期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。
鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。
「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
不知下列的論文是否符於要求 ?
***
TA 與 異位性皮膚炎 :
Tannic acid and quercetin display a therapeutic effect on atopic dermatitis via suppression of angiogenesis and Th2 polarization. (97.7)
www.jimmunol.org/content/184/1_Supplement/97.7
為了研究體內聯合應用與 TA 和槲皮素的效果，使用了 AD 誘導的 Nc/Nga 小鼠模型。與未治療組相比，接受 TA 和槲皮素的組顯示疾病改善，血清 IgE、TARC 和血管生成的水平下調。總之，這些數據表明 TA 和槲皮素通過抑制血管生成、Th2 極化對 AD 具有治療作用。
***
單寧酸改善動物模型的牙周炎、異位性皮膚炎 和 銀屑病 ( 乾癬 )
researchtrends.net/tia/article_pdf.asp?in=0&vn=22&tid=36&aid=6761
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TA 和 類風濕性關節炎 :
Metabolomic profiles of induced pluripotent stem cells derived from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
來自類風濕性關節炎和骨關節炎患者的誘導多能幹細胞的代謝特徵
d-nb.info/1206477938/34
結果：
當用100 nM的菸鹼醯胺 ( NAM ) 抑制劑單寧酸（TA）治療iPSC時，RA iPSC的增殖顯著減少（p <0.001）。
結論：
RA 和 OA FLS 細胞、RA 和 OA iPSC 的代謝物都明顯地區分開來。NAM在RA iPSC的擴散中發揮了關鍵作用，但在OA iPSC中卻沒有發揮關鍵作用。TA 有效地抑制了在 RA iPSC 中表達 NAM，並且是 RA 患者的可能有效治療。
僅供參考
謝謝大家 !
輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用，後者可提高蛋白酶抑制劑的活性，但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。
維基百科---利托那韋 ( Ritonavir )
常見的副作用包括噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉和手腳麻木。嚴重的副作用包括肝臟問題、胰腺炎、過敏反應和心律失常。與包括胺碘酮和辛伐他汀在內的許多其他藥物可能會發生嚴重的相互作用。
詳見
en.wikipedia.org/wiki/Ritonavir
洋洋灑灑列出可能相互作用的藥物多達 二十幾種
僅供參考
謝謝大家 !
我們就SNB011和 ANQ 對治療COVID-19的機制做了對照
幾天前 , 生華科也發佈其治療新冠中症的Silmitasertib 二期臨床成功
這個IIT試驗 ( 研究者發起的臨床 ) 是一個招收20人且為公開標籤的隨機試驗
我們暫且不論其試驗的設計 , 僅就其治療機制來和SNB011比照
我們以前談過的
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308114
這篇由美英德法學者共同發表在 Cell的論文 , 相關的重點
. 感染促進宿主 p38 MAPK 級聯活性和有絲分裂激酶的關閉
. 我們發現 p38、CK2、CDK、AXL 和 PIKFYVE 激酶的藥理學抑制具有抗病毒功效，代表潛在的 COVID-19 療法。
. 通過序列預測來調節這些位點的頂級激酶家族包括酪蛋白激酶 II (CK2)、細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和蛋白激酶 C (PKC) 等（圖 2 C），表明這些激酶可能有助於病毒複製的調控。
. 在 SARS-CoV-2 感染期間，p38/MAPK 抑制通過一種仍然未知的機制抑制了細胞因子的產生並損害病毒複製，這表明 p38/MAPK 抑制可能針對與 COVID-19 發病相關的多種機制。
生華科的Silmitasertib 抑制 CK2 , 而抑制 CK2 可以抑制複製、發炎和血栓形成
Inhibition of protein kinase CK2 suppresses tumor necrosis factor (TNF)-α-induced leukocyte–endothelial cell interaction
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443915002057
Function of protein kinase CK2 in thrombus formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/09537104.2018.1513474?journalCode=iplt20
SNB011 的 GA 抑制 p38 MAPK
***
Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells
doi.org/10.1016/j.cbi.2015.08.026
糖尿病腎病 (DN) 是糖尿病患者發病和死亡的主要原因之一 ,
在本研究中，我們研究了抗炎酚類化合物沒食子酸（GA，3,4,5-三羥基苯甲酸）在高脂肪飲食/鏈脲佐菌素 (HFD/STZ) 誘導 2 型糖尿病白化病中的腎保護作用老鼠。GA（25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重[約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量]，口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活，並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低，即白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。
本研究的結果提供在體內和體外證據，所述p38蛋白激酶途徑在DN的發病機制中起重要作用，和GA減弱HFD / STZ誘導的2型糖尿病大鼠的p38蛋白激酶介導的腎功能障礙。
***
p38 MAPK 和炎症的關係
Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway
www.nature.com/articles/7290257
在 p38 路徑和炎症之間建立了牢固的聯繫。類風濕性關節炎，阿茲海默症和炎性腸病都假定由p38途徑部分地被調節。
p38 通路的激活
.. 在促炎細胞因子（IL-1β、TNF-α 和 IL-6）的產生中起著至關重要的作用；
.. 誘導酶，如 COX-2，在病理條件下控制結締組織重塑；
.. 細胞內酶如iNOS的，氧化的調節劑的表達 ;
.. 誘導 VCAM-1 和其他粘附蛋白以及其他炎症相關分子.
.. p38 在免疫系統細胞（如 GM-CSF、EPO、CSF 和 CD-40）的增殖和分化中的調節作用已經確立。
***
p38 MAPK 和血栓的關係
Role of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Thrombus Formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1081/RRS-200040324?journalCode=irst20
. 本研究旨在闡明 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (p38) 在血栓形成中的作用。
. 這些結果表明 p38 通過調節血小板功能和組織因子活性在血栓形成中起重要作用。
TA 對 p38/MAPK 的 IC50 為 375 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319
另外
TA 和 GA 抑制 CDKs 的文章
www.kijob.or.kr/journal/article.php?code=67417
www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3098
mct.aacrjournals.org/content/molcanther/5/12/3294.full.pdf
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332217347455
CK2 和 P38 MAPK的抑制都指向調控抑制COVID-19 的複製、炎症 和 血栓
生華科的Silmitasertib 可行
然心悅的 SNB011 也可以嗎 ?
僅供參考
謝謝大家 !
COVID-19 pill developers aim to top Merck, Pfizer efforts
www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/covid-19-pill-developers-aim-top-merck-pfizer-efforts-2021-09-28/
輝瑞和默克，以及合作夥伴 Atea Pharmaceuticals (AVIR.O)和 Roche AG (ROG.S)都表示，他們今年可能會為他們的 COVID-19抗病毒藥尋求緊急批准。
競爭對手至少落後一年。Pardes 上個月開始了早期試驗，Shionogi 計劃在年底前開始大規模臨床試驗，Enanta 計劃明年初開始人體試驗，而諾華公司仍在動物身上測試其藥丸。
根據 Jefferies & Co 最近的估計，一種有效、方便的 COVID-19 治療方法的年銷售額可能超過 100 億美元。默克與美國政府簽訂了一份合同，其中暗示其抗病毒藥物莫努匹拉韋的一個療程價格為 700 美元。
默克公司表示，數據顯示該藥物無法誘導人體細胞發生基因變化，但在其試驗中的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。
在獲得生殖毒理學研究結果之前，“我們不知道藥物對精子是否有任何潛在影響，”默克研究主管 Nicholas Kartsonis 說。
molnupiravir 和輝瑞的藥丸每 12 小時服用一次，持續五天。輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用，後者可提高蛋白酶抑製劑的活性，但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。
僅供參考
謝謝大家 !
按照網頁所寫，這個臨床2021/8/24開始正式收案，不知道是哪些細節造成delay。
SNB011也不是公司的第一個臨床，但能夠拖這麼久才開始收案，這也是蠻妙的。
而SNB-01一開始就是II期；
6月時，「Pentarlandir開發進度並未落後於輝瑞」；
9月初，PF-07321332已開始II/III期試驗，目標年底藥物上市；
公司現在，不知還有無「未落後輝瑞」的自信？
明明是大流行疫情，病人一大堆，目標對輕症者，在家服藥便利又避免重症，
卻仍然是一個一個慢慢收案，總收不到百人，預計用掉一整年才結束II期；
相較國際大公司，欠缺能見度，但國際大公司後來追上，小公司機會剩多少？
靶點比國際大公司的藥多，但說到何時能上市？遙遙無期。
這兩篇文章有一個有趣的現象
抑制 Pin1 且顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖 : 認為EGCG、綠茶表現較好；TF3數據較弱。
而抑制 SARS-CoV 3C-like Protease Activity : 認為EGCG、綠茶表現較弱；TF3、普洱茶表現較好。
但兩篇研究都認為單寧酸表現很好
抑制 Pin1 著重在抑制 TMPRSS2 與 抑制3C-like Protease活性 , 屬於不同機制
而 TA 對兩者的抑制作用均有不錯的表現
這樣是否就呼應中醫大的研究 ?
Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415017/
為中醫大的研究做了一個註解 ?
僅供參考
謝謝大家 !
「Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1」(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29608894/)
認為EGCG、綠茶表現較好；TF3數據較弱。
可與2005年徐祖安先生的研究報告一起對照來讀。
全文：「Inhibition of SARS-CoV 3C-like Protease Activity by Theaflavin-3,3′-digallate (TF3)」(www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/ )
Table 1：「www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/table/tbl1/?report=objectonly」
認為EGCG、綠茶表現較弱；TF3、普洱茶表現較好。
但兩篇研究都認為單寧酸表現很好。
COVID-19 屍檢系列中 SARS-CoV-2 的特徵和宿主進入因子分佈
www.nature.com/articles/s43856-021-00025-z
這項研究描繪了分散的 SARS-CoV-2 感染對不同器官系統的影響，從而為系統治療方法提供了途徑。
我們進一步表徵了ACE2、TMPRSS2 和 AR ( 雄激素受體 ) 的轉錄物在多器官系統的組織分佈，並發現宿主進入因子ACE2 和 TMPRSS2，和調節器 AR 的分佈 , 在肺組織和眾多非肺部組織的病毒感染部位高度重疊，這支持如下見解：靶向ACE2和/或TMPRSS2可以是有效的治療策略來對抗 SARS-CoV-2 的多器官感染 , 而抑制 AR 也一樣。 ( 請參原文 )
這項研究是否提供 SNB011 對於 SARS-CoV-2 多器官感染的治療 , 建立一個理論基礎呢 ?
畢竟 , TA 靶向 TMPRSS2 , 而 GA 針對 ACE2 ( 日記版第 1790 篇貼文 )
僅供參考
謝謝大家 !
www.nature.com/articles/s41598-021-97972-3
在這裡，我們證明 Pin1 是SARS-CoV-2 傳播所必需的關鍵細胞分子。在這項研究中，siRNA 介導的 Pin1 表達沉默 , 顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖。此外，幾種 Pin1 抑制劑對 SARS-CoV-2 增殖顯示出強烈的抑制作用，並減輕了對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應（CPE）。
( 附註 : 細胞病變效應（英語：Cytopathic effect，簡稱：CPE）是細胞出現異常的生長或突變，通常和病毒感染有關。在病毒培養的組織瓊脂上，病毒的擴散受到了緊密瓊脂的限制。所以病毒只能感染旁邊的細胞。被病毒感染後的細胞通常會在病毒分離後死亡所以在瓊脂上留下透明的圈。)
Pin1抑制劑抑制SARS-CoV-2增殖
對感染細胞活力的研究表明，通過在培養基中添加 Pin1 抑制劑，SARS-CoV-2 對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應（CPE）、合胞體形成也幾乎完全阻止
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Targeting prolyl-isomerase Pin1 prevents mitochondrial oxidative stress and vascular dysfunction: insights in patients with diabetes
European Heart Journal
www.meta.org/papers/targeting-prolyl-isomerase-pin1-prevents/24801072
在暴露於高糖的人主動脈內皮細胞 (HAEC) 中，Pin1 誘導的促氧化接頭 p66(Shc) 線粒體易位的上調和隨後的細胞器破壞。在這種情況下，Pin1 識別內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的 Ser-116 抑制性磷酸化，導致 eNOS-caveolin-1 相互作用並降低 NO 可用性。Pin1 還介導高血糖誘導的 NF-κB p65 核易位，觸發 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1 表達。的確，HAEC 中 Pin1 的基因沉默 , 抑制了 p66(Shc) 依賴性 ROS 的產生，恢復了 NO 釋放並減弱了 NF-kB p65 核易位。始終如一地，糖尿病 Pin1(-/-) 小鼠防止受到線粒體氧化應激、內皮功能障礙和血管炎症的傷害。與年齡匹配的糖尿病患者相比，在從糖尿病患者分離的外周血單核細胞中也發現 Pin1 的表達和活性增加。
***
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日本學者的研究
Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1
doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.03.212
Fig. 3. Pin1 inhibition by tannic acid. (A) IC50 was calculated to be 1.6 μM .
Tannic acid, having rich galloyl group, is the most potent Pin1 inhibitor among natural product .
走勢這樣長 ( ㄓㄤˇ )
貼文也是貼心酸的 ?
僅供參考
謝謝大家 !
Identification and structure–activity relationship of gallotannins separated from Galla chinensis
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S002364380900067X
Galla chinensis是一種中藥，在中國廣泛使用。它起源於響應寄生蚜蟲（天皰瘡科）分泌的漆樹葉組織的異常生長。1由於其抗菌、抗病毒、抗齲齒、抗氧化、抗癌、活體保護、抗糖尿病、止瀉、抗炎和抗凝血酶活性，它已被使用了數千年。Galla chinensis是眾所周知的有豐富的gallotannins，一種水解單寧，這可能代表高達70%（w/w）的這種植物材料 , 且含有近20%的沒食子酸(GA)和7%的沒食子酸甲酯。gallotannins由中央聚醇組成，最常見的是葡萄糖，它被幾個沒食子酸單位包圍著，通過depside 鍵可以附加更多的沒食子酸單位。，
***
Rhus chinensis and Galla Chinensis – folklore to modern evidence: review
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/
The galls on Rhus chinensis leaves are rich in gallotannin (50–70%), a type of hydrolysable tannin.
Rhus chinensis is rich in well known phenolic compounds, gallic acid and methyl gallate .
僅供參考
謝謝大家 !
心悅的TA 是由gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說：綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/
表 1 為其傳統用藥症狀的整理 , 有請大家自行參考
SNB011 是以治療輕症的患者為對象
在臨床網所列的9項評估症狀 和 美國CDC所列者相近
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
具有輕度的早期 COVID-19 診斷定義為滿足以下所有條件：
a. 在隨機化後 4 天內通過基於 PCR 的診斷確認 COVID-19。
o COVID-19 症狀輕微，定義為臨床症狀評分 8 分或更高。 ( 可能有誤 ? )
o 臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀（噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛）、充血或流鼻涕、疲勞（不適）9項由調查員評估和記錄。
注：每位患者的總分範圍為 0 到 27 分。每種症狀的等級為 0 到 3。 [0 = 無，1 = 輕度，2 = 中度，3 = 重度]…
www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html
任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19：
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉
那麼 SNB011 可能對哪些症狀會有治療效果 ?
前述 表1 所列症狀 ?
若再加上
本版第1385篇貼文 ( 可能抗疲勞? ) 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
然到底可以發揮多少 ? 且看臨床結果
當然SNB011的主要療效指標是病毒載量的比較
然而若能雙管齊下 , 豈不更好 ?
僅供參考
謝謝大家 !
Tannic acid modulates excitability of sensory neurons and nociceptive behavior and the Ionic mechanism
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299915301114?via%3Dihub
M/Kv7 K(+) 通道、Ca(2+) 激活的 Cl(-) 通道 (CaCCs) 和電壓門控 Na(+) 通道在背根神經節 (DRG) 中表達在傷害感受中發揮重要作用。單寧酸也被描述為具有鎮痛作用。然而，潛在的機制是未知的。
單寧酸增強了 Kv7.2/7.3 和 Kv7。2 個電流在 HEK293B 細胞中表達，EC50 分別為 7.38 和 5.40 µM。單寧酸抑制小 DRG 神經元的 TTX 敏感和 TTX 不敏感電流，IC50 分別為 5.25 和 8.43 µM。單寧酸還有效抑制小 DRG 神經元的興奮性。此外，單寧酸大大降低了緩激肽誘導的大鼠疼痛行為。因此，研究表明單寧酸是 M/Kv7 K(+) 的激活劑和電壓門控 Na(+) 通道和 CaCC/TMEM16A 的抑制劑，這可能是其對 DRG 神經元興奮性的抑製作用及其鎮痛作用的基礎. 單寧酸可能是治療炎性疼痛病症如骨關節炎、風濕性關節炎和燒傷疼痛的有用藥物。
僅供參考
謝謝大家 !
Effect of gallic acid on chronic restraint stress-induced anxiety and memory loss in male BALB/c mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6312671/
長期承受壓力會導致記憶缺陷和某些情緒障礙，如抑鬱和焦慮。我們旨在研究沒食子酸 (GA) 對雄性 BALB/c 小鼠慢性束縛應激 (CRS) 引起的焦慮和記憶缺陷的影響。
90 隻雄性 BALB/c 小鼠被分配到九個組，包括籠養對照組 (CC)：禁食 (FWD)、慢性束縛應激 (CRS)、CRS+ 沒食子酸 (5、10 和 20 毫克/公斤)，以及沒食子酸（5、10 和 20 毫克/千克）。在每天用 CRS 和 GA 治療 21 天后進行行為分析。
用 GA 治療 CRS 小鼠顯著改善了穿梭箱中的被動迴避記憶，並改善了高架十字迷宮 (EPM) 和開放場測試 (OFT) 中的焦慮樣行為。GA 治療顯著降低了升高的血清和腦 MDA 的水平，並增加了腦 TCA。
GA 對慢性壓力引起的情緒和認知障礙發揮保護作用。這可能是由於 CRS 小鼠血清和大腦中脂質過氧化的減少和 TCA 的增加。用 GA 治療健康小鼠有一些副作用，因此，僅建議在氧化應激升高的情況下使用。
僅供參考
謝謝大家 !
Rutin and Gallic Acid Regulates Mitochondrial Functions via the SIRT1 Pathway in C2C12 Myotubes
5. Conclusions
Accordingly, this study has demonstrated that gallic acid and rutin increased the gene expression of SIRT1, which is crucial for increasing the mitochondrial functions in C2C12 myotubes. In conclusion, our results demonstrated that gallic acid and rutin efficiently increase mitochondrial functions in C2C12 myotubes via up-regulating mitochondrialrelated genes of biogenesis, ... (Figure 6).
Therefore, gallic acid and rutin may have great potential as novel mitochondrial-activating agents and may play an important role in the development of anti-fatigue functions.
這對 Long COVID 的疲勞症狀會有所治療效果嗎 ?
僅供參考
謝謝大家 !
默沙東、輝瑞、Atea趕進度 新冠口服藥 將發布臨床數據
www.chinatimes.com/newspapers/20210920000125-260203?chdtv
投資機構傑富瑞（Jefferies）預期，任何一款新冠口服藥若能獲得政府核准上市，將為藥廠創造一年100億美元營收。
有這麼大的市場 ?!
一個數據提供大家參考
ANQ和 GA的藥代動力學對照 ( AUC 從略 )
人體試驗 : www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2015.642
( 轉移性非小細胞肺癌患者的數據 , 或與COVID-19患者有所不同 , 且低劑量的數據僅為1位患者所呈現 , 非多人平均 , 與實際情況恐有出入 )
動物試驗 : baike.baidu.com/item/%E5%AE%89%E5%8D%93%E5%A5%8E%E8%AF%BA%E5%B0%94/3622135
ANQ治療 COVID-19的劑量為每日兩次 , 每次100mg
所以由人體試驗的圖3 估計 為
ANQ 200mg : Cmax = 300 ng/ml 約 0.768μM ( ANQ 分子量 390.6 )
ANQ 100mg : Cmax = 100 ng/ml 約 0.256μM
但由小鼠試驗 ANQ在肺部的 AUC 比在血漿的 AUC 快要高一個級數
是否就是說 ANQ在肺部可能產生的效果會比其他部位來得好 ?
再看 GA
依以前我們談過的 ( academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988 )
單次口服GA 50mg 在人體的平均半衰期為1.19 +/- 0.07小時，平均最大濃度為1.83 +/- 0.16 μM （血漿）; 4-OMGA的平均最大濃度為2.83μM。
現在 SNB011 的單次低劑量為 564 mg 單次高劑量為 1,128 mg
若假設有30%的SNB011 代謝為 GA 且連續服用後的Css ( 穩定狀態濃度 )為單次濃度的1.5倍
以線性外推估計 GA人體血漿平均最大濃度
低劑量 : 1.83 * (564/50) * 0.3 *1.5= 9.3 μM
高劑量 : 12.4 * 2 = 18.6 μM
4-OMGA
低劑量 : 9.3 * 2.83/1.83 = 14.38 μM
高劑量 : 18.6 * 2.83/1.83 = 28.76 μM
另外附帶一篇 4-OMGA抗內皮細胞炎性的文獻 , 應也有助於抗 COVID-19
4-O-methylgallic acid down-regulates endothelial adhesion molecule expression by inhibiting NF-κB-DNA-binding activity
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299906009368?via%3Dihub
4-OMGA 抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)刺激的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表達，從而抑制白細胞與 HUVEC 的粘附。此外，4-OMGA 抑制ICAM-1和VCAM-1的啟動子活性和核因子-κB (NF-κB) 的活性。
4-OMGA 通過直接和氧化還原敏感相互作用干擾細胞核中 NF-κB-DNA 複合物的形成而表現出抗炎特性，並且可能在預防炎症反應（如動脈粥樣硬化過程）中發揮重要作用。
僅供參考
謝謝大家 !
COVID-19新藥研發全球競賽 ! 國內外企業研發綜覽
ibmi.taiwan-healthcare.org/zh/bio_highlights_detail.php?REFDOCID=0qzius84ecwm0y85
但心悅卻不到 50 , 頗令股東們唏噓
畢竟
友公司新藥ANQ對 COVID-19 的機制 ( goldenbiotech.com/wp-content/uploads/2021/08/Covid-19Sectionforwebsite.pdf )
SNB011 或也都具備呀---抑制RhoA 、激活NRF2、抑制NF-κB 、抑制TGF-β1 !
況且 , 友公司收案的是具有輕度肺炎、中度肺炎、重度肺炎的患者
與SNB011收案的輕症患者其實是大不相同的
現在我們就來看看 SNB011 這些文獻
***
Rho 激酶抑制劑對嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (COVID-19) 治療效果的合理性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195000/
最近，我們回顧了 Rho/ROCK 信號通路如何調節急性肺損傷 (ALI) 和急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS)，並指出通過使用特定的 Rho 激酶抑制劑，我們可以預防/治療這些疾病。RhoA GTPase 及其下游效應子 Rho 激酶 (ROCK) 的激活有助於肺內皮細胞炎症特徵、免疫細胞遷移、凋亡、凝血、收縮和細胞粘附的爆發，導致內皮屏障功能障礙和水腫作為標誌肺損傷。重要的是，Rho 激酶抑制劑（如法舒地爾）可以顯著減輕體內和體外的肺損傷。此外，在肺纖維化模型中也顯示了 Rho 激酶抑制劑的優異抗纖維化作用 。
綜上所述，Rho 激酶抑制劑似乎對預防和治療在致命的 COVID-19 中觀察到的呼吸道並發症有潛在的作用。可能它們的有益作用可能是通過調節免疫系統、保護呼吸道細胞。應該注意的是，雖然其他幾種藥物也能夠抑制病毒細胞進入，但 Rho 激酶抑制劑可以抑制參與肺組織破壞的途徑。
***
Gallic acid attenuates TGF-β1-stimulated collagen gel contraction via suppression of RhoA/Rho-kinase pathway in hypertrophic scar fibroblasts
沒食子酸通過抑制肥厚性瘢痕成纖維細胞中的 RhoA/Rho-激酶路徑減弱 TGF-β1 刺激的膠原凝膠收縮
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457401/
主要發現： GA 以劑量和時間依賴性方式顯著抑制 TGF-β1 刺激的 HSF 收縮。此外，GA 明顯減弱了 TGF-β1 增強的 α-SMA 表達、F-肌動蛋白形成和 MLC 磷酸化。TGF-β1 顯著刺激 RhoA 活化，但不改變 HSF 中 RhoA 的表達。然而，隨著GA預處理，RhoA的活化和表達均明顯降低。此外，GA 抑制 ROCK 活性，但在 TGF-β1 刺激後不影響其表達。
意義： 這些結果表明 GA 通過下調 RhoA/ROCK 信號級聯反應，進而抑制 α-SMA 的表達、F-肌動蛋白的形成和 MLC 的磷酸化，表現出防止 TGF-β1 刺激後 HSF 收縮的潛力.
The results showed that at concentrations of 25 and 50 µM, GA reversed the collagen gel contraction caused by TGF-β1.
GA 在25 and 50 µM 的濃度時 就能抑制α-SMA、RhoA
***
Anti-metastasis effects of gallic acid on gastric cancer cells involves inhibition of NF-κB activity and downregulation of PI3K/AKT/small GTPase signals
10.1016/j.fct.2010.06.024
Fig. 6. Immunoblot analysis of the expression of small GTPase family members in AGS cells treated with gallic acid (GA). Cultured cells were treated with or without different concentrations of GA (2.0–3.5 μM) for 48 h. The protein levels of Ras, cdc42, Rac1, RhoA, and RhoB were analyzed by Western blotting. β-actin was used for equal loading. Values are the average of triplicate experiments.
GA 在 3.5μM時 , 可將 Ras 水平降至原來的 0.31 倍 ( 48 小時 )
GA 在 3.5μM時 , 可將 RhoA 水平降至原來的 0.58 倍 ( 48 小時 )
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Gallic acid inhibits migration and invasion of SCC 4 human oral cancer cells through actions of NF κB, Ras and matrix metalloproteinase-2 and -9
Figure 6. Gallic acid (GA) affects the levels of associated proteins in migration and invasion of SCC-4 cells. Cells (5x104 cells/well) were treated with 5, 30 and 60 µM of GA for 24 and 48 h and then cells were collected for the total protein extracted and determined as described in Materials and methods. The levels of FAK, MEKK3, PERK (A); p38, JNK1/2, ERK1/2 (B); SOS1, RhoA, GRB2, Ras (C); PKC, p-AKT(Thr308), PI3K (D); NF-κB p65 (E); MMP-2, MMP-9 (F) expression were estimated by western blotting as described in Materials and methods.
Ga 在5 μM 時 , 可將 RhoA水平降至原來的 0.45倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 Ras水平降至原來的 0.67倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-2水平降至原來的 0.15倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-9水平降至原來的 0.28倍 ( 48小時 )
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沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1
肺氣腫與終末細支氣管遠端的異常氣腔擴大相關，伴有肺泡壁的破壞性變化和慢性炎症。空氣污染會導致城市地區的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺氣腫等呼吸系統疾病。
結果表明，沒食子酸作為天然抗氧化劑可以調節 Nrf2 信號通路，保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫。因此，我們記錄了 NF-κB 抑制劑和 Nrf2 激活劑作為氧化劑引起的呼吸功能障礙的新治療靶點的重要性的證據。
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沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1
48 隻大鼠分為六個不同的組，包括：對照、沒食子酸（7.5、15 和 30 毫克/公斤）、豬胰彈性蛋白酶 (PPE) 和 PPE+沒食子酸 30 毫克/公斤 ( 約相當於70 公斤人類每日 350 mg 的劑量 )。
呼吸道病毒感染通常會抑制 NRF2 和/或激活 NF- kB 通路，導致炎症和氧化損傷。因此，已經提議使用自由基清除劑，如 N-乙酰半胱氨酸和維生素 C，以及類固醇和炎症小體 ( NLRP3 ) 抑制劑。NRF2 通路已被證明在嚴重的 SARS-CoV-2 患者中受到抑制。據報導，藥理 NRF2 誘導劑可抑制 SARS-CoV-2 複製、炎症反應和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 的激活，因此，NRF2 激活可能代表了 COVID-19 大流行中走出困境的潛在途徑。
***
Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341651/
25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重( 約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量 )，口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活，並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低，即。白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。此外，GA顯著降低了腎臟病理並減輕了腎臟氧化應激。在培養的大鼠 NRK 52E 近端腎小管上皮細胞中，GA 處理抑制了高糖誘導的 p38 MAPK 和 NF-κB 的激活，並抑制了促炎細胞因子的合成。 GA 減輕了 HFD/STZ 誘導的 2 型糖尿病大鼠中 p38 MAPK 介導的腎功能障礙。
只不過 , ANQ 在人體應該已初步顯現療效 ( 由DSMB的建議判斷 ) , 而 SNB011 則尚待驗證
僅供參考
謝謝大家 !
心悅官網新增 [ 科學 ] 網頁 , 介紹公司研發新藥的機轉
www.syneurx.com/sicence-1/
同時 , 藉此機會誠摯給公司一個建議
懇請公司給予每一位參與臨床試驗患者補助車馬費1,000 或2,000 美元 , 來加快收案進度
目前進行中的臨床 SND-11 ~ SND-13 和 SNB011 的規劃總收案數為 851 人 ( 126 + 287 + 348 + 90 )
所以 , 若給予參加患者車馬補助費 , 並不會花用太多經費
例如 : 1,000*28*851 約為新台幣 2,400萬 , 若又扣除已收案者 , 或在1,500萬之譜 ; 設若加倍 ,也僅花費3,000萬而已
然若收案速度提升 , 或能吸引投資人關注及興趣 , 對公司募資或可產生良性效果---提高意願及價格
另外 , 亦可早日完成臨床 , 早日嘉惠患者 , 早日有營業收入 , 應為一舉數得的舉措
我們感謝以前蔡教授的量入為出
但衡諸現狀 , 或許改變才能有新效果、新氣象 和 新的吸引力
心悅加油 !
謝謝大家 !
來源： 學術經緯 2021-09-14
med.sina.com/article_detail_103_1_105699.html
在倉鼠模型中，研究人員們進行了體內實驗。他們發現在感染新冠病毒後，這些動物出現了肺部炎症。RNA測序結果也確認，這些動物肺部的細胞出現了衰老特徵。而在使用一種BCL-2抑製劑進行治療後，倉鼠體內的衰老細胞得到了有效減少。同時，它們的血液裡的促炎症細胞因子水平也明顯下降。在重症新冠疾病的動物模型中，另一種酪氨酸激酶抑製劑的效果則更突出。
結合一些臨床試驗的結果，研究人員總結指出，如果在新冠感染的早期使用抗衰老藥物進行干預，可以很大程度上減少肺部疾病的嚴重程度，也能減少系統性的炎症。
Virus-induced senescence is driver and therapeutic target in COVID-19
www.nature.com/articles/s41586-021-03995-1
Tannic Acid, a Potent Inhibitor of Epidermal Growth Factor
Receptor Tyrosine Kinase ( 酪氨酸激酶 )
citeseerx.ist.psu.edu/viewdoc/download?doi=10.1.1.113.1362&rep=rep1&type=pdf
In the present study,tannic acid was found to strongly inhibit tyrosine kinase activity of epidermal growth factor receptor (EGFr) in vitro (IC50 = 323 nM).
nopr.niscair.res.in/bitstream/123456789/6295/1/IJBB%2046%285%29%20378-382.pdf
沒食子酸據報導 可以劑量依賴地減降酪氨酸激酶的活性 ...
僅供參考
謝謝大家 !
就是因為當初稿錯劑量 , 讓小的以為一定是自己對這個 HED ( human equivalent doses ) 的換算有所誤解
畢竟 , FDA 也是用這個法則 ( www.fda.gov/media/72309/download )
而心悅所用的臨床劑量不應是一個差很多的劑量 , 否則就不用大費周章進行臨床
若早知 rabbit 大知情 , 就不用困擾那麼久了
再次感謝 rabbit 大
也謝謝大家 !
依據網路資訊查找，大鼠與人體的劑量換算約是 6.3倍 (以人類 70KG為例)。
但外國人的體重和亞洲人相比或許需要更高劑量，所以多了一組高劑量也較為合乎實際狀況。
與你分享
在 NIH 的臨床網站沒有找到 VIRALEZE™ 的臨床資料
不過該公司在 8/17 發表了基於安全性的人體臨床結果
starpharma.com/assets/asxannouncements/210817%20VIRALEZE%E2%84%A2%20well%20tolerated%20in%20multiple%20dose%20clinical%20study%20.pdf
然該噴劑卻已在多國上市販售
這是表示鼻噴劑不用臨床三期嗎 ? 還是另有法規來規範 ?
www.genetinfo.com/international-news/item/52317.html
www.genetinfo.com/international-news/item/52290.html
另外
向大家致歉並更正
本版第 1,317 篇貼文中 , 小弟曾提及 [ SNB011 的低劑量為 每日為 188 * 3 = 564 mg ] ...
今日才發現這是一個錯誤的陳述 , 正確的低劑量應為 ( 3 * 188 ) * 3 = 1,692 mg / day
高劑量為其兩倍 , 也就是 ( 6 * 188 ) * 3 = 3,384 mg / day
這就稍稍解我個把月以來誤認劑量太低的迷惑
在相關數據中
大鼠試驗所使用的劑量 , 最高達 1,000 mg/kg/day
但是我們看以前各國學者的試驗劑量都不高 , 就能達到效果
1.
單寧酸改善三氧化二砷誘導的腎毒性、NF-κB 和 Nrf2 路徑的作用
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332220302389
大鼠通過灌胃給予TA（20和40 mg / kg）
2.
單寧酸是一種天然的 β-分泌酶抑制劑，可預防轉基因小鼠的認知障礙和減輕阿茲海默症樣病變
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3307267/
從 6 個月大時開始，小鼠每天接受一次 TA ( 30 mg/kg ) 或管飼，持續 6 個月。
為何這次需要這麼高的劑量 ?
我想原因可能出在 , 這次的劑量研究純粹只衡量 TA 的藥代動力學 , 而不計 GA 的效果
各國學者的試驗 , 則是 TA 和它的代謝物 ( 如 GA ) 一起所展現的效應 , 所以劑量可以小一個級數
雖然 , 這次試驗中 GA 對 3CLpro 的結合度不佳 , 但在其他的功能方面 ( 如抗炎 ) 或能有所發揮 ? 尤其使用這麼高的劑量 ?
6586已來到 70 附近 , 就是有富爸爸加實力
心悅目前沒有富爸爸加持 , 希望將來若有個富媽媽也不錯 !
僅供參考
謝謝大家 !
www.genetinfo.com/international-news/item/52150.html
www.genetinfo.com/international-news/item/52225.html
www.genetinfo.com/international-news/item/52221.html
另外
Novartis ( 諾華 ) 的研發部門也看到了 NaBen
Progress in mechanistically novel treatments for schizophrenia ( 六月底出版 )
pubs.rsc.org/en/Content/ArticleLanding/2021/MD/D1MD00096A?utm_source=feedburner&utm_medium=feed&utm_campaign=Feed%3A+rss%2FMD+%28RSC+-+RSC+Med.+Chem.+latest+articles%29
SyneuRx has taken this therapeutic approach by developing sodium benzoate (29, NaBen, Fig. 7), a simple DAAO inhibitor. A phase II trial of fifty-two ...
僅供參考
謝謝大家 !
神經炎症促發阿爾茨海默病？新研究首次在活人大腦中找到證據
來源： 學術經緯 2021-08-29
med.sina.com/article_detail_103_1_104883.html
匹茲堡大學醫學院（University of Pittsburgh School of Medicine）的研究人員通過實時成像，首次從在世患者的大腦中找到證據，表明神經炎症並不止是疾病進展的後果，而是疾病發展的關鍵上游機制。
***
PNAS重磅：膽固醇影響阿爾茨海默症斑塊沉積治療新機遇將誕生
來源： 作者： 木子久 2021-08-29
med.sina.com/article_detail_103_1_104900.html
AD患者大腦中膽固醇含量很高， 研究人員預測星形膠質細胞中膽固醇的衰減會降低體內形成的β澱粉樣蛋白的濃度。
當膽固醇含量較高時，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉移到β 和γ 分泌酶中，進而產生β澱粉樣蛋白。
2020年1月，BioNTech的癌症免疫研究出現轉變，撒辛在一份醫學期刊上得知中國武漢爆發人傳人的不明肺炎疫情，他立刻了解到事態的嚴重，並且知道用在抗癌症藥物的核糖核酸研究也能應用在病毒疫苗上面。
撒辛很快的在BioNTech開啟「光速計劃」，調派500人展開不同成分的疫苗研究，3月取得了美國輝瑞藥廠和中國復星醫藥成為合作伙伴。
撒辛告訴他的團隊，新的任務是對抗新冠病毒，研發新冠病毒疾病的疫苗是一項人道工作。
在美因茨大學和撒辛同事多年的腫瘤學教授西奧博爾德（Matthias Theobald）表示，撒辛低調保守的行事作風底下，掩藏的其實是他想要做出醫學貢獻的企圖心，印證出他投身研發疫苗的信心。
「他是個很謙虛謹慎的人，但是他的夢想，以及實現夢想的決心卻一點也不謙遜。」
能搶救有可能自殺的生命，其藥物都有急迫性了，更別說是能搶救數以千萬/億計的 Covid-19 患者，與保護尚未受感染，但未來可能被感染的無數人。
疫情讓這麼多人感到焦慮，驅動許多頂尖人物披星載月、不眠不休。 生命無價，能多救一個就是功德。
或許教授也很努力，只是沒讓我們知道而已，在此批評多有不當。
但這只是一個小股東希望公司領導階層能化 lip service 為實際行動而已。 若有委屈，也請能見諒。
個人個性較急，發言或有過分之處，在此致歉！
其實比起股價，我更在乎領袖的行動力，這是長期最終的決勝關鍵之一。
手上原本無聯亞藥股票，在看過王長怡博士的記者會後，馬上進場盡力給予支持。
為何明知EUA沒過，還要買 ? 就是要以行動來支持國產疫苗，支持國家醫藥產業。
心悅最多時曾有138張， 認賠之後， 現在只剩下30張不到，這是不會賣的，只是為了支持精神科的新藥研發。
個人是理工背景，電腦軟體研發，醫藥是外行，並不清楚法規與生態，謝謝對我的回應與指正。
老股東了，如果您覺得小弟我的話還算能聽得進去的話……
沒看到的事不代表沒有發生過，對吧？
這個年代有公司讓經理級的人接受媒體訪問時大放厥詞而被主管單位連續要求發重訊說明；也有公司發重訊談恩慈的「療效」；連IIT也視為利多……
蹭聲量的未必走得遠，一切就科學論。
偏偏股價一向不科學，時間一拉長，連曾子的母親也翻牆了。
再忍一下，有了人體的數據後，戲會上演，別錯過了。
心悅私募的錢進來了 !
公告本公司110年度第一次私募普通股收足股款暨 增資基準日公告
1.事實發生日:110/08/26
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:本公司110年度第一次私募普通股433,212股，每股認購價格新台幣77.25元，應募人已於110年8月26日繳款完畢，本公司募集資金新台幣33,465,627元。
6.因應措施:無。
7.其他應敘明事項:本公司訂定110年8月26日為增資基準日。
這種粗暴的言論Duck不必
不要耗費時間在這支股票，股價不如你意，就大放厥詞，
要不要登你家拜訪…受夠你這種井底之蛙的言論，真的可以滾了
或許如旋冠大所說， 公司私下有積極行動。 但是比較郭董、聯亞藥的王董，真的還是差很大。
誠如旋冠大所說： 公司已經透過種種關係，把SNB01資料交給了枱面上知名人物（沒有公司授權，暫無法透露），甚至也聯繫過上巿電子公司和立委 ， 結果沒人理。
愚見認為這是當然， 當然沒人理。 要獲得別人重視， 愚見以為：教授應該親自帶齊資料與自己對此藥的堅定信心，很慎重的選擇少數對象， 一一求見登門拜訪， 誠懇的為民請命，當場回答所有問題。 這樣才能讓人感動，願意提供幫助。 無論對方是政府部會單位或民間大咖，都應該用這種自信與積極的態度。
如果連教授自己都不敢親自走出去為心悅行銷， 我的解讀就是自己沒有信心。 教授親自去求見政府單位或名間大咖，我認為是去年就應該開始做的事。 我看郭董、王長怡博士都是這種行動派。 而不是將一些資料透過各種關係或渠道，丟給他人去看，這是無頭蒼蠅的作法，而非有謀略的行動。
也許是我不了解詳情，因此批評的太過，但是看到郭董、王長怡博士，甚至國鼎都做了很多動作，覺得頗失望！
一語驚醒夢中人
剛剛小弟所言的 [ 好 ] 應改為 [ 大 ] , 也就是濃度要大很多
雖然濃度越大抑制效果越好 , 但若太大 , 超過安全範圍也是個問題
就像在大鼠連續吸入14天肺中濃度的數據 , 最大者已超過 40 μM , 且根據大鼠數據 , 血漿中濃度將會更高
這就有必要考慮其他副作用的風險
公司對劑量的謹慎考量 , 取得療效與安全的平衡 , 將是臨床成功之所繫
心悅加油 !
僅供參考
謝謝大家 !
SNB01已經和3家醫院簽約了，最後確認程序中，隨時啟動病患收案，如果不能證明SNB01口服藥有效，那同一藥理的SNB02吸入劑臨床實驗又有何意義？此外，SNB02是霧化噴劑，雖然和SNB01的API一樣，但劑量以及給藥途徑完全不同，所以一定要做完動物毒理，初步推算人體可能的劑量，之後才能進行一期臨床，因為是吸入劑型，動物毒理很難做---動物不會乖乖地吸，目前還在進行中(委外，台灣沒人有辦法)。
股東們焦慮的心情是可以理解的，主要是心悅過去臨床進度的延宕再延宕，執行力的確該被檢討及改善。
專利文件有提鼻吸製劑 , 但不清楚該製劑是否就是SNB02 ?
就如您所言
以大鼠體內的數據來說 , 鼻吸製劑在肺中的濃度要比口服膠囊好很多
連續吸入14天的肺中濃度 , 更要比單劑的濃度好上 7 ~ 15 倍
但到底為甚麼SNB02明年才要臨床
或許公司有他的考量和邏輯
謝謝您 !
謝謝大家 !
病毒既然是透過空氣，經由口鼻侵入，鼻噴劑又比口服劑吸收的還快，殺死病毒更是直接在入口把關，且直接進入肺部。 如果已經研發好了，為何要等到明年才臨床 ?? 請能為我釋疑。
我說的是 SNB02 也就是明年才要臨床的，用鼻子吸入劑型。
您說SNB011可能還沒研發出來? 不會啦 !
既然FDA已經核准臨床 , 哪有可能試驗藥還付諸闕如 ?!
昨天的臨床資料也剛更新
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
還有
化合物專利也已提出申請 , 蔡教授為爭取優先權時效 , 還在去年初就提出臨時申請
目前只知這些訊息 , 有新進度再向大家報告
僅供參考
謝謝大家 !
心悅只敢向原股東要一點點資源，對我來說，這代表的是很沒信心。
關於 SNB01/02、 SNB011， 我想說下一個外行人的觀察：
身為從心悅上興櫃就開始定期買股投資的小股東，觀察教授的臨床執行力和他的長期發言， 我對SNB011與SNB01/02是有相當的保留與疑慮的。 我不認為教授自己對這藥有非常堅強的信心。
郭董直飛歐洲展現出令人敬佩的執行力與對此疫情的焦慮， 聯亞疫苗的王長怡董事長在記者會上展現的是對自己疫苗堅強的信心，這期間不分晝夜的努力，也對疫情焦慮萬分。 人類因為此病毒而焦頭爛額之際， 如果教授真的對此藥有非常堅強的信心與決心，除了我們看到的外， 我認為以教授已經在學界建立的幾十年聲譽， 找郭董、潤泰的尹董、還有許多大企業家/慈善家， 為全體人類請命，尋求他們的協助，讓口服與鼻噴劑藥以最快速度同時進行臨床。 我認為只要此藥之效力能接近 廖大、猜想大、Cliff 大 的分析， 一定有許多人會在經過他們各自相信的藥物專家審慎評估後， 很樂意進來幫忙或投資蔡教授與心悅的。 因為成功帶來的好處太大了。 蔡教授決定投入Covid-19 這兩顆藥物研發至今，我尚未看到如聯亞王長怡博士團隊那麼認真地加快臨床速度， SNB011說明年才要啟動 (我的解讀是，SNB011可能尚未研發出來)。 看了諸位大大的分享，覺得也許我們都太會做夢了。
當然這一切也許是我錯誤解讀，但看到世界的疫情狀況，而心悅卻仍在散步，真令我這長期股東焦慮不已。
在這個月的中旬 , 德國學者就其誘導 SARS-CoV-2 誘變的機制提出研究報告
Mechanism of molnupiravir-induced SARS-CoV-2 mutagenesis
Molnupiravir誘導 SARS-CoV-2 誘變的機制
www.nature.com/articles/s41594-021-00651-0
重點有二 :
1.
我們的結構研究證實在 RdRp 活性中心形成 MG 和 MA 鹼基對。這些鹼基對不會損害 RdRp 進展，解釋了在暴露於 NHC 的冠狀病毒在體內研究所觀察到的誘變模式。這種抗病毒機制在概念上類似於最近提出的法匹拉韋誘變模式，但完全不同於瑞德西韋，後者會損害 RdRp 進展 . 然而，與remdesivir一樣，molnupiravir可以逃避病毒RNA的校對，因為M摻入和M導向的錯誤摻入顯然不被病毒核酸外切酶所識別。兩步誘變模式依賴於我們在此處結構上定義的 NHC 的鹼基配對特性，可以解釋為什麼 molnupiravir 和 NHC 對多種 RNA 病毒表現出廣譜抗病毒活性。
2.
除了 NHC 的高抗病毒效力外，還必須考慮潛在風險。在體外試驗 , 宿主 RNA 聚合酶可以使用 MTP 作為底物，實際上線粒體 DNA 依賴的 RNA 聚合酶可以使用 EIDD-1931 並將 NHC 單磷酸酯結合 ( 52 )。此外，最近在哺乳動物細胞中描述了 NHC 可能的致突變作用 ( 53 )。因此，在未來的研究中，表徵molnupiravir 和 NHC 對細胞聚合酶功能的影響將非常重要。
( 52 ) 的參考資料 , 是由molnupiravir 的原研發團隊所做的試驗
Analysis of the Potential for N 4-Hydroxycytidine To Inhibit Mitochondrial Replication and Function
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31767721/
ñ 4-羥基胞苷 (NHC) 是一種抗病毒核糖核苷類似物，可作為病毒編碼的 RNA 依賴性 RNA 聚合酶的競爭性替代底物。它表現出可測量的細胞毒性水平，50% 的細胞毒性濃度值在 CEM 細胞中為 7.5 μM，在其他細胞系中高達 >100 μM。線粒體 DNA 依賴性 RNA 聚合酶 (POLRMT) 已被證明可將一些核苷酸類似物整合到線粒體 RNA 中，從而導致大量線粒體毒性。
( 53 ) 的參考資料 , 是由美國北卡羅來納大學所做的研究
β-D-N4-hydroxycytidine Inhibits SARS-CoV-2 Through Lethal Mutagenesis But Is Also Mutagenic To Mammalian Cells
β- D - N 4 - 羥基胞苷通過致死突變抑制 SARS-CoV-2，但對哺乳動物細胞也具有致突變性
academic.oup.com/jid/article/224/3/415/6272009?login=true
發表：2021 年 5 月 7 日
誘變核糖核苷可以作為廣譜抗病毒劑。它們被代謝為活性核糖核苷三磷酸形式，並在病毒複製過程中集中在 RNA 病毒的基因組中。β- D - N 4 -羥基胞苷（NHC，molnupiravir 的初始代謝產物）比利巴韋林或法匹拉韋對嚴重急性呼吸綜合徵冠狀病毒 2（SARS-CoV-2）的活性高 100 倍以上，抗病毒活性與病毒體 RNA 中的誘變。然而，NHC 在動物細胞培養試驗中也顯示出宿主突變活性，這與共享核糖核苷二磷酸中間體的 RNA 和 DNA 前體一致。這些結果表明高活性誘變核糖核苷可能對宿主存在風險。
由於其作用機制，誘變核糖核苷類似物可被宿主細胞通過核糖核苷酸還原酶代謝為 2’-脫氧核糖核苷酸形式，然後摻入 DNA 中，導致宿主發生突變。因此，我們還使用修飾的次黃嘌呤磷酸核糖基轉移酶（HPRT) 基因突變測定。我們發現 rNHC 具有遠超 FAV 和 RBV 的強大抗病毒活性，但在HPRT誘變試驗中對宿主也具有誘變作用。
令人擔憂的是，宿主 DNA 的突變可能會導致癌症的發展，或導致發育中的胎兒或通過摻入精子前體細胞導致出生缺陷。
僅供參考
謝謝大家 !
昨天發表在 Nature 的文章
Pre-activated antiviral innate immunity in the upper airways controls early SARS-CoV-2 infection in children
www.nature.com/articles/s41587-021-01037-9
提到
SARS-CoV-2 的特點是廣泛的細胞內複製和顯著缺乏 IFN ( 干擾素 ) 的產生和分泌 ( 意即SARS-CoV-2能抑制宿主早期的先天免疫 )
兒童的呼吸道免疫細胞已準備好進行病毒感知，導致對 SARS-CoV-2 感染的早期先天抗病毒反應比成人更強 , 因而更能減輕病毒的危害
所以
如何減低 SARS-CoV-2 早期對人體先天免疫抑制 , 也成為一種課題
在今年七月
英國倫敦大學國王學院也刊載了預印本的文章
TMPRSS2 promotes SARS-CoV-2 evasion from NCOA7-mediated restriction
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453488v1.full
旨在說明
TMPRSS2 的表達減弱了 NCOA7 介導的病毒抑制 ( 請參圖3 )
NCOA7 的 IFN 誘導型可以抑制內吞病毒進入 , 並促進內溶酶體囊泡酸化和溶酶體蛋白酶活性。
反過來說
抑制 TMPRSS2 就能讓 NCOA7 發揮較正常的作用
再者
Evasion of Type I Interferon by SARS-CoV-2
www.cell.com/cell-reports/pdfExtended/S2211-1247(20)31223-7
這篇文章裡也談到
Lei等人（2020年）報告了SARS-CoV-2 的nsp1、nsp3、nsp12、nsp14、ORF3、ORF6 和 M 蛋白抑制了 > 50% 由RIG-I活化所誘導的IFN-I ( I 型干擾素 )
這裡的 M 蛋白就是 3CL蛋白酶
這麼巧
單寧酸對3CL蛋白酶 和 TMPRSS2 都有很好的抑制作用
對3CL蛋白酶 的EC50 < 0.77μM ( 心悅資料 )
對 TMPRSS2 的IC50 約 2.31 μM ( 台中中醫大的數據 )
或許在 SNB02鼻噴劑會更有療效
畢竟直接噴在鼻上皮細胞膜上的TMPRSS2 是直接抑制 , 或不必考慮生體利用率的良窳
假如大家有研究第二篇文章 , 或許就可以估算單靠抑制 TMPRSS2 , 就可以減低多少病毒量
在感染初期 , 就能夠用藥讓SARS-CoV-2所抑制的先天免疫 ( 干擾素 ) 減輕
讓人體的先天免疫能在早期幫助清理病毒 , 就像第一篇文章所提的兒童免疫系統一樣 , 以避免捲入重症的漩渦
SNB011 會如何呢 ? 或許期中分析就能看出端倪
僅供參考
謝謝大家 !
台師大研究團隊，從綠茶中萃取多酚兒茶素群，進一步研究，發現能抑制冠狀病毒複製，強化免疫機制及改善急性肺損傷，不僅能夠預防，同時能有效減緩新冠肺炎病徵！
Joint Statement from HHS Public Health and Medical Experts on COVID-19 Booster Shots
HHS 公共衛生和醫學專家關於 COVID-19 加強針的聯合聲明
www.fda.gov/news-events/press-announcements/joint-statement-hhs-public-health-and-medical-experts-covid-19-booster-shots
For Immediate Release: August 18, 2021
“在美國獲得授權的 COVID-19 疫苗在降低嚴重疾病、住院和死亡風險方面仍然非常有效，即使是針對廣泛傳播的 Delta 變體。認識到隨著時間的推移，許多疫苗與保護作用的降低有關，並承認可能需要額外的疫苗劑量來提供持久的保護，我們一直在密切分析來自美國和世界各地的科學數據，以了解這種情況持續了多長時間。保護將持續以及我們如何最大限度地提高這種保護。
現有數據非常清楚地表明，在初始接種疫苗後，對 SARS-CoV-2 感染的保護作用開始下降，並且與 Delta 變體的優勢有關，
我們開始看到對輕度和中度疾病的保護減弱的證據。
根據我們的最新評估，當前針對嚴重疾病、住院和死亡的保護可能會在未來幾個月內減弱，尤其是那些風險較高或在疫苗接種推廣的早期階段接種過疫苗的人。出於這個原因，我們得出結論，需要加強注射以最大限度地提高疫苗誘導的保護並延長其耐久性。
“我們已經制定了一項計劃，將於今年秋季開始提供這些加強注射，但前提是 FDA 對第三劑輝瑞和 Moderna mRNA 疫苗的安全性和有效性進行獨立評估和確定，以及 CDC 的免疫實踐諮詢委員會 (ACIP) 發布基於對證據的徹底審查的加強劑量建議。我們準備從 9 月 20 日那一周開始為所有美國人提供加強注射，並在個人第二次注射後 8 個月開始。屆時，在疫苗接種計劃中最早完全接種疫苗的個人，包括許多醫療保健提供者、療養院居民和其他老年人，可能有資格獲得加強疫苗。屆時，我們還將開始努力直接向長期護理機構的居民提供加強注射.
來源： 2021-08-18
med.sina.com/article_detail_103_2_104303.html
使用模擬阿爾茨海默病的小鼠模型，研究人員發現，如果抑制小鼠的星形膠質細胞中膽固醇的生產，小鼠的Aβ生產也會降低到接近正常水平，小鼠大腦中的Aβ沉積幾乎完全消失。而且，AD大腦的另一個標誌性特徵，大腦中由tau蛋白聚集形成的原纖維纏結也消失了。
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Sodium Benzoate, a Metabolite of Cinnamon and a Food Additive, Reduces Microglial and Astroglial Inflammatory Responses
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2862570/
我們的結論基於以下觀察。首先，NaB 降低了小鼠體內的膽固醇水平，其水平與普伐他汀相當，這表明該藥物可用於降低高膽固醇血症患者的膽固醇。
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Effect of Oral Intake of Sodium Benzoate on Serum Cholesterol and Proinflammatory Cytokine (Tumor Necrosis Factor Alpha [TNF-α] and Interleukin-6 [IL-6]) Levels in the Heart Tissue of Wistar Rats
journalajrb.com/index.php/AJRB/article/view/30086
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沒食子酸對高脂飲食所致大鼠血脂異常、脂肪肝及氧化應激的影響
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17475086/
這些結果表明，攝入 GA 有利於抑制 HFD 誘導的大鼠血脂異常、肝脂肪變性和氧化應激。
僅供參考
謝謝大家 !