期許版上諸賢，以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討，與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔，也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」，讓各版屬性更明確，以便版友讀取。
鑑於可能對中樞神經系統（CNS）運作感到陌生，建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說，建議先參考以下資料。
「liaw6575」：「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」：（原址已關閉；但網址保留在此不刪除，是為了感謝老史大大曾經無私的付出。）「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
所以剛下來的股票一開始掛單不會太熱絡，這屬正常現象，一段時間後知道有管道可交易就會慢慢熱絡了，
舉例像...力晶、太電、能元(現改名台泥循環)、經緯航太、有成精密...都是如此，
有些股票甚至後來也重新再度上興櫃了，如力晶積成電子、新應材...都是，
唯一差別在於未上市的股票屬買賣雙方自行議價機制，另外交割股票時需要自行跑一趟券商的集保櫃台作辦理，
一般未上市股票是紙本股票，但下興櫃的股票股數存放在自己的集保戶頭內，所以轉讓時得跑券商作375表格(私人間轉讓)，
如後續交割有透過鑫雅，這流程他們會教你，其實不難，就是本人要跑券商較花時間而已，
所以不用過度擔心，除非公司真的倒了，否則股票不會無端消失，都可正常買賣，價位問題罷了~
有出現訊息。可以看到掛單畫面。
應該掛單後，看有沒有人跟妳連絡了。
打電話跟妳連絡。
如果是，今天這麼好賣怎麼忘記賣了？
又如果妳明天掛單，很快就被買走了，那收的人為何不怕？
明天停止買賣，照理說股價是不是沒人要，
股價應該只剩個位數收盤才對啊？
為何今天漲30幾％？
反向思考看看，當然這沒有保證什麼？
我個人是套牢快500萬沒跑啦！
供您參考……責任自負。
如果再次上興櫃應該不會這麼慘了。
至於買賣的話就到該個股的掛單頁面去，同樣可以掛買掛賣，投資人彼此間再自行談價，
後續交割可委託必富推薦的鑫雅物流辦理，挺安全，自己使用過的經驗，供參考囉~
網頁開不了，就搜尋必富網的未上市股票，就有報價了，明天應該也會有報價資訊。
明天可以看這裡的報價，要買賣應該可以委託妳的營業員幫妳尋問買方？
若屬實，還需要多久？
先澄清這70人是進入第二階段的實質「參與臨床試驗隨機分配」的人數（實驗組+對照組），不是參加第一階段的「篩檢」人數，也就是要從篩檢的人數扣掉含有安慰劑效應的人數後的70人。
收案進度：
2017/5/11：第1人進入第二階段的隨機分配。
2020/6/26：約91人；第一次期中分析。
2022/8/24：約121人；第二次期中分析。
收案速度：
2017-2020：90人/37個月。影響因素：收案地點多寡、在歐美的知名度、資金。
2020-2022：30位/26個月；影響因素：新冠疫情、台灣加入收案地點、資金分配（SNB01分走一杯羹）。
現在需要再增加70人的話，估計要再花多少時間？
約4-4.5年？或4.5-5年？
再加上缺資金的影響（增資能成功嗎？成功後能撐幾個月？何時可恢復繼續收新案？SNB01還要繼續做下去嗎？），
再加上「如果」還要一個SND12或另外一個三期的試驗的結果來一起考慮能不能申請藥證？
這樣還要多久？
散戶要怎麼增資，
不是要收到繳款單
才能去銀行繳款？
就這樣被莫名其妙的搞到破產。
我永遠會記得你們股東會上說過的
不二價200元。
驕傲自大的蔡董事長謝謝您。
夢該醒了，人生有多少個半輩子？
建議公司現增尋找特定人的思考方向
請大咖特定人吃下全部24元的現增
外加1萬2000張的私募 10元 , 以補償現增的價差
或許私募的張數和價格可以彈性調配
是否可行 ? 有請公司高層思考決策
謝謝大家 !
但是可不可以不要再搬出科學麵或是專利出來說嘴? 賣掉了嗎?
還說不要心急咧! 眼前就要沒錢了,誰最急? 主辦券商急嗎? FDA急嗎? 搞清楚狀況好嗎? 最急的是股東!
這幾年每次股東會完, 敝人就像是狗吠火車一樣, 不斷強調管理經營的盲點, 要不要去翻舊文? 在下講過多少遍資金成本, 執行效率.... 拜託一下好嗎? 經營公司不是經營LAB, 管實驗室頂多寫寫報告交差, 跟股東拿錢是要對股東負責的啊!
作為股東, 我們真的不需要拿香跟著拜, 好好做股東該做的事情, 監督公司才是正道....
曾經股價200多耶.新藥股水好深
不懂新藥也不是相關背景完全不敢碰
建議若對新藥有愛就買美股生技ETF或基金
但是用錯了，一樣可以殺人……
怪自己買了這顆毒藥！
我自作孽活該，心悅的經營者，
您們摸摸自己的良心，
您們對得起投資您們的股東嗎？
大家盡是悲觀 , 我們就以最壞情況來估量
假如心悅倒閉破產清算
心悅的負債 , 依111第二季負債表只有 46,785 千元新台幣
然而心悅的資產
多個適應症的美國FDA臨床藥物 , 且有的已進入三期
多個具有專利的臨床前化合物
最近蔡董獲美國國家發明家院士榮銜
是否也暗示著心悅專利所連結的新藥 , 若發展成功可能對社會貢獻的價值肯定
外交部也發文祝賀
www.roc-taiwan.org/uslax/post/33778.html
能不能依Karuna 的市值或者過去精神神經藥物授權的價碼來參考估量
到底心悅值不值這個價 ?
蔡董應該沒私心 , 而且要不心急 , 好好談
這樣的說法 , 請教大家有沒有盲點和一廂情願 ?
僅供參考 !
謝謝大家 !
大股東應帶頭認吧
公司預估的現金流量 , 到112年1 月底尚餘千萬台幣
現在我們很怕現金增資認購不足 , 形成資金募集失敗
今天找了一下午的法規 , 找到一條救生圈 ?
就是經濟部商工行政法規 , 對於 [ 公司法 ] 第276條的函釋
gcis.nat.gov.tw/elaw/lawDtlAction.do?method=lawToCons&pk=19&art=276&dash=0
法規名稱：
公司法
法規文號：
中華民國110年12月29日華總一經字第11000115851號
發布日期：
110年12月29日
（催告與撤回認股）
第276條
發行新股超過股款繳納期限，而仍有未經認購或已認購而撤回或未繳股款者，其已認購而繳款之股東，得定一個月以上之期限，催告公司使認購足額並繳足股款；逾期不能完成時，得撤回認股，由公司返回其股款，並加給法定利息。
有行為之董事，對於因前項情事所致公司之損害，應負連帶賠償責任。
函釋內容：
________________________________________
△認股繳款股東之退款要件
依公司法第276條第1項規定：「發行新股超過股款繳納期限，而仍有未經認購或已認購而撤回或未繳股款者，其已認購而繳款之股東，得定1個月以上之期限，催告公司使認購足額並繳足股款；逾期不能完成時，得撤回認股，由公司返回其股款，並加給法定利息。」準此，具體個案如符合上開規定之要件，已認購而繳款之股東，自得撤回認股，要求退回股款。公司退回股款，公司法尚無規定應經股東會或董事會決議。至經理人可否應股東要求逕自退回股款一節，允屬公司自治事項，依公司內部程序辦理。惟具體個案，仍宜由法院本其確信之法律見解，審酌裁判。
（經濟部94年4月4日經商字第09402039170號函）
△公司辦理增資發行新股變更登記疑義
一、按公司法第276條第1項規定：「發行新股超過股款繳納期限，而仍有未經認購或已認購而撤回或未繳股款者，其已認購而繳款之股東，得定1個月以上之期限，催告公司使認購足額並繳足股款；逾期不能完 成時，得撤回認股，由公司返回其股款，並加給法定利息。」準此，具體個案如符合上開規定之要件，已認購而繳款之股東，自得撤回認股，要求退回股款（本部94年4月4日經商字第09402039170號函釋參照）。合先敘明。
二、次按公司法第266條規定，公司辦理發行新股係屬董事會之職權，應明確訂明發行新股金額、股數等。倘公司發行新股認繳不足致無法於增資基準日完成者，亦得召開董事會決議修正發行新股數額及增資基準日，以實際已認購繳款之金額辦理，於法尚無不可。
（經濟部105年1月28日經商字第10502005270號函）
請大家把重點放在
“ 二、次按公司法第266條規定，公司辦理發行新股係屬董事會之職權，應明確訂明發行新股金額、股數等。倘公司發行新股認繳不足致無法於增資基準日完成者，亦得召開董事會決議修正發行新股數額及增資基準日，以實際已認購繳款之金額辦理，於法尚無不可。”
也就是說
若認購不足時 , 公司董事會 “得召開董事會決議修正發行新股數額及增資基準日，以實際已認購繳款之金額辦理…”
所以請有認購資格的股東們踴躍認股 , 至少讓公司達到一個可資延續運作的金額
同時請公司在資金規劃時 , 應提早募資作業 , 不要讓公司有資金斷炊的風險
謝謝大家 !
111年上半年營業費用支出為1.63億
而111年上半年帳上現金只剩約1.5億
換言之，到本月公司的現金就燒完，連發薪水都有問題呢？
有無了解的先進，可以解惑一下？
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今天有公告，大家有何看法
謝謝 Cliff大恩德的解說和開釋
讓大家對於公司的產品線有更深的認識
感謝您 ! !
2018/09/10新聞稿：「除了SND, SNG, SNA，心悅生醫SNS系列產品獲中華民國、美國專利核准」
2018/12/31重訊：董事會決議提請股東會授權與SyneuRx Neuroscience簽訂專利權授權契約
2019/02/27重訊：股東臨時會決議授權董事會與SyneuRx Neuroscience簽訂專利權授權案
2019/03/18重訊：董事會決議與SyneuRx Neuroscience簽訂專利權授權合約案
2020/12/23重訊：董事會決議解除與SyneuRx Neuroscience的專利權授權合約
在2018/09/10新聞稿中提到：
「心悅生醫(6575 TT)今天宣布其SNS系列產品日前分獲中華民國經濟部智慧財產局、美國專利商標局之專利核准通知，專利名稱為「用以治療中樞神經系統疾病之包含苯甲酸鹽化合物及鞣酸的組合物」(Compositions Containing Benzoate Compound and Tannic Acid for Treating Central Nervous System Disorders)，本發明係提供一種組合物，以及該組合物用於治療中樞神經系統疾病的用途。
中樞神經系統疾病相當複雜而不易理解，逾半世紀以來精神疾病藥物開發多侷限在單胺神經傳導，致使該領域藥物療效仍未臻理想；病人往往需要同時服用多種藥物，且經常因為藥效不佳與不良反應而替換藥物，這些均嚴重降低用藥遵從性，增加疾病復發或惡化的風險。心悅生醫除了持續從上位根源性的NMDA機轉開發廣效的創新治療外，另發現SND5具有增強SND1的效果，即同時施予低劑量的SND1與SND5便可達到或超越高劑量SND1的效果，遂著手研發既有中樞神經藥物與SND1、SND5進行組合的可行性。
SNS系列產品屬於新分子實體 (New Molecular Entities)，透過我們獨有的技術改善藥物結構、組合，而更有利於藥物的吸收及療效，此明顯別於一般學名藥，稱之為超級學名藥(Supergenerics; Hybrid Generics)。心悅一直認為，舊有藥物猶如僅為病人裝置了單輪，行不穩亦走不遠，是故心悅致力為病人創造另一個輪子(Invent the Other Wheel)，………(以下略)」
從上面這段新聞稿內容來看，Supergenerics已不是遙遠的新發明，只是一個公司新設的新名詞，所連結的專利就是2018/02/08美國專利機構公布的US 20180036267「Compositions Containing Benzoate Compound and Tannic Acid for Treating Central Nervous System Disorders」，與昨日貼文註1的「2018/10/23-心悅美國專利：US 10,105,378 B2」有相當程度的相關性（註1的專利內容更詳細），也就是說，這個「Supergenerics」早就是SND13的內涵，只是到了2018/12/31套上Supergenerics之名授權給「SyneuRx Neuroscience」，而現在SyneuRx Neuroscience已……
「心悅是否已練就 [ 超級學名藥 ] 的製備且完成動物的試驗 ?」
昨日貼文註1的「2018/10/23-心悅美國專利：US 10,105,378 B2」，整份專利內容都在討論小鼠實驗的結果，而且該藥已應用在SND13進行phase II/III臨床試驗，該試驗已於2022/08/24完成第二次期中分析，且公告重訊：安全監測委員會建議，繼續進行臨床試驗，不做任何調整人數。……
根據網路查到的單寧酸-增益方法的美國專利文件（註1）得知，由鹽膚木（Rhus Chinesis品種較佳）產生的五倍子（角倍優於肚倍；3-4公分大小為佳）以含有五個galloyl moieties（5G）以上者在小鼠實驗中展現較佳的DAAO抑制能力，且galloyl moieties含量越高，抑制DAAO效果越好（IC50越低）。所以在製備單寧酸的過程中會先去掉4G 的成分，然後經過磨粉過濾成細粉狀，再經過溶劑溶解。這溶劑會是丙酮或2-丁酮或乙酸乙酯或乙醇（酒精）等；不同的溶劑使用會產出不同純度造成不同的IC50。接下來要經過兩道萃取手續提高純度。第一道碳酸鉀/木炭/硫酸鎂；第二道經過丙酮/己烷成為液態。再經過丙酮/二氯甲烷後成為固態，然後再漿泥化……成為高純度的單寧酸（1-4G含量低於2%）。
為何要經過這兩道萃取手續？因為小鼠實驗顯示去除4G成分及經過第二道萃取後產物具有較佳(低)的DAAO IC50值。
未來方向：走中藥？保健食品？
可是現在把這樣萃取後的原料用於SNB01，這樣的萃取所用方法、所得成分能否符合中藥法規的要求？（註2）保健食品呢？（註3）
走西藥？
SNB01二期臨床試驗的設計是以受試者服用藥物後體內病毒量變化作為主要臨床指標，在受試的第3、7、10&14天都會採檢驗病毒量（quantification of the viral genome）；但在解盲的多次重訊中均未提及這項數據，以四次重訊發布的風格來猜測，這一項指標應該是盡墨，否則早就公布了。如果此推論成真，那SNB01的MOA（mechanism of action）怎麼辦？劑量有沒有問題？還有，萃取問題未來若進入三期後CMC的問題怎解？（批批產品的純度無法一致）
最重要的是，從一項國內自今年五月底開始的七百多位新冠病毒輕症確診者線上照護經驗來看，看不到輕症者特別用藥的市場。輕症確診者只需服用跟一般感冒用藥幾乎相同的症狀緩解藥物，再加上五至七天的休息隔離，便能順利回到工作崗位。七百多位輕症確診者當中僅有一位80歲具有三高及慢性腎病的長者需住院進一步加強照顧，其餘的患者服用類似感冒藥的處方後，快則在發病4天後，慢則在發病8-9天後就快篩轉陰了，頂多有些人在發病2-4天內可能會經歷幾天喉嚨很痛的困擾，那就再加上一瓶喉嚨噴劑就可搞定（註4）。台灣民眾算是比較願意服藥的也不過如此，其他歐美地區更看不出續作三期的輕症者用藥市場在哪裡？
SND13
單寧酸的成分還被用於SND13當賦形劑（藥用輔料），但事實上是希望它能增加療效，現在有點擔心它會不會如願地發揮加成的療效？
另外2022/10/20美國FDA據說因為2021/7月核准治療阿茲海默新藥Aduhelm（aducanumab）所帶來的爭議（註5）而發布了「臨床試驗中的多重終點—企業指引」（Multiple endpoints in clinical trials –guidance for industry），這對未來SND13做完二/三期臨床試驗後能否直接申請到藥證會發生影響。蔡董已在2022/10/25的說明會上被動地回答了這項股東的提問，一來到時候要看試驗數據夠不夠好；二來保險起見最好再加上另一個臨床試驗數據以防萬一(加快SND12收案進度？或另外重起一個新的SND13臨床試驗比較快？)。
SND12、SND13：single primary endpoint
SNG12：co-primary endpoints（depression & suicide prevention）
以下節譯：「Multiple endpoints in clinical trials –guidance for industry」（www.fda.gov/files/drugs/published/Multiple-Endpoints-in-Clinical-Trials-Guidance-for-Industry.pdf ）
「臨床試驗中的多重終點—企業指引
概論：
在一個臨床試驗中分析不只一個的臨床終點（多於一個臨床終點）時，若未對多重性（multiplicity）做出調整的話，可能會增加（由這一個或多於一個終點所導引出的）錯誤藥效結論的機會。
一般而言，FDA的企業指引並未建立法律強制執行的責任。相反地，只是敘述了主管當局目前對一些議題的看法，它應該被視為只是一種建議（recommendations），除非引用了特別的法規或法定要求。
在指引中所使用的「應該」（should）表示宜…（suggested）或建議（recommended），而不是非具備不可（required）。
背景與範圍：
療效終點（efficacy endpoints）是一些被設計用來反映藥物預期療效的措施。
它可以是臨床事件的評估（致死率、中風、肺部惡化、靜脈血栓等），或是症狀（痛、喘、憂鬱症狀），或功能的評估（步行或運動的能力），或是可被合理預期來預測臨床效益的代理指標（surrogate endpoints）。
因為大多數疾病皆有引起超過一項臨床事件、症狀、及/或改變功能的潛力，因此很多臨床試驗被設計以疾病的多個面向來檢視藥物療效。在某些情況下，無法根據單一疾病面向來充分確定療效，那麼臨床試驗應將疾病的多個面向納入單一臨床終點，或以多重臨床終點(multiple endpoints)來證明效果。
而在其他的一些情況下，幾個臨床終點中的任何一個終點的效果可能足以支持上市藥證的申請批准。
若一個臨床試驗中有多個臨床終點但卻未能考慮其多重性時，就會增加做出錯誤藥物療效結論的機會。（註 : FDA擔心會因此增加偽陽性的機率；type-I error）
主管當局在意的是多重性是來自於用來支持顯示藥物療效以藥證申請及FDA批准的仿單的臨床試驗的評估，然而，這個議題對貫穿整個藥物研發的臨床試驗是重要的。
例如，如果要通過假設檢驗來評估安全性，則它們將受到本指南中描述的多重性考慮因素的制約。安全性分析的多重性問題不屬於正式統計測試的一組預先指定的假設，不在本指南的範圍內。」
…………………………（剩下的請參照原文連結）
當務之急
巧婦難為無米之炊，家中米缸快要見底了。
無竹令人俗，無肉令人瘦；無米呢？令人捉狂！
不可思議！不可思議！
註：
1. 2018/10/23-心悅美國專利：US 10,105,378 B2
「ENRICHMENT METHODS FOR PREPARING TANNIC ACID COMPOSITIONS.」
裡面提到許多製備單寧酸的方式（約11種萃取增益法；收成率約介於54％-80％間）與單寧酸用於小鼠精神病模式下的改善程度。
2. 2008-「傳統中藥到植物新藥-中草藥新藥開發 關鍵問題與分析」（www.biotaiwan.org.tw/mag/image_doc/14/08%E7%94%B1%E5%82%B3%E7%B5%B1%E4%B8%AD%E8%97%A5%E5%88%B0%E6%A4%8D%E7%89%A9%E6%96%B0%E8%97%A5---%E4%B8%AD%E8%8D%89%E8%97%A5%E6%96%B0%E8%97%A5%E9%96%8B%E7%99%BC%E7%9A%84%E9%97%9C%E9%8D%B5%E5%95%8F%E9%A1%8C%E8%88%87%E5%88%86%E6%9E%90.pdf ）
3. 2021-「保健食品常用之分離純化流程」（www.cie.org.tw/cms/JournalFiles/11012_chapter07.pdf）
4.「www.cych.org.tw/pharm/drugnewsdetail.aspx?msg_id=1514 」
5. 2022/10/21-「FDA Releases Much-Anticipated Guidance around Trial Endpoints」（www.biospace.com/article/fda-releases-much-anticipated-guidance-around-trial-endpoints/）
節譯：「在多個方面證明療效的問題最終使百健（Biogen）和衛材（Eisai）的阿茲海默病藥物Aduhelm (aducanumab) 失敗。
儘管它最終在2021年6月獲得了FDA 的批准，成為有史以來第一個被批准用於治療阿茲海默症的藥物，但該藥物一直受到廣泛的懷疑和爭議。
該藥物在實際使用中未能產生很大的吸引力。4月，經過大約10個月的爭議，美國醫療保險公司對Aduhelm的申報核銷規則加以設限，削弱了這藥被開出處方的機會。幾個月後，百健（Biogen）和衛材（Eisai）以收案率低為由放棄了該藥物的上市後觀察研究。
Aduhelm 只達標了一項臨床療效終點，但其他臨床終點則未達標。
FDA在週四的企業指引文件中寫道：『許多疾病都有多種後遺症，其中任何一個方面的效果都可以支持得出有效性結論。』 『僅選擇並關注其中一種後遺症是不夠的，而選擇多種後遺症雖然在病理上更合適，但可能會有問題。』」
心悅是否已練就 [ 超級學名藥 ] 的製備且完成動物的試驗 ?
蔡教授心目中 [ 超級學名藥 ] 的特質 --- 將現行暢銷藥物和某些化合物結合 , 形成現行藥物鹽的形式 , 並具有
.. 改變原藥物的物理性質 --- 增加溶解度和藥代動力
.. 減輕或消弭原藥物的主要副作用
.. 超越原藥物的療效
神經藥物的鹽類及其用途所揭示的內容就是它的證明
將部分現行暢銷藥物成功製備 , 並在鼠體試驗顯現預期效果
倘若在人體成功複製 , 取代現有藥物市場或可期待 ?
蔡教授的創意研發和市場雄心 , 值得喝采 !
僅供參考
謝謝大家 !
去年下半年到今年上半年多支出 SNB01的臨床費用 ( 應該超過 1.5億新台幣 )
所以
( 3.15 + 1.63 - 1.5 ) /3 = 1.1 億 ( 半年平均花費 )
1.5 -1.1 = 0.4億
然
8月私募0.21 億 , 又有預付款項超過 0.9 億
或許能再撐個一到兩季 ?
僅供參考
謝謝大家 !
111年上半年營業費用支出為1.63億
而111年上半年帳上現金只剩約1.5億
換言之，到本月公司的現金就燒完，連發薪水都有問題呢？
有無了解的先進，可以解惑一下？
SND-13在台灣收案，有人親地利之便
或許公司可以透過並請台灣精神醫學會幫忙或主事醫師私下請託
請精神科醫師們介紹患者，以利加速收案
畢竟台灣拿精神分裂症重大傷病卡的患者，超過 10萬人
若不違法規，或可一試？
建議公司主動出擊
僅供參考
謝謝大家！
看那些傻B會認
板凳雞排買好看下去
請問誰會想認購
1.本次現金增資發行普通股12,000,000股，每股面額新台幣10元，以每股新台幣40元溢價發行，除依公司法保留10%計1,200,000股由員工認購外，其餘90%計10,800,000股由原股東按認股基準日之股東名簿所載之股東持股比例認購，每仟股可認購89.1905423股，原股東認購不足一股之畸零股，由股東自行併湊。原股東及員工放棄認購之股份或併湊不足一股之畸零股，擬請授權董事長洽特定人按發行價格認購。
<< COVID-19 後遺症 >>
美國國立衛生研究院 NIH : 將招募 1,700名評估輝瑞 Paxlovid 治療長新冠潛力
www.genetinfo.com/international-news/item/64105.html
…
將患者分配到三大症狀群 --- 「運動耐受性低」 、「認知功能障礙」 、「神經系統功能障礙」 的至少一群
實驗組將服用 Paxlovid 每天兩次 , 持續15 天 ; 主要觀察指標則是這些症狀在 90 天內的變化情況 , 以評估 Paxlovid 在治療長新冠的潛力
…
「運動耐受性低」 、「認知功能障礙」 、「神經系統功能障礙」這可能牽涉肺功能 和 腦功能 的問題
SNB01 不是也有這些功能嗎 ? 維持肺部健康機能、幫助維持認知及記憶力 和 神經保護 ?
蔡董是否該去向 NIH 爭取 , 將SNB01 也列入臨床計畫 ?
若可證實療效 , 或將聲名大噪 ?
僅供參考
謝謝 !
GA 減少尿酸的產生
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茶及其成分通過抑制黃嘌呤氧化酶減少尿酸的產生
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9250135/
2022/06
廣東省農業科學院茶葉研究所/廣東省茶樹資源創新與利用重點實驗室, 廣州
華南農業大學園藝學院
茶的健康益處是多種多樣的，包括降低尿酸水平。黃嘌呤氧化酶 ( Xanthine oxidase , XOD ) 是尿酸產生中最直接介導的酶。
在高尿酸肝細胞模型中刺激的黃嘌呤氧化酶活性抑制和黃嘌呤脫氫酶mRNA表達水平表明，未發酵綠茶和輕度發酵黃茶、白茶和烏龍茶明顯強於高度發酵紅茶和黑茶。主要生物活性化合物沒食子酸對尿酸產生的抑制作用最強，其次是茶多酚和茶黃素。
值得一提的是，沒食子酸在抑制尿酸生成方面表現出重要作用，甚至優於茶多酚和茶黃素。這是以前從未被發現和比較過的。茶、草莓、檸檬、五倍子、漆樹、橡樹皮和蘋果皮中的沒食子酸是一種天然健康的化合物 。。此外，可從厚葉白芨中提取的山毛櫸素具有與沒食子酸相同的 3,4,5-三羥基苯甲酸結構，這也被證明是一種治療高尿酸血症的新策略。因此，沒食子酸在未來可能具有開發降尿酸作用的巨大潛力。
TA 對Benign prostatic hyperplasia (BPH) --- 攝護腺肥大 的抑制作用
***
Anoctamin 1 (TMEM16A) 對睾酮誘導的前列腺增生至關重要
www.pnas.org/doi/10.1073/pnas.1423827112
2015/07
韓國學者
良性前列腺增生 (BPH) 的特徵是前列腺在解剖結構上增大，是老年男性最常見的疾病之一 。超過 50% 的 60 歲以上男性患有下尿路症狀，包括尿躊躇、尿流無力和夜尿，這些症狀通常由膀胱梗阻引起 。已知睾酮或二氫睾酮 (DHT) 的可用性會導致組織學特徵性 BPH 的發展 。
Anoctamin1 (ANO1，也稱為 TMEM16A) 編碼一個 Ca 2+激活的氯離子通道 (CaCC) ，並廣泛表達於分泌性上皮細胞，包括唾液腺、氣管 和腸道、平滑肌和感覺神經元。已知 ANO1 可介導各種生理功能，例如體液和電解質分泌、腸道蠕動、血管平滑肌收縮和熱傷害感受 。
ANO1 已被認為是細胞增殖和腫瘤發生的調節劑，甚至在它被發現為 CaCC 之前，它在多種癌症中高度表達，包括胃腸道間質瘤 、食管鱗狀細胞癌 、頭頸部鱗狀細胞癌 、口腔癌 、乳腺癌 和前列腺癌 。Ano1的破壞或給予藥理學 ANO1 抑制劑會損害 Cajal 間質細胞和許多癌細胞的增殖。ANO1 通過誘導表皮生長因子受體激活的絲裂原激活蛋白激酶 (MAPK)/AKT 信號傳導促進腫瘤發生和癌症進展，並通過 ezrin/radixin/moesin 蛋白家族調節腫瘤細胞運動和轉移。因此，ANO1 被認為是抗癌治療的潛在靶點 。
單寧酸抑制前列腺增大
我們檢查了 ANO1 的功能抑制是否可以在體內阻斷睾酮誘導的前列腺增大。為了誘導前列腺增大（BPH模型），6週齡雄性大鼠被閹割，然後用丙酸睾酮（3mg/kg，皮下注射）治療4週（圖5A ）。與載體治療的去勢對照組相比，睾酮治療組的前列腺重量顯著增加（圖5B）。作為陽性對照，5α-還原酶抑製劑非那雄胺被給予去勢雄性大鼠。長期服用非那雄胺（10 mg/kg，口服）顯著降低前列腺重量（P < 0.001，n= 8)，表明前列腺增生的發展需要睾酮轉化為 DHT (圖5B )。類似地，當給予單寧酸（150mg/kg，口服4週）時，前列腺重量也顯著降低（P <0.001，n =5）（圖5B）。
有趣的是，ANO1 在體內患者的前列腺癌細胞和前列腺腺癌中也高度表達 。因此，無論 BPH 與前列腺癌之間的關聯如何，ANO1 在前列腺增生和癌細胞中均有表達 。因為它們對似乎調節 ANO1 表達的雄激素敏感，所以毫不奇怪地發現 ANO1 的水平在這兩種疾病中都被上調。此外，ANO1 表達的抑制降低了人類前列腺癌中的腫瘤生長和侵襲性以及 BPH 模型中前列腺的大小 。因此，ANO1 可能在 BPH 和前列腺癌的進展中起關鍵作用。
GA 對 胃食道逆流的保護
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Ameliorative and antioxidant effects of myrtle berry seed ( Myrtus communis ) extract during reflux-induced esophagitis in rats
桃金孃種子（桃金孃）提取物對大鼠反流性食管炎的改善和抗氧化作用
www.tandfonline.com/doi/full/10.3109/13880209.2015.1107748
2015
食道逆流（ER）
表2
GA 的保護率 69.56 % ( 口服 50 mg/kg )
抗胃潰瘍
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TA 是一種比鞣花酸更有效的胃 H +、K + -ATP 酶抑製劑，並顯著抑制胃酸分泌和潰瘍發生
pubs.acs.org/doi/pdf/10.1021/np50082a022
1992
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沒食子酸對大鼠的抗潰瘍作用及其對胃組織氧化和抗氧化參數的影響
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3757852/
2013
印度學者
在本研究中，我們研究了沒食子酸對阿司匹林聯合 pyrolus 結紮誘導的大鼠胃潰瘍的抗潰瘍作用。大鼠用沒食子酸（100 和 200 mg/kg）和法莫替丁（20 mg/kg）處理 1 週，然後使用阿司匹林加 pyrolus 結紮模型誘導胃潰瘍。
劑量為100和200mg / kg的沒食子酸分別發揮69.7%和78.9%的潰瘍抑制作用。超氧化物歧化酶、過氧化氫酶、還原型谷胱甘肽、穀胱甘肽還原酶、穀胱甘肽過氧化物、葡萄糖-6-磷酸脫氫酶水準升高，同時在藥物治療大鼠胃組織中觀察到髓過氧化物酶和脂質過氧化減少。組織病理學研究進一步證實了沒食子酸的抗潰瘍活性。我們得出結論，沒食子酸具有抗潰瘍作用，並且這些作用是通過一種機制發生的，該機制涉及減弱攻擊因素，通過啟動抗氧化參數來改善粘膜防禦和抑制一些有毒的氧化劑參數。
僅供參考
謝謝大家 !
SARS-CoV-2 是致癌病毒嗎？
www.journalofinfection.com/article/S0163-4453(22)00469-8/fulltext
我們檢查了三個基因表達數據集，以證明 p53 在急性 SARS-CoV-2 感染和長期冠狀病毒病 19 (COVID-19) 期間被下調；p53 的長期降低可以解釋為致癌的危險因素。
三篇論文供參
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單寧酸、白藜蘆醇及其衍生物對人中性粒細胞氧化損傷和凋亡的影響
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0278691515300211
多酚、單寧酸和芪在靜息的人中性粒細胞中發揮促氧化作用，並伴有 p53 誘導
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單寧酸抑制 Jak2/STAT3 通路並誘導 YD-38 牙齦癌細胞 G1/S 期阻滯和線粒體凋亡
www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3098
TA 抑制 G1 期調節劑 CDK-4、CDK-6、cyclin D1 和 cyclin E 的表達。還證明 TA 強烈激活 p21Waf1/Cip1、p27Kip1 和 p53 基因，證實了其在 G1 期抑制中的作用。
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Upregulation of p53 by tannic acid treatment suppresses the proliferation of human colorectal carcinoma
單寧酸治療上調p53 , 抑制人結直腸癌增殖
hrcak.srce.hr/file/356920
三期 P53 可以列為觀察指標嗎 ?
僅供參考
謝謝 !
高血壓大鼠的 ED
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磷酸二酯酶 5 抑制協同 rho 激酶拮抗作用並增強雄性高血壓大鼠的勃起反應
www.nature.com/articles/3901149
2004/04
美國加利福尼亞大學聖地亞哥醫學中心泌尿外科
為了評估高血壓、男性勃起功能、Rho 激酶和循環 GMP 通路之間的關聯，我們監測了自發性高血壓 (SHR)與血壓正常的大鼠。我們還評估了海綿體內註射特定 Rho 激酶抑制劑 Y-27632 或 Y-27632 和 PDE5 抑制劑 zaprinast 的組合以防止 cGMP 降解之前和之後的 SHR 勃起功能。與正常血壓大鼠相比，SHR 具有較低的靜息基線海綿體壓力和較高的腫脹發展閾值。在 SHR 中，Y-27632 給藥逆轉了男性勃起功能中與高血壓相關的變化；Rho 激酶拮抗和 PDE5 抑制聯合使用在改善神經源性勃起反應方面具有協同作用。我們的數據表明，高血壓與 SHR 神經源性勃起反應受損有關，這可能涉及陰莖勃起組織中血流動力學機制的紊亂。
糖尿病動物的 ED
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Rho 激酶抑制劑 SAR407899 在糖尿病動物和人類分離的海綿體中的勃起特性
translational-medicine.biomedcentral.com/articles/10.1186/1479-5876-10-59
2012/03
Sanofi-Midy 研究中心，探索單位，賽諾菲研發，Via G. Sbodio 2，米蘭，意大利
流行病學研究表明，大約 50% 的 40 至 70 歲男性患有某種程度的勃起功能障礙 (ED)，這通常與健康狀況不佳或慢性疾病有關，例如動脈粥樣硬化、糖尿病、抑鬱症和性腺機能減退 。ED 也可能由諸如抗抑鬱藥、抗高血壓藥、病毒蛋白酶抑製劑和抗真菌劑等藥物誘發，或者較少見的由損害陰莖動脈供應或脊髓功能的物理創傷引起 。
RhoA-Rho 激酶複合物有助於保持海綿體平滑肌收縮，其抑制被認為是治療勃起功能障礙 (ED) 的潛在策略
我們比較了 SAR407899、Rho 激酶抑制劑 Y-27632 和 PDE5 抑制劑西地那非在健康和糖尿病動物中放鬆與去氧腎上腺素收縮的海綿體帶的能力。
SAR407899 劑量依賴性地放鬆所有物種的預收縮海綿體 , 與西地那非不同，SAR407899 對陰莖勃起的誘導在很大程度上與 e-NO 活性無關。這表明它可用於治療 e-NO 活性受損的糖尿病和高血壓患者的勃起功能障礙。
專家觀點 --- PDE5和ROCK抑制劑的聯合 , 效果可能更好 ?
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Too much ROCK — erection block
www.nature.com/articles/nrurol.2016.231.pdf?origin=ppub
“在這項研究中，我們首次將ROCK表達的結果與人類環境中的功能數據相結合，證實ROCK可能是ED治療的一個有趣的靶標，”Albersen告訴Nature Reviews Urology。“正在開發幾種ROCK抑製劑，用於高血壓等適應症。ROCK2-選擇性抑制劑可能對ED更有效，並且脫靶效應更少，PDE5和ROCK抑制的組合可能減少劑量並增強陰莖效果。
僅供參考
謝謝大家 !
今天來一道特別的菜色 ?
為主成分同屬單寧酸的 Tanquilynne ( SND-51 、保健品 ) 及Pentarlandir ( SNB01 ) 找利基 ?
大家聽過
PDE5 ( phosphodiesterase type 5 , 5 型磷酸二酯酶 ) 抑制劑嗎 ? 還有
ROCK-II ( Rho-kinase 2 , Rho 激酶 2 ) 抑制劑 ?
義大利學者在2020年倡導 PDE5抑制劑作為COVID-19的治療藥物
Targeting the NO-cGMP-PDE5 pathway in COVID-19 infection. The DEDALO project
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1111/andr.12837
許多臨床和實驗研究表明，一氧化氮 (NO)-環 GMP-5 型磷酸二酯酶 (PDE5) 通路在調節代謝疾病患者的低度炎症中發揮作用，提供心血管保護。PDE5 抑制通過調節活化的 T 細胞、減少細胞因子釋放、降低纖維化、增加氧擴散、刺激血管修復來促成抗炎反應。PDE5 在肺部高度表達，其抑制可改善肺纖維化，這是嚴重 COVID-19 疾病的併發症。
審查的證據表明，PDE5 抑制劑可以通過 (i) 抵消 Ang-II 介導的 AT-1 受體下調來提供管理 COVID-19 的新策略；(ii) 作用於單核細胞轉換，從而減少促炎細胞因子、間質浸潤和導致肺泡出血壞死的血管損傷；(iii) 抑制肺動脈內皮細胞和平滑肌細胞向間充質細胞的轉變，防止凝血和血栓形成併發症。
使用 PDE5i 通過 NO-cGMP 途徑改善內皮功能可以幫助修復肺泡 - 血管界面損傷，從而改善 O2 擴散
而
TA 對於抑制Phosphodiesterase PDE5 enzyme的 IC50 = 4,703 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319
這是對 COVID-19 治療的附加功用
但這不是今天的主題
我們要談的是 PDE5 抑制劑的另種功能
這是義大利米蘭大學 , 還有英、美輝瑞公司共同的研究
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用於治療勃起功能障礙的 5 型磷酸二酯酶抑制劑：枸櫞酸西地那非口腔分散片製劑的藥理學和臨床影響
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/28139291/
2017/02
根據已發表的文獻，PDE5 抑制劑被認為是治療 ED ( 勃起功能障礙 ) 的一種有效且耐受性良好的選擇
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口服磷酸二酯酶 5 抑製劑和激素治療勃起功能障礙：系統評價和薈萃分析
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19884626/
2009
渥太華大學渥太華健康研究所，加拿大安大略省渥太華
數據合成： 主要來自短期試驗（<或=12 週）的數據表明，PDE-5 抑制劑在提高性交成功率方面比安慰劑更有效（69.0% 對 35.0%）。接受 PDE-5 抑制劑治療的男性勃起改善的比例（範圍，67.0% 至 89.0%）明顯高於安慰劑（範圍，27.0% 至 35.0%）。與安慰劑相比，PDE-5 抑制劑與任何不良事件的風險增加相關（例如，西地那非的相對風險為 1.72 [95% CI，1.53 至 1.93]）。
結論： 口服 PDE-5 抑制劑可改善勃起功能，並具有相似的療效和安全性。
另外 , 還有
ROCK-II ( Rho-kinase 2 , Rho 激酶 2 ) 抑制劑
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篩選用於治療勃起功能障礙的印度藥用植物的 Rho 激酶 2 ( ROCK-II ) 抑制潛力
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0378874112005958?via%3Dihub
2012
海綿體平滑肌 (CCSM) 和陰莖動脈的鬆弛導致血液滯留在陰莖中，導致海綿體內壓 (ICP) 升高，表現為陰莖勃起 (Andersson 和 Stief, 1997)。受損的內皮功能障礙導致鬆弛受損，並且是 ED 的主要原因（Maas 等，2002）。
發現 Rho 激酶 2 (ROCK-II) 抑制劑 Y-27632在體外可放鬆兔和人海綿體（Rees 等，2001）。此外，Y-27632 海綿體內給藥會增加老年大鼠的 ICP，這是勃起功能增強的表現（Gao 等人，2007）。
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Rho 激酶 (ROCK) 抑制劑及其治療潛力
pubs.acs.org/doi/abs/10.1021/acs.jmedchem.5b00683
2015/10
斯克里普斯研究所，佛羅里達州
Rho 激酶 (ROCKs) 屬於絲氨酸-蘇氨酸家族，其抑制會影響許多下游底物的功能。因此，ROCK 抑制劑在包括哮喘、癌症、勃起功能障礙、青光眼、胰島素抵抗、腎衰竭、神經元變性和骨質疏鬆症在內的多種病理狀況中具有潛在的治療適用性。迄今為止，兩種 ROCK 抑制劑已在日本獲批臨床使用（法舒地爾和利帕舒地爾），一種在中國獲批（法舒地爾）。1995 年法舒地爾被批准用於治療腦血管痙攣，最近，利帕舒地爾於 2014 年被批准用於治療青光眼。
GA 抑制 ROCK 活性
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沒食子酸通過抑制增生性瘢痕成纖維細胞中的 RhoA/Rho-激酶途徑減弱 TGF-β1 刺激的膠原凝膠收縮
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0024320516304210?via%3Dihub
2016/09
國立中興大學，台中，台灣
台灣台中市台中榮民總醫院教育與研究部
台灣台中中山醫科大學醫學研究所
台灣台中中山醫科大學醫院醫學研究部
台灣台中榮總醫院外科整形外科
隨著 GA 預處理和 TGF-β1 刺激，RhoA 的激活和表達均明顯下降。此外，GA 抑制 ROCK 活性，但在 TGF-β1 刺激後不影響其表達。
意義
這些結果表明，GA 通過下調 RhoA/ROCK 信號級聯，隨後抑制 α-SMA 的表達、F-肌動蛋白的形成和 MLC 的磷酸化，表現出在 TGF-β1 刺激后防止 HSF 收縮的潛力。
可惜的是 , 沒有IC50的資料
臨時加演
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早洩的原因及其阿育吠陀治療！
www.lybrate.com/topic/causes-of-premature-ejaculation-and-its-ayurvedic-treatment/9eaad0b35459338f86162e4039dfdd01
審核人
Jeevan Sampat Jadhav 博士
阿育吠陀醫學與外科學士 (BAMS)
阿育吠陀醫生，Nashik • 13 年經驗
以下是一些治療早洩的阿育吠陀成分 ( 可惜沒有論文資料 )
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3. Semal museli (Salmalia Malabarica)：它是一種草本植物，其提取物含有單寧酸和沒食子酸作為活性化學物質。
…
以上論點 會不會增加Tanquilynne ( SND-51 、保健品 ) 及Pentarlandir ( SNB01 ) 的賣點呢 ?
僅供參考
謝謝 !