期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。
鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。
「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
today.line.me/tw/v2/article/7NOeagl
環球生技的報導
<< Nature>> 牛津800人研究 : 新冠輕症者 腦損及認知衰退仍明顯
2022 年 3 月 8 日
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=46973&page=2&kind=22
在比較兩組時，我們發現了顯著的縱向效應，包括：（i）眶額皮質和海馬旁回的灰質厚度和組織對比度減少更大，(ii) 與初級嗅覺皮層功能相關的區域的組織損傷標誌物發生更大變化，以及 (iii) 大腦整體尺寸更小。受感染的參與者在兩個時間點之間平均還表現出更大的認知下降。重要的是，在排除了 15 例住院病例後，仍然可以看到這些影像學和認知縱向效應。這些主要是邊緣腦成像結果可能是疾病通過嗅覺途徑退行性傳播 ( degenerative spread )、神經炎症事件或由於嗅覺喪失引起的感覺輸入喪失的體內標誌。這種有害影響是否可以部分逆轉，或者這些影響是否會長期持續，仍有待進一步調查。
( 節錄自論文 : www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5 )
關於腦萎縮的知識
www.medicalnewstoday.com/articles/327435
腦萎縮是指腦細胞丟失或腦細胞之間的連接數量減少。
原因
腦萎縮可能是由於創傷性腦損傷 (TBI)或中風造成的損傷。它也可能由於以下原因之一而發生：
.. 腦炎 --- 腦炎是大腦的急性炎症。大多數病例是由病毒感染或免疫系統錯誤地攻擊腦組織引起的。( www.medicalnewstoday.com/articles/168997 )
.. 神經梅毒
.. 艾滋病病毒
治療
.. 感染 : 需要藥物治療導致腦部炎症或萎縮的感染。醫生開抗生素治療細菌感染，開抗病毒藥物治療病毒感染。這些藥物將有助於抵抗感染並緩解症狀。
逆轉腦萎縮的藥物
科學家們目前正致力於開發可以逆轉腦萎縮的藥物。例如，一個2019年研究了失智症藥物多奈哌齊 ( donepezil ) 是否可以逆轉酒精引起的大鼠腦萎縮。
研究人員發現，他們用多奈哌齊治療的大鼠大腦炎症減少，新腦細胞數量增加。然而，目前尚不清楚多奈哌齊是否會對酒精引起的損傷以外的其他原因引起的腦萎縮產生類似的影響。
以前 , 我們也討論過 , 在動物試驗 TA或 GA 可能有治療焦慮和憂鬱的功能
又
由 ” 腦萎縮知識 ” 的思維
我們再來張冠李戴一下
抗SARS-CoV-2 、抗大腦炎症、神經保護、促成腦細胞增生
Pentarlandir®本來是規劃為治療失智症 ( 即 SND-51 ) 的新藥
如今拿來抗SARS-CoV-2
由之前介紹的SND-51口服動物試驗的多篇論文
單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑，可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理
www.jbc.org/article/S0021-9258(20)61173-5/fulltext
Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice.
沒食子酸是一種雙重α/β-分泌酶調節劑，可逆轉認知障礙並補救阿茲海默症小鼠的病理
europepmc.org/article/med/32913125
Gallic acid disruption of Aβ1–42 aggregation rescues cognitive decline of APP/PS1 double transgenic mouse
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30447302/
Gallic Acid, a Methyl 3,4-Dihydroxybenzoate Derivative, Induces Neural Stem Cells to Differentiate and Proliferate
沒食子酸是一種3，4-二羥基苯甲酸甲酯衍生物，誘導神經幹細胞分化和增殖
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.433474v1.full.pdf
TA 或GA 或也兼具抗大腦炎症、神經保護、誘導神經幹細胞分化和增殖
至於能否治療焦慮憂鬱、改善或逆轉新冠病毒引起的腦損及認知衰退? 仍須臨床來證明
不知心悅有沒有這個興趣來做 ? 商機應該不小 ?
公司遲遲未發佈Pentarlandir®臨床訊息
是療效不佳石沉大海 ?
或是
療效足以進入三期 , 等待FDA的核准後再行公佈 ?
還是
療效很棒 , 區區每組30人的樣本數就能達到顯著水準 , 有可能談授權 ?
不然怎麼都沒增資的消息 ?
公司越沒聲音 , 也讓公司股東越來越胡思亂想 、越焦躁
期待公司儘早有好消息公佈
僅供參考
謝謝大家 !
感謝同學的支援 !
Shionogi Files for Approval of S-217622, a Therapeutic Drug for COVID-19, in Japan
www.shionogi.com/global/en/news/2022/2/220225.html
樣本數 428
抗病毒作用
・在兩種劑量下，與安慰劑組相比，S-217622 組在第 4 天（第 3 劑後）在以下各項方面均顯示出顯著差異：
→快速降低病毒滴度（達到主要終點）
→病毒滴度陽性的受試者比例，在 S-217622 治療組中低於 10%，在與安慰劑組相比部分 , 2b期 比 2a期的下降程度更大
臨床症狀改善
・從開始給藥到 120 小時，12 種 COVID-19 症狀總分的時間加權平均變化沒有顯著差異，但它們朝著改善的方向變化（未達到主要終點）( No significant difference )
・在 12 種症狀中，兩種劑量均觀察到在本研究中登記的人群中高度特徵性症狀的呼吸道症狀（鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、呼吸急促）的總分有顯著改善效果 ( significant improvement effect )
安全
・TEAE 和治療相關的 TEAE 與 2a 期部分觀察到的一致，在本次分析時未觀察到新的關注不良事件
僅供參考
謝謝大家 !
一個超好 , 一個超爛 , 跟安慰劑效應有關 ?
超好的 --- > 安慰劑效應很小 , 造就兩組差異很大 , ES很高
超爛的 --- > 安慰劑效應很大 , 造就兩組哥倆好分不開
這跟所招收患者的屬性或存在關聯 ?
2a 期報告 :
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121
CADENCE-BZ 報告 :
jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772735
患者 :
2a 期 : 慢性精神分裂症患者 ( 52 名患者的平均年齡為 37.3（8.8）歲，平均發病年齡為 22.9（6.1）歲 , 仍有殘留症狀 )
CADENCE-BZ : 早期精神病患者 ( 精神病性障礙（精神分裂症、精神分裂樣精神病、妄想性障礙、雙相情感障礙、精神病不另有說明）在過去 2 年內發病，在 2 年內患病期間連續接受抗精神病藥物治療至少 1 個月 )
各項數據比較 :
PANSS 總分
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 87.3 ; 第6週 81.4 ( 改善 6.8 % )
試驗藥組 : 基期 90.3 ; 第6週 71.7 ( 改善 20.6% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 74.7 ; 第6週 61.1 ( 改善 18.2% ); 第12週 56.0 ( 改善 25.0% )
試驗藥組 : 基期 75.9 ; 第6週 62.8 ( 改善 17.3% ); 第12週 57.2 ( 改善 24.6% )
正性分量表
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 20.4 ; 第6週 18.8 ( 改善 7.8 % )
試驗藥組 : 基期 20.6 ; 第6週 15.3 ( 改善 25.7% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 17.6 ; 第6週 14.3 ( 改善 18.8% ); 第12週 12.9 ( 改善 26.7% )
試驗藥組 : 基期 19.1 ; 第6週 13.9 ( 改善 27.2% ); 第12週 12.6 ( 改善 34.0% )
負性分量表
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 24.8 ; 第6週 23.1 ( 改善 6.9 % )
試驗藥組 : 基期 26.1 ; 第6週 20.8 ( 改善 20.3% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 19.1 ; 第6週 16.1 ( 改善 15.7% ); 第12週 15.3 ( 改善 19.9% )
試驗藥組 : 基期 18.2 ; 第6週 17.0 ( 改善 6.60% ); 第12週 16.0 ( 改善 12.1% )
一般精神病理學分量表
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 42.2 ; 第6週 39.6 ( 改善 6.2 % )
試驗藥組 : 基期 43.6 ; 第6週 35.7 ( 改善 18.1% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 38.0 ; 第6週 30.8 ( 改善 18.9% ); 第12週 27.8 ( 改善 26.8% )
試驗藥組 : 基期 38.6 ; 第6週 32.0 ( 改善 17.1% ); 第12週 28.4 ( 改善 26.4% )
CGI ( Clinical Global Impression )
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 4.5 ; 第6週 4.3 ( 改善 4.4 % )
試驗藥組 : 基期 4.6 ; 第6週 3.5 ( 改善 23.9% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 4.1 ; 第6週 3.6 ( 改善 12.2% ); 第12週 3.2 ( 改善 22.0% )
試驗藥組 : 基期 4.3 ; 第6週 3.9 ( 改善 9.30% ); 第12週 3.6 ( 改善 16.3% )
GAF ( Global Assessment of Functioning )
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 41.4 ; 第6週 45.2 ( 改善 9.2 % )
試驗藥組 : 基期 40.6 ; 第6週 51.5 ( 改善 26.8% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 52.0 ; 第6週 59.1 ( 改善 13.7% ); 第12週 63.3 ( 改善 21.7% )
試驗藥組 : 基期 52.7 ; 第6週 57.7 ( 改善 9.49% ); 第12週 61.2 ( 改善 16.1% )
HDRS ( Hamilton Depression Rating Scale )
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 6.3 ; 第6週 5.2 ( 改善 17.5 % )
試驗藥組 : 基期 7.1 ; 第6週 3.8 ( 改善 46.5% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 8.70 ; 第6週 5.3 ( 改善 39.1% ); 第12週 4.6 ( 改善 47.1% )
試驗藥組 : 基期 10.2 ; 第6週 7.9 ( 改善 22.5% ); 第12週 5.3 ( 改善 48.0% )
QOLS ( Quality of Life Scale )
2a 期 :
安慰劑組 : 基期 16.4 ; 第6週 20.8 ( 改善 26.8 % )
試驗藥組 : 基期 15.4 ; 第6週 26.8 ( 改善 74.0% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 18.8 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植
試驗藥組 : 基期 19.6 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植
另外 , 同屬DAAO抑制劑的TAK-831 ( NBI-1065844 , Luvadaxistat ) 二期臨床的主要療效指標 --- 負性症狀未達標
次要療效指標 --- 認知評量則達標 , 導致Neurocrine Biosciences 改弦易轍 , 放棄負性症狀的研究 , 改攻 SZ的認知缺損 --- 重啟二期臨床
這是因為 TAK-831 未如苯甲酸鈉可以刺激多巴胺的產生嗎 ?
1.
D-amino acid oxidase, D-serine and the dopamine system: their interactions and implications for schizophrenia
ora.ox.ac.uk/objects/uuid:de02286f-3e33-4e3e-bc5b-222b62a28ba5/download_file?file_format=pdf&safe_filename=THESIS01&type_of_work=Thesis
J.F.Betts等學者證明，透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後，在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此，通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。
2.
日澳學者的論文
Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia
精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化
Published: 02 December 2019
www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7
利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態，紋狀體有高多巴胺能狀態。
他們的結論是
這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺，而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。
3.
苯甲酸鈉刺激多巴胺的產生，苯甲酸鈉是肉桂的代謝物和食品添加劑
2021 年 4 月 23日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8150256/
帕金森病 (PD) 是人類最重要的神經退行性疾病之一，通過改善黑質緻密部殘留多巴胺能神經元的存活和功能可以實現功能恢復。酪氨酸羥化酶 (TH) 是多巴胺 (DA) 生物合成途徑中的限速酶。
NaB 增加了小鼠 MN9D 多巴胺能神經元細胞中 TH 的 mRNA 和蛋白質表達以產生 DA。因此，口服 NaB 增加了黑質中 TH 的表達，上調了紋狀體 DA，並改善了正常 C57/BL6 和老年 A53T- α -syn 轉基因小鼠紋狀體的運動活動。
我們已經證明，NaB 可以上調 TH 的表達，從而增加多巴胺能神經元中 DA 的產生。由於 NaB 進入中樞神經系統，這些結果表明口服 NaB 可能對早期至中度 PD 患者俱有治療重要性，其中 NaB 可刺激現有神經元產生 DA。
SND-13 的臨床究竟如何表現 ?
希望公司趕快公告來滿足大家的好奇
僅供參考
謝謝大家 !
評論 1（3週前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/o0yi8wr4/release/1
評論 2（3週前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/co5wbndu/release/1
評論 3（5天前）
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/c74zrfbu/release/1
以上三位評論者提出多項專業批評，例如原文所揭露的數據不夠多，當然也包括單寧酸的有效性數據的揭露，所以需要作者補強，他們建議要小心解讀文章裡的有效性數據。
科學，難啊！
在投資人催促臨床數據的揭曉與臨床試驗的進度時，其背後的科學論據的攻防，應該不是投資人所能想像與了解的。
希望真如所想 , 一切都能水到渠成
廖兄對 SND-13 的考前猜題
liawbf.pixnet.net/blog/post/49461293
我們都準備好了嗎 ?
謝謝大家 !
「Protein arginylation is regulated during SARS-CoV-2 infection」（www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/11/04/2021.11.02.466971.full.pdf）
「在SARS-CoV-2感染期間，蛋白質被精氨酸化。」
作者與其他研究小組發現，新冠病毒感染可誘發內質網壓力和未折疊蛋白反應 (Unfolded Protein Response) 路徑的活化。
在溶酶體或蛋白酶體中的一項重要功能是把錯誤折疊或未折疊蛋白質分解掉，這是蛋白質穩定狀態的基本要求之一。感染新冠病毒後這項功能會被破壞而導致不良後果。也就是蛋白質的N端(氮端)精氨酸化後的結果。
在這篇研究中，作者首次展示了 SARS-CoV-2 感染過程中精氨酸化作用的數據；研究了Vero CCL-81和Calu-3細胞在被感染2小時、6小時、12小時、24小時和48小時後的蛋白質精氨酸化的情形。
結合免疫墨跡(immunoblotting)對生體和生體外公開組學數據(public omics data)進行再分析以測量ATE1的濃度和精氨酸化蛋白質，發現在新冠病毒感染期間特別明顯。(ATE1酶：Arginyltransferase1：精氨酸轉移酶1)
作者說，我們證明在 SARS-CoV-2 感染期間，ATE1酶的表達增加，與特定精氨酸化蛋白的調節水準有關。
重點來了：作者在文末提到他們還確認了單寧酸具有降低新冠病毒量（viral load）的潛力，甚至可進一步在感染期間調節ATE1。
(We also confirmed the potential of tannic acid to reduce viral load, and furthermore, to modulate ATE1 levels during infection.)
已有多項細胞培養基的試驗結果都顯示單寧酸具有抑制新冠病毒的潛力，現在就缺人體試驗的數據，但願不是大旱之望雲霓，而是等待水管接通的那一刻起，水到渠成。
心悅COVID-19的次要療效指標 2.從基線到第 28 天的每日 COVID-19 相關症狀嚴重程度評分的變化 [時間範圍：基線到第 28 天]
患者將每天評估一組常見的 COVID-19 相關症狀（參見患者電子日記模板以獲取患者報告結果 (ePRO)），無論他/她在基線時有哪些症狀，因為新症狀可能會出現在基線評量之後。（Likert症狀量表將使用（ePRO 中報告的 24 個項目，每個項目可能被標準化為 0 到 3 分，總分範圍為 0 到 72））
這些COVID-19 相關症狀的 24 個項目 , 希望也包括 long COVID 常見的症狀且延長隨訪時間 ? 來擴大適應症範圍 , 並和競爭對手區隔 , 提高競爭力
以蔡教授的專業和臨床設計經驗 , 應該會有最佳的安排 ?!
預估它的抗COVID-19口服藥物 Paxlovid 的營收將達 220 億美元
抗COVID-19 疫苗 Comirnaty 的營收也將達 320 億美元
s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf
P.4
▪ an anticipated $32 billion of revenue for Comirnaty(1), which includes doses expected to be delivered in fiscal 2022(5) under contracts signed as of late-January 2022; and
▪ an anticipated $22 billion of revenue for Paxlovid, which includes treatment courses expected to be delivered in fiscal 2022(5), primarily relating to supply contracts signed or committed as of late-January 2022.
由於低風險患者在期中分析時的主要療效指標未達標 , 輝瑞決定重啟招募患者 , 增加樣本數 , 顯示其通吃低高風險輕中症市場的企圖
P.13
In December 2021, Pfizer announced results of an interim analysis of the EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients) Phase 2/3 study,… Based on the totality of the data, the independent DMC recommended that the trial continue. Enrollment will be re-opened to increase the study’s sample size and allow for a more complete assessment of these data.
心悅請快加油 !
僅供參考
謝謝大加 !
以色列口服藥(取自Genet觀點)
www.genetinfo.com/international-news/item/55888.html
鹽野義甚至準備申請日本國內早批准使用，而就試驗數與藥效，是很有可能通過的，
(取自Genet觀點，網站整理好的，或許比較容易參考與理解)
www.genetinfo.com/international-news/item/55889.html
文中一開頭就寫：「看看日本公司臨床試驗給的數據，相較台灣就一個簡單公告打發投資人」，
個人覺得，可能也是該一個公告公司引起的此波投機風，是否應謹慎為上，尚且不知。
國內幾個公司的臨床試驗，成果到底在哪？
時間一點一滴流逝，希望公司不要也落於--II期結束後，還得考慮是否續做III期，
或是乾脆就此授權，能拿多少是多少--的窘境。
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220207_3.pdf
僅供參考
謝謝大家 !
比較重要
www.marketscreener.com/quote/stock/SHIONOGI-CO-LTD-6493659/news/Shionogi-Presents-Phase-2-3-Clinical-Trial-Results-Phase-2a-Part-for-the-COVID-19-Therapeutic-Dr-37799018/
這項研究是一項針對日本成年人的隨機、安慰劑對照、雙盲研究，其中評估了這種藥物每天口服一次，持續 5 天的療效和安全性。所提供的信息概述如下。
.抗病毒作用
..與安慰劑相比， S-217622 組在以下各項方面顯示出顯著差異：
..病毒滴度和病毒 RNA 的快速降低
..在第 4 天（第 3次給藥後），與安慰劑組相比，病毒滴度陽性的受試者比例降低了約 60-80%
..與安慰劑組相比，出現 SARS-CoV-2 病毒滴度 陰性的中位時間縮短了 2 天
.臨床症狀改善
..S-217622在 12 個 COVID-19 症狀的總分方面表現出改善的趨勢
..在S-217622 組 中未發現需要住院或類似住院治療的惡化病例
.安全
..沒有觀察到高級別或嚴重的不良事件
..未觀察到導致停藥的不良事件
..幾乎所有的 TEAE 都是輕微的，所有與治療相關的 TEAE 都是輕微的
2a 期約招收 60 人 , 抗病毒作用均達統計顯著 , 可見抗病毒的療效出色
另外
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220131_2.pdf
p.9 ~ p.15
僅供參考
謝謝大家 !
您的問題經試算後 CP值會變大
不過 , 在假設𝜃 = 0時 , 低效果量者(約小於0.4 ) , CP反而變小
若以 𝜃 = 5 來模擬 , 則都呈增加趨勢
茲附上 SND-13 可能落點區域的模擬值
唯CP 均偏高 , 到底 𝜃 應採何值較適當 , 可能要有經驗 , 或採期中分析用藥組的數據 ?
符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )
Zk (Current Test Statistic)
Enter the value of the t-statistic calculated from the data obtained so far. This value may be positive or negative. Usually, the t-statistic ranges between -5 and 5.
𝜃 = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis)
Usually, the values of μ1 and μ2 that were used to plan the study are used here.
由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉！貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )
σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k 𝜃 ES CP1(%) → CP2(%) <<< CP1(%) ( θ = 0 )
49 49 45 46 91 91 14 10 2.725 5 0.571 99.96 → 99.99 <<< 85.11
64 64 45 46 91 91 14 10 2.385 5 0.500 99.53 → 99.83 <<< 68.69
81 81 45 46 91 91 14 10 2.120 5 0.444 97.71 → 98.70 <<< 52.27
100 100 45 46 91 91 14 10 1.908 5 0.400 93.59 → 95.21 <<< 38.71
121 121 45 46 91 91 14 10 1.734 5 0.364 87.10 → 88.61 <<< 28.47
144 144 45 46 91 91 14 10 1.590 5 0.333 78.96 → 79.50 <<< 21.07
49 49 45 46 91 91 15 10 3.407 5 0.714 100.00 → 100.00 <<< 98.41
64 64 45 46 91 91 15 10 2.981 5 0.625 99.93 → 100.00 <<< 92.72
81 81 45 46 91 91 15 10 2.650 5 0.556 99.43 → 99.90 <<< 82.07
100 100 45 46 91 91 15 10 2.385 5 0.500 97.71 → 99.27 <<< 68.69
121 121 45 46 91 91 15 10 2.168 5 0.455 94.11 → 97.19 <<< 55.37
144 144 45 46 91 91 15 10 1.987 5 0.417 88.55 → 92.91 <<< 43.72
169 169 45 46 91 91 15 10 1.834 5 0.385 81.51 → 86.35 <<< 34.24
64 64 45 46 91 91 16 10 3.577 5 0.750 99.99 → 100.00 <<< 99.23
81 81 45 46 91 91 16 10 3.180 5 0.667 99.89 → 100.00 <<< 96.23
100 100 45 46 91 91 16 10 2.862 5 0.600 99.33 → 99.94 <<< 89.65
121 121 45 46 91 91 16 10 2.601 5 0.545 97.71 → 99.55 <<< 79.93
144 144 45 46 91 91 16 10 2.385 5 0.500 94.52 → 98.28 <<< 68.69
169 169 45 46 91 91 16 10 2.201 5 0.462 89.69 → 95.47 <<< 57.50
僅供參考
謝謝大家 !
如果改為下列條件:
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
這樣CP計算起來會差很多嗎?謝謝.
因爲某些數字太小又接近 ，相減後又當分母的結果 ，放大的倍數變得很不真實
因此該表格的CP2值變得超高，有不食人間煙火的味道
大家拿ES和CP1值來對照 ，或許就會得到一些趨勢或結論
基本上還是ES （ 效果量 ）主宰成敗
僅供參考
謝謝大家 ！
公式採用 :
Conditional power of Two-Sample T-Tests
ncss-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/themes/ncss/pdf/Procedures/PASS/Conditional_Power_of_Two-Sample_T-Tests.pdf
符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 73
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 73
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )
由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉！貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )
σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k ES CP1 (%) → CP2 (%)
16 16 45 46 73 73 13 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
25 25 45 46 73 73 13 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
36 36 45 46 73 73 13 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
49 49 45 46 73 73 13 10 2.044 0.429 28.64 → 67.33
64 64 45 46 73 73 13 10 1.789 0.375 18.59 → 42.11
16 16 45 46 73 73 14 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
25 25 45 46 73 73 14 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
36 36 45 46 73 73 14 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
49 49 45 46 73 73 14 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
64 64 45 46 73 73 14 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
81 81 45 46 73 73 14 10 2.120 0.444 32.03 → 73.92
100 100 45 46 73 73 14 10 1.908 0.400 23.00 → 54.10
25 25 45 46 73 73 15 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
36 36 45 46 73 73 15 10 3.975 0.833 97.25 → 100.00
49 49 45 46 73 73 15 10 3.407 0.714 88.26 → 100.00
64 64 45 46 73 73 15 10 2.981 0.625 73.92 → 99.76
81 81 45 46 73 73 15 10 2.650 0.556 58.51 → 97.64
100 100 45 46 73 73 15 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
121 121 45 46 73 73 15 10 2.168 0.455 34.27 → 77.73
144 144 45 46 73 73 15 10 1.987 0.417 26.21 → 61.98
49 49 45 46 73 73 16 10 4.088 0.857 98.05 → 100.00
64 64 45 46 73 73 16 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
81 81 45 46 73 73 16 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
100 100 45 46 73 73 16 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
121 121 45 46 73 73 16 10 2.601 0.545 56.08 → 96.88
144 144 45 46 73 73 16 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
169 169 45 46 73 73 16 10 2.201 0.462 35.87 → 80.18
64 64 45 46 73 73 17 10 4.173 0.875 98.52 → 100.00
81 81 45 46 73 73 17 10 3.710 0.778 94.27 → 100.00
100 100 45 46 73 73 17 10 3.339 0.700 86.46 → 99.99
121 121 45 46 73 73 17 10 3.035 0.636 76.12 → 99.85
144 144 45 46 73 73 17 10 2.782 0.583 64.99 → 98.99
169 169 45 46 73 73 17 10 2.568 0.538 54.38 → 96.23
81 81 45 46 73 73 18 10 4.239 0.889 98.81 → 100.00
100 100 45 46 73 73 18 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
121 121 45 46 73 73 18 10 3.469 0.727 89.76 → 100.00
144 144 45 46 73 73 18 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
169 169 45 46 73 73 18 10 2.935 0.615 71.97 → 99.66
196 196 45 46 73 73 18 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
81 81 45 46 73 73 19 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
100 100 45 46 73 73 19 10 4.292 0.900 99.00 → 100.00
121 121 45 46 73 73 19 10 3.902 0.818 96.61 → 100.00
144 144 45 46 73 73 19 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
169 169 45 46 73 73 19 10 3.302 0.692 85.41 → 99.99
196 196 45 46 73 73 19 10 3.066 0.643 77.34 → 99.88
225 225 45 46 73 73 19 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
100 100 45 46 73 73 20 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
225 225 45 46 73 73 20 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
256 256 45 46 73 73 20 10 2.981 0.625 73.92 →→→ 99.76
conditional power 值的計算或評估 , 各家方式有所不同
這次模擬採用 Jennison and Turnbull (2000) pages 205 to 208 的公式
且 𝜃 值 ( = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis))採保守的 0 來計算
小的雖已盡力了解該公式 , 但也可能做了錯誤的認知
雖也盡力校對 , 但也有可能出錯
有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
附註 :
The changing landscape of interim analyses for efficacy / futility
slideplayer.com/slide/7830817/
www.genetinfo.com/international-news/item/55488.html
www.genetinfo.com/international-news/item/55486.html
16:08 2022/01/13 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20220113004157-260408?ctrack=pc_main_headl_p05&chdtv
11:242022/01/13 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20220113002222-260408?ctrack=pc_main_recmd_p04&chdtv
日本最新研究發現，感染Omicron的患者，在出現症狀的3至6天傳染力達到高峰，此時的病毒量最高
團隊使用稱為qPCR（Real-Time PCR）的核酸檢測方法來測量檢體上的病毒量，發現患者在確診及出現症狀後的3至6天病毒量最高。令人驚訝的是，7至9天病毒量仍維持高點，有些患者甚至在確診後2周仍檢測出高含量的病毒遺傳物質。
由於qPCR核酸檢測法無法確定這些病毒遺傳物質是否仍具傳染力，或是已經是死掉的病毒、或正在死亡的病毒，因此研究人員也同時從這些樣本中培養病毒，最終仍得出類似結論。
唯一不同的是，確診後10天，研究人員已經無法從樣本中培養任何活病毒，強烈表明即便仍能測出病毒遺傳物質，不過沒有任何一位患者在這個階段仍具傳染力。
心悅的Pentarlandir 招募確診後 4 天內的患者 (或為出現症狀的5到6天) , 這時給藥恰在病毒載量高峰期 , 或對患者幫助最大化 ?
一個消息暴起，可能沒隔幾天因狀況越來越明、籌碼換人而暴落，
但暴落看來嚇不倒人，還是很多人接手某消息面的國X，
就敝人來看國X就是個割水餃常用菜的貨色，
生技股是高難度的基本面類股，但花時間讀基本面資訊，
還不如一個記者會+新聞就可使一大群人看好，
不知是輕中重症的哪個面向可申請EUA，
是5個重症收案沒數據就知大好療效？輕中症的百餘人即可免III期？還是大廠已提錢來談？
可以來猜猜看了，本週末國X持股400張以上股東，其總持股百分比剩多少，(上週末該值38.30%)
我猜剩個31%吧。
臨床研究表明 , 內皮功能障礙是long COVID 症狀的關鍵
我們也討論 , 單寧酸是否有治療 long COVID 的潛力
1/5 英國衛報的報導
微凝塊 ( microclots ) 可能是 long COVID 的秘密
然而血管內皮功能障礙和血栓是息息相關的 , 兩者或有異曲同工之妙 ?
( COVID-19 患者的肺內皮功能障礙和血栓併發症 : www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/rcmb.2020-0359PS )
我們首先來看衛報的報導
Could microclots help explain the mystery of long Covid?
www.theguardian.com/commentisfree/2022/jan/05/long-covid-research-microclots
在長期 Covid 患者的血液中，持續存在的微凝塊 ( microclots ) 對身體自身的纖溶過程具有抵抗力。我們發現高水平的各種炎症分子被困在持久性微凝塊中，包括凝血蛋白 ( clotting proteins )，例如纖溶酶原 ( plasminogen )( 附註 : 有可能是記者引述錯誤 , plasminogen 可以形成 plasmin , 是一種抗凝血因子 )、纖維蛋白原 ( fibrinogen ) 和馮維勒布蘭德因子 (VWF)，以及 Alpha-2 抗纖溶酶 ( Alpha-2 antiplasmin ) (一種防止微凝塊分解的分子）。
持續存在的微凝塊和過度活化的血小板（也參與凝血）使凝血和血管病變持續存在，導致細胞無法在組織中獲得足夠的氧氣來維持身體機能（稱為細胞缺氧）。廣泛的缺氧可能是眾多報導的衰弱症狀的核心。
初步結果表明，抗血小板和抗凝方案等治療在長期 Covid 病例中顯示出有希望的結果，前提是對服用這些藥物可能引起的任何出血危險進行仔細的專業監測。
單寧酸對抗血小板和抗凝血的可能功能 ?
***
en.wikipedia.org/wiki/Plasminogen_activator_inhibitor-1
纖溶酶原激活物抑制劑-1（PAI-1）
PAI-1 的升高是血栓形成和動脈粥樣硬化的危險因素
PAI-1主要抑制尿激酶纖溶酶原激活劑（uPA）--- uPA負責裂解纖溶酶原 ( plasminogen ) 而形成纖溶酶 ( plasmin )。PAI-1 通過活性位點結合來抑制 uPA，阻止纖溶酶的形成。PAI 抑制tPA 和 uPA，因此是纖維蛋白溶解 ( fibrinolysis ) 的抑制劑, 纖維蛋白溶解是降解血凝塊的生理過程。
單寧酸表現出強效的 PAI-I 抑制
***
patentimages.storage.googleapis.com/0a/7a/85/ef2bf040e58326/WO2008131047A2.pdf
[00153]
同樣令人驚訝的是，在一些實驗中（圖2中未顯示）單寧酸對於PAI-I的IC50是2.5μM
[00154]
實施例3 —單寧酸抑制PAI-I rPlasminogen活化劑複合物的形成 , 並刺激PAI-I的裂解
[00165]
數據表明，單寧酸在pH值為8.5時具有0.0091μM的IC50（圖4）。IC50 在 pH 6.5和7.5相似，分別為7.36μM和7.15μM（圖4）。因此，通過增加pH值，會提高單寧酸抑制PAI-I的活性。
( 附註 : 正常人血液的酸鹼度保持相對恆定，變動範圍在7.35∼7.45之間 )
所以 , 單寧酸可能可以降解血凝塊
***
哈佛醫學院研究
Inhibition of Protein Disulfide Isomerase ( PDI ) in Thrombosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919268/
血小板和內皮細胞在血管損傷時都會分泌 PDI。分泌的 PDI 似乎可以激活脈管系統中的多種細胞外底物，啟動血栓形成。
***
Tannic Acid Inhibits Protein Disulfide Isomerase ( PDI ), Platelet Activation and Thrombus Formation
單寧酸抑制蛋白質二硫鍵異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase
TA 預處理血小板 , 導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合 顯著降低，從而支持了對多種血小板活化途徑的抑制。支持性地，TA 治療顯著抑制了固定化纖維蛋白原上的血小板擴散。
TA 顯示出抗血小板作用，也可能減少血栓形成。總之，我們的研究結果表明，TA 可抑制 PDI 活性，並可能成為一種新型抗血栓藥物。
***
分子對接輔助篩選顯示單寧酸是一種具有抗血小板和抗血栓形成活性的天然蛋白質二硫化物異構酶 ( PDI ) 抑制劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7753999/
與載體相比，用 50 μmol/L TA 預處理可使凝血酶 (0.05 U/mL) 和 CRP 刺激的血小板聚集分別減少 45% 和 42%（圖 3A,B）。同樣，TA 抑制 2 μg/mL 膠原蛋白刺激的血小板聚集，IC 50為 34.2 μmol/L（圖 3C）。此外，TA 減少了多種激動劑刺激的血小板聚集，包括 SFLLRN、GYPGQV、U46619 和瑞斯托菌素（圖 3D-G)，表明 TA 對血小板聚集的抑制作用並不局限於單一途徑。
沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來改善血管損傷 維持內皮穩態
***
eNOS 在維持內皮穩態中的核心作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4410282/
內皮功能的破壞被認為是動脈粥樣硬化發展和進展的關鍵事件。內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 是細胞功能的中心調節劑，對維持內皮穩態很重要
***
Gallic Acid Attenuates Angiotensin II-Induced Hypertension and Vascular Dysfunction by Inhibiting the Degradation of Endothelial Nitric Oxide Synthase
沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來減輕血管緊張素 II 引起的高血壓和血管功能障礙
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.01121/full
eNOS 衍生的一氧化氮 (NO) 抑制血小板聚集和粘附、血管平滑肌增殖和血管炎症。
動物和臨床前研究表明，eNOS 的基因傳遞可有效抑制血管損傷和促進內皮再生
一項體外發現表明，GA 通過抑制蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性來改善內皮損傷
總的來說，這些數據表明 GA 可能通過抑制免疫蛋白酶體依賴性 eNOS 降解來改善血管損傷，並可能成為治療高血壓的有希望的候選藥物。
Figure 3 Gallic acid (GA) downregulates the degradation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the reduction of nitric oxide (NO) levels in Ang II-treated aortas.
心悅的Pentarlandir 是設計在感染初期使用
這樣的設計是用在COVID-19患者體內還沒受到病毒強列損傷之前
Pentarlandir 抑制病毒繁殖 , 並配合前述的作用
是否可以預防 long COVID 發生? 我們多很想知道
期待在未來臨床的設計 , 也包含 [ 預防long COVID ] 的觀察指標
讓我們看看 UPPTA 到底有多大的能耐 ?
僅供參考
謝謝大家 !
moneyworld.jp/discl-pdf/tdnet/2022010556378301GENERAL.pdf
說明該公司對抗 COVID-19 口服藥物 ( S-217622 )和疫苗的臨床進度
雖然沒有新進度 , 但也代表該公司與外界溝通和問候之意
心悅公司是否也可仿傚 , 每季向外界報告最新的臨床進度 , 藉以建立大眾關係和知名度
僅供參考
謝謝大家 !
大廠II期收案人數較多，都不能不做III期，國X幾乎是一定要III期試驗，
後續不是小廠玩得起的，最好的做法是就此授權，
能拿多少授權金算多少，除比較有利，又賺了名聲，否則，
III期完成應都2023年了，屆時國際通過幾個藥、疫情如何都不知，
且小廠是禁不起重症臨床又III期失敗的。
基本上 , 是無從評論啦 !
希望不是錯估形勢 , 忽略投資人的智慧就好
10 clinical trials to watch in the first half of 2022
www.biopharmadive.com/news/biotech-10-clinical-trials-watch-2022-first-half/616458/
Published Jan. 3, 2022 by Ben Fidler
文章裡雖然沒提及心悅的 SND13 , 但有談到 Karuna Therapeutics的 KarXT
KarXT 是Karuna公司用於發展Acutely Psychotic Hospitalized Adult Patients With Schizophrenia ( 成年急性精神病住院精神分裂症患者 ) 和 阿茲海默症
作者也提到
[ Analysts at Stifel expect the muscarinic drug class to be worth about $4 billion in schizophrenia. ]
Stifel 的分析師預期 KarXT 在精神分裂領域的應用 , 就值 40億美元
Karuna公司1/3/2022總市值 39.21億美元
心悅的 SND11 SND13 適應症有所區隔 ( 慢性患者 ) , 然總市值卻只有 2億美元
這是國情之別? 還是價值之差?
僅供參考
謝謝大家 !
新年期間看了幾篇文章 , 提請大家參考
1. long COVID
***
內皮功能障礙是長期 COVID-19 症狀的關鍵：TUN-EndCOV 研究的結果
2021 年 12 月 27 日在線發布 突尼西亞醫科大學
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710970/
長期的 COVID-19 症狀，特別是胸痛和疲勞，是由於內皮質量指數持續不佳所致。這些發現可以更好地照顧具有長期 COVID-19 症狀的患者。
臨床試驗
Sulodexide in the treatment of patients with long COVID 19 symptoms and endothelial dysfunction: The results of TUN-EndCOV study
2021 Dec 27
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710949/
在 21 天的隨訪中，Sulodexide 組患者表現出較低的長期 COVID 症狀，尤其是胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能 顯著改善相關的神經認知困難（delta EQI 1.26 ± 1.07 vs. 0.22 ± 0.7；P < 10 -3 )。
結論
長期 COVID-19 患者使用Sulodexide 可能是改善胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能障礙相關的神經認知困難的良好干預措施。
***
Sulodexide是一種用於治療腿部慢性靜脈潰瘍的藥物。
抗血栓 、抗炎特性 、內皮保護 、抑制白細胞分泌 MMP，尤其是 MMP-9 的能力而聞名
go.drugbank.com/drugs/DB06271
***
單寧酸抑制蛋白質二硫化物異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase
TA 劑量依賴性地抑制由凝血酶、SFLLRN、GYQGQV、膠原蛋白、CRP、U46619 和瑞斯托菌素誘導的血小板聚集。用 TA 預處理血小板導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合顯著降低，支持對多种血小板活化途徑的抑制。支持性的是，TA 治療顯著抑制了血小板在固定纖維蛋白原上的擴散。
我們在體外和體內血栓形成模型中測試了 TA 的作用。在流動條件下，用 TA 處理抑制了粘附血小板的數量。與載體相比，TA (5mg/kg) 的給藥顯著減少了血栓形成的大小。使用尾部截斷試驗驗證出血風險表明接受 TA 的小鼠的出血時間沒有延長。因此，TA 顯示出抗血小板作用，也可能減少血栓形成。
總之，我們的研究結果表明 TA 抑制 PDI 活性並可能成為一種新型的抗血栓形成劑。
***
單寧酸改善大鼠模型腎熱缺血再灌注後的腎功能恢復
www.mdpi.com/2218-273X/10/3/439/htm
在腎臟活檢中，熱缺血再灌注 3 小時後，氧化應激的發展受到單寧酸的限制，活性氧的產生受到抑制，這可能是通過核因子 erythroid-2 相關因子 2 (NRF2) 激活。在體外，單寧酸及其衍生物限制了細胞毒性和活性氧的產生。分子動力學模擬表明，單寧酸有效地與生物膜相互作用，從而有效抑制脂質氧化。單寧酸還促進缺氧期間內皮細胞的遷移和增殖。
***
單寧酸是植物來源的多酚，可通過增強內皮細胞中KLF2的表達來發揮血管保護作用。
www.x-mol.com/paper/318823
轉錄因子Kruppel樣因子2（KLF2）是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。
增強KLF2的表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。機理研究表明，TA可以部分通過ERK5 / MEF2途徑誘導KLF2表達。功能上，TA通過減少粘附分子VCAM1的表達 , 顯著降低了單核細胞對EC的粘附。
總的來說，我們的結果表明TA是一種有效的KLF2激活劑，並且TA通過KLF2的上調而減輕了內皮的炎症。我們的發現為TA確立的有益心血管作用提供了新的機制，並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化性血管疾病的新型治療靶標。
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Tannic acid modulates fibroblast proliferation and differentiation in response to pro-fibrotic stimuli
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665059/
我們旨在研究單寧酸 (TA) 對成纖維細胞增殖和分化的影響，發現 TA 抑制成纖維細胞分化。TA 還阻止了 TGF-β1 誘導的兩類基因表達的改變，這些基因涉及細胞外基質 (ECM) 蛋白的重塑，即基質金屬蛋白酶 (MMP-2 和 MMP-9) 和金屬蛋白酶的組織抑制劑 (Timp-1和-3）。再者，TA 通過靶向細胞週期蛋白表達抑制 TGF-β1 誘導的細胞增殖並誘導細胞週期停滯在 G0/G1 期。
總之，我們的結果表明 TA 可能是病理性纖維化的潛在治療劑。
2. omicron 的新症狀 --- 盜汗
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出現了“非常奇怪”的 omicron 症狀
www.deseret.com/coronavirus/2021/12/30/22859078/new-strange-omicron-variant-symptom-covid-19-symptoms-night-sweats
英國國家衛生局的醫生 Amir Khan 博士告訴英國報紙“太陽報”，盜汗也已成為 omicron 變體的 COVID-19 症狀。“是那種你可能不得不起床換衣服的盜汗。”
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單寧酸可能也可以治療盜汗
yibian.hopto.org/yao/?yno=517
藥名 : 五倍子 ( 附註 : 單寧酸經由五倍子淬取 )
《本草綱目》：「斂肺降火、化痰飲、止咳嗽、消渴、盜汗、嘔吐、失血、久痢……治眼赤濕爛，消腫毒、喉痹，斂潰瘡金瘡，收脫肛子腸墜下。」
希望UPPTA在體內可以達到治療濃度 --- 發揮療效之所繫
僅供參考
謝謝大家 !
www.nbcnews.com/health/health-news/pfizer-covid-pills-covid-symptoms-may-risky-drugs-rcna9683
One of the two drugs in the antiviral cocktail could cause serious interactions with widely used prescriptions, including statins, blood thinners and some antidepressants.
專家警告說，許多人開出輝瑞或默克的新藥需要醫生和藥劑師仔細監測，抗病毒藥物可能對每個人都不安全。
www.fda.gov/media/155050/download
Table 1 provides listing of clinically significant drug interactions, including contraindicated drugs.
Drugs listed in Table 1 are a guide and not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with PAXLOVID.
P.9 ~ P.15
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Omicron may cause milder disease. A lab study hints at why.
By Nicoletta Lanese published about 13 hours ago
www.livescience.com/omicron-less-severe-disease-early-evidence
早期在實驗室培養皿中對人體細胞進行的研究表明，與其他版本的冠狀病毒相比，SARS-CoV-2 的 omicron 變體在浸潤肺部和從細胞傳播到細胞方面的效率可能較低。omicron 進入肺細胞和類器官的效率不如 delta，而是更類似於武漢 1 號。
事實上，omicron 不太擅長進入肺細胞，並且它在實驗室中導致較少的融合細胞和較低的感染水平，這表明這種新變體可能不會導致太嚴重的肺相關疾病。
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Study Illuminates Possible Link Between COVID-19 and Parkinson’s Disease
Published: Dec 20, 2021 By Gail Dutton
www.biospace.com/article/study-illuminates-possible-link-between-covid-19-and-parkinson-s-disease/
論文 :
DOI：10.1021/acschemneuro.1c00666
第一作者、荷蘭特溫特大學的 Slav A. Semerdzhiev 及其同事通過體外研究表明，SARS-CoV-2 的 N-蛋白與一種稱為 α-突觸核蛋白的神經元蛋白相互作用並加速澱粉樣原纖維的形成，後者是帕金森病的一個顯著特徵。
眾所周知，SARS-CoV-2 病毒除了會引起呼吸道症狀外，還會引起神經系統問題，包括頭痛、“腦霧”和嗅覺喪失。嗅覺喪失也是帕金森病的早期症狀。
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Tannic Acid Inhibits α-Synuclein Amyloid Fibril Formation via Binding to the Monomer N-terminal Domain
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445860v1.full.pdf
α-突觸核蛋白 (αS) 是一種內在無序蛋白 (IDP)，在帕金森病和其他突觸核蛋白病的進展過程中會聚集成澱粉樣原纖維。N 末端結構域（殘基 1-60）現在被認為在聚集的初始成核中起關鍵作用，並且在澱粉樣蛋白播種的單體-原纖維相互作用中起關鍵作用。在這裡，我們報告了 αS 與多酚單寧酸 (TA) 之間的相互作用，其中溶液 NMR、原子力顯微鏡 (AFM) 和 ThT 測定的組合已確定 TA 靶向 αS 的N 末端結構域以依賴於 pH 值的方式抑制澱粉樣原纖維形成( PH 7.4 有效 ; PH 6.0 沒作用 )。( 附註 : 人體血液的酸鹼度為 PH 7.35 ~ PH 7.45 )
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健康1+1
www.youtube.com/watch?v=d9-HWfDC10E
研究彙整：新冠刺突蛋白，有3大危害！可能引發微血栓、引起血管發炎、影響DNA修復？
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SARS-CoV-2 刺突蛋白損害 DNA 損傷修復並抑制體外 V(D)J 重組
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8538446/
我們的研究結果提供了刺突蛋白在體外劫持 DNA 損傷修復機制和適應性免疫機制的證據。
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Depinar, a drug that potentially inhibits the binding and entry of COVID‐19 into host cells based on computer-aided studies
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8216164/
雖然是電腦模擬 , 應也可提供初步的參考
.. Depinar （ FDA 1982核准的注射劑 ， 含氰鈷胺素 ( CYANOCOBALAMIN ) 0.5MG/ML ; 單寧酸 2.3毫克/毫升 ; 醋酸鋅1MG/ML）對RBD結構域具有高綁定親和力。為了進一步證實這些結果，選擇單寧酸-RBD複合物進行動態分子對接，並顯示出高度穩定性。
.. 圖 4.得分最高的藥物單寧酸（A）和氰鈷胺素（B）及其與Covid-19病毒Spike蛋白的refined受體結合域的相互作用。氫鍵顯示為綠色虛線。
.. 我們的研究結果表明Depinar是RBD和ACE2受體相互作用的最佳抑制劑，對接結果顯示Depinar單獨或其成分氰鈷胺素和單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力。
單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力 , 提供了單寧酸在阻止新冠病毒進入宿主細胞的雙重作用 --- 綁定S蛋白的RBD結構域 和 抑制 TMPRSS2
這是否可以防止患者的 long COVID ?
雖然 long COVID 的發病機制 , 科學家仍在努力中
由今天媒體的報導 --- 新冠病毒幾天內就擴散到全身器官 , 有可能造成病毒血症（viremia）或也可能有助於解釋為什麼即使在患有輕度或無症狀急性疾病的人中也可能發生long COVID
小的天真的想法 --- 若越少病毒進入細胞內 , 病毒複製減少 , 病毒在細胞內對機體生理運作的不利影響也降低 , 是否也就可以減降long COVID 發生的機會 ?
也許在Pentarlandir®二期的下半階段 或 三期臨床 , 延長隨訪時間 ( 用ePRO 不麻煩 ) , 來評估Pentarlandir®是否有防止long COVID的效果
若有效果 , 不但紓緩確診者承受long COVID 威脅的壓力 , 也為Pentarlandir®的應用立下寬廣的空間 , 或形成病毒和競爭者的不可逾越
縱然還不知道 long COVID 成因 , 必須勇於嘗試才知效果 , 況且只是增加隨訪時間而已 , 何樂而不為 ?
僅供參考
謝謝大家 !
10:582021/12/27 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20211227001543-260408?ctrack=pc_main_recmd_p18&chdtv
美國最新研究發現，新冠病毒會在幾天內就從患者的呼吸道蔓延至心臟、大腦、甚至幾乎全身的每一個器官系統，並且存在長達數月，研究認為，這或許是出現新冠長期症狀的原因。
研究指出，肺部系統以外的病毒清除（viral clearance）工作效率較差，可能和呼吸道以外的免疫反應較弱有關，研究也認為，病毒清除工作延遲，可能是造成新冠長期症狀的原因。
今天有一個報導 , 可以證明 FDA 的先見之明 --- 三期臨床不能採用病毒載量的多寡
吉利德瑞德西韋顯著降低高危COVID-19患者住院或死亡風險
來源： 生物谷 2021-12-26
med.sina.com/article_detail_103_1_110541.html
在這項隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究中，數據顯示：（1）到第28天，與安慰劑組相比，3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關住院或全因死亡的風險（複合主要終點）降低了87%；（2）到第28天，與安慰劑組相比，3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關就診或全因死亡的風險（複合次要終點）降低了81%。
在2個治療組，鼻咽部SARS-CoV-2病毒載量至第7天時無明顯差異，提示上呼吸道病毒負荷不能可靠預測COVID-19治療結果。
「對無症狀者要如何評估臨床療效？」
S-217622如何在phase III時做出符合FDA的primary endpoint的要求？
明年2022/Q1的時程頂多只是在日本上市而已(Slide 13/72) (www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf)，
它還會另啟全球的計劃（Global Developmental Plan) (Slide 15/72)，到時候會依照美國FDA和歐洲EMA的要求以死亡率(Mortality rate)以及住院率(Hospitalization rate)來作為primary endpoint。
2021年12月24日 下午12:33·
【財訊快報／劉敏夫】外電報導指出，中國製藥商福建廣生堂藥業(300436 CH)發布公告表示，控股子公司福建廣生中霖生物科技將與上海藥明康德合作開發抗新型冠狀病毒口服藥。 廣生堂表示，廣生中霖生物科技與藥明康德就用於新型冠狀病毒感染治療的一類新藥研發項目口服小分子3CL蛋白酶抑制劑簽訂了合作開發合約書。
本次合作開發的3CL蛋白酶抑制劑項目已獲得相當藥效的預選臨床前候選化合物，擁有自主智慧財產權。
開發合約簽署生效後至完成臨床前開發工作提交Pre-IND申請的研發期限預計為四個研發季度。
美國食品暨藥物管理局23日批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19口服藥。（圖取自默沙東集團網頁merck.com）
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www.cna.com.tw/news/firstnews/202112240005.aspx
（中央社華盛頓23日綜合外電報導）美國食品暨藥物管理局（FDA）今天批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19（2019冠狀病毒疾病）口服藥。值此之際，高傳染力的Omicron變異株正讓染疫人數激增。
法新社報導，FDA同意給予默沙東（Merck）口服藥緊急使用授權的前一天，已先放行由輝瑞大藥廠（Pfizer）所研發、類似但更有效的口服藥。
FDA科學家卡瓦佐尼（Patrizia Cavazzoni）表示：「今日授權額外提供一種以口服藥形式對抗COVID-19病毒的治療選項。」
默沙東研發的口服藥須在症狀開始5天內服用。1400名參與者的受試結果顯示，高風險人士在服用默沙東口服藥後，染疫住院和死亡情形可減少3成。
輝瑞口服藥則可使住院和死亡減少幾乎9成。
儘管疫苗與追加劑依然是抗疫最重要工具，專家仍樂見有新的口服治療方式。
目前為止，COVID-19主要治療方式為合成抗體或吉立亞醫藥公司（Gilead Sciences Inc.）的抗病毒藥物瑞德西韋（Remdesivir），須透過輸液方式施用。（譯者：楊昭彥）1101224
默沙東藥物試驗結果不如預期 法國取消5萬份訂單
2021/12/23 10:06:23
中央社 巴黎22日綜合外電報導
法國衛生部長維宏今天表示，默沙東集團（Merck & Co.）的COVID-19抗病毒藥物試驗數據令人失望，法國已經取消5萬份訂單，並希望能在明年1月底前收到輝瑞的抗疫口服藥。
法國先前訂購5萬份默沙東集團與合作夥伴Ridgeback Biotherapeutics合力研發的口服藥「莫納皮拉韋」（molnupiravir）。維宏（Olivier Veran）說，取消訂單不會產生費用。
路透社報導，法國是第一個公開宣布取消默沙東藥物訂單的國家。默沙東集團11月底公布數據，顯示默沙東藥物的防護效果比之前認為的低很多，在針對高風險群的臨床試驗上，住院率與死亡率僅降低約30%。
維宏告訴法國BFM電視台：「最新的研究數據不是很理想。」
默沙東集團發言人說，法國衛生當局本月稍早拒絕核准默沙東藥物，因此法國未依計畫採購。
默沙東表示，公司持續配合歐盟藥品管理局（EMA）審核藥物。默沙東已與超過30國簽下供應或販售藥物的合約，並已出貨給12國。
疫苗是各國政府對抗COVID-19（2019冠狀病毒疾病）的主要武器，但在降低重症高風險群的死亡或住院率上，默沙東與美國輝瑞大藥廠（Pfizer）的實驗藥物仍有望改變局面。
輝瑞的COVID-19口服藥Paxlovid在預防高風險患者的住院與死亡上，有效性達近90%。
維宏說，法國已採購輝瑞藥物，但沒有說明數量。他還說：「法國準備在1月底前取得藥物。」但他也表示，目前尚未決定輝瑞藥物是否能作為非處方藥，讓民眾在藥局購得。
有些資料過於艱深 , 有待努力以初步的理解
至於如何評估無症狀者
rctportal.niph.go.jp/en/detail?trial_id=jRCT2031210350
Primary Outcome :
Phase 2a Part
for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Change from baseline in SARS-CoV-2 viral titer at each time point
Phase 2b/3 Part
For mild/moderate SARS-CoV-2-infected participants:
Time to improvement of COVID-19 symptoms
For asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Proportion of participants with occurrence of COVID-19 symptoms
Common for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants: Time to first confirmation of negative SARS CoV-2 viral titer
一邊臨床一邊討論臨床細節 ? 且病毒載量的三期Primary Outcome並不在FDA的指南中 , 這樣FDA會接受嗎 ?
若沒有FDA的核准 , 該公司所預計 ( 期 ) 的營收---20億美元 , 可否達標 ?
另外
FDA 12/23 也核准了Merck Molnupiravir 給 18 歲以上成年人或染疫高風險族群使用
據 Airfinity 估計，Molnupiravir 明年的全球收入將達到 25 億美元左右
這樣的消息或顯示FDA對不同機制藥物的廣納性 , 即使該藥療效並不出色還有安全疑慮
心悅的Pentarlandir®可能的三重機制 --- 抑制3CLpro , 抑制TMPRSS2 , 抗炎症 ; 還有可能的雙重機能 --- 抗COVID-19及流感
是否會讓Pentarlandir®在人體有亮眼的療效 ? 我們都等著看
畢竟 , 療效和安全才是藥物能否獲得青睞的所繫
心悅加油了 !
僅供參考
謝謝大家 !
2021/07/27 trpma.org.tw/cmn/news/news_4566
2021/11/23 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/
Phase I收案新聞:
2021/07/26 www.shionogi.com/global/en/news/2021/07/e-210726.html
Phase II/III開始收案新聞:
2021/09/28 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/
2021/10/21 WHO virtual conference: www.shionogi.com/us/en/news/2021/10/shionogi-presents-the-results-of-covid-19-therapeutic-agent-at-isirv-who-virtual-conference.html
S-217622技術資料: 在前15頁；注意slide 8/72有培養皿中針對各突變株的EC50；連疫苗(S-268019)都在研發中。
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
S-217622結構式: www.pirika.com/wp/en/archives/999
給懂日文的人看: twitter.com/matsushima_y/status/1456091121147252741
blog.knak.jp/2021/07/covid-19-13.html
好奇:
對無症狀者要如何評估臨床療效？
或許它只想被用於日本市場，不管美國FDA規定？
www.syneurx.com/?spredirect=1
⋯
I expect PantarlandirR will be one of the major therapeutic class, protease inhibitor, for coronal virus infections now and in the future.
~ Emil Tsai, MD, PhD, CEO of SyneuRx ~
而
輝瑞的 Paxlovid 和 鹽野義 ( Shionogi ) 的 S-217622 都屬於3CL-蛋白酶抑制劑
我們就來探討它們是否也能夠抗流感 ?
相較於流感是流行性感冒病毒所導致的感染，而一般感冒的病原則包括了兩百多種病毒，包括鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒等等
( 簡介「流行性感冒」www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/10501/13.htm )
又由
Influenza A Virus Cell Entry, Replication, Virion Assembly and Movement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6062596/
A、B兩型都具有宿主衍生的脂質膜，稱為包膜，其表面裝飾有病毒膜蛋白 HA ( 血凝素 )、NA ( 神經胺酸酶 )，以及較小程度上的基質2 (M2) 蛋白。包膜下方由基質1 (M1) 蛋白支撐 .
對抗 IAV 的一個重大挑戰是表面抗原（HA 和 NA）響應來自宿主免疫系統的壓力不斷進化，這被稱為抗原漂移和抗原轉移。抗原漂移在循環季節性 IAV 中最為明顯 。
vRNA 的複製
在細胞核內，異源三聚體病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 ( heterotrimeric viral RNA-dependent RNA polymerase ) 執行 vRNA 的轉錄和複製。流感基因組的複製包括兩個步驟：互補 RNA (cRNA) 的轉錄，然後使用 cRNA 作為模板轉錄新的 vRNA 拷貝。
再者
流感病毒及其治療藥物簡介
jtp.taiwan-pharma.org.tw/144/011.html
流感藥物 MOA :
.. M2蛋白抑制劑
.. 神經胺酸酶抑制劑 ( 如 克流感 )
.. 病毒RdRp 選擇性抑制劑
.. 帽依賴型核酸內切酶抑制劑
流感以heterotrimeric viral RdRp 來執行 vRNA 的轉錄和複製 , 或不靠 3CL蛋白酶
因此
3CL蛋白酶抑制劑或無法抑制流感病毒的複製
由現行藥物的 MOA 或可略知 , 3CL蛋白酶抑制劑並未入列
所以
我們是不是可以推斷 Paxlovid 和 S-217622 或無法抗流感 ?
而只有 Pentarlandir® 可能可以同時抑制新冠和流感 ?
不過
鹽野義有一檔 2018 上市的流感藥物 ( 授權 Roche ) --- 帽依賴型核酸內切酶抑制劑 Xofluza ( 紓伏效 )
Xofluza 的作用是抑制病毒RNA複製，整個病程只需要“服用一次”就能有效緩解流感症狀，比起傳統的克流感需要連續五天服用藥物，大大縮短了療程。
目前紓伏效 Xofluza的價格為每顆藥800~900元（各地區與醫療機構不同，在美國一顆Xofluza的價格為150美金，約4,200元台幣），一次服用兩顆即可完成療程。
但Xofluza對特殊變體具有耐藥性
en.wikipedia.org/wiki/Baloxavir_marboxil
在 II 期試驗中 2.2% 的 baloxavir ( Xofluza ) 的接受者和 III 期試驗中約 10% 的 baloxavir 接受者中，由於聚合酶蛋白的變體顯示異亮氨酸 38 的取代，特別是 I38T、I38M 或 I38F 突變 , 對該藥具有耐藥性。
雙重功能對於心悅 Pentarlandir® 來說是一種競爭優勢 , 當然前提是必須臨床成功 、療效亮眼
心悅請加油 !
僅供參考
謝謝大家 !
鹽野義製藥 ( Shionogi ) 的 S-217622 也同屬3CL-蛋白酶抑制劑 , 每天口服一次，共五天
該公司所發佈的訊息
SHIONOGI & CO., LTD. R&D Day September 29, 2021
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
不過 , 很奇怪的是
到現在為止 , 不知甚麼原因 , S-217622在美國臨床網卻還未見登錄 , 是不是比速度的臨床在自家場子比較順心不受干擾 ?
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=S-217622&cntry=&state=&city=&dist=
No Studies found for: S-217622
S-217622 的收案速度比PAXLOVID還快 , 年中還在臨床一期 , 該公司預計明年初就可完成 2b+3
心悅的收案速度應該要加油了 !
僅供參考
謝謝大家 !
news.ltn.com.tw/news/world/breakingnews/3776046
中央社 2021.12.23
ctee.com.tw/news/global/569784.html
路透社報導，FDA批准輝瑞生產的COVID-19（2019冠狀病毒疾病）口服抗病毒藥物Paxlovid，可用於在家治療高危險成人病患，以及12歲以上兒童。
但FDA強調，這個口服藥應該作為輔助，而非取代疫苗，疫苗仍是抗疫的首要手段。
***
根據Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME)的模型推估 , 未來三個月 , 全球將有30億人口感染 Omicron
twitter.com/IHME_UW
這似乎提早預示 , 若Pentarlandir®能順利成功進入三期臨床 , 可能會是第一個以Omicron患者為主體的口服3CL抑制劑的大型臨床
這會是挑戰 , 也是機會
挑戰當然是3CL抑制劑能否戰勝Omicron變種 ?
機會可能就是第一個接受以Omicron患者為主體挑戰的藥物 ?
現在的PAXLOVID™沒有 ; S-217622 也不曾
假若Pentarlandir®能夠順利通過Omicron的臨床考驗 , 或在未來以Omicron為主病毒株的疫情中佔先 ?
推測之語 , 或離事實甚遠
僅供參考
謝謝大家 !
Omicron Variant 在德克薩斯州北部激增，但住院率保持不變
作者：斯科特·戈登 • 發表於 3 小時前 • 47 分鐘前更新
www.nbcdfw.com/news/local/omicron-variant-surges-across-north-texas-but-hospitalizations-remain-flat/2843901/
專家說，Omicron 已經占德克薩斯州新病例的 94%。
但數據好壞參半。北德克薩斯州的住院率保持不變，COVID 患者平均佔病床的 5% 左右。
這遠遠低於今年夏天和去年冬天的高峰。
與A型流感病毒共感染增強了 SARS-CoV-2 的傳染性
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7890106/
我們發現 IAV ( A型流感病毒 ) 預感染顯著促進了 SARS-CoV-2 在多種細胞類型中的感染性。值得注意的是，在體內，在同時感染 IAV 的小鼠中觀察到 SARS-CoV-2 病毒載量增加和更嚴重的肺損傷。此外，在其他幾種呼吸道病毒中未觀察到 SARS-CoV-2 感染性的這種增強，這可能是由於 IAV 具有提高 ACE2 表達的獨特特徵。該研究表明，IAV具有加重SARS-CoV-2感染的獨特能力，因此在COVID-19大流行期間預防IAV感染具有重要意義。
寄希望於 Pentarlandir® 的雙重功能 --- 抗 IAV 和 COVID-19 , 能在人體實現
僅供參考
謝謝大家!
廖兄阿土博的跨時代鉅著 --- 未竟之書
PART1-NMDA篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889064
PART2-SyneuRx篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889072
PART3-番外篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889080
逾40萬言 , 重新認識心悅 , 就從現在開始
感謝廖兄阿土博多年心血結晶無償分享大家
我們也寄希望於心悅
當心悅研發新藥成功之時 , 本書就是最佳的見證
謝謝廖兄
謝謝大家 !