期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。
鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。
「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8669855/
This article is a preprint. Preprints have not been peer reviewed.
我們觀察到 Omicron 仍然需要 ACE2 受體來感染 .
僅供參考
謝謝大家 !
2021 年 12 月 18 日（星期六）- 上午 6:00...
www.poder360.com.br/brasil/novo-surto-de-gripe-se-espalha-pelo-brasil-e-estados-ja-registram-mortes/
由於 12 月該病造成的病例和死亡人數增加，H3N2 流感病毒已使多個州處於戒備狀態。里約熱內盧有5人死亡，確診病例超過2萬例。
H3N2變種對當前疫苗具有抗性
Tannic acid-functionalized HEPA filter materials for influenza virus capture
www.nature.com/articles/s41598-020-78929-4
在 10 分鐘內 , TA 功能化 HEPA 過濾器 (TA-HF) 具有高達 2,723 pfu/mm 2的溶液中病毒捕獲效率，這幾乎比非功能化過濾器高兩個數量級。這一結果表明 TA-HF 是一種有效的抗流感過濾器，可用於防護設備以防止病原病毒的傳播。
A型流感病毒 (IAV) 是傳染性最強、傳播速度最快的傳染病之一。每年報告的病例數為 10 億，其中重症病例 300-500 萬，全世界有 290,000-650,000 例流感相關的呼吸道死亡.
圖 3 b 及3c
在與 PR8 (H1N1) (b)和 X31 (H3N2)孵育 10、30、60 和 120 分鐘後，TA-HF 和裸 HF 捕獲A型流感病毒 (IAV) 的百分比(% )。
這是令人好奇的文章 , 對H1N1和H3N2兩個流感常客都很有效果 , 而且比未經TA處理者的效果好上近百倍 ( 兩個數量級 )
這讓小的想起SNB02鼻噴劑是否也會異曲同工 , 一噴兩用 --- 阻斷新冠和流感
將來SNB02的臨床 , 或許也可以把流感加進來試驗
若成效優異 , 不但可以造福有需要的人群 , 也將藉此擴展應用的商機
心悅請快快加油 !
另外
有位專家Eric Feigl-Ding博士的推特
twitter.com/DrEricDing
鉅細靡遺地探討COVID-19的研究和發展
或為有興趣的您 , 提供一個吸取相關知識的園地
僅供參考
謝謝大家 !
北德克薩斯州衛生官員謹慎和擔憂地觀察 Omicron 變體
作者：艾莉·斯皮亞茲 • 2021 年 12 月 15 日發布 • 2021年12 月 16 日上午11:43更新
www.nbcdfw.com/news/coronavirus/north-texas-health-officials-watch-omicron-variant-with-caution-and-concern/2839739/
北德克薩斯州已確認四例新的高度傳播的 omicron 變體病例。總體而言，COVID-19 病例再次開始攀升。
醫生們正在謹慎和關切地觀察情況。
在過去的幾週裡，達拉斯郡的病例增加了 25%。歷來滯後的住院人數也在增加。
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=6&B=7&C=merged#StudyPageTop
Irving 是美國德克薩斯州東北部的一個城市，屬達拉斯郡
這個增設點可能是達拉斯郡最近疫情走升的因應 , 讓我們看見公司態度之積極或有別以往 ?
www.google.com/search?q=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&oq=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&aqs=chrome.0.69i59j0i131i433i512l3j0i512j69i59j0i512l4.27432j0j7&sourceid=chrome&ie=UTF-8
僅供參考
謝謝大家 !
彭惠筠
2021年12月17日 週五 下午11:13
tw.news.yahoo.com/omicron-delta-%E6%B5%81%E6%84%9F%E5%A4%BE%E6%93%8A-%E7%BE%8E%E8%8B%B1%E6%81%90%E9%9B%AA%E5%B4%A9%E5%BC%8F%E5%A4%B1%E5%AE%88-134503766.html
美國坦言Omicron是所有新冠變異株裡，傳播力最高的，這個冬天的疫情，很有可能就看到三種病毒夾擊的完美風暴。
***
Omicron來襲→打疫苗恐沒用！研究證實「3疫苗」難生抗體…「美國嬌生」也在名單上
cti110039
2021年12月18日 週六 上午8:12
tw.news.yahoo.com/omicron%E4%BE%86%E8%A5%B2-%E6%89%93%E7%96%AB%E8%8B%97%E6%81%90%E6%B2%92%E7%94%A8-%E7%A0%94%E7%A9%B6%E8%AD%89%E5%AF%A6-3%E7%96%AB%E8%8B%97-%E9%9B%A3%E7%94%9F%E6%8A%97%E9%AB%94-001218665.html
綜合外媒報導，華盛頓大學和瑞士製藥商Humabs Biomed SA研究人員針對6種疫苗進行研究，其中6種疫苗包括嬌生、莫德納、 BNT、AZ、Sinopharm、Sputnik V。
在測試過程中發現，12位施打嬌生疫苗者，只有1人產生出抗體；接種大陸國藥集團疫苗的13人中，只有3人產生了對Omicron變異株的抗體；接種 Sputnik V疫苗的人，皆沒有人產生出抗體。
另外，在莫德納、AZ方面的數據顯示，雖然他們有產生出抗體，但保護力仍下降33倍至44倍。研究數據發現，施打2劑BNT在預防Omicron感染方面的效果微乎其微，但是如果有加打第3劑，保護效果會好得多。
***
南非7萬8千例Omicron確診者研究報告出爐！林氏璧：二劑BNT保護力33％、防重症住院70%
www.msn.com/zh-tw/news/living/%E5%8D%97%E9%9D%9E7%E8%90%AC8%E5%8D%83%E4%BE%8Bomicron%E7%A2%BA%E8%A8%BA%E8%80%85%E7%A0%94%E7%A9%B6%E5%A0%B1%E5%91%8A%E5%87%BA%E7%88%90-%E6%9E%97%E6%B0%8F%E7%92%A7-%E4%BA%8C%E5%8A%91bnt%E4%BF%9D%E8%AD%B7%E5%8A%9B33-%E9%98%B2%E9%87%8D%E7%97%87%E4%BD%8F%E9%99%A270/ar-AARTOiQ?li=BBqj0iS
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輝瑞新冠藥 明年市占衝85%
money.udn.com/money/story/5599/5970324?from=edn_related_storybottom
富國爭相搶購 銷售額估170億美元 可望成相關口服藥最大贏家
抗病毒藥比疫苗容易生產、配送，也較不會引起民眾抗拒，由於2022年供應有限，可望再掀搶購潮。分析公司Airfinity估計，輝瑞實驗藥物「Paxlovid」明年銷售額約170億美元，美國默沙東的「Molnupiravir」估計銷售額可達25億美元。
***
Omicron’s hospitalization rates are lower than previous COVID variants—at least in the hotspot that is South Africa
fortune.com/2021/12/17/omicron-covid-hospitalization-rates-south-africa-lower-previous-variants-delta/
據南非衛生部長喬·法拉 (Joe Phaahla) 稱，儘管過去一周南非各地的 COVID-19 住院人數增加了 70%，但住院感染者的比例與第一波、第二波甚至第三波相比相差甚遠。
南非 Omicron 變體的病例數超過了該病毒以前任何突變的病例數，但在這一波中，只有 1.7% 的 COVID-19 病例住院，這是該國的第四次——平均每人有 350 例新入院病例過去一周的一天。第三波以 Delta 變體為主，每天有 800 人住院，平均為感染者的 19%。
南非的好消息可能不會在英國轉化為同樣的故事，英國剛剛超過南非成為世界 Omicron 熱點，並且每天都在看到新的感染記錄。昨天，英國有超過 88,000 人的 COVID-19 檢測呈陽性。
英格蘭首席醫療官克里斯·惠蒂 (Chris Whitty) 警告說，不斷上升的 Omicron 感染浪潮可能導致每日住院人數超過去年冬天的峰值，當時一天有 4,500 多人入院。
“這是有可能的，因為這將在短時間內非常集中，即使它是溫和的，你最終可能會比一天內進入醫院的人數更多，”威蒂說。根據英國《金融時報》的分析，在醫院床位佔用率超過 93% 的時刻，Omicron 的變種正在英國蔓延，讓事情變得更加複雜。
由於南非之前的 COVID 感染人數眾多，英國和南非的發展軌跡也可能不同。最近在豪登省的一項研究發現，72% 的人口以前曾感染過 COVID-19。南非科學家說，這些感染提供了一些 自然免疫力，並可能掩蓋了 Omicron 變異爆發的嚴重性。
來源：新浪醫藥新聞 2021-12-17A-A+
編譯丨newborn
med.sina.com/article_detail_103_2_110160.html
市場這麼大 !
希望心悅的 Pentarlandir® 療效也很出色 , 來造福患者共享市場
05:43 2021/12/17 中央社 中央社
www.chinatimes.com/realtimenews/20211217000793-260408?ctrack=pc_main_recmd_p12&chdtv
歐盟藥品管理局今天透過聲明表示：「這款藥物在歐盟尚未獲得批准，（但）現在可用於治療感染COVID-19（2019冠狀病毒疾病）、無需輔助供氧且有高風險變成重症的成人。」
友公司干擾素治療COVID-19輕中症患者的臨床結果
***
Clinical Experience with Ropeginterferon Alfa-2b in the Off-Label Use for the Treatment of COVID-19 Patients in Taiwan
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34910280/
** 250 µg 單劑量皮下給藥
** ropeginterferon alfa-2b 組中的所有中度疾病患者在 8 天內均顯示 RT-PCR 陰性轉換，而單獨 SOC ( 標準護理 ) 組中的很大一部分患者未能做到這一點。對於患有中度疾病且年齡 ≤ 65 歲的患者，ropeginterferon alfa-2b 組的中位 RT-PCR 轉換時間在統計學上顯著短於 SOC 單獨組（7 天對 11.5 天，p < 0.05）。
由4 個統計圖交叉對照
** 顛覆直覺 : 對於干擾素的反應 , 反而是中症患者的療效比輕症者好
** 標準護理組的免疫系統作用 , 或可作為 SNB011參考 --- 或必須在7天以內清除病毒 ( 不過 , SNB011二期是以病毒載量來評量 , 不是以清除病毒的時間做為基準 )
僅供參考
謝謝大家 !
記憶所及
單寧酸對於治療腹瀉已有不錯的實績
加上
可以防止病毒進入細胞複製
雙管齊下的作用 , 應該可以有信心治療 ( 癒? ) SARS-CoV-2 所引起的腹瀉 ?
另外
日昨輝瑞發佈的PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的新聞稿中 , 也提到
預期將在這個月略晚公布進一步的數據 , 或許在不久的將來就可以看到更完整的結果
[ The study is now fully enrolled, and further data will be released upon analysis of the full study data expected later this month. ]
現在的客觀競爭態勢
包括
PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的主要療效指標未達預期 , 個人猜測 , 即使期終分析達標 , 或也只是低空飛過而已?
加以
抗原原罪助長流感病毒逃避免疫 , 導致目前流感疫苗只有 40 % ~ 60 % 的有效率
對心悅的 pentarlandir 發展治療新冠輕症和流感的用途都相對有利
不過 , 話說回來
pentarlandir 必須自立自強 , 在人體展現療效 ,臨床表現優異 , 才能在有利的客觀環境中舍我其誰 ?
心悅加油!
僅供參考
謝謝大家 !
似乎是 [ 主要療效指標 ( Primary Outcome Measures ) ] 沒有達到顯著水準
Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients (EPIC-SR)
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05011513?term=PF-07321332&draw=2&rank=11
當然啦 ! 這還是期中分析的數據 , 將來還得看期終的結果
但假如期終的結果 , 仍延續期中的情況 , 也就是期終結果的主要療效指標 , 依舊沒有達到顯著水準
那是否就代表輝瑞這個治療輕症標準風險 ( Standard-Risk ) 的三期臨床宣告沒有成功 , 而沒有辦法申請藥證 ?
這樣一來 , 對COVID-19輕症的臨床可能只剩心悅的 Pentarlandir 獨撐 ? ( 小的沒查證 , 不敢確定 )
倘若是這樣 , 就要請心悅趕快加油了!
又
摯友捎來 FDA 對COVID-19藥物臨床試驗的指南
COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention
Guidance for Industry
www.fda.gov/media/137926/download
P.12
• In phase 2 treatment trials, a virologic measure may be acceptable as a primary endpoint
to support progression to a phase 3 clinical endpoint trial. However, virologic endpoints
are not appropriate as primary endpoints in a phase 3 trial because there is no established
predictive relationship between magnitude and timing of viral load reductions and the
extent of clinical benefit of how a patient feels, functions, or survives.
目前心悅二期的主要療效指標是降低病毒載量的效果
若二期成功進入臨床三期 , 主要療效指標勢必更改
這可能需要公司依二期結果來仔細評估了
心悅加油了 !
僅供參考
謝謝大家 !
www.genetinfo.com/international-news/item/54688.html
人體抗原原罪助長流感病毒的肆虐 ?
是否也會造就流感藥物的需求 ?
www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
2021 年 12 月 14 日，星期二 - 06:45am
.. 所有參加 EPIC-HR 研究的高危患者（n = 2,246）的最終數據證實了之前的中期分析結果，顯示 PAXLOVID™（尼馬瑞韋 [PF-07321332] 片劑和利托那韋片劑）將住院或死亡風險降低了 89%與安慰劑相比（症狀出現後三天內）和 88%（症狀出現後五天內）；與安慰劑相比，在非住院、高危 COVID-19 成人中沒有死亡
.. 上述數據已與美國食品和藥物管理局 (FDA) 共享，作為正在進行的緊急使用授權 (EUA) 滾動提交的一部分
.. 另外，正在進行的第二項標準風險成人研究 (EPIC-SR) 的中期分析顯示，與安慰劑相比，治療人群的住院率降低了 70%，次要終點沒有死亡；與安慰劑相比，自我報告的所有症狀連續四天持續緩解的新主要終點沒有達到。研究還在繼續
.. 在 EPIC-HR 和 EPIC-SR 中觀察到第 5 天的病毒載量與安慰劑相比降低了大約 10 倍，表明對 SARS-CoV-2 的活性很強，並且代表了迄今為止報告的最強的病毒載量降低。 COVID-19 口服抗病毒劑
.. 最近的體外數據證實尼馬瑞韋是 Omicron 3CL 蛋白酶的有效抑制劑，結合現有的其他關注變體 (VoC) 包括 Delta 的體外抗病毒和蛋白酶抑制數據，表明 PAXLOVID 將保持強大的抗病毒活性。 VOC 以及其他冠狀病毒
( 請參原新聞稿 )
心悅的 SNB011的比較對象 --- 輝瑞PAXLOVID一般患者的期中數據好壞參半
輝瑞PAXLOVID在用藥5天後 , 病毒載量降低10倍 ; 症狀緩解沒有和安慰劑組顯著拉開 ; 重症預防效果 70 %
希望心悅在病毒載量的降低 症狀的緩解 和重症的預防 , 都能有好表現
並期待在治療COVID-19一般患者的領域獨領風騷 ???
心悅加油!
僅供參考
謝謝大家 !
06:34 2021/12/09 中時新聞網 高德順
www.chinatimes.com/realtimenews/20211209000977-260408?chdtv
新冠變種病毒Omicron來勢洶洶，博爾拉之前曾表示，不會影響口服藥效力，因為口服藥與疫苗作用不同，Paxlovid透過抑制病毒複製所需的一種蛋白酶來對抗病毒，而疫苗是製造新冠病毒表面棘狀蛋白的mRNA送至人體細胞，並製造棘狀蛋白，藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白，產生對新冠病毒的免疫力。疫苗須根據不同變種病毒進行更新，然而在新藥蛋白酶抑制病毒複製的情況下，病毒變異很難發生。
心悅也請加油 , 盡快完成臨床
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116903/
大量證據表明跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2)，一種 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 (TTSP)，在 SARS 和 MERS 冠狀病毒 (CoV) 以及 2013 年亞洲 H7N9 流感病毒和幾種A型H1N1亞型流感病毒感染，表明靶向TMPRSS2可能是治療冠狀病毒和一些低致病性流感病毒感染的新型抗病毒策略 .
. 病毒糖蛋白裂解對流感病毒和冠狀病毒感染性的作用
. TMPRSS2 在一些 H1N1 亞型甲型流感病毒和亞洲 H7N9 流感病毒的蛋白水解激活中起關鍵作用
. TMPRSS2 在 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的蛋白水解激活中起關鍵作用
綜上所述，現有證據表明 TMPRSS2 很可能成為針對流感病毒和冠狀病毒感染的新療法的靶點。
另外 , 剛出爐的新聞 , 提供大家參考
或也讓公司思考 SNB011 治療流感臨床的未來性
***
CP-COV03 是一種基於氯硝柳胺的口服抗病毒藥物，正在研究可能治愈 COVID-19 變體
www.userwalls.com/n/cp-cov03-niclosamide-based-oral-antiviral-drug-study-cure-covid-19-variants-2541475/
2021年12月7日
CP-COV03 是一種廣譜抗病毒候選藥物，由現代生物科學開發，用於治療 COVID-19。其活性藥物成分是一種驅蟲藥氯硝柳胺，預計可用於治療各種病毒性疾病，包括 COVID-19 及其突變以及流感。
現代生物科學決定改進現有藥物並開發一種口服給藥的“宿主導向”抗病毒藥物，該藥物作用於宿主細胞而不是病毒。
如果基於氯硝柳胺的CP-COV03獲批在臨床階段緊急使用，這種聯合療法可能適用於重症患者。它可能有助於減少重症患者的數量和死亡率，從而解決病床短缺的危機。
• 終於找到與地塞米松聯用的抗病毒藥物
• 一種可替代瑞德西韋的口服抗病毒藥物
• CP-COV03與地塞米松聯用可使療效提高2.1倍
• 有望出現可治療 COVID-19 和流感的雙重抗病毒藥物
現代生物的最終目標是一步步證明宿主靶向抗病毒藥物CP-COV03是首創的“多靶點”抗病毒藥物，可用於多種病毒性疾病，在抗擊病毒的鬥爭中取得勝利。病毒在21世紀。
據現代生物科學公司稱，決定在 2 期臨床試驗中將 CP-COV03 用於 COVID-19 和流感，主要是為了證明該藥物的多功能性。
韓國的現代生物正在發展CP-COV03 抗 COVID-19 和 流感 , 是聯合用藥
心悅的 SNB011抗 COVID-19 和 流感 單一用藥卻都有多重機制
SNB011抗 COVID-19 就不用再多說
抗流感 , 讓我們再複習一下
. 抑制 TMPRSS2 , IC50 = 2.31 μM ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7783773/ )
. 抑制 H1N1 流感病毒 , EC50 : 4.3 μM
. 抑制 血凝素 ( HA ) , IC50 : 8.2 μM
. 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) , IC50 : 73.7μM ( IC50或高了些 )
( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/ )
若要再仔細探討
這些各地學者所做出的數據 , 都是用一般單寧酸在體外細胞所得
心悅用的是自家專利所製成的 UPPTA
是否因此數據上就有所拉開 ? ( 當然 , 也可能是實驗條件不一的影響 )
心悅 抗 SARS-CV-2 Mpro 的 EC50 < 0.77 μM
中國醫藥大學的數值是IC50 of 13.4 μM for Mpro
依此
若用 UPPTA 抑制 TMPRSS2 的 IC50 , 不知會不會比2.31 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 H1N1 流感病毒的 EC50 , 不知會不會比4.3 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 血凝素 ( HA ) 的 IC50 , 不知會不會比8.2 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) 的 IC50 , 不知會不會比73.7 μM 還要好 ?
又
不管是一般TA 或是 UPPTA 的EC50數據 , 應都沒有聯和抑制 TMPRSS2 的效果
因此
若在體內可以聯合 [ 抑制 TMPRSS2 ] 的雙重作用 , 效果會更好嗎 ?
前提或許是我們多次提的生物利用度
希望 UPPTA 在人體也能展現一如它在諸等臨床前試驗的表現
等待臨床結果給我們答案
僅供參考
謝謝大家 !
這可能是 SARS-CoV-2 在動物體內和其他病毒共存的結果
假如SARS-CoV-2和流感病毒同時流行
這應該就是SNB011抗 [ Twindemic ] 的真義
所以今天
我們就從流感談起
流行性感冒（英語：Influenza），通常簡稱為流感（Flu），為一種由流感病毒造成的傳染性疾病
zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%84%9F%E5%86%92
病毒種類
A型流感病毒（英語：Influenza A virus，常簡稱A流）
zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E5%9E%8B%E6%B5%81%E6%84%9F%E7%97%85%E6%AF%92
歷史上著名的流感大爆發均為A型流感病毒所致，包括1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年香港流感、1977年俄國流感、2003年H5N1禽流感、2009年H1N1流感、2013年H7N9流感等。
病毒表面有三種蛋白突起，分別為血凝素（Hemagglutinin , HA），其作用就像一把鑰匙，幫助病毒打開宿主細胞的大門；神經氨酸酶（Neuraminidase , NA）能夠破壞細胞的受體，使病毒在宿主體內自由傳播。而A型流感病毒亞型的分類命名即以此兩種命名。人們目前已經發現了18種血凝素（H1到H18），以及11種神經氨酸酶（N1到N11），因此理論上來說有18×11=198種不同的A流病毒亞種的排列組合。
B型流感病毒（英文：Influenza B virus）
是一種流感病毒，為正黏液病毒科B型流感病毒屬下的一種（學名：Betainfluenzavirus），可引起流行性感冒。B型流感病毒只感染人和鰭足類動物（比如海豹），因此B型流感病毒並未造成如A型流感病毒所致的各種流感大流行。
C型流感病毒（英文：Influenza C virus） C型流感病毒可感染人類和豬。
相比起A型流感病毒和B型流感病毒，C型流感病毒較不常見、流感症狀較為輕微，對公共衛生影響較小，但是亦可以造成地方性流行。血清學研究顯示，C型流感病毒在世界範圍內都有分布，但大部分人在年紀較輕時就已經對此病毒產生了抗體，故再次感染和重症的風險較小。截止目前，還未有人體的針對性疫苗。
抗病毒藥物
目前已知有三類抗流感病毒藥物，分別是神經氨酸酶抑制劑、M2蛋白抑制劑，以及帽依賴性核酸內切酶抑制劑（cap-dependent endonuclease inhibitor）
大家熟悉的
克流感（英語：Tamiflu）
zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6
奧司他韋（英語：Oseltamivir），商品名為克流感（英語：Tamiflu），是一種抗病毒藥物，用來治療或預防A型流感病毒和B型流感病毒[2]。多數醫療組織建議，流感併發症患者及併發症高危險群，在症狀出現的 48 小時內服用本品。也建議高危險群用以預防感染，但不建議一般人這樣使用。
奧司他韋作用的靶點是分佈於流感病毒表面的神經胺酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活週期中扮演了重要的角色，流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後，會以出芽的形式突出宿主細胞，神經胺酸酶解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫，使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放，切斷病毒的擴散鏈，因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。
接著我們來看看 SNB011 的主成分單寧酸對這些傳染性疾病的抑制作用
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Tannic Acid with Antiviral and Antibacterial Activity as A Promising Component of Biomaterials—A Minireview
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7412100/
據報導，單寧酸對A型流感病毒、乳頭狀瘤病毒、諾如病毒、單純皰疹病毒 1 型和 2 型以及人類免疫缺陷病毒 (HIV) 具有活性，以及對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌如葡萄球菌的活性金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、小腸結腸炎耶爾森菌、無害李斯特菌.
請參表1 及 表2
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Tannins from Hamamelis virginiana Bark Extract: Characterization and Improvement of the Antiviral Efficacy against Influenza A Virus and Human Papillomavirus
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/
人類A型流感病毒 (IAV) 引起季節性流行，全世界每年有 300 到 500 萬重症病例和 290,000-650,000 人死亡 ( WHO 資料 )。雖然疫苗接種在預防感染方面是安全有效的，但目前的疫苗需要每年重新配製以解決新 IAV 毒株的抗原漂移。此外，新的潛在大流行毒株出現和疫苗可用之間需要數月時間。儘管在 2012 年流感季節，超過 98% 的測試 H1N1 毒株對奧司他韋和扎那米韋敏感，但據報導，抗病毒藥物耐藥，例如來自英國和澳大利亞. 因此，抗病毒藥物的不斷開發和改進是重要的公共衛生優先事項。
高分子量單寧提取物和單寧酸 (1702 g/mol) 抑制 IAV 受體結合和神經氨酸酶活性。( 雙重作用 )
我們看看表2 和 表3 的單寧酸數據
表 2 : 針對 H1N1 病毒的細胞毒性和抗病毒活性
單寧酸 :
CC50 : 132.0 μM ( 即 224.4微克/毫升)
EC50 : 4.3 μM ( 即 7.3 微克/毫升)
SI ( = CC50/EC50 ) : 30.7 galloylations 的數量 ≤ 10
分子量 : 1701.2克/摩爾
表3 : 血凝抑制和神經氨酸酶抑制
半數最大血凝抑制濃度 (HIC50)、半數最大神經氨酸酶抑制濃度 (NIC50)。
單寧酸 :
HIC50 : 14 μg/ml ( 8.2 μM )
NIC50 : 125.3 μg/ml ( 73.7μM ) ( IC50高了些 )
( 附註 : 奧司他韋的IC 50值為 61.1 μM。pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141777/ , 當然療效這也牽涉個別藥物在體內可達到的濃度 )
另外
和普通感冒病毒一樣 , TMPRSS2 及 HAT 都是幫助流感病毒進入細胞的蛋白酶
Cleavage of Influenza Virus Hemagglutinin by Airway Proteases TMPRSS2 and HAT Differs in Subcellular Localization and Susceptibility to Protease Inhibitors
journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.00140-10
宿主細胞蛋白酶對流感病毒表面糖蛋白血凝素 (HA) 的蛋白水解切割對於傳染性和病毒傳播至關重要。已知存在於人類呼吸道中的蛋白酶 HAT（人類呼吸道胰蛋白酶樣蛋白酶）和 TMPRSS2（跨膜蛋白酶絲氨酸 2）先前被鑑定為切割 HA 的蛋白酶。
我們證明 HA 被任一蛋白酶的膜結合形式切割。TMPRSS2 在細胞內裂解 HA，而 HAT 在細胞表面裂解 HA，從而支持裂解新合成的 HA 以及傳入病毒粒子的 HA。我們進一步證明，流感病毒在表達 HAT 和 TMPRSS2 的細胞中的蛋白水解激活和傳播可以被適當的肽模擬蛋白酶抑製劑阻斷。
由上述說明
SNB011 可能對流感病毒有三大機制 --- 血凝素抑制 、神經氨酸酶抑制 和 進入宿主細胞的抑制
而 克流感 ( Tamiflu ) 可能只有一種機制 --- 神經氨酸酶抑制
雖然血凝素和神經氨酸酶都會有突變發生
但是克流感自2000年12月被FDA 核准以來 , 已逾20 年
其間雖有抗藥性傳出 , 但至今仍然暢行全球
但維基百科指出 ( zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6 )
2014年考科藍文獻總結，奧司他韋不能降低住院率，也沒有證據指出流感併發症的發生率降低[8]。兩項薈萃分析得出的結論是，健康的人服用本品，獲益並不會高過風險[9][10]；也發現到，高危險群以本品治療後是否影響其住院或死亡風險，證據實屬薄弱[9][10]。但是另一項薈萃分析也發現，奧司他韋在個人和家庭層面，均能有效預防流感[11]。
個人在想
既然SNB011對流感的抑制有三大機制 , 且克流感對高危族群是否影響其住院或死亡風險的證據薄弱
加上
全世界每年有流感重症病例 300 到 500 萬 和 290,000 ~ 650,000 人死亡
所以
SNB011是否也可以進軍流感治療領域 , 看能否來幫助這些患者 ?
SNB011 治療 COVID-19 正進行臨床
昨天的論文又告訴我們 , SNB011可能對因冠狀病毒引起的普通感冒有療效
今日我們再探討 SNB011對流感的可能成效
這會是真的嗎 ?
僅供參考
謝謝大家 !
並對該疫苗未來可能的發展和走向作第一手的說明
又
昨天Omicron出現普通感冒病毒序列的消息 , 引起小的興趣
這則新聞是這樣說的
Omicron出現普通感冒病毒序列！與人類細胞更接近 可躲過免疫系統
www.ettoday.net/news/20211204/2138493.htm
美國數據分析公司Nference的創辦人桑達拉拉揚（Venky Soundararajan）發現，Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入突變「HCoV-229E」，這是過去新冠變種病毒不曾有過的突變，但相關基因序列卻常見於普通感冒和愛滋病毒中。
科學家推論，新冠病毒可能在突變過程中，從患者體內的感冒病毒獲取了遺傳物質片段，從而衍生出擁有至少一種突變的新變種Omicron；在擁有這種基因序列後，Omicron會看起來更像人類細胞，並有能力躲避免疫系統的攻擊、傳染力更強。
原始文章
Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin
osf.io/f7txy/
接著我們來認識 HCoV-229E
***
HCoV-229E、-OC43、-NL63 和 -HKU1（冠狀病毒科）
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7204879/
HCoV-229E 可以通過兩種不同的途徑進入宿主細胞：一種由表面蛋白酶介導，如 II 型跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2)，另一種由內體組織蛋白酶 L 介導。然而，為了避免觸發先天免疫反應，HCoV-229E 更有可能通過 TMPRSS2 途徑進入細胞，因為內體是 Toll 樣受體識別的主要位點。
HCoV 感染並不總是局限於上呼吸道，並且可以在目前未表徵的情況下侵入中樞神經系統 (CNS)。
HCoV-229E 感染與健康成人的普通感冒症狀有關。但年幼的兒童和老人很容易受到下呼吸道感染。特別是，據報導免疫功能低下的患者因 HCoV-229E 而遭受嚴重且危及生命的下呼吸道感染。此外，血清學測試表明 HCoV-229E 可能參與川崎綜合徵的發展。
HCoV-229E 的潛伏期約為 2-5 天，其次是疾病持續 2-18 天。HCoV-229E 感染的症狀包括頭痛、流鼻涕、打噴嚏、喉嚨痛和全身不適。少數患者出現發燒和咳嗽。
另外
TMPRSS2 Activates the Human Coronavirus 229E for Cathepsin-Independent Host Cell Entry and Is Expressed in Viral Target Cells in the Respiratory Epithelium
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648130/
在這裡我們展示了 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2 和 HAT 切割 HCoV-229E S 蛋白 (229E-S) 並增強 229E-S 驅動的細胞 - 細胞融合，表明 TMPRSS2 和 HAT 可以激活 229E-S。此外，獲得的證據表明，TMPRSS2 的激活使 229E-S 依賴性細胞進入免受 IFITM 蛋白的抑制。最後，免疫組織化學顯示 TMPRSS2 在人氣道上皮 (HAE) 細胞中與 CD13、HCoV-229E 受體共表達，並且 CD13+ TMPRSS2 +細胞優先被 HCoV-229E 靶向，這表明 TMPRSS2 可以激活受感染人類的 HCoV-229E。
我們的研究結果和之前的研究表明，不同的呼吸道病毒會劫持 TMPRSS2 以確保持激活。TMPRSS2 蛋白酶可能構成治療干預的有吸引力的目標。
***
野生型人類冠狀病毒更喜歡細胞表面的 TMPRSS2 而非內體組織蛋白酶來進入細胞
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682217303914
我們之前報導過 HCoV-229E 的臨床分離株優先於細胞表面 TMPRSS2 而非內體的組織蛋白酶來進入細胞，並且使用組織蛋白酶 L在培養細胞中複製。在這裡，我們表明 HCoV-OC43 和 -HKU1 的臨床分離株更喜歡細胞表面的TMPRSS2，而不是內體組織蛋白酶，來細胞進入，類似於 HCoV-229E。
由上列的論文
雖然Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入型突變「HCoV-229E」
或是未來仍有其他感冒型冠狀病毒基因片段的插入突變
這些感冒型冠狀病毒的棘蛋白仍依賴TMPRSS2來進入細胞
依公司所揭示 , SNB011 是TMPRSS2 和 HAT 的抑制劑
對 Omicron 棘蛋白的「HCoV-229E」插入型突變, 應該也可以阻絕它們進入細胞複製 ?
輝瑞前幾天也已在南非增設收案點 , 或有讓PF-07321332迎戰 Omicron 的味道和企圖
現在美國已有病例 ,將來若如專家所預測Omicron成為感染主流的話 , SNB011 可能就有機會和Omicron 過招
希望 SNB011 在二期臨床就有這個驗證一種藥多種效果的機會
僅供參考
謝謝大家 !
December 02, 2021
Coronavirus-3C-Like-Proteinase Inhibitors Pipeline Market Report 2021 - ResearchAndMarkets.com
www.businesswire.com/news/home/20211202005826/en/Coronavirus-3C-Like-Proteinase-Inhibitors-Pipeline-Market-Report-2021---ResearchAndMarkets.com
在3CLpro抑制劑的競賽中
SNB011的臨床進度僅次於 輝瑞的 PF-07321332
希望 期望 盼望 心悅的 Pentarlandir 在治療輕症低危的患者的療效能夠技壓 PF-07321332 ( 該新藥在低危患者的療效尚未公布 )
有機會實現嗎 ???
僅供參考
謝謝大家 !
氧化應激將 3CLpro 轉化為不可溶且更活躍的形式以促進 SARS-CoV-2 複製
2021 年 11 月 26 日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8616692/
.. 氧化應激增加3CLpro的活性
.. 氧化應激促進 SARS-CoV-2 的複制/轉錄
.. 我們還發現 H 2 O 2處理可以增加 SARS-CoV-2 複製子的活性，而 ROS 清除劑可以抑制活病毒的複製。
我們報告說，氧化應激將 3CLpro 轉化為一種更具有酶活性的洗滌劑不溶性形式，導致病毒複製/轉錄增加。我們的研究提供了機械證據，表明抗氧化劑在 COVID-19 患者的臨床治療中具有治療潛力。
***
單寧酸、沒食子酸、鞣花酸和沒食子酸丙酯對過氧化氫誘導的 IMR-90 細胞氧化應激和 DNA 損傷的保護作用的功效
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628875/
越來越多的證據表明，活性氧 (ROS) 與多種肺部疾病的組織氧化損傷密切相關。因此，需要尋找可以抵抗 ROS 介導的肺組織損傷的化學預防劑。使用人肺成纖維細胞 IMR-90 細胞作為實驗模型，我們首先證明當 H 2 O 2 處理的細胞 (200 microM) 與 10 microg/mL 的鞣酸 (TA)、沒食子酸 (GA)、鞣花酸 (EA) 和沒食子酸丙酯 (PA)同時孵育時，可以去除近 90% 的細胞內 ROS。
***
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導的小鼠氧化應激的抑制作用
www.koreascience.or.kr/article/JAKO200609905848056.page
結果表明，除肉桂酸外，幾乎所有被測化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸、沒食子酸和鞣花酸顯示出顯著的 ROS 清除特性H2O2, OH−, O−2 , 尤其是單寧酸能有效抑制百草枯誘導的小鼠肝和肺脂質過氧化。基於這些結果，似乎增加數量的沒食子酰基和鄰羥基可增強酚類化合物的抗氧化活性，並且單寧酸被評估為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明，單寧，尤其是單寧酸，可以作為多種由ROS引起的疾病的治療劑。
( 請參原文 )
僅供參考
謝謝大家 !
FDA 顧問勉強支持默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸
2021 年 12 月 1 日，星期三，上午 5:56
news.yahoo.com/fda-advisers-narrowly-endorse-mercks-215638875.html
美國食品和藥物管理局 (FDA) 的一個諮詢小組投票決定向處於嚴重冠狀病毒疾病、住院或死亡風險的受感染成年人推薦默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸。
週二，該小組以 13-10 的投票結果勉強通過了默克公司為期五天的口服治療。
顧問們建議 FDA 批准這種由 Ridgeback Biotherapeutics 開發的藥丸，用於患有輕度至中度 COVID-19 的成年患者，這些患者面臨更高的嚴重疾病風險，包括由於潛在的健康狀況。
***
昨天Clinical Trials Arena 對蔡教受的訪問
似乎公司非常積極地規劃進行COVID-19的三期臨床 ( 因為希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上 )
到底公司看到了甚麼 ?
退一步想
假如 UPPTA 表現僅爾爾沒有競爭力 , 重視科學的蔡教授會讓它繼續臨床三期而浪費公司的資源嗎 ?
這只是小的個人的一種猜測 , 有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
SyneuRx to recruit 500–1,000 patients for oral Covid-19 antiviral Phase III test eyed for 2Q
By Adam Zamecnik
30 Nov 2021 (Last Updated November 30th, 2021 10:38)
The US-based Phase III will likely use electronic Patient Report Outcome (ePRO) tools to report symptoms.
www.clinicaltrialsarena.com/news/company-news/syneurx-to-recruit-500-1000-patients-for-oral-covid-19-antiviral-phase-iii-test-eyed-for-2q/
SyneuRx International 首席執行官兼創始人郭川埃米爾·蔡說，該公司預計將在其定於 2Q22 的口服 Covid-19 III 期研究中招募 500 至 1,000 名患者。他補充說，該試驗還可能使用電子患者報告結果 (ePRO) 工具，使參與者能夠遠程報告症狀。
在其他地方，SyneuRx 還在開發治療成人精神分裂症的苯甲酸鈉 (NaBen)。Tsai 表示，該公司預計將能夠在 22 年第一季度對成人精神分裂症的 IIb/III 期 (NCT02261519) 研究進行中期分析。在 348 名患者的 IIb/III 期中，適應性研究的主要終點是調查治療隨機化八週後陽性和陰性綜合徵量表 (PANSS) 的變化。
Tsai 說，至於治療肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的 SyneuRx，它正在考慮授權其臨床前資產，因為它希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上。該資產利用神經發生和谷氨酸刺激神經元修復，可在 ALS 上進行測試，這是一種以運動神經元逐漸惡化為特徵的跡象。
Tsai 指出，該公司沒有關於該許可計劃的具體時間表。然而，該公司將尋找更大的製藥公司與之合作，這些公司在處理與中樞神經系統 (CNS) 相關的適應症方面具有經驗和記錄，他補充說，並指出諾華、輝瑞和羅氏就是例子。
感覺這個 SNS 或是 SND7 專利的基本精神
在於
一些 CNS 藥物的某些形式 , 表現出改善的物理特徵、增加生物利用度、減輕該等藥物原本的副作用、改善藥學效果、增強療效（用於治療神經精神障礙 和/或 代謝障礙）。
這些已做出來且在鼠體印證能耐的 CNS 原暢銷藥改良品 , 個人覺得創意滿滿 , 若假以時日讓人有再創佳績的期待
僅供參考
謝謝大家 !
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8264439/
總體而言，催化二元組對 SARS-CoV-2 3CLpro 的催化活性至關重要
The use of the catalytic dyad His41 and Cys145 in the design of antivirals against 3CLpro will yield effective drugs against COVID-19 and possible future coronaviruses outbreaks.
有位印度的Patent Research Analyst 對心悅的抗病毒專利評論說
www.linkedin.com/posts/shiva-chourasia-a06502141_oral-covid-19-antiviral-drug-pentarlandir-activity-6868103788637548544-CjIp
這些單寧酸類似物與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外，這些單寧酸類似物與 Cys145 和/或 His41 殘基形成至少一個氫鍵.
他的附圖是根據心悅的抗病毒專利文件 TABLE 33 繪製的
心悅的抗病毒專利文件 patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US333827926&_cid=P11-KWKLB6-22457-1
(
Example 14. Molecular Modelling of Binding of SNB01 to the 3CL Protease of SARS-CoV-2 的結果
結果
3CLPro 與抑制劑（SNB01 中的單寧酸類似物）的分子對接結果顯示為最穩定的構象，網格評分基於范德華能和靜電能以及表 33 中的氫鍵。
指定的氨基酸殘基 His 41、Asn 142、Ser 144、Cys 145、His 163、Glu 166和 Pro 168與那些長度為 2.0-2.6 Å 的抑制劑形成多個氫鍵（表 33）。表 33 的模擬結果表明，所有這些單寧酸類似物的 3CLPro 抑制劑都可以與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外，所有抑制劑都可以適當地適合切割位點，從而在幾何上禁止其他可能的底物。
在形成氫鍵的殘基中，Cys 145和 His 41對 3CLPro 的蛋白水解過程至關重要（Pillaiyar 等，2016）。發現與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 對接的抑制劑與 Cys 145 和/或 His 41形成至少一個氫鍵 ，這顯然可以阻止我們的分子模擬中 3CLPro 似是而非的底物的蛋白水解過程。這些發現支持 SNB01 在 Vero E6 細胞中的體外蛋白酶測定和體內殺病毒測定中的有效抑制活性（參見實施例 5 和實施例 7）( 請參原文 )
另外公司好像又申請 SNS 或者是 SND7 的專利
看起來佈局越來越廣了 !
僅供參考
謝謝大家 !
Plants and Natural Products with Activity against Various Types of Coronaviruses: A Review with Focus on SARS-CoV-2
www.mdpi.com/1420-3049/26/13/4099/htm
看看 圖1 就好
www.mdpi.com/molecules/molecules-26-04099/article_deploy/html/images/molecules-26-04099-g001.png
圖裡表示抑制 SARS-CoV-2 各階段生命週期的活性成分
aa 表單寧酸 --- 可以抑制 ACE2 , RdRp , 病毒的組裝熟成和釋放
u 表沒食子酸 --- 抑制炎性
我們熟知的機制 --- 抑制 TMPRSS2 和 3CLpro , 卻未列入
加諸我們以前的討論 ( 請見本版各貼文 ) , 單寧酸對抗 SARS-CoV-2 的武器真的多多多呀 !
寄希望於 UPPTA , 期待在人體試驗也能展現它的抑制功力
僅供參考
謝謝大家 !
記者張聲肇／綜合報導 2021-11-26 22:45
www.worldjournal.com/wj/story/121468/5920582?from=wj_referralnews
食藥局自己的科學家檢討發現，這尚待核可的藥毒性可能傷害正在成長的胎兒，造成出生後的身體缺陷，因為對動物試驗時，出現這些問題。
基於此，食藥局會詢問外部專家的意見，看看是否完全禁止孕婦服用，還是「有條件」讓孕婦使用。
食藥局另外指出，默克新藥會造成新冠病毒棘突蛋白些微變化，病毒就是利用這蛋白侵入人體細胞；理論上，這種變化可能導致危險的突變，讓變種病毒更難纏。
上則貼文 , 小的眼花漏看了 NSP5 有一個突變 --- P132H
但是它所代表的意義 , 有待大家來解讀
有個網站 : submission.gpcrmd.org/covid19/home/
可以查詢所欲觀看的蛋白 , 例如 : NSP5-P132H , 可以查其 [ Variant impact ]
NSP5-P132H 位置的突變 , 它的影響分數 q = 0.14 ( 最大值為 1 ; 最小值為 0 ) , 或屬影響較為微小的位置 ?
知名的華裔哈佛大學教授 David R. Liu 在他的 Twitter 也發表看法
twitter.com/davidrliu/status/1464714206150807559/photo/1
表明
3CL 蛋白酶和 RNA 聚合酶各只有 1 個突變（不像spike，其 >30）；針對他們的候選藥物更有可能保持療效 ( the drug candidates targeting them might be more likely to retain efficacy. )。
僅供參考
謝謝大家 !
SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England
UK Health Security Agency (UKHSA)
assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf
P.18
突變譜包括多個刺突突變，包括受體結合域和furin裂解位點，以及不確定意義的刺突以外的其他突變。根據基因組中的位置、結構建模和其他變異體的經驗，這些可能會改變病毒在免疫逃逸、傳播性和對某些治療（特別是治療性單克隆抗體）的易感性方面的行為。尚無確證性實驗室數據。基因組還包含69-70位置的刺突缺失，這與一些廣泛使用的PCR測試中的S基因標靶失敗有關。
從目前可用的基因組來看，共用的突變譜是：
S:
A67V, Δ69-70, T95I, G142D/Δ143-145, Δ211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.
NSP3: K38R, V1069I, Δ1265/L1266I, A1892T
NSP4: T492I; NSP5 – P132H
NSP6: Δ105-107, A189V
NSP12: P323L
NSP14: I42V
E: T9I
M: D3G, Q19E, A63T
N: P13L, Δ31-33, R203K, G204R
當有更多的基因組可用時，這可能會更完善。UKHSA病例定義 ( case definition )將很快公佈。
3D Structure of Spike with Amino Acid Changes
www.gisaid.org/hcov19-variants/
接著來看看病毒感染的關鍵步驟
SARS-CoV-2刺突蛋白的蛋白水解激活
2021 年 9 月 25 日
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1348-0421.12945
Spike (S) 蛋白裂解是冠狀病毒感染的關鍵步驟。S 蛋白有兩個切割位點（S1/S2 和 S2’），S1/S2 位點的弗林蛋白酶切割基序是由獨特的四個氨基酸插入引起的，這是 SARS-CoV-2 的顯著特徵之一。 病毒顆粒摻入已被弗林蛋白酶進行 S1/S2 切割的 S 蛋白，然後在 S2’ 位點進行進一步切割，這是由跨膜絲氨酸蛋白酶2 ( TMPRSS2 ) 介導，在與受體血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 結合後，促進質膜處的膜融合。此外，SARS-CoV-2 可以通過內吞作用進入細胞並被組織蛋白酶 L 蛋白水解激活，儘管這不是 SARS-CoV-2 感染的主要模式。在整個持續的大流行期間，傳染性增強的 SARS-CoV-2 變體不斷出現，並且傳染性增強與 S 蛋白裂解性的變化之間存在密切關係。S 蛋白裂解性的變化會顯著影響病毒感染性、組織嗜性和致病力。
S蛋白具有兩個主要切割位點：在S1 / S2的網站，將來自S2亞基S1亞基，且S2內的S2’位點亞基 . S2 亞基氨基末端存在的這種 FP 被認為是膜融合的關鍵，因為 S2’ 切割，而不是 S1/S2 切割，對於 S 蛋白表現出膜融合活性是必不可少的。
Omicron突變譜不含 NSP5 ( 3CLpro ) ( 冠狀病毒複製所必須 , 應不易突變 )
TMPRSS2 是人類位於細胞膜上的蛋白酶 , 非病毒所有
這兩個蛋白酶是SNB011對於抑制SARS-CoV-2 感染的主要標靶
既然不涉及突變 , SNB011或對Omicron 仍保有抑制能力 ?
不知道公司有無著手透過相關機構來測試 SNB011 對Omicron 的抑制效果 ?
若能有所成效 , 不論對患者或公司來說 , 都是一種助益
欠缺科學的不成熟想法
僅供參考
謝謝大家 !
www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/merck-says-covid-19-pill-cuts-hospitalization-death-risk-by-30-2021-11-26/
路透社 11 月 26 日 - 默克公司(MRK.N)週五表示，其實驗性 COVID-19 藥丸研究的最新數據顯示，該藥物在減少住院和死亡方面的效果明顯不如之前報導的。
這家製藥商表示，根據 1,433 名患者的數據，其藥丸顯示住院和死亡人數減少了 30%。10 月份，根據 775 名患者的數據，其數據顯示大約有 50% 的療效。該藥物莫奈拉韋是與合作夥伴 Ridgeback Biotherapeutics 共同開發的。
默克公司表示，數據顯示莫諾匹拉韋不能誘導人體細胞發生基因變化，但參加其試驗的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。育齡婦女也必須使用避孕措施。
儘管如此，FDA 在其簡報文件中表示，該藥物存在潛在先天缺陷的安全問題，並要求專家組討論該藥物是否應提供給孕婦。
Do vaccines protect against long COVID? What the data say
www.nature.com/articles/d41586-021-03495-2
Vaccines reduce the risk of developing COVID-19 — but studies disagree on their protective effect against long COVID.
希望 SNB011 的次要療效指標 --- 根據使用每日 ePRO 症狀日記的自我評估 , 能夠早日消除症狀
若評估28天後 , 又能就此阻斷症狀再發生 ( 類似防止 long COVID ) , 將會是一大亮點
或可以在進行臨床三期時 , 設計延長觀察時間 , 以確實掌握防止 long COVID 的成效是如何 ?
僅供參考
謝謝大家 !
2021-11-25 11:11 聯合報 / 編譯張君堯／即時報導
udn.com/news/story/121707/5915676?from=udn_ch2_menu_v2_main_index
新冠疫情持續影響全球，科學家表示近期有種攜帶「極高數量突變」且能「逃避身體免疫」的新病毒株出現，可能會導致新一波的疾病浪潮。
「衛報」報導，變種病毒「B.1.1.529」目前僅在全球3個國家發現10例確診，但該變種仍引起研究人員的嚴重關注。據悉，該病毒株最早是在非洲波札那（Botswana）發現，此外也在南非、香港等地發現。
「B.1.1.529」在刺突蛋白中擁有32個突變，刺突蛋白的突變會影響病毒感染細胞和傳播的能力，但也會使免疫細胞更難攻擊病原體。
SyneuRx Anti-viral Drug Candidate Prepares to Go Into Phase III Trial
www.pharmalive.com/pfizer-biontech-vaccine-effective-long-term-in-teens-us-vaccine-data-in-2076/
專注於抗病毒和中樞神經系統藥物的製藥公司 SyneuRx International 宣布，其口服 SARS-CoV-2 抗病毒候選藥物在成功進行了七個月的 II期試驗後，已 準備好進入 III 期試驗。
「我們的研究人員多年來一直致力於 Pentarlandir 的發現、分離和開發，我們對 II 期試驗的進展感到非常滿意。」SyneuRx 的創始人兼首席執行官、MAS 醫學博士、醫學博士、 MAS ’Emil’ Tsai 博士評論道，「我們正在積極開發這種候選藥物，並仍然希望我們能繼續保持迄今為止的良好業績記錄。」
僅供參考
謝謝大家！
www.fiercepharma.com/pharma/aria-side-effects-surface-40-patients-biogen-s-alzheimer-s-drug-aduhelm-jama
百健 (Biogen) 的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 的上市經歷了令人頭痛的問題，這主要是由於對其真正的臨床益處以及該藥物如何獲得批准的疑問揮之不去。然而，腦腫脹和出血等副作用的風險也困擾著新藥。
這一消息發布之際，FDA 和 Biogen 正在調查 Aduhelm 是否是最近一項延期試驗死亡的幕後推手。美國食品和藥物管理局本月早些時候披露，她是加拿大的一名 75 歲婦女，被診斷出患有 ARIA 。
安全性數據分解如下：1029 名患者中有 425 名，或 41.3%，在 10 毫克/公斤 Aduhelm 劑量下經歷了 ARIA。 JAMA 分析顯示，其中 14 名患者出現了嚴重病例。ARIA 水腫 (ARIA-E) 或腫脹是匯總數據中最常見的副作用，影響了 362 名患者，約佔 35%。分別在 19.1% 和 14.7% 的患者中觀察到 ARIA 微出血（也稱為微出血）和 ARIA 淺層鐵沉積症（一種緩慢腦出血）。
來源： 2021-11-24
med.sina.com/article_detail_100_1_109043.html
在本次公告中輝瑞表示，根據協議，美國政府已採購1000萬個療程的Paxlovid，總共將支付52.9億美元，對應一個療程為529美元，待監管批准後將在今年年內和2022年完成這份合同的交付。
今年6月，默沙東與美國政府簽訂協議，一旦獲得FDA的緊急使用授權或者正式批准，將向美國政府提供170萬療程的molnupiravir藥物，價值12億美元（約77億人民幣），之後又以總金額22億美元繼續增加至330萬療程。
但公司仍在台灣申請一期臨床 , 或想看看UPPTA的藥代動力學
也許原因之一 , 就是 SNB011 可能也是 SND-51 的本身 或是 兄弟姊妹
TA 在學界或業界可能多將之視為不可成藥 , 因為藥代動力學不佳
現今 , 心悅用自己專利所研發的UPPTA是否能突破這道藩籬 ? 是一個關鍵
假如可以突破 , 那麼TA的種種治療其他疾病的機轉是否也可以拿來評估成藥的可能性 ? 就像友公司的ANQ一樣
今天 , 另外看到一則報導
[ 阿茲海默症治療與預防新方向 ]
www.genetinfo.com/international-news/item/54203.html
提到 PPAR-α 的激活 , 可以刺激星狀細胞破壞beta澱粉樣蛋白 , 減少累積 , 逆轉原本對大腦的傷害 , 改善認知功能
波蘭學者的論文也說
PPAR Alpha 在大腦中的新作用：治療阿茲海海默症和其他神經退行性疾病的有希望的目標
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7162839/
PPAR-α 下調可能會降低抗氧化和抗炎過程，並可能導致 AD 患者腦中脂肪酸轉運、脂質代謝和線粒體功能紊亂的改變。PPAR-α 的特定激活劑可能對改善神經退行性疾病和神經發育障礙的腦細胞代謝和認知功能很重要
而TA的代謝物 GA , 可以激活 PPAR-α
Suppression of abdominal fat and anti-hyperlipidemic potential of Emblica officinalis: Upregulation of PPARs and identification of active moiety
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332218355756?via%3Dihub
... E. officinalis和沒食子酸通過調控PCSK9和leptin基因增加PPAR-α、LDL-R和脂聯素基因的表達
... Treatment with E. officinalis and gallic acid improved Glut-4 and PPAR-γ expression in eWAT
另外 ,我們之前談過TA 和 GA 對AD基因轉殖鼠的口服試驗 , 得到很好的效果 , 似乎是集各種機制所顯示的結果
TA 在本版第 681 篇貼文
GA 在本版第 1052 篇貼文
小的認知或有不足
僅供參考
謝謝大家 !
***
Gcn 5 and PCAF negatively regulate interferon-β production through HAT-independent inhibition of TBK1
utsouthwestern.pure.elsevier.com/en/publications/gcn-5-and-pcaf-negatively-regulate-interferon-%CE%B2-production-throug
病毒感染會觸發先天免疫信號，進而誘導干擾素-β (IFN-β) 的產生以建立先天抗病毒免疫。
Gcn5/PCAF 以獨立於 HAT 和非轉錄的方式抑制多種細胞類型中 IFN-β 的產生和先天抗病毒免疫：通過抑制細胞質中的先天免疫信號激酶 TBK1。因此，我們的結果將 Gcn5 和 PCAF 鑑定為 IFN-β 產生和先天免疫信號傳導的負調節因子。
***
In-vitro acetylation of SARS-CoV and SARS-CoV-2 nucleocapsid proteins by human PCAF and GCN5
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X21005933?via%3Dihub
此前，我們報導了甲型流感病毒的核蛋白 (NPs)和扎伊爾埃博拉病毒在功能上對應於 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白，在細胞內和體外被人類組蛋白乙酰轉移酶(HAT)、P300/CBP 相關因子 (PCAF) 和 GCN5乙酰化，表明這些翻譯後修飾在調節病毒 RNA 聚合酶活性和病毒顆粒出芽方面起著至關重要的作用
在這裡，我們發現 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白在體外被人PCAF和 GCN5乙酰化。LC-MS/MS 分析成功鑑定了乙酰化賴氨酸殘基，表明 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白的乙酰化在 N 蛋白功能的修飾中起重要作用。特別是，K61 的乙酰化可以調節N 蛋白和病毒 RNA 之間的結合親和力。
單寧酸對 HATs 的抑制 --- 組蛋白乙酰轉移酶 (HAT) 是表觀遺傳酶，可將乙酰基團安裝到細胞蛋白質（如組蛋白、轉錄因子、核受體和酶）的賴氨酸殘基上 ( 即乙酰化 )。HAT 已被證明通過組蛋白和非組蛋白的乙酰化在從癌症和炎症性疾病到神經系統的疾病中發揮作用。
***
Tannic acid, a novel histone acetyltransferase inhibitor, prevents non-alcoholic fatty liver disease both in vivo and in vitro model
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347
TA顯著抑制HAT活性。TA和 EGCG對 HAT 抑制的 IC 50值，分別為 8.007 μM 和 15.430 μM，表明 TA 可能顯示出比 EGCG 顯示的強得多的抑制作用。
如在圖1中C中，TA被發現是P300的高效抑制劑乙酰轉移酶活性，IC 50 3.886 μM。在相同條件下，TA 還抑制 CBP 和 pCAF組蛋白乙酰轉移酶活性，IC 50值分別為 4.592 和 5.414 μM，表明 TA 可能是組蛋白乙酰轉移酶的通用抑制劑。
僅供參考
謝謝大家 !
患者服用 Pentarlandir® 需要多長時間才能達到最大療效？
在 II 期研究中，該藥物的給藥時間為 14 天——如果確定降低給藥期是安全有效的，那麼在 III 期研究中這個數字可能會下降。
中研院的研究
人體清除新冠病毒快慢 , 中研院發現與NK細胞有關
2021/11/18 15:22（11/19 09:42 更新）
www.cna.com.tw/news/firstnews/202111180204.aspx
當自然殺手細胞中的DNAM1含量較高，愈快清除新冠病毒 ; 如果是TIGIT含量較高，則不易清除新冠病毒。
論文連結
NK cell receptor and ligand composition influences the clearance of SARS-CoV-2
www.jci.org/articles/view/146408
在從感染中恢復得更快的患者中，表達受體 DNAM1 的 NK 亞群增加
單寧酸的可能作用
***
Post-translational Mechanisms Regulating NK Cell Activating Receptors and Their Ligands in Cancer: Potential Targets for Therapeutic Intervention
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6836727/
而且，包括泛素化和 SUMOylation 在內的共價修飾也有助於負向調節 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達
關於 SUMO 通路，FDA 批准的藥物拓撲替康已被證明會影響多形性膠質母細胞瘤的 SUMO 化 ( SUMOylation )。此外，已發現包括銀杏酸和單寧酸在內的天然化合物通過靶向 SUMO 途徑具有抗癌活性。
***
DNA 損傷反應：調節正常、感染和癌細胞中 NKG2D 和 DNAM-1 配體表達的常見途徑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3882864/
從理論的角度來看，病毒誘導的 DDR ( DNA 損傷反應 ) 激活和隨之而來的激活受體配體的上調可以使受感染的細胞容易被細胞毒性淋巴細胞識別和消除，從而有助於抗病毒反應。在人類中，上調NKG2D和/或DNAM-1配體的確是由幾個病毒觀察到以下感染（例如，HCMV，HCV，EBV，HIV-1）
作為配體上調的對策，HIV-1 以及許多其他病毒已經發展出抑制細胞表面配體表達的能力。對於 HIV-1，這種活性由病毒蛋白 Nef、Vif 和 Vpu 介導，它們下調 NKG2D 配體和/或 PVR，從而降低 HIV 感染細胞對 NK 細胞介導的裂解
事實上，其他幾種病毒（例如，HCMV、KSHV、HCV、HAdV、HHV、HCV）已經進化出下調 NKG2D 和 DNAM-1 配體的能力，這表明激活 NKG2D 介導的 NK 細胞受體和宿主免疫反應DNAM-1 代表了病毒必須規避的嚴重威脅。
***
DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/icb.2013.95
NK 細胞無需任何先前的多克隆擴增即可殺死受感染細胞，因此在限制病毒和細菌感染方面發揮著關鍵作用。最近的一份報告表明，DNAM-1 -/-小鼠需要明顯更長的時間來清除淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒感染，一些研究表明 DNAM-1 在早期感染期間對病毒感染細胞的 NK 細胞識別具有相關作用。
許多病毒已經開發出有效的免疫逃避策略來避免 DNAM-1 識別，這一事實也強調了 DNAM-1 在病毒感染的 NK 細胞控制中的重要性。事實上，最近的研究已經描述了不同病毒蛋白抑制 CD112 和 CD155 細胞表面表達的能力，從而影響 NK 細胞的細胞毒性反應。
***
Small-Molecule Inhibitors Targeting Protein SUMOylation as Novel Anticancer Compounds
molpharm.aspetjournals.org/content/94/2/885.long#ref-54
Tannic acid has been identified as targeting human liver receptor homolog-1 as a general nontoxic SUMOylation inhibitor via cell-based screening .
***
A gene-expression screen identifies a non-toxic sumoylation inhibitor that mimics SUMO-less human LRH-1 in liver
基因表達篩選確定了一種無毒的 sumoylation 抑制劑，可模擬肝臟中無 SUMO 的人 LRH-1
elifesciences.org/articles/9003
A polyphenol, tannic acid (TA) emerged as a potent sumoylation inhibitor in vitro (IC50 = 12.8 µM) and in cells.
由連結上列文章 , 或得到
SUMOylation 會降低 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達
病毒也發展出抑制細胞DNAM-1 配體表面表達 , 來逃避NK 細胞的細胞毒性反應的狙殺
而
單寧酸是potent sumoylation inhibitor , 來維持或增加DNAM-1 配體表面的表達 讓DNAM-1介導的NK 細胞的細胞毒性反應得以發揮功能
這樣可以如中研院的研究 , 更快速地清除病毒嗎 ?
TA 既可以通過靶向 SUMO 途徑 ( 抑制SUMOylation ) 而具有抗癌活性 , 是否能夠以相同機制靶向 SARS-CoV-2 更快速地清除病毒 ???
小的對於其間作用原理的理解或有誤
有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
假如不是
Based on Highly-Purified Isomers of Tannic Acid and Acting as a Dual Protease and TMPRSS2 Inhibitor, Pentarlandir Has Shown Significant Anti-Viral Properties with Minimal Observed Side Effects
這段是依據臨床前的數據還是部分臨床數據的陳述 ?
若這是部分臨床數據的陳述 , 那豈不宣告 Pentarlandir 在人體的反應相當貼心 ?
又
... its investigational oral SARS-CoV-2 (COVID-19) anti-viral drug candidate Pentarlandir® has successfully been in Phase II US-FDA trial for several months and is nearing Phase III in 2022.
If everything goes forward in a positive manner, Pentarlandir® is projected to be widely available worldwide within 12-24 months from November of 2021, while Airnecflu® is projected to be widely available in 2023-2024. Should a major pharmacology company partner with SyneuRx to speed up the clinical development, manufacture and distribution, those times-to-market would be massively reduced.
似乎進行得滿不錯的
再者
臨床網昨天修改的訊息
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=5&B=6&C=merged#StudyPageTop
把原本明示的高低劑量通通刪除 , 這是更改劑量了嗎 ?
但 Primary Completion: December 2021 [Anticipated] 和 Study Completion: March 2022 [Anticipated]
卻沒有修改 , 顯示公司現階段評估有機會在年底前完成嗎 ?
同時
公司將收案的點從原來的 1 處 , 擴增為 11 處 , 可望增加收案的速度
公司收案轉趨積極 , 是否表示公司看到療效和安全性有所突破了嗎 ?
以上為個人觀點
尚請大家閱讀公司的 [ Disclosure Notice ]
僅供參考
謝謝大家 !
www.syneurx.com/#aa
希望這些新藥公司的好消息 , 能帶起市場對新藥公司的重視 , 重現新藥類股的風潮
再來
回顧廖兄阿土博對 SND-13 期中分析的觀點
拋磚引玉 , 僅供批判
liawbf.pixnet.net/blog/post/47981739
提到
SND-13試驗設計以 power > 85% , ES > 0.5 為準 ...
期中分析預計是 348 人一半人數即 174 人 , 都已走完8週雙盲試驗 ...
這應該是小的記憶所及之所依 ?
我的SND13期中分析part1
liawbf.pixnet.net/blog/post/49457759
我的SND13期中分析part2
liawbf.pixnet.net/blog/post/49458803
僅供參考
謝謝大家 !
您好細心!
小的一直以來多憑著記憶 , 除非記不得的事情
今天被您提醒 , 好像記憶中的事情都變了樣
公司期中分析報告真的明示182人進入第二次隨機分配 , 那不就是說公司當初規劃的樣本數是 182 ( 不是小的以為的 146 ) , 這麼一來 , ES大約設在0.449 ( 怪怪的數字 , 而不是 0.45 ; power 設 85% )
還有註記 [ 啟動期中分析的條件：第91位進入第二次隨機分配的受試者完成8週或提前結束治療 ] 和當初記憶所及的預定收案數的一半 ( 174 ) 是不一樣的
到底是依第91位進入第二次隨機分配 ( 如您所言這樣就不知道期中分析時收案收了幾個 ) , 還是收案174人時 , 剛好是第91位進入第二次隨機分配
小的一直以來 , 都認為是後者 , 這樣就相當於多了樣本 , 對統計顯著性有利
若屬於前者 , 似乎不符規劃邏輯 , 因為這樣沒辦法確定總收案數會剛好等於 348
又您提的安慰劑無反應比例的問題 , 期中分析前的比例也只能作為參考 , 畢竟期中分析後的患者反應不會剛好相同
現在小的思緒混雜 , 有待週末再來釐清
僅供參考
謝謝大家 !
心悅SND13的期中分析報告有說明2b/3期的臨床設計,好像就是以182人進入第二次雙盲為解盲標準,在91人進入第二次雙盲的時候進行期中分析,但是如果DSMC建議改為1:2.5的話,又安慰劑組無反應的人為0.7,在不增加人數的情況下,這樣進入第二次雙盲的人為87人,91+87=178人,這樣不是變相增加人數?total所需人數為174+182=356人(原本的設計為348人)?還是另外一個可能就是安慰劑組無反應的人比0.7更高嗎?所以才像是跟您講的一樣,把人數調整為1:2.5,因為心悅的期中分析報告只有指出有91人進入第二次隨機分配,所以我們無法得知是收到幾個人,或許安慰劑組無效比例為0.72,等於第一次期中分析只收了169人,剩下的179人如果以1:2.5又安慰劑組無反應比例為0.72來算的話,這樣剛好可以符合182人,不知道這樣想法是否正確,謝謝.
哈 ! 小弟的統計知識很有限 , 以下的觀點不一定正確 , 還待專家們指導指正
我們用 G*POWER 所跑出來的數據 , 應該是期末分析的最終情況
否則 , 在期中分析時 , 用初次規劃樣本數 146 的一半 73 , 必須要有比較高的 ES , 才可能讓 power 達到 80% , DSMC 卻沒有立即就做出增加樣本數之議 , 或可略知一二
在期中分析用以決定是否增加樣本數的工具 , 在 SND-13 來說 , 是採用 conditional power ≧ 80% 來做為不用增加樣本數的指標
Conditional power (a frequentist concept) is the probability that the final result will be significant, given the data obtained up to the time of the interim look.
因為我們欠缺第一次期中分析的相關數據 , 所以無法獲得 conditional power 是多少
非常謝謝您的想法
您的想法讓小弟想到另外一種可能 , 就是
當初規劃的總樣本數是 146 , 所以 , 期中分析時所預期的樣本數是 73
現今期中分析時的實際樣本數是 91 , 超出所預期的樣本數 73 甚多
所以 DSMC 有入組比例由 1:3 調整為 1:2.5 的建議
但話說回來
這個建議是否就是 DSMC 認為期末分析的樣本數已足夠 , 才有這樣的建議 ?
否則 , 不是樣本數越多對統計分析越有利嗎 ?
為何 DSMC 做如此建議 , 委實傷人腦筋呀 !
有請大家多集思廣益 , 讓這個真相越來越明
僅供參考
謝謝大家!
心悅生醫期中分析的條件是power小於80%就增加收案人數,小弟猜測或許是ES約在0.52左右,在第二次期中分析時,人數為60:60人時,power可以達到80%,在走完348人時,進入第二次雙盲為90:90人,此時power可達93%.不知道這樣想是否合理?謝謝.
這是 Pentarlandir® 對手藥嗎 ?
這是心悅美國公司的官網所揭示吸入形式的新冠藥 Airnecflu®
公司也對新冠藥做了重點介紹
包括
. Pentarlandir® 旨在 PCR 檢測呈陽性的診斷後 96 小時內治療症狀較輕的 COVID-19 患者
. SyneuRx 的臨床前工作表明 Pentarlandir® 可以通過 3 種方式對抗 SARS-CoV-2：
.. 抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶以抑制病毒複製
.. 抑制人體細胞跨膜蛋白酶絲氨酸2（TMPRSS2），阻斷病毒進入人體細胞
.. 提供抗炎作用，對抗可能導致病情惡化的細胞因子風暴
此外 , Pentarlandir® 也提供我們以前所不知的亮點 --- 吃Pentarlandir® 就可能克制雙疫的流行
Pentarlandir® 也被證明可以抑制 H1N1 的複製，因此有望在流感 ( influenza ) 和COVID-19浪潮同時湧現之時 , 成為抗 “ 雙疫大流行 ( twindemic ) ” 的強大工具 .
Pentarlandir® 還是一種 D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制劑，可調節 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體並保護人腦中的神經元。因此，Pentarlandir® 可能會改善常見的 後COVID-19 ( post-COVID-19 ) 狀況，例如抑鬱症和認知能力下降。
請詳參
www.syneurx.com/
現在股票盤跌沒人想要沒關係 , 希望以後一次補償回來
說到這裡
又想對SND-13期中分析的DSMC建議 , 說個幾句
大家覺得DSMC會邏輯不清嗎 ? 不可能呀 !
但卻做了一個怪怪的、不怎麼合乎邏輯的建議
那就是我們以前談過的 --- 還沒決定要不要增加樣本數 , 就率先調低要參與評估藥效的隨機入組人數
萬一以後又要增加樣本數 , 怎麼跟公司交待 ?
正常來說 , 當還沒決定樣本數增加與否之前 , 應不會調整原定隨機入組的比例
畢竟 , 收案需要時間 , 浪費的收案數就等於浪費時間和金錢 !
茲事體大呀 ! DSMC的委員均為學有專精又德高望重的人士 , 決策應該不會這麼輕率 !
除非這個建議裡面有文章 ?
然而文章是甚麼 ?
小的嘗試當一個編劇 , 若編得荒腔走板 , 敬請批評指教 , 謝謝 !
幾天前的貼文 , 讓我們了解
在做統計分析設計時 , 效果量 ( ES ) 並不會受到樣本數的增加而變得更好 , 但 P值 和 power 就會受益於樣本數的增加而有更好的結果
而 P值 和 power 就是兩組會不會呈現顯著差異的判別指標
當用某個新藥以某個劑量試驗某個疾病時 , 平均療效水準 ( 效果量可為代表 )就已不變 , 只是我們還不知道這個數值是多少
在SND-13的臨床裡 , ES是多少 , 也已確定 , 只是這一個數值要等數據出來才會知道
因此 , 小的編劇的立論基礎在於假設 DSMC所看到 SND-13 的ES水準 , 在第一次期中分析的樣本數 ( = 91 )時 , P值 和 power 還不能提供讓兩組差異有安全餘裕的顯著水準
但是 , 在增加 30 個樣本數後 ( 即第二次期中分析的樣本數121 ) , P值 和 power就可能使得兩組差異獲得有安全餘裕的顯著水準
這個邏輯說得通嗎 ? 有請大家來找碴 !
若大家還有想到其他的可能情況 ? 也請記得分享喔 !
倘若真的如小的所假定
透過一些極粗略的模擬數據 , 我們或許可以粗略推論
ES 以在 0.7 ~ 0.75 為可能 ??? ( 以 power ≧ 85% 和 P ≦ 0.01 為基準 ; 若要求的顯著標準更高 , SND-13就會有更高的 ES )
假如ES是在這個水準 , 已超越現存上市藥物的ES , 或有利於授權談判和取得藥證後的銷售 ?
到底這個編出來的劇情會和事實相差多遠 , 或許過些時日 , 二次期中分析就可以知道答案啦 !
很虛幻不真實的猜測 , 請大家一笑置之
謝謝大家 !
Sample size, power and effect size revisited: simplified and practical approaches in pre-clinical, clinical and laboratory studies
重新審視樣本量、檢定力和效果量 , 臨床前、臨床和實驗室研究中的簡化和實用方法
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7745163/
若您不熟 , 建議複習幾個章節
樣本量、檢定力、P值和效果量之間的關係
…
樣本量的計算 ( 公式的部分或可跳過 )
…
臨床研究中的樣本量和檢定力分析
…
Using Effect Size—or Why the P Value Is Not Enough
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444174/
The primary product of a research inquiry is one or more measures of effect size, not P values.
-Jacob Cohen
為什麼P值不夠？
統計顯著性是觀察到的兩組之間的差異是由偶然引起的概率。
對於足夠大的樣本，統計檢驗幾乎總是會顯示出顯著差異，除非沒有任何影響，也就是說，當效果量恰好為零時；然而，非常小的差異，即使顯著，通常也毫無意義。因此，僅報告分析的顯著P值不足以讓讀者完全理解結果。
例如，如果樣本量為 10,000，即使組間的差異小到可以忽略不計，也可能會發現顯著的P值，並且可能無法證明昂貴或耗時的干預 比另一個是合理的。顯著性水平本身並不能預測效果大小。與顯著性檢驗不同，效果量與樣本量無關。另一方面，統計顯著性取決於樣本量和效果量。由於這個原因，P值被認為是混雜的，因為它們依賴於樣本量。有時，統計上顯著的結果僅意味著使用了巨大的樣本量。
另外附帶G*POWER軟體的粗略模擬
SNB-011 在二期 期中分析時
低劑量組樣本數 = 30 ; 安慰劑組樣本數 = 15
在這種樣本數的情況 , 剛好符合 p值=0.05 且power=85% 的最低 ES = 0.97
而在期末分析時 , 低劑量組樣本仍為30 , 安慰劑組樣本數變為 30
在這種樣本數的情況 , 剛好達到顯著水準 ( p值=0.05 且power=85% ) 的最低 ES為0.79
基本上
小的認為 SNB-011在期中分析時 , 要達到p值=0.05 且power=85% 的顯著水準 , 它的最低 ES 必須高達 0.97 , 似乎有些強人所難
然若強勢到達於顯著水準 , 或許有機會比擬Merck 和 Pfizer 的口服藥
兩家大廠目前出爐的數據 , 都是帶有高危因子的患者
假如藥物有療效 , 用藥組比較容易和安慰劑組有顯著的區別 ( 高的 ES )
不同於SNB-011 用在低危的確診患者
低危的族群比較容易受到人體免疫系統自我防禦的影響 , 相對高危者 , 用藥組比較不易和安慰劑組拉開 , 造成較低的 ES
所以嚴格來說 , 高、低危之間的試驗並不適合做比較
或許和輝瑞 PF-07321332 低危族群臨床結果來比較 , 才略具相同基礎
小的曾閱讀一篇關於病毒藥物臨床設計的文章
提示
由於人體免疫系統的影響 , 在確診後 , 越早用藥越能顯示出差別
也就是 在人體適應性免疫 ( adaptive immunity ) 尚未達到成熟前 , 就避開它的干擾 , 比較可以看出藥物的真正效果
再看
日前的第 1454 篇貼文說明 SND-13二次期中分析提早成功結案的可能性 ?
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.05，power=85%的最低ES要求為 0.552 ( 最低要求 )
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.03，power=85%的最低ES要求為 0.59
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.05，power=90%的最低ES要求為 0.60
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.01，power=90%的最低ES要求為 0.72
假如我們樣本數為 120，那麼要達到 p值=0.001，power=90%的最低ES要求為 0.85
ES = 0.552 剛剛好過關
所以 , 理論上來說 ES 大於 0.552 就具備了這個可能
然而
公司有自身的考量 , 過去公司一再強調 , 若期中分析沒增加收案數 , 也要走完收案全程的348 人
小的在想 , 若期中分析有不錯的效果量 ( 比如 0.7 ) , 公司是否還會有這個堅持 ? 繼續增加樣本數 , 並無助於 ES , 只有益於 p 值 和 power
當然 , 好的效果量也不是小的在這裡嚷嚷就有 , 必也要SND-13有真材實料才行
而 0.7 想法的靈感 , 來自於
Cliff大恩德曾在第972 篇 , 有著加成治療（add-on therapy）… 乘著這些藥物被廣泛使用的翅膀 的比喻
還有
公司 SND-13 期中分析的投影片
www.syneurx.com/upload/20200726_syneurx.pdf
P.10 第二代藥物臨床效果量之統合分析 , 羅列各暢銷藥的效果量和年銷售高峰
這個想法最主要還在於 , 有好的療效 ( 高的效果量 ES ) 銷售額就有機會衝高的制式思維
不增加收案數或只能保平安 , 提早成功結案就有助於節省時間、經費和衝高年銷售的可能
請原諒小的做個夢來紓解股價不興的鬱悶
僅供參考
謝謝大家 !
SNB-011 降低病毒載量的再次體外驗證
巴西學者的最新研究
SARS-CoV-2感染期間蛋白質精氨酸化受到調節
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.466971v1.full#F6
我們證明，在 SARS-CoV-2 感染期間，與調節特定精氨酸化蛋白水平相關的 ATE1 酶的表達增加。我們還證實了單寧酸在降低病毒載量以及在感染期間調節 ATE1 水平的潛力。
鑑於先前數據表明精氨酸化與 SARS-CoV-2 感染之間的密切關係，在 Calu-3 細胞中進行了 1μM 單寧酸和 25μM merbromin (MER) 的酶抑制測定（圖 6）. 值得注意的是，在任何處理之前（INF-24h）的感染細胞表現出高於未感染細胞（CTRL）的 ATE1 表達，並且單寧酸和 MER 處理分別在 24 和 72 小時顯著降低了 ATE1 表達，達到在未感染 (CTRL) 時的水平。此外，與 MER（72 小時）相比，單寧酸在更早的時間點（24 小時）抑制了精氨酸化。單寧酸和 MER 能夠降低病毒載量或防止病毒進入細胞 .
僅供參考
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第一次期中分析時，已有 91人進入第二次隨機分配，也就是說樣本數已達 91 人
先前，我們用雙尾 t 檢驗來粗略估計樣本數為 146 人 （ 假定 ES=0.5 , alpha=0.05 , power=85% )
今天，我們以第二次期中分析的樣本數 91 + 30 取 122 為模擬基準來粗估各項數據
當 n=122 , alpha=0.05 時
若 ES=0.55 則 power=85.38% 意即當樣本數為122 時 ，ES = 0.55 恰好及格低空飛過
若 ES=0.6 則 power=90.77%
若 ES=0.7 則 power=96.95%
若 ES=0.8. 則 power=99.23%
又 當 n=122 , power=85% 時
若 ES=0.55 則 p值=0.048
若 ES=0.6 則 p值 = 0.024
若 ES=0.7 則 p值 = 0.0056
若 ES=0.8 則 p值 = 0.001
若 ES=0.9 則 p值 = 0.00015
若 ES=1.0 則 p值 = 0.000019
假如我們樣本數為 122，那麼要達到 p值=0.001，power=90%的最低ES要求為 0.85
以上粗估
僅供參考
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www.fiercepharma.com/pharma/biogen-s-aduhelm-records-one-patient-death-controversial-alzheimer-s-drug-to-blame
醫生們已經對百健（Biogen）有爭議的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 有所保留。現在，報導的死亡可能會引發對其使用的更多懷疑。
根據 FDA 對截至 9 月底收到的病例進行匯總的最新更新，FDA 不良事件報告系統 (FAERS) 報告了一名患者在接受 Aduhelm 治療後死亡。致命病例來自加拿大的一名 75 歲女性，她被診斷出患有腦腫脹和出血，或澱粉樣蛋白相關成像異常 (ARIA)。
百健發現，APOE-4 基因攜帶者中 Aduhelm 的 ARIA 發病率增加。
由於醫生的廣泛抵制，Aduhelm 第三季度的銷售額僅為 300,000 美元，遠低於行業觀察家已經低迷的預期。
最主要的用意可能有三 :
1. 降低病毒載量 , 防止再傳播
2. 避免惡化成重症或死亡
3. 消解症狀
現在 讓我們來複習一下
1.降低病毒載量 , 防止再傳播
SNB-011 降低病毒載量的主要機制為 抑制TMPRSS2阻止病毒進入細胞 及 抑制Mpro阻斷病毒複製
同時 , 抑制這兩種蛋白 ( 酶 ) , 據英國倫敦大學國王學院的研究 ( 第 1354 篇 )
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453488v1.full
TMPRSS2 的表達減弱了 NCOA7 介導的病毒抑制 ( 請參圖3 )
NCOA7 的 IFN 誘導型可以抑制內吞病毒進入 , 並促進內溶酶體囊泡酸化和溶酶體蛋白酶活性。
且
恢復被病毒抑制的由RIG-I活化所誘導的IFN-I ( I 型干擾素 )
可謂雙重好處 , 在初期感染階段 , 讓被病毒抑制的干擾素可以重新對抗病毒
2. 避免惡化成重症或死亡
既然輝瑞的 PF-07321332 可以 以抑制複製的機制防止惡化成重症或死亡
那假如 SNB-011 也可抑制病毒複製 , 應該同理可證
3. 消解症狀
我們在第 1388 篇談到
心悅的 TA 是由 gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說：綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/
表 1 為其傳統用藥症狀的整理
漆樹葉片上的癭 (galls) 富含棓單寧 (gallotannin)（50-70%），一種可水解的單寧。從棓單寧五倍子包括一個中央芯葡萄糖，這是由幾個沒食子酸單元所包圍的，和進一步沒食子酸單元可以通過額外的沒食子酰基殘基縮酚酸鍵合來連接。包含 1 到 14 個沒食子酰殘基的結構由這些過程產生，產生三、四、五、七和九沒食子葡萄糖等 .
Galls : Medicinal use
腹瀉、糖尿病、防腐劑、消炎藥、收斂劑、止血藥、久咳帶血、自汗、尿漏、血痰、燒傷、痔瘡、口腔疾病、發熱、瘧疾、炎症、中毒、瘡、皮膚感染、直腸癌和腸癌
SNB-011試驗的臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀（噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛）、充血或流鼻涕、疲勞（不適）9項由調查員評估和記錄。
美國 CDC :
www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html
任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19：
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉
再加上
本版第1385篇貼文可能抗疲勞? 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
第 1317 篇 TA治療chronic bronchial catarrh ( 慢性支氣管黏膜炎 ) 的單日最大劑量為 585 mg ( 可以和目前的SNB-011的低劑量 564mg (單次)來比較 )
SNB-011 可能可以消解多少症狀 ? 且看臨床結果
僅供參考
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用藥天數越多，用藥服從度就越低，
意思是療程吃藥天數越多，因故(不論有意無意)沒有準時吃藥或根本漏掉一次的發生機會就越高，
而在試驗中的藥，此情形就會影響試驗有效性，
因此，輝瑞5天療程有效性數據很高，SNB-01要比對手高的機會本身就不高，
其次，療程天數也會影響用藥意願，相同效果的話，誰都會選5天療程的。
個人本身就不太贊同公司試驗此大流行藥物，因為競爭者眾，小公司只能在彈性(速度)獲得贏對方的機會。
以公司為例，如果試驗結果不算壞也不算大好，另要考慮要聯合用藥，
是要從II期開始重新做的，而SNB-02還要先看已經落後的SNB-01試驗情形；
雖試驗總花費看似不多，但小公司有一點最要命的，就是人力的投入，
會排擠原有藥物進度，公司就是因此，才發生抓鱉走龜，
SND-13試驗看台灣疫情狀況相對穩定，疫情都一年了才規劃在台灣收案，
結果今年5月中疫情惡化，又延了好幾個月才收到案。
個人很感謝猜想大與廖大、Cliff大等先進分享競爭對手情形、對公司藥物看法與新藥試驗知識，
但如果也有人也分析不利情形，想必也會對大家有些幫助，
畢竟投資決策是多知道、多算到一分，可以少賠一些錢。