and the rate of tear and wear of the system obviously restrained , without the induction of oppression or other evils .
附註 :
這裡的單日最大劑量 為 3 * 3 * 65 mg = 585 mg ; 附註 : 1 grain = 65 mg
SNB011 的低劑量 每日為 188 * 3 = 564 mg 相去不遠
由這位老醫師的描述
口服TA 用來治療慢性支氣管黏膜炎還有肺結核所衍生的支氣管黏膜症狀 , 似乎有不錯的療效
因為沒食子酸片作為支氣管炎患者的治療 , 已經使用四十年以上
且
查諸文獻沒有 TA 治療慢性支氣管黏膜炎的記載
所以我們應該可以說 , 口服 TA 在人體應有 GA 這個代謝物產生 , 也應有 4OMGA
之前
我們對 GA 治療新冠病毒的諸多作用 , 已散見各相關貼文
今天
我們再來看一個功能
德瑞奧學者的研究
在炎症和血栓形成之間——COVID-19 中的內皮細胞
erj.ersjournals.com/content/early/2021/05/06/13993003.00377-2021
越來越多的證據指向內皮細胞在SARS-CoV -2感染的核心作用。
肺內皮是一個受到嚴格調控的器官，在生理和病理條件下都具有多種功能。炎症細胞向肺的募集是由內皮細胞表面表達的選擇素（E-選擇素 ( E- Selectin )、P-選擇素）和細胞粘附分子（ICAM-1、VCAM-1）介導。
而
Gallic Acid Antagonizes P-Selectin–Mediated Platelet–Leukocyte Interactions
www.ahajournals.org/doi/10.1161/01.CIR.0000151307.10576.02
Conclusions—Our findings provide a solid mechanistic foundation through which GA intervenes in major inflammatory pathobiologies by binding and antagonizing P-selectin.
和
4-O-甲基沒食子酸的代謝卡
hmdb.ca/metabolites/HMDB0013198
4-O-甲基沒食子酸 (4-OMGA)，紅葡萄酒中豐富的沒食子酸的主要代謝物。4-OMGA 抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α) 刺激的人臍靜脈內皮細胞 (HUVEC) 中細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表達，從而抑制白細胞與 HUVEC 的粘附.
顯示 GA 和 4OMGA 對新冠病毒的另種功能
小的認為
今天最重要的是老醫師用口服 TA 的方式來治療患者 , 並顯出療效
或許至少讓我們心裡有個底案 --- 即使沒有 TA , 也還有 GA和 4OMGA來發揮功能
以上揣測
僅供參考
謝謝大家 !
夠資深的元老就知道我在説什麼
不知何年何日得嘗所望…
Roche藥廠的一個新的抗流感病毒口服藥Baloxavir(Xofluza ® )於2018年獲得FDA藥證，是第一個以抑制病毒核酸內切酶來抑制流感病毒複製的新藥，每次治療只吃一次就可以。而抗流感病毒老藥克流感也是Roche的藥，則是抑制流感病毒複製後的打包，要連續吃五天。
原文連結：「www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197#figures_media」
Fig.3的B圖：「www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1716197#figures_media 」
看到Baloxavir vs Oseltamivir(克流感)的療效比較圖，從服用Baloxavir後的第二天開始，Y軸的病毒含量就下降得比克流感快，第三天也是，直到第四天克流感才追上來。第二天及第三天兩藥造成的病毒下降量顯現出統計上有意義差距(p<0.05)
所以如果Baloxavir的臨床設計是以病毒下降量作為首要臨床試驗指標的話，將是比較有利的(取得藥證)。
但是若以兩藥被服用後達到症狀緩解所需的天數來比較的話，Baloxavir vs Oseltamivir(克流感)的效果則不分軒輊(兩條線如麻花糾纏沒有分開)。
Fig.S4：「www.nejm.org/doi/suppl/10.1056/NEJMoa1716197/suppl_file/nejmoa1716197_appendix.pdf 」
所以若以「達到症狀緩解所需的天數」來當作首要臨床試驗指標的話，有可能不利於取得藥證。
也就是說這兩種抗病毒複製的藥物的療效，其服用後臨床症狀的緩解(較主觀)，可能與病毒量下降幅度(較客觀)不同步；不過若跟安慰劑相比倒是都同樣具有統計上有意義差距。
所以應以「病毒下降量作為首要臨床試驗指標」比較有利。
SNB01跟Baloxavir同樣都是以抑制病毒複製的機轉來達到療效的藥物。
SNB011就是以病毒下降量變化作為首要臨床試驗指標，採定量PCR檢驗，是聰明的設計。
KEGG Coronavirus disease - COVID-19
www.genome.jp/pathway/ko05171+K03991
順便參考這篇文章
單寧酸通過依賴 MAPK 的機制下調血管緊張素 1 型受體
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3286191/
我們的發現首次證明 TA 抑制AT1R基因表達和細胞反應，表明觀察到的膳食多酚對心血管疾病的保護作用可能部分是通過抑制 AT1R 表達。 ( 7.34 – 58.78 μM )
僅供參考
謝謝大家 !
去年7月60元成交2000張㐃冤魂。今年更多3000張㐃，可悲
liawbf.pixnet.net/blog/post/49708210
謝謝廖兄精闢的論述
另外
請心悅加油 !
在股價上 , 被國鼎拉開 , 又被醣基超越
現階段沒有大人照顧 , 又不知原始股東是什麼心態 ?
或許把自己的基本面照顧好才是正道
其他的就只有等待有緣人了
僅供參考
謝謝大家 !
2021-07-08 20:19 聯合報 / 記者黃惠群／台北即時報導
udn.com/news/story/7266/5588291
新冠肺炎不只傷「身」，還傷「心」，即使只是輕症確診者也躲不過。董氏基金會今引用國際最新研究結果提醒，新冠肺炎輕症患者出現憂鬱、焦慮和創傷後壓力症狀的患病率明顯增加，重演之前SARS感染倖存者的經驗；
由文獻來看
TA 和 GA 似乎都可以治療憂鬱和焦慮
這是 SNB011 的另項優勢嗎？
liawbf.pixnet.net/blog/post/49709438
liawbf.pixnet.net/blog/post/49709466
這個臨床試驗不知是否已有結果可供 SNB011參考 ?
liawbf.pixnet.net/blog/post/49709482
此外
讓我們來探討 p38/MAPK 路徑
TA 對 p38/MAPK 的 IC50 為 375 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319
美德英法學者聯合於去年在Cell發表的論文
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.cell.com/cell/pdf/S0092-8674%2820%2930811-4.pdf
其中多所闡釋 p38/MAPK路徑抑制 和 抗SARS-CoV-2 的關係
. p38/MAPK路徑調解細胞對環境壓力、致病感染和促炎細胞因子的反應。來自人類肺癌細胞系（A549）、人類上皮肺癌細胞系（Calu3）和原發性人類支氣管上皮（NHBE）細胞感染的轉錄因子活性分析，表明p38/MAPK路徑調節的轉錄因子在感染時的啟動率最高。
. 使用p38抑制劑SB203580治療SARS-CoV-2感染的ACE2-A549細胞。炎症細胞因子IL-6、腫瘤壞死因數α（TNF-a）等的mRNA在感染期間增加，但以劑量依賴的方式被p38抑制劑所抑制。有趣的是，在沒有主要細胞毒性的情況下，p38的抑制也減少了SARS-CoV-2亞基因組mRNA，表明病毒複製減少。使用抗 SARS-CoV-2 N 蛋白（抗 NP） 抗體檢測 , 進一步確認SB203580 能使病毒產出減少。
. 一些致病性病毒的感染誘發p38/MAPK信號，表現出不受控制的正反饋調節，導致與嚴重疾病相關的過度炎症。抑制p38/MAPK信號 抑制了由多種病毒感染引起的炎症細胞因子的過度產生 . 然而，p38/MAPK抑制並不直接殺害病毒，代之而起的，反而是宿主對感染的免疫反應。對照之下，在SARS-CoV-2感染期間，p38/MAPK抑制壓抑細胞因子的產生，並藉由一個未知的機制削弱病毒複製，這表明p38/MAPK抑制可能是靶向多重COVID-19致病相關的機制。
TA 的抑制p38/MAPK , 也能如SB203580 一樣 , 靶向抗 COVID-19 的多重機制嗎 ?
另外 , 這篇文章也談到 生華科的 Silmitasertib
. CK2抑制劑silmitasertib表現出強大的抗病毒活性，表明這種激酶在調節SARS-CoV-2生命週期方面的作用 ( silmitasertib 對CK2 的IC50 為 1 nM ? )
( www.sciencedirect.com/topics/pharmacology-toxicology-and-pharmaceutical-science/silmitasertib )
. 雖然CK2抑制的有效性可歸因於其對應力顆粒的調節，但經由CK2介導的細胞外基質（圖5）的改造，可以促進病毒的出路和傳播。
silmitasertib 在台灣的恩慈療法已進行多時 , 不知療效如何 ?
我們之前談了很多 TA 和 GA 抗 SARS-CoV-2 的機制
然而這些機制的完全發揮 , 必須仰賴於足夠的血中濃度和細胞穿透性
SNB011 在人體發揮得如何 ?
期中分析時 ( 以低劑量為主軸 ) , 或許就能看出端倪 ?
僅供參考
謝謝大家 !
其實在去年 , 法國學者就曾解釋這個機制
Remdesivir ( 瑞德西韋 ) and SARS-CoV-2: Structural requirements at both nsp12 RdRp and nsp14 Exonuclease active-sites
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7151495/
迄今為止，最有希望的廣譜病毒RdRp抑制劑是核苷類似物（NAs），其中超過25種被批准用於治療幾種醫學上重要的病毒性疾病。然而，冠狀病毒是NAs藥物設計的一個特別具有挑戰性的案例，由於存在一個能夠去除摻入的 NAs 的外切核酸酶 (ExoN) 域，從而對這些抗病毒藥物產生抗藥性。
再詳細地說
最有前途的廣譜病毒 RdRp 抑制劑是核苷（酸）類似物 (NAs)。遞送至宿主細胞後，核苷/核苷酸前藥被代謝成活性 5’-三磷酸形式 (5’-TP)，該形式與作為病毒 RdRp 底物的內源性核苷酸競爭。NAs 隨後通過 RdRp 結合到新生的病毒 RNA 中，通過多種機制 (MoA) 來抗病毒。
首先，NA 摻入可能導致 RNA 合成的終止。第二個 MoA 的存在並不會終止或減慢 RNA 的合成，而是通過在整個新生 RNA 中 , 高水平摻入 NA-TP。
由於存在損害 NAs 效力的額外 CoV 特異性機制，冠狀病毒是 NAs 藥物設計的一個特別具有挑戰性的案例。冠狀病毒可以藉由位於 nsp14 的 N 端結構域中的 CoV 核酸外切酶 (ExoN) , 而將整合到 RNA 中的 NAs 去除。
這可能就是冠狀病毒對 NAs 的抗藥機制
僅供參考
謝謝大家 !