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討論區>心悅生醫
心悅生醫產品線與競爭對手     發表新話題 回覆本文 回興櫃討論區1頁
會員:Cliff10135274  發表時間:2017/5/7 下午 11:02:30
「心悅生醫以病患的需要為優先考量,專注於中樞神經疾病領域,醫療需求尚未被滿足的部份進行新藥研發。」

期許版上諸賢,以心悅產品的基本面、市場競爭對手動態等訊息提供探討,與另一個「心悅生醫籌碼追蹤帖」版做出區隔,也歡迎另開「技術分析版」與「聊天版」,讓各版屬性更明確,以便版友讀取。

鑑於可能對中樞神經系統(CNS)運作感到陌生,建議先具備相關基本認識後較能漸入佳境。
且礙於本版無法顯示圖型解說,建議先參考以下資料。

「liaw6575」:「http://liawbf.pixnet.net/blog」。感謝遠在南台灣發聲的廖大大辛勤的耕耘。
「SNOOPY講古」:(原址已關閉;但網址保留在此不刪除,是為了感謝老史大大曾經無私的付出。)「mychannel.pchome.com.tw/channels/s/n/snoopychiang/content.htm?page=1&ord=v&vol=100」
會員:BRN716910138785  發表時間:2022/5/16 上午 08:48:24第 1580 篇回應
公司重訊:
心悅生醫發表泛冠狀病毒研究,刊登於美國化學學會期刊 《ACS Pharmacology & Translation Science》驗證Pentarlandir為安全有效的候選藥物

說明
1.事實發生日:111/05/16
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
本公司發表泛冠狀病毒研究,刊登於美國化學學會期刊《ACS Pharmacology &
Translation Science》驗證Pentarlandir為安全有效的候選藥物。
(1)論文名稱:Development of Ultrapure and Potent Tannic Acids as a
Pan-coronal Antiviral Therapeutic
(2)論文摘要:Pentarlandir為強效高純度單寧酸,即便在3CLpro過度表達的環境
中(gain-of-function)仍然具有抗冠狀病毒特性,Pentarlandir對SARS-CoV-2的EC50
和CC50濃度分別為~0.5和52.5μM,對HCoV-OC43的濃度分別為1.3和205.9μM。
在藥物動力學研究中,Pentarlandir高濃度地分佈於肺組織,且在體內沒有積累,
適合使用在呼吸道感染性疾病。隨著毒理學的進一步研究,Pentarlandir證明了
在毒理學上的總體安全。
(3)論文網址:pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.1c00264
6.因應措施:無
7.其他應敘明事項:
(1)研發中新藥名稱或代號: Pentarlandir
(2)用途:治療早期輕症COVID-19並防止臨床病症惡化。
(3)預計進行之所有研發階段:二期臨床試驗、三期臨床試驗、新藥查驗登記審核。
(4)目前進行中之研發階段:
A.提出申請/通過核准/不通過核准:Pentarlandir已完成美國二期臨床收案,
待解盲。
B.未通過目的事業主管機關許可者,公司所面臨之風險及因應措施:不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者,未來經營方向:將依試驗計畫進行人體試驗。
D.已投入之累積研發費用:為保障公司及投資人權益,避免影響國際授權談判,
不予公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段:二期臨床試驗解盲後將進入三期臨床試驗。
A.預計完成時間:預計七月以前進行解盲,惟實際時程將依CRO公司整理分析
臨床數據進度而定。
B.預計應負擔之義務:無。
(6)市場現況:輕中症新冠肺炎口服藥物目前有輝瑞Paxlovid、默沙東Lagevrio獲
得美國FDA核准緊急使用授權,惟僅適用於健康條件屬高風險之病人,與
Pentarlandir訴求低風險病人有明顯的市場區隔。
(7)新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功,此等可能使投資面臨
風險,本公司不鼓勵短期投資,投資人應審慎判斷謹慎投資。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/5/14 下午 11:21:20第 1579 篇回應
美國化學學會(American Chemistry Society)所屬的藥理學與轉譯科學期刊(Pharmacology & Translational Science)於5/13刊登了Pentarlandir的臨床前研發成果。
「Development of Ultrapure and Potent Tannic Acids as a Pan-coronal Antiviral Therapeutic」(pubs.acs.org/doi/10.1021/acsptsci.1c00264#)
內容上大致是2021Aug12的WO 2021/155864 A1的濃縮。

為何說是泛冠狀病毒治療藥物(pan-coronal antiviral therapeutic)?
之前在SNB01說明會及股東會都提過,現在從這一篇看到比較完整的敘述。
早在2020年一篇香港的研究發現,2019的SARS-CoV-2與2003年SARS-CoV的胺基酸序列中有86%是相同的;所以2005年國衛院徐祖安團隊對SARS-CoV的研究仍有參考之處,但是他們當時做的tannic acid 對3CLpro的IC50=3µM,數值算高並不漂亮;而2019的SARS-CoV-2與2003年SARS-CoV的3CLpro的306個胺基酸序列中僅有12個不一樣,所以雷同度294/306=96.07%,很高。
現在發現與MERS-CoV(2012年流行)雷同度50.7%;與HCoV-HKU1(2004年流行) 雷同度49%;與HCoV-NL63(2003年流行) 雷同度44.3%;甚至與遠溯至1890年大流行的HCoV-OC43也有48%的雷同度。
進一步發現在受關注的SARS-CoV-2突變株(variants of concern;VOC)的3CLpro當中,β(K90R)及O(P132H)突變株僅各有一個胺基酸差異;而λ(G15S)與ζ(L205V)僅各有兩個胺基酸序列的差別。因為3CLpro這個蛋白酶是新冠病毒來分解多蛋白(polyprotein),釋出Nsp4-6,再以Nsp4-6來拆開病毒的雙螺旋DNA,修飾RNA,然後複製病毒基因,所以不能像棘蛋白一樣不斷地突變,否則病毒自己會活不下去,所以適合拿3CLpro來做藥物研發標的。

「麒麟一番搾小麥啤酒」只萃取第一道麥汁優質精釀……」
Tannic acid能不能也像小麥啤酒一樣只萃取第一道最新鮮?
從這篇2022/5/13刊登的新文章裡對照2021Aug12的WO 2021/155864 A1發現SNB01的主成分是經過特殊步驟加料?或說是精萃?過的「Enriched tannic acid」。回頭去找2018Oct23的US 10,105,378 B2,終於發現的確經過繁複的萃取(?)而得到含有較高沒食子醯基結構(galloyl moieties)的成分,推測≦4 galloyl moieties的都被去掉了,所以可能因此獲得較漂亮的IC50(0.474µM)。比2012/12中國醫藥大學洪明奇院長團隊所做的13.4µM漂亮,可能洪把Tannic acid當成啤酒了,只萃取第一道……(或者外購現成的單寧酸?)
推想這些精煉的方法等於將Pentarlandir的專利護城河建得更深更寬,也由此推測在蝦皮購物可輕易買到的單寧酸+維他命C的抗疫組合,療效應該很有限。
以上囿於個人能力所限,僅供參考,歡迎指正。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/5/5 下午 06:21:36第 1578 篇回應
糗大了 ! 老花眼了 !
前篇“ nature “的論文是在說脂肪酸合酶 ( fatty acid synthase , FAS ) 抑制劑確定為通過抑制 SARS-CoV-2 複製來預防和治療 COVID-19 的候選藥物。
Orlistat 雖然是脂肪酶抑制劑 , 但它同時也是 FAS 抑制劑
GA 雖是超強的脂肪酶抑制劑 , 但是對於FAS的抑制 , 需要高的濃度
不過 , 我們找到一個聯合方案 , 就是TA
***
單寧酸對脂肪酸合酶 ( FAS ) 和3T3-L1前脂肪細胞的抑制作用
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24046866/

在這項研究中,我們發現單寧酸以濃度依賴性方式有效抑制脂肪酸合酶 (FAS) 的活性,半抑制濃度值 (IC50) 為 0.14 μM。

Orlistat 的鼠體效果或可為TA 和 GA 的聯合作用做個注解 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/5/5 下午 12:05:31第 1577 篇回應
讓我們先來看一則論文

入院時脂肪酶Lipase 升高預示著 COVID-19 患者的臨床結局更差
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC9054729/

總之,COVID-19 患者入院時脂肪酶活性 ( lipase activity )升高而沒有急性胰腺炎被確定為預後不良的獨立預測因素,預示著需要轉移到 ICU 和需要機械通氣以及死亡率。因此,脂肪酶測試是大多數醫院急診科中一種易於使用的測試,可與其他測試一起用作預測 COVID-19 患者入院時預後的工具。

***
在這裡發覺
沒食子酸是脂肪酶活性( lipase activity )的超級抑制劑

***
芒果部分品種代謝多樣性及體外胰脂肪酶抑制活性
www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/10942912.2017.1357041

All the varieties also inhibited pancreatic lipase in a dose-dependent manner. Gallic acid (IC50 value 0.47 nM) and 4-hydroxy benzoic acid (IC50 value 1.15 nM) showed high anti-lipase activity.
所有品種還以劑量依賴性方式抑制胰脂肪酶。沒食子酸(IC50值0.47 nM)和4-羥基苯甲酸(IC50值1.15 nM)表現出高抗脂肪酶活性。

奧利司他 ( Orlistat )是一種市售的脂肪酶抑制劑,用作陽性對照。奧利司他的 IC 50值為 0.31 nM。在目前的研究結果中,沒食子酸的活性接近奧利司他。通過抑制 PL ( 胰脂肪酶 ) 可以防止體內脂肪堆積。

***
第一篇論文的學者沒有提到 , 是否抑制脂肪酶活性( lipase activity )可以降低住院惡化的機會 ?
然而
我們也找到一篇論文 , 提到奧利司他 ( Orlistat ) 在鼠體對於 SARS-CoV-2 的作用

***
脂肪酸合成的藥理抑制作用可阻斷 SARS-CoV-2 複製
www.nature.com/articles/s42255-021-00479-4

我們表明細胞脂質合成是 SARS-CoV-2 複製所必需的,並為藥物干預提供了機會。
我們進一步篩選並鑑定了幾種有效的脂肪酸合酶抑制劑(由FASN編碼)),包括美國食品和藥物管理局批准的抗肥胖藥物奧利司他 ( Orlistat ),並發現它可以抑制 SARS-CoV-2 變體的體外複製,包括更具傳染性的新變體,例如 Delta。

在 SARS-CoV-2 感染的小鼠模型(K18-hACE2 轉基因小鼠)中,注射 Orlistat 可降低肺部的 SARS-CoV-2 病毒水平,減少肺部病理學並提高小鼠存活率。我們的研究結果將脂肪酸合酶抑制劑確定為通過抑制 SARS-CoV-2 複製來預防和治療 COVID-19 的候選藥物。但需要進行臨床試驗來評估重新利用脂肪酸合酶抑制劑對人類嚴重 COVID-19 的療效。

綜上所述,這些結果表明,奧利司治療 ( orlistat treatment ) 在體內表現出很強的抗 SARS-CoV-2 活性,抑制肺部炎症和疾病進展,並保護感染後的宿主存活,從而為治療 COVID-19 提供了有希望的臨床候選藥物。

***
沒食子酸 GA 在人體的療效 , 是否也可以像orlistat 在鼠體一樣的效果 --- 表現出很強的抗 SARS-CoV-2 活性,抑制肺部炎症和疾病進展,並保護感染後的宿主存活
大家應該都很好奇和期待 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:bernie10152467  發表時間:2022/4/30 下午 07:54:17第 1576 篇回應
萬分感謝專業的Cliff大以及猜想大
雖然新冠藥不是心悅的主菜
但還是希望有好的結果
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/4/30 下午 06:27:35第 1575 篇回應
謝謝 Cliff大恩德 精彩的資料 , 讓我們不再毫無頭緒地癡等
這個法規裡 同時也規範Overall Recruitment Status 和 Primary Completion Date 的更新

11.64(a)(1)(i)(B)
Overall Recruitment Status must be updated not later than 30 calendar days after any change in overall recruitment status.

11.64(a)(1)(i)(C)
Primary Completion Date must be updated not later than 30 calendar days after the clinical trial reaches its actual primary completion date.

所以至少 [ 整體招聘狀態 ] 的項目應該快要更新了 , 屆時就可推算其它完成的日期了 !

謝謝大家 !

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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/4/30 下午 05:43:11第 1574 篇回應
美國FDA;2020年5月;「產業指引-研發用於治療或預防COVID-19的藥物及生物製劑」(註1):
適用的臨床試驗(指被批准的臨床試驗)需要在www.ClinicalTrials.gov網站上登錄以符合聯邦法規42 CFR part 11的要求。
且FDA基於公衛的重要性「鼓勵」負責臨床試驗的單位以完成試驗的結果迅速更新www.ClinicalTrials.gov網站上的資料。
(原文:Applicable clinical trials need to be registered at www.ClinicalTrials.gov as required by 42 CFR part 11. FDA encourages responsible parties to promptly update www.clinicaltrial.gov with the results of completed trials given their public health importance.)

聯邦法規42 CFR part 11的內容(註2):
「Study Completion Date」試驗完成日期是指預計或實際的試驗完成日期。
一旦臨床試驗達到研究完成日期時,負責臨床試驗的單位必須根據§ 11.64(a)(1)(ii)(J)更新試驗完成日期來反應實際試驗完成日期,以符合聯邦法規§ 11.64(a)(1)(ii)(J)規定。
(原文:Study Completion Date means the estimated or actual study completion date. Once the clinical trial has reached the study completion date, the responsible party must update the Study Completion Date data element to reflect the actual study completion date in accordance with § 11.64(a)(1)(ii)(J) .)

聯邦法規§ 11.64(a)(1)(ii)(J)的規定(註3):
試驗完成日期必須在實際的試驗完成日期後30天內完成更新。
(原文:Study Completion Date must be updated not later than 30 calendar days after the clinical trial reaches its actual study completion date.)

註:
1.COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention. May 2020(www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/covid-19-developing-drugs-and-biological-products-treatment-or-prevention); page 9.
2.「www.ecfr.gov/current/title-42/chapter-I/subchapter-A/part-11」;見Subpart A-§11.10(b)(41)
3.「www.ecfr.gov/current/title-42/chapter-I/subchapter-A/part-11/subpart-D/section-11.64#p-11.64(a)(1)(ii)(J)」;見§11.64(a)(1)(ii)(J)


「至少」再等30天。(這是指www.ClinicalTrials.gov網站上的更新;不是指解盲日期喔!!!)
不要罵我,我也是現在才發現。


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會員:bernie10152467  發表時間:2022/4/29 下午 03:56:26第 1573 篇回應
距離心悅生醫發表二期收案完成已逾2個禮拜,剛剛上ClinicalTrial.gov的仍為舊資料未更新,請問這樣是正常的嗎哈哈,還望各位大大解惑,謝謝~
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/4/24 下午 01:39:21第 1572 篇回應
研究:COVID住院患者1年後完全康復者不到30%
2022-04-24 10:27 中央社 / 巴黎23日綜合外電報導

udn.com/news/story/121707/6262518?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

英國研究今天指出,COVID-19(2019冠狀病毒疾病)住院患者中,一整年過後完全康復的人不到30%。研究警告,「新冠長期症狀」(long COVID)恐成為一種常見病況。

最常見的新冠長期症狀為疲倦、肌肉疼痛、睡眠不佳、行動力變慢和呼吸急促。

同樣率領這項研究的列斯特大學(University ofLeicester)卜萊特林(Christopher Brightling)說:「若欠缺有效治療,新冠長期症狀恐變成高度盛行的長期病況。」
***
獨家》前白宮疫情最高官員柏克斯:新冠病毒不死 只是減弱www.chinatimes.com/realtimenews/20220424001645-260408?ctrack=pc_main_recmd_p05&chdtv

***
服用輝瑞抗新冠口服藥 出現令人費解的新冠「症狀反彈」現象
2022-04-24 09:29科學的養生保健 林慶順教授

health.udn.com/health/story/120951/6262511?utm_source=health&utm_medium=webpush

***
1/5 英國衛報的報導
微凝塊 ( microclots ) 可能是 long COVID 的秘密
Could microclots help explain the mystery of long Covid?
www.theguardian.com/commentisfree/2022/jan/05/long-covid-research-microclots

***
Long COVID: The Nature of Thrombotic Sequelae Determines the Necessity of Early
2022 年 4 月 5 日
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcimb.2022.861703/full

最後一篇作者所提的
<<< 由許多實驗研究表明,早期抗血栓可降低死亡率並改善預後。未來,早期預防性抗血栓治療可能是更好解決COVID-19後遺症的重要手段。 >>>
由以前我們對 TA 和 GA 諸多功能的文獻揭櫫
pentarlandir®對預防或治療 long COVID應有其潛力 ?
pentarlandir®的臨床設計正是針對COVID-19輕症患者的早期用藥
是否能如作者所言
具有改善預後並預防和更好解決COVID-19後遺症 ? 我們都很好奇
同時我們也希望
心悅可以在三期的臨床設計中 , 延長隨訪期 , 來看看是否可以預防Long COVID的發生 ?

現在Long COVID 患者仍處於無藥可醫的狀況
各國防疫政策似又傾向於與病毒共處
可以想像 , 未來Long COVID 患者勢將有增無減
不知心悅是否另有規劃開闢治療Long COVID的臨床 ?
若能成功
一來解決患者的煎熬苦痛 , 二來開創心悅另塊商機
應是一舉兩得的美事才對 ?!
說不定公司已有腹案 ?
公司在解析二期臨床對抑制病毒或緩解症狀解盲結果後的動作
或會是觀察指標 !?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/4/16 下午 12:43:34第 1571 篇回應
謝謝 Cliff大恩德的解說 , 原來有這樣規範 , 真的長知識了 !

輝瑞 Paxlovid 的 Actual Primary Completion Date 是在 December 9, 2021
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04960202?term=PF-07321332&draw=2&rank=6
輝瑞隨即在 2021/12/14 公佈主要療效指標的結果
www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results
我們的心悅也會盡快地告訴我們結果嗎 ?
希望公司可以滿足我們的期待 !

今天看到一則報導

減災未到位 專家:醫療將成主戰場
2022-04-16 05:00 聯合報 / 記者 陳雨鑫/台北報導
udn.com/news/story/122190/6243072?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

黃立民表示,公衛退場是指減少疫調匡列,疫調已沒太大意義,戴口罩、勤洗手、保持社交距離等措施已到極限,第一線醫療將成這場Omicron疫情主戰場。若及早揪出患者,提早給藥物,重症比率將大幅減少,只要減少九成重症患者,就能讓疫情穩定控制;但輕症在家休養前提是政府迅速給藥。

黃立民表示,新冠口服藥如過去的疫苗採購,都是「賣方市場」。外傳輝瑞已放專利,台灣是否可自行製造?食藥署長吳秀梅表示,輝瑞僅針對未開發國家釋出專利,台灣不在其中。黃立民表示,台灣還是得嘗試詢問輝瑞是否願在台放棄專利,或接受支付專利費,因未來還需要藥物。

蘇益仁建議,高風險長者疫苗施打率尚未普及前,若藥物足夠,應針對長照機構、養老院等採取「預防性投藥」,過去流感在台灣爆發時,台灣為全球第一個將克流感作為預防性投藥的國家,當時流感的死亡率大約會造成三到四千人死亡,對養老院預防性投藥後,降至五、六百人。

假若如專家所言 --- 新冠口服藥如過去的疫苗採購,都是「賣方市場」
在大流行的當下 , 預防性投藥就需要大量的藥物
心悅的Pentarlandir® 假如能達到顯著的療效 ( 當然以每組30人的樣本量要達到這樣的水準 , 並不容易 ) , 是否可以和政府溝通 , 看看能不能先取得台灣的 EUA 應應急 --- 便宜又好用
若能如此 , 也算是功德一件

Pentarlandir® 是否可以應急 ? 就看解盲的結果和政府的態度了 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/4/16 上午 11:12:59第 1570 篇回應
4/13報導Pentarlandir完成二期收案,依照ClinicalTrial.gov這個網站的定義與要求,「enrolled」的定義是甚麼?
如果參加臨床試驗者已簽好同意書,也已完成試驗計畫要求通過篩選(screening),仍不算enrolled(除非該試驗計畫內容另有新定義),也就是說此受試者要真正進入隨機分配後才算被收案。

而目前在ClinicalTrial.gov上面登錄的Phase II protocol看到的仍為舊資料:
1.「Estimated Primary Completion Date:December 2021」
按照試驗計畫,Primary Outcome Measures可在投藥14天後獲得,照這個個網站的定義與要求,公司應於最後一位受試者收集完整主要療效數據後(即病毒量),更新「Estimated Primary Completion Date」,目前尚未見到,推測最近這幾天「應該」接近投藥後的第14天。

2.「Estimated Study Completion Date:March 2022」
當最後一位受試者收集主要療效指標與次要療效指標完整資料時(含副作用等),是為「Study Completion Date」,按照此試驗計畫,應在最後一位受試者投藥28天後獲得(詳閱本試驗計畫的各項次要療效指標),目前時間也未到。
三月底~四月初才收案完成,加上28天收集資料,然後data lock,再解盲,開始分析資料……
6/13股東會將揭露多少新進度訊息?

但願中秋分外明。


附錄:摘錄ClinicalTrial.gov(clinicaltrials.gov/ct2/manage-recs/faq#fr_28),請自行參考。
(42 CFR 11.10(a)、81 FR 65022……是FDA法規條文編號)

Q:「At what point is a human subject considered to be enrolled in an applicable clinical trial?」
A:「Enrolled is defined in 42 CFR 11.10(a) as a human subject’s, or their legally authorized representative’s, agreement to participate in a clinical trial following completion of the informed consent process, as required in 21 CFR Part 50 and/or 45 CFR Part 46, as applicable. The regulation explains that, for the purposes of this part, potential subjects who are screened for the purpose of determining eligibility for a trial, but do not participate in the trial, are not considered enrolled, unless otherwise specified by the protocol.
The Enrollment data element is defined in 42 CFR 11.10(b)(18) as the estimated total number of human subjects to be enrolled (target number) or the actual total number of human subjects that are enrolled in the clinical trial. That regulation further explains that once the trial has reached the primary completion date, the responsible party must update the Enrollment data element to reflect the actual number of human subjects enrolled in the clinical trial.
The Final Rule preamble (81 FR 65022) provides additional clarification of the enroll or enrolled definition in 42 CFR 11.10(a) by addressing two scenarios involving signing of the informed consent document. The first scenario involves the use of a separate informed consent document for screening. In this situation, there are two distinct informed consent documents: one for trial screening (for eligibility) and if eligible, one for trial participation. Under this first scenario, the signing of the second separate informed consent document for trial participation would mean the subject is enrolled in the clinical trial.
In the second scenario, there is only one informed consent document for both trial screening and trial participation. In this scenario, the Final Rule preamble explains that a participant would not be considered enrolled until he or she met all the eligibility criteria assessed during screening, unless the participant is considered enrolled as outlined specifically in the protocol. (81 FR 65022) The Final Rule preamble further explains that when there is only one informed consent document for both trial screening and trial participation, registration information must be submitted as described in 42 CFR 11.24 no later than 21 calendar days after the first participant signs the informed consent form and begins trial participation, in accordance with the protocol.
Based on this clarification, when there is only one informed consent document for both trial screening and trial participation, whether a human subject participates in a study, and is therefore considered enrolled under the definition in 42 CFR 11.10(a), is determined by the protocol. This determination may vary across clinical trial protocols. For example, assignment to a study arm may be considered the beginning of trial participation based on a particular study protocol. In this example, if the study was halted prematurely before any subjects were assigned to a study arm (i.e., the Overall Recruitment Status is Withdrawn), none of the subjects would be considered enrolled, even though they had already signed the informed consent document. Also, if a human subject signs the informed consent document but then withdraws his or her informed consent before participation begins, the subject would not be considered enrolled in the clinical trial under the definition.
We also note that the definition of enrolled is important for determining the Study Start Date. Study Start Date is defined in 42 CFR 11.10(b)(16) as the estimated date on which the clinical trial will be open for recruitment of human subjects, or the actual date on which the first human subject was enrolled.」

Q:「What is the Primary Completion Date and/or Study Completion Date when an outcome is measured or assessed after a study participant has been examined or received an intervention for that outcome?」
A:「The Primary Completion Date is the date that the final study participant was examined or received an intervention for the purpose of the final collection of data for the primary outcome. Similarly, the Study Completion Date is the date that the final study participant was examined or received an intervention for the purpose of the final collection of data for the primary and secondary outcome measures and adverse events (see the definitions in 42 CFR 11.10(a)).
The date that the final study participant was examined or received an intervention for the purpose of the final collection of data is the date of the examination or the administration of the intervention itself, not the date of any later assessment, analysis, or interpretation of the collected outcome or adverse event data. For example, if a participant was examined with a magnetic resonance imaging (MRI) scan for the primary outcome, the Primary Completion Date is the date that the last participant underwent the MRI, and not when the MRI was subsequently assessed using a central reading process or other review procedure. More information on this point is available in the Final Rule preamble. (81 FR 65019-20)」





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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/4/14 上午 12:21:04第 1569 篇回應
SNB01 Phase II trial 收案完畢,89位,等後續解盲、分析資料後,再戰Phase III。
(為何不是90位?也是等待未來揭露細節。)
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會員:登峰造極10143094  發表時間:2022/4/13 下午 11:48:44第 1568 篇回應
SyneuRx Reaches Target Enrollment in Phase 2 Clinical Trial of COVID-19 Oral Antiviral Candidate Pentarlandir® (SNB01)
Wed, April 13, 2022, 9:00 PM·6 min read
In this article:

6575.TWO
+0.61%


Early research suggests Pentarlandir is safe to use against COVID-19; Phase 3 trial evaluating effectiveness against both COVID-19 and influenza is expected in the coming months

LOS ANGELES & NEW TAIPEI CITY, Taiwan, April 13, 2022--(BUSINESS WIRE)--SyneuRx™ International (TPEX:6575), a global biotech company focused on the development of new classes of drugs for COVID-19 and multiple major central nervous system disorders, today announced it has completed enrollment for its phase 2 clinical trial evaluating the efficacy and safety of SNB01 (’Pentarlandir’), a novel COVID-19 oral antiviral candidate. In preclinical studies, Pentarlandir demonstrated preliminary efficacy and an excellent safety profile against Omicron, Delta, and previously identified variants of concern in addition to several influenza viruses.

COVID-19 continues to plague many parts of the world, including individuals who are immunocompromised, unvaccinated or not up to date on vaccines, or who experience breakthrough infection even when vaccinations are up to date, said Emil Tsai, M.D.-Ph.D., M.A.S., founder and CEO of SyneuRx. Antivirals that can potentially address multiple variants are much-needed, new tools to combat COVID-19 at a crucial time as new outbreaks continue to emerge.

ADVERTISEMENT

In the phase 2 study, 89 participants suffering from unvaccinated or early-stage breakthrough cases of COVID-19 were randomized evenly into high-dose, low-dose, and placebo groups. For the phase 3 study expected to begin in the coming months, an optimal dose will be selected and the scope will expand to evaluate Pentarlandir’s broad-spectrum antiviral activity in inhibiting SARS-CoV-2 as well as influenza viruses, including rigorous safety assessments.

Tsai continued, Our goal from the start has been to introduce a safe, effective and accessible therapeutic with multiple use cases, including the ability to work against most COVID-19 variants and treat certain influenza strains in order to keep high-risk patients from hospitalization due to the potential ‘twindemic’ caused by COVID-19 and/or influenza.

To learn more about the Pentarlandir phase 2 clinical trial, visit clinicaltrials.gov (NCT Number: NCT04911777).

To learn more about SyneuRx, visit syneurx.com.
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2022/4/10 下午 10:13:34第 1567 篇回應
謝謝Cliff大的回答,
還要III期的狀況下,現在已經是公司自己發II期的新聞稿跳票了,
繼續等II期結果吧。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/4/10 上午 08:52:23第 1566 篇回應
據個人的了解,傾向於「直接公布II期的最終試驗結果(即90人的高劑量、低劑量和安慰劑組分配人數比例1:1:1,亦等於DSMB期中評估情形沒有公布,直接繼續進行後45人的試驗,直到完成90人才公布)」,尚請參酌。
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2022/4/8 下午 10:35:30第 1565 篇回應
忘了先前是否探討過(印象中又好像有),請教各位先進,
據Clinicaltrials.gov所登錄的Pentarlandir™ UPPTA II期試驗,
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777

試驗設定是:先45名受試者以2:1的隨機分配,分配為Pentarlandir™ UPPTA低劑量或安慰劑組。
即30名為低劑量、15名為安慰劑。
在DSMB進行期中分析和評估後,再進行45名受試者以2:1的隨機分配,
分配為Pentarlandir™ UPPTA高劑量或安慰劑組。
II期完成時,是高劑量、低劑量和安慰劑組分配人數比例1:1:1。

試問,如未來最先公布的II期結果,是公布II期的期中分析(即45人的DSMB期中評估情形),
還是直接公布II期的最終試驗結果(即90人的高劑量、低劑量和安慰劑組分配人數比例1:1:1,
亦等於DSMB期中評估情形沒有公布,直接繼續進行後45人的試驗,直到完成90人才公布)。

請教,是以上哪一種?
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/4/5 下午 06:37:47第 1564 篇回應
謝謝米寶大的說明

心悅今日取得 SNA11化合物配方及其用途的美國專利

United States Patent 11,291,654
April 5, 2022

Formulations of cycloserine compounds and applications thereof
patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai+Guochuan+Emil%22

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:元智9110137200  發表時間:2022/4/3 上午 09:49:20第 1563 篇回應
謝謝米寶大的補充
另外部桃的精神醫療規模蠻大的,不知道適不適合!
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會員:米寶10132489  發表時間:2022/4/3 上午 08:52:33第 1562 篇回應
除了前面的情形外 疫情也是一個重要的因素
為了避免因為疫情因素導致受試者drop out比率過高進而影響p值
據了解目前現階段收案係以疫情較穩定的台灣為主 但台灣收案點就那兩三個
這也導致了收案進度真的是 慢慢慢.....
期盼針對snd系列 公司能夠盡速加開一些台灣的點....
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會員:元智9110137200  發表時間:2022/4/2 下午 10:04:30第 1561 篇回應
難怪時間很難如期,謝謝猜大指教!
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/4/2 下午 08:29:40第 1560 篇回應
元智大
就個人所知
SND-13 減低安慰劑效應的方法 ,就是採用SPCD的方式
也就是先把安慰劑效應高的患者篩除,留下安慰劑效應低的患者進入 pk
這樣的方式會浪費收案的人數,因為安慰劑效應高的患者並不會進入 pk
以第一次期中分析的狀況,收案ㄧ百七十幾個 ,只有 91 人進入 pk
若採傳統方式 ,收案後直接隨機分配 pk ,說不定 3 年前就已解盲了 ( 若以自己估計的樣本數 146 來論的話 )
所以是無法兼得的
以上是我的認知,不ㄧ定正確喔

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:元智9110137200  發表時間:2022/4/2 下午 07:19:24第 1559 篇回應
bernie大 沒事
突發其想,門外漢,想說安慰劑效應大,時間就延遲了,是這中羅輯嗎?猜想大大可否賜教一下!
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會員:bernie10152467  發表時間:2022/4/2 下午 04:24:16第 1558 篇回應
想請教元智大為什麼會想問安慰劑效應的問題∼是不是有什麼新的發現呢?謝謝
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會員:混仙10151740  發表時間:2022/4/1 下午 02:57:05第 1557 篇回應
用安慰劑申請eua
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會員:元智9110137200  發表時間:2022/4/1 下午 01:31:45第 1556 篇回應
請問各位大大
安慰劑效應太大的解決方法是什麼
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/22 上午 08:38:17第 1555 篇回應
阿爾茨海默病的澱粉樣蛋白假說:新療法帶來新洞見
來源:藥明康德 2022-03-21

med.sina.com/article_detail_103_2_114507.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/22 上午 08:04:15第 1554 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/57167.html

美國研究發現 , 暴露於空氣汙染中的臭氧 , 竟與青少年的憂鬱症增加有關
即使在空氣品質仍處於標準範圍的區域亦然 , 且不受參與者的性別 年齡 種族 家庭收入 父母教育 或 社區社經特徵的影響

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/19 下午 04:08:41第 1553 篇回應
ACTG and Shionogi Announce Progress on Global Phase 3 Trial of Novel COVID-19 Oral Antiviral Agent S‑217622
March 16, 2022

finance.yahoo.com/news/actg-shionogi-announce-progress-global-100000992.html

這是一項全球性的 3 期多中心試驗,以評估COVID-19 抗病毒劑 S-217622 的安全性和有效性。SCORPIO-HR 將在症狀出現五天內評估研究性 3CL 蛋白酶抑製劑 S-217622 作為 COVID-19 高危、非住院成人的每日一次口服治療。該試驗由鹽野義贊助的 ACTG 進行

主要對手紛紛進入三期
Pentarlandir®自去年11/19宣布進入最後階段以來 , 已歷 4 個月
若經評估有競爭力 , 就請加油早日進入三期臨床

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/15 上午 08:05:20第 1552 篇回應
假如Pentarlandir™對新冠有療效 ( 若生體利用率還行的話 )
那心悅要不要來個三管齊下 ? ( 一起進行臨床 )
今天 Genet 的報導
諾羅病毒七大症狀 , Norovirus感染在英國不斷攀升
它與全球近20% 的急性腹瀉病例有關 , 估計每年有 6.85 億次發作和 212,000 人死亡
www.genetinfo.com/international-news/item/56956.html

單寧酸抑制諾羅病毒與HBGA受體結合,50種中草藥研究
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/22285570/

諾羅病毒 (NoVs) 是病毒性急性胃腸炎的主要原因,影響全世界所有年齡段的人。由於其廣泛性和缺乏抗病毒藥物或疫苗,這種疾病難以控制。NoV 感染依賴於病毒與作為宿主受體的組織血型抗原 (HBGA) 的相互作用。

使用市售的高純度單寧酸進一步研究證實了單寧酸作為強NoV P 蛋白與 A 和 B 唾液結合的抑制劑 ( IC(50) ≈ 0.1 μM )。我們的數據表明,單寧酸是一種很有前途的抗病毒候選藥物。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/14 下午 06:38:15第 1551 篇回應
遠見雜誌的報導

輝瑞、默克還不夠,加速解封國門還需哪些口服藥?
文 / 蔣濬浩 攝影 / 陳之俊、蘇義傑
2022-03-14

www.gvm.com.tw/article/87934

...
新冠口服藥潛在市場,台廠各自出招
有鑑上述侷限,國產藥廠也正積極發展新冠潛力用藥。目前台灣也有4家藥廠正積極布局新冠口服藥,若以確診者嚴重程度,作為藥物市場路線的劃分,則還可進一步分出三大路線。

路線一:瞄準輕症,但適用病人範圍更廣。
首先,是與既有藥廠相似,同樣專注在新冠輕症的心悅生醫。

與輝瑞、默克不同的是,心悅生醫的臨床收案標準相較兩大國際藥廠,心悅臨床受試者都是無施打疫苗、無確診者,在二期臨床的收案者,則皆為「突破性感染者」。

不僅如此,心悅口服藥的適用範圍也優於輝瑞。心悅董事長蔡果荃指出,目前輝瑞口服藥的使用範圍,仍受限在「高危因子」的病人上,但心悅在病患適用性上,則瞄準所有良好健康條件者。

蔡果荃透露,由於在實驗室中觀察到,心悅的口服藥除了能抗新冠病毒,也對另外七種流感有效,因此預計在第三期臨床實驗開始,同時對新冠與流感病患進行收案,力求研發出兼具「克流感」與「治新冠」的藥物。

...

這不知是甚麼時候的訪問報導
假如是最近 , 那是不是確定要進入臨床三期 ?
我們也期待能研發出兼具「克流感」與「治新冠」的藥物

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/10 上午 08:19:09第 1550 篇回應
輝瑞的PAXLOVID有全吃COVID-19各年齡層的野心

Pfizer Initiates Phase 2/3 Study of Novel COVID-19 Oral Treatment in Pediatric Participants
Wednesday, March 09, 2022 - 06:45am

www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-initiates-phase-23-study-novel-covid-19-oral

紐約--(BUSINESS WIRE)--(美國商業資訊)--輝瑞公司(NYSE: PFE) 今天宣布,它已啟動一項 2/3 期研究,即 EPIC-PEDS ( E評估Protease Inhibition for CO OVID -19 in Ped iatric )患者),以評估輝瑞公司的 PAXLOVID™(nirmatrelvir [PF-07321332] 片劑和利托那韋片劑)在確診為 COVID-19 且有風險的非住院、有症狀的兒科參與者中的安全性、藥代動力學和有效性進展為嚴重疾病。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/3/9 下午 06:10:38第 1549 篇回應
研究:具SARS-CoV-2感染史 罹焦慮憂鬱症更普遍
today.line.me/tw/v2/article/7NOeagl

環球生技的報導
<< Nature>> 牛津800人研究 : 新冠輕症者 腦損及認知衰退仍明顯
2022 年 3 月 8 日
news.gbimonthly.com/tw/article/show.php?num=46973&page=2&kind=22

在比較兩組時,我們發現了顯著的縱向效應,包括:(i)眶額皮質和海馬旁回的灰質厚度和組織對比度減少更大,(ii) 與初級嗅覺皮層功能相關的區域的組織損傷標誌物發生更大變化,以及 (iii) 大腦整體尺寸更小。受感染的參與者在兩個時間點之間平均還表現出更大的認知下降。重要的是,在排除了 15 例住院病例後,仍然可以看到這些影像學和認知縱向效應。這些主要是邊緣腦成像結果可能是疾病通過嗅覺途徑退行性傳播 ( degenerative spread )、神經炎症事件或由於嗅覺喪失引起的感覺輸入喪失的體內標誌。這種有害影響是否可以部分逆轉,或者這些影響是否會長期持續,仍有待進一步調查。
( 節錄自論文 : www.nature.com/articles/s41586-022-04569-5 )

關於腦萎縮的知識
www.medicalnewstoday.com/articles/327435

腦萎縮是指腦細胞丟失或腦細胞之間的連接數量減少。
原因
腦萎縮可能是由於創傷性腦損傷 (TBI)或中風造成的損傷。它也可能由於以下原因之一而發生:

.. 腦炎 --- 腦炎是大腦的急性炎症。大多數病例是由病毒感染或免疫系統錯誤地攻擊腦組織引起的。( www.medicalnewstoday.com/articles/168997 )
.. 神經梅毒
.. 艾滋病病毒

治療
.. 感染 : 需要藥物治療導致腦部炎症或萎縮的感染。醫生開抗生素治療細菌感染,開抗病毒藥物治療病毒感染。這些藥物將有助於抵抗感染並緩解症狀。

逆轉腦萎縮的藥物
科學家們目前正致力於開發可以逆轉腦萎縮的藥物。例如,一個2019年研究了失智症藥物多奈哌齊 ( donepezil ) 是否可以逆轉酒精引起的大鼠腦萎縮。

研究人員發現,他們用多奈哌齊治療的大鼠大腦炎症減少,新腦細胞數量增加。然而,目前尚不清楚多奈哌齊是否會對酒精引起的損傷以外的其他原因引起的腦萎縮產生類似的影響。

以前 , 我們也討論過 , 在動物試驗 TA或 GA 可能有治療焦慮和憂鬱的功能

由 ” 腦萎縮知識 ” 的思維
我們再來張冠李戴一下
抗SARS-CoV-2 、抗大腦炎症、神經保護、促成腦細胞增生
Pentarlandir®本來是規劃為治療失智症 ( 即 SND-51 ) 的新藥
如今拿來抗SARS-CoV-2
由之前介紹的SND-51口服動物試驗的多篇論文

單寧酸是一種天然β-分泌酶抑製劑,可預防認知障礙並減輕轉基因小鼠的阿茲海默症樣病理
www.jbc.org/article/S0021-9258(20)61173-5/fulltext

Gallic Acid is a Dual α/β-Secretase Modulator that Reverses Cognitive Impairment and Remediates Pathology in Alzheimer Mice.
沒食子酸是一種雙重α/β-分泌酶調節劑,可逆轉認知障礙並補救阿茲海默症小鼠的病理
europepmc.org/article/med/32913125

Gallic acid disruption of Aβ1–42 aggregation rescues cognitive decline of APP/PS1 double transgenic mouse
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/30447302/

Gallic Acid, a Methyl 3,4-Dihydroxybenzoate Derivative, Induces Neural Stem Cells to Differentiate and Proliferate
沒食子酸是一種3,4-二羥基苯甲酸甲酯衍生物,誘導神經幹細胞分化和增殖
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.03.01.433474v1.full.pdf

TA 或GA 或也兼具抗大腦炎症、神經保護、誘導神經幹細胞分化和增殖
至於能否治療焦慮憂鬱、改善或逆轉新冠病毒引起的腦損及認知衰退? 仍須臨床來證明
不知心悅有沒有這個興趣來做 ? 商機應該不小 ?

公司遲遲未發佈Pentarlandir®臨床訊息
是療效不佳石沉大海 ?
或是
療效足以進入三期 , 等待FDA的核准後再行公佈 ?
還是
療效很棒 , 區區每組30人的樣本數就能達到顯著水準 , 有可能談授權 ?
不然怎麼都沒增資的消息 ?

公司越沒聲音 , 也讓公司股東越來越胡思亂想 、越焦躁
期待公司儘早有好消息公佈

僅供參考
謝謝大家 !

感謝同學的支援 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/27 上午 10:12:48第 1548 篇回應
日本鹽野義製藥昨天發布COVID-19 治療藥物 S-217622 2b 期的臨床結果
Shionogi Files for Approval of S-217622, a Therapeutic Drug for COVID-19, in Japan
www.shionogi.com/global/en/news/2022/2/220225.html

樣本數 428

抗病毒作用

・在兩種劑量下,與安慰劑組相比,S-217622 組在第 4 天(第 3 劑後)在以下各項方面均顯示出顯著差異:
→快速降低病毒滴度(達到主要終點)
→病毒滴度陽性的受試者比例,在 S-217622 治療組中低於 10%,在與安慰劑組相比部分 , 2b期 比 2a期的下降程度更大

臨床症狀改善

・從開始給藥到 120 小時,12 種 COVID-19 症狀總分的時間加權平均變化沒有顯著差異,但它們朝著改善的方向變化(未達到主要終點)( No significant difference )
・在 12 種症狀中,兩種劑量均觀察到在本研究中登記的人群中高度特徵性症狀的呼吸道症狀(鼻塞或流鼻涕、喉嚨痛、咳嗽、呼吸急促)的總分有顯著改善效果 ( significant improvement effect )

安全

・TEAE 和治療相關的 TEAE 與 2a 期部分觀察到的一致,在本次分析時未觀察到新的關注不良事件

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/20 下午 01:35:49第 1547 篇回應
2a 期和澳洲CADENCE-BZ 試驗臨床數據比較

一個超好 , 一個超爛 , 跟安慰劑效應有關 ?
超好的 --- > 安慰劑效應很小 , 造就兩組差異很大 , ES很高
超爛的 --- > 安慰劑效應很大 , 造就兩組哥倆好分不開
這跟所招收患者的屬性或存在關聯 ?

2a 期報告 :
jamanetwork.com/journals/jamapsychiatry/fullarticle/1746121

CADENCE-BZ 報告 :
jamanetwork.com/journals/jamanetworkopen/fullarticle/2772735

患者 :
2a 期 : 慢性精神分裂症患者 ( 52 名患者的平均年齡為 37.3(8.8)歲,平均發病年齡為 22.9(6.1)歲 , 仍有殘留症狀 )

CADENCE-BZ : 早期精神病患者 ( 精神病性障礙(精神分裂症、精神分裂樣精神病、妄想性障礙、雙相情感障礙、精神病不另有說明)在過去 2 年內發病,在 2 年內患病期間連續接受抗精神病藥物治療至少 1 個月 )

各項數據比較 :

PANSS 總分

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 87.3 ; 第6週 81.4 ( 改善 6.8 % )
試驗藥組 : 基期 90.3 ; 第6週 71.7 ( 改善 20.6% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 74.7 ; 第6週 61.1 ( 改善 18.2% ); 第12週 56.0 ( 改善 25.0% )
試驗藥組 : 基期 75.9 ; 第6週 62.8 ( 改善 17.3% ); 第12週 57.2 ( 改善 24.6% )

正性分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 20.4 ; 第6週 18.8 ( 改善 7.8 % )
試驗藥組 : 基期 20.6 ; 第6週 15.3 ( 改善 25.7% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 17.6 ; 第6週 14.3 ( 改善 18.8% ); 第12週 12.9 ( 改善 26.7% )
試驗藥組 : 基期 19.1 ; 第6週 13.9 ( 改善 27.2% ); 第12週 12.6 ( 改善 34.0% )

負性分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 24.8 ; 第6週 23.1 ( 改善 6.9 % )
試驗藥組 : 基期 26.1 ; 第6週 20.8 ( 改善 20.3% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 19.1 ; 第6週 16.1 ( 改善 15.7% ); 第12週 15.3 ( 改善 19.9% )
試驗藥組 : 基期 18.2 ; 第6週 17.0 ( 改善 6.60% ); 第12週 16.0 ( 改善 12.1% )


一般精神病理學分量表

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 42.2 ; 第6週 39.6 ( 改善 6.2 % )
試驗藥組 : 基期 43.6 ; 第6週 35.7 ( 改善 18.1% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 38.0 ; 第6週 30.8 ( 改善 18.9% ); 第12週 27.8 ( 改善 26.8% )
試驗藥組 : 基期 38.6 ; 第6週 32.0 ( 改善 17.1% ); 第12週 28.4 ( 改善 26.4% )

CGI ( Clinical Global Impression )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 4.5 ; 第6週 4.3 ( 改善 4.4 % )
試驗藥組 : 基期 4.6 ; 第6週 3.5 ( 改善 23.9% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 4.1 ; 第6週 3.6 ( 改善 12.2% ); 第12週 3.2 ( 改善 22.0% )
試驗藥組 : 基期 4.3 ; 第6週 3.9 ( 改善 9.30% ); 第12週 3.6 ( 改善 16.3% )

GAF ( Global Assessment of Functioning )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 41.4 ; 第6週 45.2 ( 改善 9.2 % )
試驗藥組 : 基期 40.6 ; 第6週 51.5 ( 改善 26.8% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 52.0 ; 第6週 59.1 ( 改善 13.7% ); 第12週 63.3 ( 改善 21.7% )
試驗藥組 : 基期 52.7 ; 第6週 57.7 ( 改善 9.49% ); 第12週 61.2 ( 改善 16.1% )

HDRS ( Hamilton Depression Rating Scale )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 6.3 ; 第6週 5.2 ( 改善 17.5 % )
試驗藥組 : 基期 7.1 ; 第6週 3.8 ( 改善 46.5% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 8.70 ; 第6週 5.3 ( 改善 39.1% ); 第12週 4.6 ( 改善 47.1% )
試驗藥組 : 基期 10.2 ; 第6週 7.9 ( 改善 22.5% ); 第12週 5.3 ( 改善 48.0% )

QOLS ( Quality of Life Scale )

2a 期 :
安慰劑組 : 基期 16.4 ; 第6週 20.8 ( 改善 26.8 % )
試驗藥組 : 基期 15.4 ; 第6週 26.8 ( 改善 74.0% )
CADENCE-BZ :
安慰劑組 : 基期 18.8 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植
試驗藥組 : 基期 19.6 ; 第6週 ( 改善 ); 第12週 ( 改善 ) 數據誤植

另外 , 同屬DAAO抑制劑的TAK-831 ( NBI-1065844 , Luvadaxistat ) 二期臨床的主要療效指標 --- 負性症狀未達標
次要療效指標 --- 認知評量則達標 , 導致Neurocrine Biosciences 改弦易轍 , 放棄負性症狀的研究 , 改攻 SZ的認知缺損 --- 重啟二期臨床
這是因為 TAK-831 未如苯甲酸鈉可以刺激多巴胺的產生嗎 ?

1.
D-amino acid oxidase, D-serine and the dopamine system: their interactions and implications for schizophrenia
ora.ox.ac.uk/objects/uuid:de02286f-3e33-4e3e-bc5b-222b62a28ba5/download_file?file_format=pdf&safe_filename=THESIS01&type_of_work=Thesis

J.F.Betts等學者證明,透過體內微量滲析研究 , 在DAAO抑制劑 ( 苯甲酸鈉 ) VTA ( ventral tegmental area腹側被蓋區 )內給藥後,在額葉內側皮質的多巴胺及其代謝產物水平升高。 因此,通過抑制DAAO增強皮質多巴胺的釋放可能對認知/負性症狀具有治療作用。

2.
日澳學者的論文
Altered levels of dopamine transporter in the frontal pole and dorsal striatum in schizophrenia
精神分裂症額葉和背側紋狀體中多巴胺轉運蛋白(DAT)水平的變化
Published: 02 December 2019

www.nature.com/articles/s41537-019-0087-7

利用死後人腦組織測量了精神分裂症患者和對照者的皮質和紋狀體中DAT的水平。來驗證多巴胺假說 , 這個假說認為精神分裂症患者的前額葉皮層有低多巴胺能狀態,紋狀體有高多巴胺能狀態。
他們的結論是
這些數據增加了這個可能性 : 即BA 10中高水平的DAT可能有助於降低突觸皮質多巴胺,而較低水平的DAT可能導致背側紋狀體高多巴胺能狀態。

3.
苯甲酸鈉刺激多巴胺的產生,苯甲酸鈉是肉桂的代謝物和食品添加劑
2021 年 4 月 23日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8150256/

帕金森病 (PD) 是人類最重要的神經退行性疾病之一,通過改善黑質緻密部殘留多巴胺能神經元的存活和功能可以實現功能恢復。酪氨酸羥化酶 (TH) 是多巴胺 (DA) 生物合成途徑中的限速酶。

NaB 增加了小鼠 MN9D 多巴胺能神經元細胞中 TH 的 mRNA 和蛋白質表達以產生 DA。因此,口服 NaB 增加了黑質中 TH 的表達,上調了紋狀體 DA,並改善了正常 C57/BL6 和老年 A53T- α -syn 轉基因小鼠紋狀體的運動活動。

我們已經證明,NaB 可以上調 TH 的表達,從而增加多巴胺能神經元中 DA 的產生。由於 NaB 進入中樞神經系統,這些結果表明口服 NaB 可能對早期至中度 PD 患者俱有治療重要性,其中 NaB 可刺激現有神經元產生 DA。

SND-13 的臨床究竟如何表現 ?
希望公司趕快公告來滿足大家的好奇

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/2/14 下午 10:57:58第 1546 篇回應
針對昨夜的那篇研究報告在此做一個後續追蹤報導:

評論 1(3週前)
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/o0yi8wr4/release/1
評論 2(3週前)
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/co5wbndu/release/1
評論 3(5天前)
rapidreviewscovid19.mitpress.mit.edu/pub/c74zrfbu/release/1

以上三位評論者提出多項專業批評,例如原文所揭露的數據不夠多,當然也包括單寧酸的有效性數據的揭露,所以需要作者補強,他們建議要小心解讀文章裡的有效性數據。

科學,難啊!
在投資人催促臨床數據的揭曉與臨床試驗的進度時,其背後的科學論據的攻防,應該不是投資人所能想像與了解的。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/14 上午 10:19:06第 1545 篇回應
謝謝 Cliff大恩德
希望真如所想 , 一切都能水到渠成

廖兄對 SND-13 的考前猜題
liawbf.pixnet.net/blog/post/49461293
我們都準備好了嗎 ?

謝謝大家 !

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會員:Cliff10135274  發表時間:2022/2/12 下午 11:47:15第 1544 篇回應
2021Nov04:
「Protein arginylation is regulated during SARS-CoV-2 infection」(www.biorxiv.org/content/biorxiv/early/2021/11/04/2021.11.02.466971.full.pdf)
「在SARS-CoV-2感染期間,蛋白質被精氨酸化。」

作者與其他研究小組發現,新冠病毒感染可誘發內質網壓力和未折疊蛋白反應 (Unfolded Protein Response) 路徑的活化。
在溶酶體或蛋白酶體中的一項重要功能是把錯誤折疊或未折疊蛋白質分解掉,這是蛋白質穩定狀態的基本要求之一。感染新冠病毒後這項功能會被破壞而導致不良後果。也就是蛋白質的N端(氮端)精氨酸化後的結果。
在這篇研究中,作者首次展示了 SARS-CoV-2 感染過程中精氨酸化作用的數據;研究了Vero CCL-81和Calu-3細胞在被感染2小時、6小時、12小時、24小時和48小時後的蛋白質精氨酸化的情形。
結合免疫墨跡(immunoblotting)對生體和生體外公開組學數據(public omics data)進行再分析以測量ATE1的濃度和精氨酸化蛋白質,發現在新冠病毒感染期間特別明顯。(ATE1酶:Arginyltransferase1:精氨酸轉移酶1)
作者說,我們證明在 SARS-CoV-2 感染期間,ATE1酶的表達增加,與特定精氨酸化蛋白的調節水準有關。

重點來了:作者在文末提到他們還確認了單寧酸具有降低新冠病毒量(viral load)的潛力,甚至可進一步在感染期間調節ATE1。
(We also confirmed the potential of tannic acid to reduce viral load, and furthermore, to modulate ATE1 levels during infection.)

已有多項細胞培養基的試驗結果都顯示單寧酸具有抑制新冠病毒的潛力,現在就缺人體試驗的數據,但願不是大旱之望雲霓,而是等待水管接通的那一刻起,水到渠成。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/9 下午 06:25:53第 1543 篇回應
臨床收案比大廠慢 , 就要在廣效或療效上致勝 ?

心悅COVID-19的次要療效指標 2.從基線到第 28 天的每日 COVID-19 相關症狀嚴重程度評分的變化 [時間範圍:基線到第 28 天]


患者將每天評估一組常見的 COVID-19 相關症狀(參見患者電子日記模板以獲取患者報告結果 (ePRO)),無論他/她在基線時有哪些症狀,因為新症狀可能會出現在基線評量之後。(Likert症狀量表將使用(ePRO 中報告的 24 個項目,每個項目可能被標準化為 0 到 3 分,總分範圍為 0 到 72))

這些COVID-19 相關症狀的 24 個項目 , 希望也包括 long COVID 常見的症狀且延長隨訪時間 ? 來擴大適應症範圍 , 並和競爭對手區隔 , 提高競爭力
以蔡教授的專業和臨床設計經驗 , 應該會有最佳的安排 ?!
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/9 上午 08:01:25第 1542 篇回應
輝瑞今天公告去年財報
預估它的抗COVID-19口服藥物 Paxlovid 的營收將達 220 億美元
抗COVID-19 疫苗 Comirnaty 的營收也將達 320 億美元

s28.q4cdn.com/781576035/files/doc_financials/2021/q4/Q4-2021-PFE-Earnings-Release.pdf

P.4
▪ an anticipated $32 billion of revenue for Comirnaty(1), which includes doses expected to be delivered in fiscal 2022(5) under contracts signed as of late-January 2022; and

▪ an anticipated $22 billion of revenue for Paxlovid, which includes treatment courses expected to be delivered in fiscal 2022(5), primarily relating to supply contracts signed or committed as of late-January 2022.

由於低風險患者在期中分析時的主要療效指標未達標 , 輝瑞決定重啟招募患者 , 增加樣本數 , 顯示其通吃低高風險輕中症市場的企圖

P.13
In December 2021, Pfizer announced results of an interim analysis of the EPIC-SR (Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients) Phase 2/3 study,… Based on the totality of the data, the independent DMC recommended that the trial continue. Enrollment will be re-opened to increase the study’s sample size and allow for a more complete assessment of these data.

心悅請快加油 !

僅供參考
謝謝大加 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2022/2/8 下午 10:07:00第 1541 篇回應
近期幾個針對Covid的新藥結果出爐,除了鹽野義,還有
以色列口服藥(取自Genet觀點)
www.genetinfo.com/international-news/item/55888.html

鹽野義甚至準備申請日本國內早批准使用,而就試驗數與藥效,是很有可能通過的,
(取自Genet觀點,網站整理好的,或許比較容易參考與理解)
www.genetinfo.com/international-news/item/55889.html
文中一開頭就寫:「看看日本公司臨床試驗給的數據,相較台灣就一個簡單公告打發投資人」,
個人覺得,可能也是該一個公告公司引起的此波投機風,是否應謹慎為上,尚且不知。
國內幾個公司的臨床試驗,成果到底在哪?

時間一點一滴流逝,希望公司不要也落於--II期結束後,還得考慮是否續做III期,
或是乾脆就此授權,能拿多少是多少--的窘境。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/8 上午 07:49:00第 1540 篇回應
鹽野義 S-217622 2/3 期臨床試驗結果(2a 期部分)的簡報資料


www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220207_3.pdf

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:ABC10134671  發表時間:2022/2/7 下午 06:45:15第 1539 篇回應
心悅何時公布臨床試驗結果
比較重要
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/2/7 下午 05:51:25第 1538 篇回應
鹽野義今天公佈 S-217622 2/3 期臨床試驗結果(2a 期部分)

www.marketscreener.com/quote/stock/SHIONOGI-CO-LTD-6493659/news/Shionogi-Presents-Phase-2-3-Clinical-Trial-Results-Phase-2a-Part-for-the-COVID-19-Therapeutic-Dr-37799018/

這項研究是一項針對日本成年人的隨機、安慰劑對照、雙盲研究,其中評估了這種藥物每天口服一次,持續 5 天的療效和安全性。所提供的信息概述如下。

.抗病毒作用

..與安慰劑相比, S-217622 組在以下各項方面顯示出顯著差異:
..病毒滴度和病毒 RNA 的快速降低
..在第 4 天(第 3次給藥後),與安慰劑組相比,病毒滴度陽性的受試者比例降低了約 60-80%
..與安慰劑組相比,出現 SARS-CoV-2 病毒滴度 陰性的中位時間縮短了 2 天

.臨床症狀改善

..S-217622在 12 個 COVID-19 症狀的總分方面表現出改善的趨勢
..在S-217622 組 中未發現需要住院或類似住院治療的惡化病例

.安全

..沒有觀察到高級別或嚴重的不良事件
..未觀察到導致停藥的不良事件
..幾乎所有的 TEAE 都是輕微的,所有與治療相關的 TEAE 都是輕微的

2a 期約招收 60 人 , 抗病毒作用均達統計顯著 , 可見抗病毒的療效出色

另外
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e20220131_2.pdf

p.9 ~ p.15

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:RF10147837  發表時間:2022/1/25 下午 10:57:52第 1537 篇回應
謝謝猜想大的回覆,謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/25 下午 06:27:35第 1536 篇回應
RF大
您的問題經試算後 CP值會變大
不過 , 在假設𝜃 = 0時 , 低效果量者(約小於0.4 ) , CP反而變小
若以 𝜃 = 5 來模擬 , 則都呈增加趨勢
茲附上 SND-13 可能落點區域的模擬值
唯CP 均偏高 , 到底 𝜃 應採何值較適當 , 可能要有經驗 , 或採期中分析用藥組的數據 ?

符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )

Zk (Current Test Statistic)
Enter the value of the t-statistic calculated from the data obtained so far. This value may be positive or negative. Usually, the t-statistic ranges between -5 and 5.

𝜃 = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis)
Usually, the values of μ1 and μ2 that were used to plan the study are used here.

由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉!貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )

σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k 𝜃 ES CP1(%) → CP2(%) <<< CP1(%) ( θ = 0 )
49 49 45 46 91 91 14 10 2.725 5 0.571 99.96 → 99.99 <<< 85.11
64 64 45 46 91 91 14 10 2.385 5 0.500 99.53 → 99.83 <<< 68.69
81 81 45 46 91 91 14 10 2.120 5 0.444 97.71 → 98.70 <<< 52.27
100 100 45 46 91 91 14 10 1.908 5 0.400 93.59 → 95.21 <<< 38.71
121 121 45 46 91 91 14 10 1.734 5 0.364 87.10 → 88.61 <<< 28.47
144 144 45 46 91 91 14 10 1.590 5 0.333 78.96 → 79.50 <<< 21.07
49 49 45 46 91 91 15 10 3.407 5 0.714 100.00 → 100.00 <<< 98.41
64 64 45 46 91 91 15 10 2.981 5 0.625 99.93 → 100.00 <<< 92.72
81 81 45 46 91 91 15 10 2.650 5 0.556 99.43 → 99.90 <<< 82.07
100 100 45 46 91 91 15 10 2.385 5 0.500 97.71 → 99.27 <<< 68.69
121 121 45 46 91 91 15 10 2.168 5 0.455 94.11 → 97.19 <<< 55.37
144 144 45 46 91 91 15 10 1.987 5 0.417 88.55 → 92.91 <<< 43.72
169 169 45 46 91 91 15 10 1.834 5 0.385 81.51 → 86.35 <<< 34.24
64 64 45 46 91 91 16 10 3.577 5 0.750 99.99 → 100.00 <<< 99.23
81 81 45 46 91 91 16 10 3.180 5 0.667 99.89 → 100.00 <<< 96.23
100 100 45 46 91 91 16 10 2.862 5 0.600 99.33 → 99.94 <<< 89.65
121 121 45 46 91 91 16 10 2.601 5 0.545 97.71 → 99.55 <<< 79.93
144 144 45 46 91 91 16 10 2.385 5 0.500 94.52 → 98.28 <<< 68.69
169 169 45 46 91 91 16 10 2.201 5 0.462 89.69 → 95.47 <<< 57.50

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:RF10147837  發表時間:2022/1/25 下午 12:26:40第 1535 篇回應
猜想大,
如果改為下列條件:
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 91
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 91
這樣CP計算起來會差很多嗎?謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/24 下午 08:09:49第 1534 篇回應
補充說明下午貼的模擬表格
因爲某些數字太小又接近 ,相減後又當分母的結果 ,放大的倍數變得很不真實
因此該表格的CP2值變得超高,有不食人間煙火的味道
大家拿ES和CP1值來對照 ,或許就會得到一些趨勢或結論
基本上還是ES ( 效果量 )主宰成敗

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/24 下午 01:48:09第 1533 篇回應
SND-13 的conditional power 模擬
公式採用 :
Conditional power of Two-Sample T-Tests
ncss-wpengine.netdna-ssl.com/wp-content/themes/ncss/pdf/Procedures/PASS/Conditional_Power_of_Two-Sample_T-Tests.pdf

符號說明 :
σ1^2 : 第一組的變異數
σ2^2 : 第二組的變異數
n1 : 第一組 第一次期中分析樣本數 45 ; 第二次期中分析樣本數 60
n2 : 第二組 第一次期中分析樣本數 46 ; 第二次期中分析樣本數 61
N1 : 第一組的預定期末分析樣本數 73
N2 : 第二組的預定期末分析樣本數 73
x2 : 第二組 假設的PANSS總得分改善分數
x1 : 第一組 假設的PANSS總得分改善分數
Z k : 兩組平均值差異 ( 即 x2 – x1 ) 的 Z 值 ( 也就是 在各該等不同條件下的模擬測試值 )
ES : 效果量 ( effect size )
CP1 (%) : 第一次期中分析的Conditional power值
CP2 (%) : 第二次期中分析的Conditional power值 ( 也就是 n1 由第一次期中分析的 45 變更為第二次期中分析的 60 ; n2也由第一次期中分析的 46 變更為第二次期中分析的 61 時的 Conditional power值 , 其餘數據保持不變 )

由 EXCEL 試算表試算而得
( 很抱歉!貼上若有參差 , 有請大家自行調整對齊 )

σ1^2 σ2^2 n1 n2 N1 N2 x2 x1 Z k ES CP1 (%) → CP2 (%)
16 16 45 46 73 73 13 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
25 25 45 46 73 73 13 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
36 36 45 46 73 73 13 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
49 49 45 46 73 73 13 10 2.044 0.429 28.64 → 67.33
64 64 45 46 73 73 13 10 1.789 0.375 18.59 → 42.11
16 16 45 46 73 73 14 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
25 25 45 46 73 73 14 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
36 36 45 46 73 73 14 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
49 49 45 46 73 73 14 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
64 64 45 46 73 73 14 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
81 81 45 46 73 73 14 10 2.120 0.444 32.03 → 73.92
100 100 45 46 73 73 14 10 1.908 0.400 23.00 → 54.10
25 25 45 46 73 73 15 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
36 36 45 46 73 73 15 10 3.975 0.833 97.25 → 100.00
49 49 45 46 73 73 15 10 3.407 0.714 88.26 → 100.00
64 64 45 46 73 73 15 10 2.981 0.625 73.92 → 99.76
81 81 45 46 73 73 15 10 2.650 0.556 58.51 → 97.64
100 100 45 46 73 73 15 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
121 121 45 46 73 73 15 10 2.168 0.455 34.27 → 77.73
144 144 45 46 73 73 15 10 1.987 0.417 26.21 → 61.98
49 49 45 46 73 73 16 10 4.088 0.857 98.05 → 100.00
64 64 45 46 73 73 16 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
81 81 45 46 73 73 16 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
100 100 45 46 73 73 16 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
121 121 45 46 73 73 16 10 2.601 0.545 56.08 → 96.88
144 144 45 46 73 73 16 10 2.385 0.500 44.99 → 90.54
169 169 45 46 73 73 16 10 2.201 0.462 35.87 → 80.18
64 64 45 46 73 73 17 10 4.173 0.875 98.52 → 100.00
81 81 45 46 73 73 17 10 3.710 0.778 94.27 → 100.00
100 100 45 46 73 73 17 10 3.339 0.700 86.46 → 99.99
121 121 45 46 73 73 17 10 3.035 0.636 76.12 → 99.85
144 144 45 46 73 73 17 10 2.782 0.583 64.99 → 98.99
169 169 45 46 73 73 17 10 2.568 0.538 54.38 → 96.23
81 81 45 46 73 73 18 10 4.239 0.889 98.81 → 100.00
100 100 45 46 73 73 18 10 3.816 0.800 95.67 → 100.00
121 121 45 46 73 73 18 10 3.469 0.727 89.76 → 100.00
144 144 45 46 73 73 18 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
169 169 45 46 73 73 18 10 2.935 0.615 71.97 → 99.66
196 196 45 46 73 73 18 10 2.725 0.571 62.25 → 98.53
81 81 45 46 73 73 19 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
100 100 45 46 73 73 19 10 4.292 0.900 99.00 → 100.00
121 121 45 46 73 73 19 10 3.902 0.818 96.61 → 100.00
144 144 45 46 73 73 19 10 3.577 0.750 92.03 → 100.00
169 169 45 46 73 73 19 10 3.302 0.692 85.41 → 99.99
196 196 45 46 73 73 19 10 3.066 0.643 77.34 → 99.88
225 225 45 46 73 73 19 10 2.862 0.600 68.69 → 99.42
100 100 45 46 73 73 20 10 4.769 1.000 99.84 → 100.00
225 225 45 46 73 73 20 10 3.180 0.667 81.49 → 99.96
256 256 45 46 73 73 20 10 2.981 0.625 73.92 →→→ 99.76

conditional power 值的計算或評估 , 各家方式有所不同
這次模擬採用 Jennison and Turnbull (2000) pages 205 to 208 的公式
且 𝜃 值 ( = 𝜇2 − 𝜇1 (the expected difference under the alternative hypothesis))採保守的 0 來計算
小的雖已盡力了解該公式 , 但也可能做了錯誤的認知
雖也盡力校對 , 但也有可能出錯
有請大家指導指正

僅供參考
謝謝大家 !

附註 :
The changing landscape of interim analyses for efficacy / futility
slideplayer.com/slide/7830817/
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/14 上午 08:08:29第 1532 篇回應
腦霧 ( brain fog ) 和 long COVID 相關報導

www.genetinfo.com/international-news/item/55488.html

www.genetinfo.com/international-news/item/55486.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/13 下午 06:15:52第 1531 篇回應
Omicron多輕症沒在怕? 染疫6大可怕後果曝光
16:08 2022/01/13 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20220113004157-260408?ctrack=pc_main_headl_p05&chdtv

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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/13 下午 12:50:46第 1530 篇回應
研究曝Omicron傳染力最強時機
11:242022/01/13 中時新聞網 吳映璠
www.chinatimes.com/realtimenews/20220113002222-260408?ctrack=pc_main_recmd_p04&chdtv

日本最新研究發現,感染Omicron的患者,在出現症狀的3至6天傳染力達到高峰,此時的病毒量最高

團隊使用稱為qPCR(Real-Time PCR)的核酸檢測方法來測量檢體上的病毒量,發現患者在確診及出現症狀後的3至6天病毒量最高。令人驚訝的是,7至9天病毒量仍維持高點,有些患者甚至在確診後2周仍檢測出高含量的病毒遺傳物質。

由於qPCR核酸檢測法無法確定這些病毒遺傳物質是否仍具傳染力,或是已經是死掉的病毒、或正在死亡的病毒,因此研究人員也同時從這些樣本中培養病毒,最終仍得出類似結論。

唯一不同的是,確診後10天,研究人員已經無法從樣本中培養任何活病毒,強烈表明即便仍能測出病毒遺傳物質,不過沒有任何一位患者在這個階段仍具傳染力。



心悅的Pentarlandir 招募確診後 4 天內的患者 (或為出現症狀的5到6天) , 這時給藥恰在病毒載量高峰期 , 或對患者幫助最大化 ?
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2022/1/10 下午 11:33:49第 1529 篇回應
蠻有趣的,生技股的暴起暴落是一體兩面,
一個消息暴起,可能沒隔幾天因狀況越來越明、籌碼換人而暴落,
但暴落看來嚇不倒人,還是很多人接手某消息面的國X,
就敝人來看國X就是個割水餃常用菜的貨色,
生技股是高難度的基本面類股,但花時間讀基本面資訊,
還不如一個記者會+新聞就可使一大群人看好,
不知是輕中重症的哪個面向可申請EUA,
是5個重症收案沒數據就知大好療效?輕中症的百餘人即可免III期?還是大廠已提錢來談?

可以來猜猜看了,本週末國X持股400張以上股東,其總持股百分比剩多少,(上週末該值38.30%)
我猜剩個31%吧。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/8 下午 06:48:55第 1528 篇回應
本版第 1519篇提到
臨床研究表明 , 內皮功能障礙是long COVID 症狀的關鍵
我們也討論 , 單寧酸是否有治療 long COVID 的潛力
1/5 英國衛報的報導
微凝塊 ( microclots ) 可能是 long COVID 的秘密
然而血管內皮功能障礙和血栓是息息相關的 , 兩者或有異曲同工之妙 ?
( COVID-19 患者的肺內皮功能障礙和血栓併發症 : www.atsjournals.org/doi/full/10.1165/rcmb.2020-0359PS )
我們首先來看衛報的報導
Could microclots help explain the mystery of long Covid?
www.theguardian.com/commentisfree/2022/jan/05/long-covid-research-microclots

在長期 Covid 患者的血液中,持續存在的微凝塊 ( microclots ) 對身體自身的纖溶過程具有抵抗力。我們發現高水平的各種炎症分子被困在持久性微凝塊中,包括凝血蛋白 ( clotting proteins ),例如纖溶酶原 ( plasminogen )( 附註 : 有可能是記者引述錯誤 , plasminogen 可以形成 plasmin , 是一種抗凝血因子 )、纖維蛋白原 ( fibrinogen ) 和馮維勒布蘭德因子 (VWF),以及 Alpha-2 抗纖溶酶 ( Alpha-2 antiplasmin ) (一種防止微凝塊分解的分子)。

持續存在的微凝塊和過度活化的血小板(也參與凝血)使凝血和血管病變持續存在,導致細胞無法在組織中獲得足夠的氧氣來維持身體機能(稱為細胞缺氧)。廣泛的缺氧可能是眾多報導的衰弱症狀的核心。

初步結果表明,抗血小板和抗凝方案等治療在長期 Covid 病例中顯示出有希望的結果,前提是對服用這些藥物可能引起的任何出血危險進行仔細的專業監測。

單寧酸對抗血小板和抗凝血的可能功能 ?
***
en.wikipedia.org/wiki/Plasminogen_activator_inhibitor-1

纖溶酶原激活物抑制劑-1(PAI-1)
PAI-1 的升高是血栓形成和動脈粥樣硬化的危險因素

PAI-1主要抑制尿激酶纖溶酶原激活劑(uPA)--- uPA負責裂解纖溶酶原 ( plasminogen ) 而形成纖溶酶 ( plasmin )。PAI-1 通過活性位點結合來抑制 uPA,阻止纖溶酶的形成。PAI 抑制tPA 和 uPA,因此是纖維蛋白溶解 ( fibrinolysis ) 的抑制劑, 纖維蛋白溶解是降解血凝塊的生理過程。

單寧酸表現出強效的 PAI-I 抑制
***
patentimages.storage.googleapis.com/0a/7a/85/ef2bf040e58326/WO2008131047A2.pdf

[00153]
同樣令人驚訝的是,在一些實驗中(圖2中未顯示)單寧酸對於PAI-I的IC50是2.5μM

[00154]
實施例3 —單寧酸抑制PAI-I rPlasminogen活化劑複合物的形成 , 並刺激PAI-I的裂解

[00165]
數據表明,單寧酸在pH值為8.5時具有0.0091μM的IC50(圖4)。IC50 在 pH 6.5和7.5相似,分別為7.36μM和7.15μM(圖4)。因此,通過增加pH值,會提高單寧酸抑制PAI-I的活性。

( 附註 : 正常人血液的酸鹼度保持相對恆定,變動範圍在7.35∼7.45之間 )

所以 , 單寧酸可能可以降解血凝塊

***
哈佛醫學院研究
Inhibition of Protein Disulfide Isomerase ( PDI ) in Thrombosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26919268/

血小板和內皮細胞在血管損傷時都會分泌 PDI。分泌的 PDI 似乎可以激活脈管系統中的多種細胞外底物,啟動血栓形成。

***
Tannic Acid Inhibits Protein Disulfide Isomerase ( PDI ), Platelet Activation and Thrombus Formation
單寧酸抑制蛋白質二硫鍵異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase

TA 預處理血小板 , 導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合 顯著降低,從而支持了對多種血小板活化途徑的抑制。支持性地,TA 治療顯著抑制了固定化纖維蛋白原上的血小板擴散。

TA 顯示出抗血小板作用,也可能減少血栓形成。總之,我們的研究結果表明,TA 可抑制 PDI 活性,並可能成為一種新型抗血栓藥物。

***
分子對接輔助篩選顯示單寧酸是一種具有抗血小板和抗血栓形成活性的天然蛋白質二硫化物異構酶 ( PDI ) 抑制劑
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7753999/

與載體相比,用 50 μmol/L TA 預處理可使凝血酶 (0.05 U/mL) 和 CRP 刺激的血小板聚集分別減少 45% 和 42%(圖 3A,B)。同樣,TA 抑制 2 μg/mL 膠原蛋白刺激的血小板聚集,IC 50為 34.2 μmol/L(圖 3C)。此外,TA 減少了多種激動劑刺激的血小板聚集,包括 SFLLRN、GYPGQV、U46619 和瑞斯托菌素(圖 3D-G),表明 TA 對血小板聚集的抑制作用並不局限於單一途徑。

沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來改善血管損傷 維持內皮穩態
***
eNOS 在維持內皮穩態中的核心作用
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC4410282/

內皮功能的破壞被認為是動脈粥樣硬化發展和進展的關鍵事件。內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 是細胞功能的中心調節劑,對維持內皮穩態很重要

***
Gallic Acid Attenuates Angiotensin II-Induced Hypertension and Vascular Dysfunction by Inhibiting the Degradation of Endothelial Nitric Oxide Synthase
沒食子酸通過抑制內皮一氧化氮合酶的降解 , 來減輕血管緊張素 II 引起的高血壓和血管功能障礙
www.frontiersin.org/articles/10.3389/fphar.2020.01121/full

eNOS 衍生的一氧化氮 (NO) 抑制血小板聚集和粘附、血管平滑肌增殖和血管炎症。
動物和臨床前研究表明,eNOS 的基因傳遞可有效抑制血管損傷和促進內皮再生
一項體外發現表明,GA 通過抑制蛋白酶體的糜蛋白酶樣活性來改善內皮損傷
總的來說,這些數據表明 GA 可能通過抑制免疫蛋白酶體依賴性 eNOS 降解來改善血管損傷,並可能成為治療高血壓的有希望的候選藥物。

Figure 3 Gallic acid (GA) downregulates the degradation of endothelial nitric oxide synthase (eNOS) and the reduction of nitric oxide (NO) levels in Ang II-treated aortas.

心悅的Pentarlandir 是設計在感染初期使用
這樣的設計是用在COVID-19患者體內還沒受到病毒強列損傷之前
Pentarlandir 抑制病毒繁殖 , 並配合前述的作用
是否可以預防 long COVID 發生? 我們多很想知道
期待在未來臨床的設計 , 也包含 [ 預防long COVID ] 的觀察指標
讓我們看看 UPPTA 到底有多大的能耐 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/6 下午 03:45:57第 1527 篇回應
Shionogi ( 鹽野義 ) 昨天發佈的新聞稿
moneyworld.jp/discl-pdf/tdnet/2022010556378301GENERAL.pdf

說明該公司對抗 COVID-19 口服藥物 ( S-217622 )和疫苗的臨床進度
雖然沒有新進度 , 但也代表該公司與外界溝通和問候之意
心悅公司是否也可仿傚 , 每季向外界報告最新的臨床進度 , 藉以建立大眾關係和知名度

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2022/1/5 下午 10:24:45第 1526 篇回應
用於重症的藥物,要臨床試驗費用非常昂貴,又以截至目前所見,
大廠II期收案人數較多,都不能不做III期,國X幾乎是一定要III期試驗,
後續不是小廠玩得起的,最好的做法是就此授權,
能拿多少授權金算多少,除比較有利,又賺了名聲,否則,
III期完成應都2023年了,屆時國際通過幾個藥、疫情如何都不知,
且小廠是禁不起重症臨床又III期失敗的。
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/5 下午 07:30:53第 1525 篇回應
解盲卻沒有對照組的數據 , 怎麼會這樣 ?
基本上 , 是無從評論啦 !
希望不是錯估形勢 , 忽略投資人的智慧就好
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會員:小風10148067  發表時間:2022/1/5 下午 03:41:30第 1524 篇回應
心悅?做什麼都慢,沒藥醫!
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會員:阿德10145872  發表時間:2022/1/5 下午 03:11:16第 1523 篇回應
收案只有124人想申請fda不太可能要繼續三期臨床才有可能,可是二期收案到後面缓慢三期人數又要比較多人藥證可能要等很久了
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會員:阿天10149120  發表時間:2022/1/5 下午 02:59:53第 1522 篇回應
二期數據想過FDA嗎⋯⋯
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會員:元智9110137200  發表時間:2022/1/5 下午 02:54:37第 1521 篇回應
國鼎解盲成功,大家怎麼解讀呢?
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/4 上午 10:39:40第 1520 篇回應
這是一篇今年剛出爐的文章

10 clinical trials to watch in the first half of 2022
www.biopharmadive.com/news/biotech-10-clinical-trials-watch-2022-first-half/616458/
Published Jan. 3, 2022 by Ben Fidler

文章裡雖然沒提及心悅的 SND13 , 但有談到 Karuna Therapeutics的 KarXT
KarXT 是Karuna公司用於發展Acutely Psychotic Hospitalized Adult Patients With Schizophrenia ( 成年急性精神病住院精神分裂症患者 ) 和 阿茲海默症
作者也提到
[ Analysts at Stifel expect the muscarinic drug class to be worth about $4 billion in schizophrenia. ]
Stifel 的分析師預期 KarXT 在精神分裂領域的應用 , 就值 40億美元
Karuna公司1/3/2022總市值 39.21億美元
心悅的 SND11 SND13 適應症有所區隔 ( 慢性患者 ) , 然總市值卻只有 2億美元
這是國情之別? 還是價值之差?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2022/1/2 上午 10:41:58第 1519 篇回應
大家新年快樂 !

新年期間看了幾篇文章 , 提請大家參考

1. long COVID
***
內皮功能障礙是長期 COVID-19 症狀的關鍵:TUN-EndCOV 研究的結果
2021 年 12 月 27 日在線發布 突尼西亞醫科大學
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710970/

長期的 COVID-19 症狀,特別是胸痛和疲勞,是由於內皮質量指數持續不佳所致。這些發現可以更好地照顧具有長期 COVID-19 症狀的患者。

臨床試驗
Sulodexide in the treatment of patients with long COVID 19 symptoms and endothelial dysfunction: The results of TUN-EndCOV study
2021 Dec 27
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8710949/

在 21 天的隨訪中,Sulodexide 組患者表現出較低的長期 COVID 症狀,尤其是胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能 顯著改善相關的神經認知困難(delta EQI 1.26 ± 1.07 vs. 0.22 ± 0.7;P < 10 -3 )。
結論
長期 COVID-19 患者使用Sulodexide 可能是改善胸痛、心悸、疲勞和與內皮功能障礙相關的神經認知困難的良好干預措施。

***
Sulodexide是一種用於治療腿部慢性靜脈潰瘍的藥物。
抗血栓 、抗炎特性 、內皮保護 、抑制白細胞分泌 MMP,尤其是 MMP-9 的能力而聞名

go.drugbank.com/drugs/DB06271


***
單寧酸抑制蛋白質二硫化物異構酶、血小板活化和血栓形成
ashpublications.org/blood/article/132/Supplement%201/2418/264300/Tannic-Acid-Inhibits-Protein-Disulfide-Isomerase

TA 劑量依賴性地抑制由凝血酶、SFLLRN、GYQGQV、膠原蛋白、CRP、U46619 和瑞斯托菌素誘導的血小板聚集。用 TA 預處理血小板導致表面 P-選擇素表達和可溶性纖維蛋白原結合顯著降低,支持對多种血小板活化途徑的抑制。支持性的是,TA 治療顯著抑制了血小板在固定纖維蛋白原上的擴散。
我們在體外和體內血栓形成模型中測試了 TA 的作用。在流動條件下,用 TA 處理抑制了粘附血小板的數量。與載體相比,TA (5mg/kg) 的給藥顯著減少了血栓形成的大小。使用尾部截斷試驗驗證出血風險表明接受 TA 的小鼠的出血時間沒有延長。因此,TA 顯示出抗血小板作用,也可能減少血栓形成。

總之,我們的研究結果表明 TA 抑制 PDI 活性並可能成為一種新型的抗血栓形成劑。

***
單寧酸改善大鼠模型腎熱缺血再灌注後的腎功能恢復
www.mdpi.com/2218-273X/10/3/439/htm

在腎臟活檢中,熱缺血再灌注 3 小時後,氧化應激的發展受到單寧酸的限制,活性氧的產生受到抑制,這可能是通過核因子 erythroid-2 相關因子 2 (NRF2) 激活。在體外,單寧酸及其衍生物限制了細胞毒性和活性氧的產生。分子動力學模擬表明,單寧酸有效地與生物膜相互作用,從而有效抑制脂質氧化。單寧酸還促進缺氧期間內皮細胞的遷移和增殖。

***
單寧酸是植物來源的多酚,可通過增強內皮細胞中KLF2的表達來發揮血管保護作用。
www.x-mol.com/paper/318823

轉錄因子Kruppel樣因子2(KLF2)是血管內皮中的關鍵抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。

增強KLF2的表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。機理研究表明,TA可以部分通過ERK5 / MEF2途徑誘導KLF2表達。功能上,TA通過減少粘附分子VCAM1的表達 , 顯著降低了單核細胞對EC的粘附。

總的來說,我們的結果表明TA是一種有效的KLF2激活劑,並且TA通過KLF2的上調而減輕了內皮的炎症。我們的發現為TA確立的有益心血管作用提供了新的機制,並提示KLF2可能是動脈粥樣硬化性血管疾病的新型治療靶標。

***
Tannic acid modulates fibroblast proliferation and differentiation in response to pro-fibrotic stimuli
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29665059/

我們旨在研究單寧酸 (TA) 對成纖維細胞增殖和分化的影響,發現 TA 抑制成纖維細胞分化。TA 還阻止了 TGF-β1 誘導的兩類基因表達的改變,這些基因涉及細胞外基質 (ECM) 蛋白的重塑,即基質金屬蛋白酶 (MMP-2 和 MMP-9) 和金屬蛋白酶的組織抑制劑 (Timp-1和-3)。再者,TA 通過靶向細胞週期蛋白表達抑制 TGF-β1 誘導的細胞增殖並誘導細胞週期停滯在 G0/G1 期。
總之,我們的結果表明 TA 可能是病理性纖維化的潛在治療劑。

2. omicron 的新症狀 --- 盜汗
***
出現了“非常奇怪”的 omicron 症狀
www.deseret.com/coronavirus/2021/12/30/22859078/new-strange-omicron-variant-symptom-covid-19-symptoms-night-sweats

英國國家衛生局的醫生 Amir Khan 博士告訴英國報紙“太陽報”,盜汗也已成為 omicron 變體的 COVID-19 症狀。“是那種你可能不得不起床換衣服的盜汗。”

***
單寧酸可能也可以治療盜汗
yibian.hopto.org/yao/?yno=517

藥名 : 五倍子 ( 附註 : 單寧酸經由五倍子淬取 )
《本草綱目》:「斂肺降火、化痰飲、止咳嗽、消渴、盜汗、嘔吐、失血、久痢……治眼赤濕爛,消腫毒、喉痹,斂潰瘡金瘡,收脫肛子腸墜下。」

希望UPPTA在體內可以達到治療濃度 --- 發揮療效之所繫

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/27 下午 07:32:09第 1518 篇回應
Pfizer antiviral pills may be risky with other medications
www.nbcnews.com/health/health-news/pfizer-covid-pills-covid-symptoms-may-risky-drugs-rcna9683

One of the two drugs in the antiviral cocktail could cause serious interactions with widely used prescriptions, including statins, blood thinners and some antidepressants.

專家警告說,許多人開出輝瑞或默克的新藥需要醫生和藥劑師仔細監測,抗病毒藥物可能對每個人都不安全。

www.fda.gov/media/155050/download

Table 1 provides listing of clinically significant drug interactions, including contraindicated drugs.
Drugs listed in Table 1 are a guide and not considered a comprehensive list of all possible drugs that may interact with PAXLOVID.

P.9 ~ P.15
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/27 下午 06:56:04第 1517 篇回應
幾篇文章提供參考
***
Omicron may cause milder disease. A lab study hints at why.
By Nicoletta Lanese published about 13 hours ago
www.livescience.com/omicron-less-severe-disease-early-evidence

早期在實驗室培養皿中對人體細胞進行的研究表明,與其他版本的冠狀病毒相比,SARS-CoV-2 的 omicron 變體在浸潤肺部和從細胞傳播到細胞方面的效率可能較低。omicron 進入肺細胞和類器官的效率不如 delta,而是更類似於武漢 1 號。

事實上,omicron 不太擅長進入肺細胞,並且它在實驗室中導致較少的融合細胞和較低的感染水平,這表明這種新變體可能不會導致太嚴重的肺相關疾病。

***
Study Illuminates Possible Link Between COVID-19 and Parkinson’s Disease
Published: Dec 20, 2021 By Gail Dutton
www.biospace.com/article/study-illuminates-possible-link-between-covid-19-and-parkinson-s-disease/

論文 :
DOI:10.1021/acschemneuro.1c00666

第一作者、荷蘭特溫特大學的 Slav A. Semerdzhiev 及其同事通過體外研究表明,SARS-CoV-2 的 N-蛋白與一種稱為 α-突觸核蛋白的神經元蛋白相互作用並加速澱粉樣原纖維的形成,後者是帕金森病的一個顯著特徵。

眾所周知,SARS-CoV-2 病毒除了會引起呼吸道症狀外,還會引起神經系統問題,包括頭痛、“腦霧”和嗅覺喪失。嗅覺喪失也是帕金森病的早期症狀。

***
Tannic Acid Inhibits α-Synuclein Amyloid Fibril Formation via Binding to the Monomer N-terminal Domain
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.05.26.445860v1.full.pdf

α-突觸核蛋白 (αS) 是一種內在無序蛋白 (IDP),在帕金森病和其他突觸核蛋白病的進展過程中會聚集成澱粉樣原纖維。N 末端結構域(殘基 1-60)現在被認為在聚集的初始成核中起關鍵作用,並且在澱粉樣蛋白播種的單體-原纖維相互作用中起關鍵作用。在這裡,我們報告了 αS 與多酚單寧酸 (TA) 之間的相互作用,其中溶液 NMR、原子力顯微鏡 (AFM) 和 ThT 測定的組合已確定 TA 靶向 αS 的N 末端結構域以依賴於 pH 值的方式抑制澱粉樣原纖維形成( PH 7.4 有效 ; PH 6.0 沒作用 )。( 附註 : 人體血液的酸鹼度為 PH 7.35 ~ PH 7.45 )

***
健康1+1
www.youtube.com/watch?v=d9-HWfDC10E

研究彙整:新冠刺突蛋白,有3大危害!可能引發微血栓、引起血管發炎、影響DNA修復?

***
SARS-CoV-2 刺突蛋白損害 DNA 損傷修復並抑制體外 V(D)J 重組
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8538446/

我們的研究結果提供了刺突蛋白在體外劫持 DNA 損傷修復機制和適應性免疫機制的證據。

***
Depinar, a drug that potentially inhibits the binding and entry of COVID‐19 into host cells based on computer-aided studies
www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC8216164/

雖然是電腦模擬 , 應也可提供初步的參考

.. Depinar ( FDA 1982核准的注射劑 , 含氰鈷胺素 ( CYANOCOBALAMIN ) 0.5MG/ML ; 單寧酸 2.3毫克/毫升 ; 醋酸鋅1MG/ML)對RBD結構域具有高綁定親和力。為了進一步證實這些結果,選擇單寧酸-RBD複合物進行動態分子對接,並顯示出高度穩定性。

.. 圖 4.得分最高的藥物單寧酸(A)和氰鈷胺素(B)及其與Covid-19病毒Spike蛋白的refined受體結合域的相互作用。氫鍵顯示為綠色虛線。

.. 我們的研究結果表明Depinar是RBD和ACE2受體相互作用的最佳抑制劑,對接結果顯示Depinar單獨或其成分氰鈷胺素和單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力。


單寧酸與S蛋白的RBD結構域具有高綁定親和力 , 提供了單寧酸在阻止新冠病毒進入宿主細胞的雙重作用 --- 綁定S蛋白的RBD結構域 和 抑制 TMPRSS2
這是否可以防止患者的 long COVID ?
雖然 long COVID 的發病機制 , 科學家仍在努力中
由今天媒體的報導 --- 新冠病毒幾天內就擴散到全身器官 , 有可能造成病毒血症(viremia)或也可能有助於解釋為什麼即使在患有輕度或無症狀急性疾病的人中也可能發生long COVID
小的天真的想法 --- 若越少病毒進入細胞內 , 病毒複製減少 , 病毒在細胞內對機體生理運作的不利影響也降低 , 是否也就可以減降long COVID 發生的機會 ?
也許在Pentarlandir®二期的下半階段 或 三期臨床 , 延長隨訪時間 ( 用ePRO 不麻煩 ) , 來評估Pentarlandir®是否有防止long COVID的效果
若有效果 , 不但紓緩確診者承受long COVID 威脅的壓力 , 也為Pentarlandir®的應用立下寬廣的空間 , 或形成病毒和競爭者的不可逾越

縱然還不知道 long COVID 成因 , 必須勇於嘗試才知效果 , 況且只是增加隨訪時間而已 , 何樂而不為 ?
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/27 下午 12:17:52第 1516 篇回應
新冠病毒幾天內擴散全身器官 科學家想破頭的問題有解了
10:582021/12/27 中時新聞網 吳映璠

www.chinatimes.com/realtimenews/20211227001543-260408?ctrack=pc_main_recmd_p18&chdtv

美國最新研究發現,新冠病毒會在幾天內就從患者的呼吸道蔓延至心臟、大腦、甚至幾乎全身的每一個器官系統,並且存在長達數月,研究認為,這或許是出現新冠長期症狀的原因。

研究指出,肺部系統以外的病毒清除(viral clearance)工作效率較差,可能和呼吸道以外的免疫反應較弱有關,研究也認為,病毒清除工作延遲,可能是造成新冠長期症狀的原因。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/26 下午 08:12:26第 1515 篇回應
謝謝 Cliff大恩德的解惑
今天有一個報導 , 可以證明 FDA 的先見之明 --- 三期臨床不能採用病毒載量的多寡
吉利德瑞德西韋顯著降低高危COVID-19患者住院或死亡風險
來源: 生物谷 2021-12-26

med.sina.com/article_detail_103_1_110541.html

在這項隨機、雙盲、安慰劑對照3期研究中,數據顯示:(1)到第28天,與安慰劑組相比,3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關住院或全因死亡的風險(複合主要終點)降低了87%;(2)到第28天,與安慰劑組相比,3天療程Veklury治療組患者COVID-19相關就診或全因死亡的風險(複合次要終點)降低了81%。

在2個治療組,鼻咽部SARS-CoV-2病毒載量至第7天時無明顯差異,提示上呼吸道病毒負荷不能可靠預測COVID-19治療結果。
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/12/24 下午 11:17:33第 1514 篇回應
找到了。
「對無症狀者要如何評估臨床療效?」
S-217622如何在phase III時做出符合FDA的primary endpoint的要求?

明年2022/Q1的時程頂多只是在日本上市而已(Slide 13/72) (www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf),
它還會另啟全球的計劃(Global Developmental Plan) (Slide 15/72),到時候會依照美國FDA和歐洲EMA的要求以死亡率(Mortality rate)以及住院率(Hospitalization rate)來作為primary endpoint。
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會員:魯夫10152523  發表時間:2021/12/24 下午 03:01:48第 1513 篇回應
尋覓大、猜想大、Cliff大、曉舟大,您們始終如一的心不知蔡教授蔡董收到了沒有?!希望以後不會是真心換絕情啊!!
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會員:尋覓10132258  發表時間:2021/12/24 下午 01:51:03第 1512 篇回應
廣生堂子公司將與上海藥明康德合作開發抗新冠病毒口服藥
2021年12月24日 下午12:33·
【財訊快報/劉敏夫】外電報導指出,中國製藥商福建廣生堂藥業(300436 CH)發布公告表示,控股子公司福建廣生中霖生物科技將與上海藥明康德合作開發抗新型冠狀病毒口服藥。 廣生堂表示,廣生中霖生物科技與藥明康德就用於新型冠狀病毒感染治療的一類新藥研發項目口服小分子3CL蛋白酶抑制劑簽訂了合作開發合約書。
本次合作開發的3CL蛋白酶抑制劑項目已獲得相當藥效的預選臨床前候選化合物,擁有自主智慧財產權。
開發合約簽署生效後至完成臨床前開發工作提交Pre-IND申請的研發期限預計為四個研發季度。
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會員:魯夫10152522  發表時間:2021/12/24 下午 12:00:26第 1511 篇回應
大家花心思、花時間收集這麼多資料,相互取暖、奮戰不懈的精神著實令人感動!但股價卻一點動靜也沒有…
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會員:尋覓10132258  發表時間:2021/12/24 上午 09:56:01第 1510 篇回應


美國食品暨藥物管理局23日批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19口服藥。(圖取自默沙東集團網頁merck.com)




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www.cna.com.tw/news/firstnews/202112240005.aspx
(中央社華盛頓23日綜合外電報導)美國食品暨藥物管理局(FDA)今天批准高風險成人使用默沙東集團的COVID-19(2019冠狀病毒疾病)口服藥。值此之際,高傳染力的Omicron變異株正讓染疫人數激增。

法新社報導,FDA同意給予默沙東(Merck)口服藥緊急使用授權的前一天,已先放行由輝瑞大藥廠(Pfizer)所研發、類似但更有效的口服藥。

FDA科學家卡瓦佐尼(Patrizia Cavazzoni)表示:「今日授權額外提供一種以口服藥形式對抗COVID-19病毒的治療選項。」

默沙東研發的口服藥須在症狀開始5天內服用。1400名參與者的受試結果顯示,高風險人士在服用默沙東口服藥後,染疫住院和死亡情形可減少3成。

輝瑞口服藥則可使住院和死亡減少幾乎9成。

儘管疫苗與追加劑依然是抗疫最重要工具,專家仍樂見有新的口服治療方式。

目前為止,COVID-19主要治療方式為合成抗體或吉立亞醫藥公司(Gilead Sciences Inc.)的抗病毒藥物瑞德西韋(Remdesivir),須透過輸液方式施用。(譯者:楊昭彥)1101224

默沙東藥物試驗結果不如預期 法國取消5萬份訂單

2021/12/23 10:06:23


中央社 巴黎22日綜合外電報導

法國衛生部長維宏今天表示,默沙東集團(Merck & Co.)的COVID-19抗病毒藥物試驗數據令人失望,法國已經取消5萬份訂單,並希望能在明年1月底前收到輝瑞的抗疫口服藥。

法國先前訂購5萬份默沙東集團與合作夥伴Ridgeback Biotherapeutics合力研發的口服藥「莫納皮拉韋」(molnupiravir)。維宏(Olivier Veran)說,取消訂單不會產生費用。

路透社報導,法國是第一個公開宣布取消默沙東藥物訂單的國家。默沙東集團11月底公布數據,顯示默沙東藥物的防護效果比之前認為的低很多,在針對高風險群的臨床試驗上,住院率與死亡率僅降低約30%。

維宏告訴法國BFM電視台:「最新的研究數據不是很理想。」

默沙東集團發言人說,法國衛生當局本月稍早拒絕核准默沙東藥物,因此法國未依計畫採購。

默沙東表示,公司持續配合歐盟藥品管理局(EMA)審核藥物。默沙東已與超過30國簽下供應或販售藥物的合約,並已出貨給12國。

疫苗是各國政府對抗COVID-19(2019冠狀病毒疾病)的主要武器,但在降低重症高風險群的死亡或住院率上,默沙東與美國輝瑞大藥廠(Pfizer)的實驗藥物仍有望改變局面。

輝瑞的COVID-19口服藥Paxlovid在預防高風險患者的住院與死亡上,有效性達近90%。

維宏說,法國已採購輝瑞藥物,但沒有說明數量。他還說:「法國準備在1月底前取得藥物。」但他也表示,目前尚未決定輝瑞藥物是否能作為非處方藥,讓民眾在藥局購得。


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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/24 上午 08:09:23第 1509 篇回應
謝謝 Cliff大恩德 幫我們整理 S-217622 研發過程的來龍去脈還有技術資料
有些資料過於艱深 , 有待努力以初步的理解
至於如何評估無症狀者
rctportal.niph.go.jp/en/detail?trial_id=jRCT2031210350

Primary Outcome :
Phase 2a Part

for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Change from baseline in SARS-CoV-2 viral titer at each time point

Phase 2b/3 Part

For mild/moderate SARS-CoV-2-infected participants:
Time to improvement of COVID-19 symptoms
For asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants:
Proportion of participants with occurrence of COVID-19 symptoms
Common for mild/moderate and asymptomatic SARS-CoV-2-infected participants: Time to first confirmation of negative SARS CoV-2 viral titer

一邊臨床一邊討論臨床細節 ? 且病毒載量的三期Primary Outcome並不在FDA的指南中 , 這樣FDA會接受嗎 ?
若沒有FDA的核准 , 該公司所預計 ( 期 ) 的營收---20億美元 , 可否達標 ?

另外
FDA 12/23 也核准了Merck Molnupiravir 給 18 歲以上成年人或染疫高風險族群使用
據 Airfinity 估計,Molnupiravir 明年的全球收入將達到 25 億美元左右
這樣的消息或顯示FDA對不同機制藥物的廣納性 , 即使該藥療效並不出色還有安全疑慮
心悅的Pentarlandir®可能的三重機制 --- 抑制3CLpro , 抑制TMPRSS2 , 抗炎症 ; 還有可能的雙重機能 --- 抗COVID-19及流感
是否會讓Pentarlandir®在人體有亮眼的療效 ? 我們都等著看
畢竟 , 療效和安全才是藥物能否獲得青睞的所繫
心悅加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/12/24 上午 01:14:54第 1508 篇回應
Shionogi: S-217622 : 3CL protease inhibitor ;針對輕症&無症狀者; 如果一切順利的話,預計於2022年Q1在日本上市。

2021/07/27 trpma.org.tw/cmn/news/news_4566
2021/11/23 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/

Phase I收案新聞:
2021/07/26 www.shionogi.com/global/en/news/2021/07/e-210726.html
Phase II/III開始收案新聞:
2021/09/28 technews.tw/2021/11/23/covid-19-treatment/
2021/10/21 WHO virtual conference: www.shionogi.com/us/en/news/2021/10/shionogi-presents-the-results-of-covid-19-therapeutic-agent-at-isirv-who-virtual-conference.html

S-217622技術資料: 在前15頁;注意slide 8/72有培養皿中針對各突變株的EC50;連疫苗(S-268019)都在研發中。
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
S-217622結構式: www.pirika.com/wp/en/archives/999
給懂日文的人看: twitter.com/matsushima_y/status/1456091121147252741
blog.knak.jp/2021/07/covid-19-13.html

好奇:
對無症狀者要如何評估臨床療效?
或許它只想被用於日本市場,不管美國FDA規定?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/23 下午 06:55:11第 1507 篇回應
心悅美國官網蔡教授的最新告示
www.syneurx.com/?spredirect=1


I expect PantarlandirR will be one of the major therapeutic class, protease inhibitor, for coronal virus infections now and in the future.

~ Emil Tsai, MD, PhD, CEO of SyneuRx ~
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/23 下午 05:19:19第 1506 篇回應
心悅的 Pentarlandir® 能同時抑制新冠和流感 , 詳本版第1485 篇貼文 , 當然這個說法還必須通過人體的測試

輝瑞的 Paxlovid 和 鹽野義 ( Shionogi ) 的 S-217622 都屬於3CL-蛋白酶抑制劑
我們就來探討它們是否也能夠抗流感 ?

相較於流感是流行性感冒病毒所導致的感染,而一般感冒的病原則包括了兩百多種病毒,包括鼻病毒、腺病毒、冠狀病毒等等
( 簡介「流行性感冒」www.kmuh.org.tw/www/kmcj/data/10501/13.htm )
又由
Influenza A Virus Cell Entry, Replication, Virion Assembly and Movement
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6062596/

A、B兩型都具有宿主衍生的脂質膜,稱為包膜,其表面裝飾有病毒膜蛋白 HA ( 血凝素 )、NA ( 神經胺酸酶 ),以及較小程度上的基質2 (M2) 蛋白。包膜下方由基質1 (M1) 蛋白支撐 .

對抗 IAV 的一個重大挑戰是表面抗原(HA 和 NA)響應來自宿主免疫系統的壓力不斷進化,這被稱為抗原漂移和抗原轉移。抗原漂移在循環季節性 IAV 中最為明顯 。

vRNA 的複製
在細胞核內,異源三聚體病毒 RNA 依賴性 RNA 聚合酶 ( heterotrimeric viral RNA-dependent RNA polymerase ) 執行 vRNA 的轉錄和複製。流感基因組的複製包括兩個步驟:互補 RNA (cRNA) 的轉錄,然後使用 cRNA 作為模板轉錄新的 vRNA 拷貝。
再者
流感病毒及其治療藥物簡介
jtp.taiwan-pharma.org.tw/144/011.html

流感藥物 MOA :
.. M2蛋白抑制劑
.. 神經胺酸酶抑制劑 ( 如 克流感 )
.. 病毒RdRp 選擇性抑制劑
.. 帽依賴型核酸內切酶抑制劑

流感以heterotrimeric viral RdRp 來執行 vRNA 的轉錄和複製 , 或不靠 3CL蛋白酶
因此
3CL蛋白酶抑制劑或無法抑制流感病毒的複製
由現行藥物的 MOA 或可略知 , 3CL蛋白酶抑制劑並未入列
所以
我們是不是可以推斷 Paxlovid 和 S-217622 或無法抗流感 ?
而只有 Pentarlandir® 可能可以同時抑制新冠和流感 ?
不過
鹽野義有一檔 2018 上市的流感藥物 ( 授權 Roche ) --- 帽依賴型核酸內切酶抑制劑 Xofluza ( 紓伏效 )
Xofluza 的作用是抑制病毒RNA複製,整個病程只需要“服用一次”就能有效緩解流感症狀,比起傳統的克流感需要連續五天服用藥物,大大縮短了療程。
目前紓伏效 Xofluza的價格為每顆藥800~900元(各地區與醫療機構不同,在美國一顆Xofluza的價格為150美金,約4,200元台幣),一次服用兩顆即可完成療程。
但Xofluza對特殊變體具有耐藥性
en.wikipedia.org/wiki/Baloxavir_marboxil

在 II 期試驗中 2.2% 的 baloxavir ( Xofluza ) 的接受者和 III 期試驗中約 10% 的 baloxavir 接受者中,由於聚合酶蛋白的變體顯示異亮氨酸 38 的取代,特別是 I38T、I38M 或 I38F 突變 , 對該藥具有耐藥性。

雙重功能對於心悅 Pentarlandir® 來說是一種競爭優勢 , 當然前提是必須臨床成功 、療效亮眼
心悅請加油 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/23 上午 10:24:07第 1505 篇回應
謝謝曉舟大的分享

鹽野義製藥 ( Shionogi ) 的 S-217622 也同屬3CL-蛋白酶抑制劑 , 每天口服一次,共五天
該公司所發佈的訊息
SHIONOGI & CO., LTD. R&D Day September 29, 2021
www.shionogi.com/content/dam/shionogi/global/investors/ir-library/presentation/2021/e_transcript_RD.pdf
不過 , 很奇怪的是
到現在為止 , 不知甚麼原因 , S-217622在美國臨床網卻還未見登錄 , 是不是比速度的臨床在自家場子比較順心不受干擾 ?
clinicaltrials.gov/ct2/results?cond=&term=S-217622&cntry=&state=&city=&dist=

No Studies found for: S-217622

S-217622 的收案速度比PAXLOVID還快 , 年中還在臨床一期 , 該公司預計明年初就可完成 2b+3

心悅的收案速度應該要加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/12/23 上午 09:55:55第 1504 篇回應
日本公司也即將取得 covid-19 口服藥緊急授權:

news.ltn.com.tw/news/world/breakingnews/3776046
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/23 上午 08:48:56第 1503 篇回應
輝瑞Paxlovid獲FDA批准 美首款居家抗疫口服藥
中央社 2021.12.23
ctee.com.tw/news/global/569784.html

路透社報導,FDA批准輝瑞生產的COVID-19(2019冠狀病毒疾病)口服抗病毒藥物Paxlovid,可用於在家治療高危險成人病患,以及12歲以上兒童。

但FDA強調,這個口服藥應該作為輔助,而非取代疫苗,疫苗仍是抗疫的首要手段。

***
根據Institute for Health Metrics and Evaluation (IHME)的模型推估 , 未來三個月 , 全球將有30億人口感染 Omicron
twitter.com/IHME_UW

這似乎提早預示 , 若Pentarlandir®能順利成功進入三期臨床 , 可能會是第一個以Omicron患者為主體的口服3CL抑制劑的大型臨床
這會是挑戰 , 也是機會
挑戰當然是3CL抑制劑能否戰勝Omicron變種 ?
機會可能就是第一個接受以Omicron患者為主體挑戰的藥物 ?
現在的PAXLOVID™沒有 ; S-217622 也不曾
假若Pentarlandir®能夠順利通過Omicron的臨床考驗 , 或在未來以Omicron為主病毒株的疫情中佔先 ?

推測之語 , 或離事實甚遠
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/22 下午 01:48:45第 1502 篇回應
Pentarlandir® 勢必得接受 Omicron 的挑戰

Omicron Variant 在德克薩斯州北部激增,但住院率保持不變
作者:斯科特·戈登 • 發表於 3 小時前 • 47 分鐘前更新

www.nbcdfw.com/news/local/omicron-variant-surges-across-north-texas-but-hospitalizations-remain-flat/2843901/

專家說,Omicron 已經占德克薩斯州新病例的 94%。

但數據好壞參半。北德克薩斯州的住院率保持不變,COVID 患者平均佔病床的 5% 左右。

這遠遠低於今年夏天和去年冬天的高峰。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/22 上午 09:02:01第 1501 篇回應
Coinfection with influenza A virus enhances SARS-CoV-2 infectivity
與A型流感病毒共感染增強了 SARS-CoV-2 的傳染性

www.ncbi.nlm.nih.gov/labs/pmc/articles/PMC7890106/

我們發現 IAV ( A型流感病毒 ) 預感染顯著促進了 SARS-CoV-2 在多種細胞類型中的感染性。值得注意的是,在體內,在同時感染 IAV 的小鼠中觀察到 SARS-CoV-2 病毒載量增加和更嚴重的肺損傷。此外,在其他幾種呼吸道病毒中未觀察到 SARS-CoV-2 感染性的這種增強,這可能是由於 IAV 具有提高 ACE2 表達的獨特特徵。該研究表明,IAV具有加重SARS-CoV-2感染的獨特能力,因此在COVID-19大流行期間預防IAV感染具有重要意義。

寄希望於 Pentarlandir® 的雙重功能 --- 抗 IAV 和 COVID-19 , 能在人體實現

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/21 下午 08:18:35第 1500 篇回應

廖兄阿土博的跨時代鉅著 --- 未竟之書
PART1-NMDA篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889064
PART2-SyneuRx篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889072
PART3-番外篇 : liawbf.pixnet.net/blog/post/49889080

逾40萬言 , 重新認識心悅 , 就從現在開始
感謝廖兄阿土博多年心血結晶無償分享大家
我們也寄希望於心悅
當心悅研發新藥成功之時 , 本書就是最佳的見證

謝謝廖兄
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/20 下午 07:35:28第 1499 篇回應
SARS-CoV-2 Omicron has extensive but incomplete escape of Pfizer BNT162b2 elicited neutralization and requires ACE2 for infection

www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8669855/

This article is a preprint. Preprints have not been peer reviewed.

我們觀察到 Omicron 仍然需要 ACE2 受體來感染 .

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/20 下午 02:44:23第 1498 篇回應
新的流感疫情在巴西蔓延,各州已經記錄了死亡人數
2021 年 12 月 18 日(星期六)- 上午 6:00...

www.poder360.com.br/brasil/novo-surto-de-gripe-se-espalha-pelo-brasil-e-estados-ja-registram-mortes/

由於 12 月該病造成的病例和死亡人數增加,H3N2 流感病毒已使多個州處於戒備狀態。里約熱內盧有5人死亡,確診病例超過2萬例。
H3N2變種對當前疫苗具有抗性


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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/19 下午 05:01:54第 1497 篇回應
摯友分享一篇有關單寧酸的論文
Tannic acid-functionalized HEPA filter materials for influenza virus capture
www.nature.com/articles/s41598-020-78929-4

在 10 分鐘內 , TA 功能化 HEPA 過濾器 (TA-HF) 具有高達 2,723 pfu/mm 2的溶液中病毒捕獲效率,這幾乎比非功能化過濾器高兩個數量級。這一結果表明 TA-HF 是一種有效的抗流感過濾器,可用於防護設備以防止病原病毒的傳播。

A型流感病毒 (IAV) 是傳染性最強、傳播速度最快的傳染病之一。每年報告的病例數為 10 億,其中重症病例 300-500 萬,全世界有 290,000-650,000 例流感相關的呼吸道死亡.

圖 3 b 及3c
在與 PR8 (H1N1) (b)和 X31 (H3N2)孵育 10、30、60 和 120 分鐘後,TA-HF 和裸 HF 捕獲A型流感病毒 (IAV) 的百分比(% )。

這是令人好奇的文章 , 對H1N1和H3N2兩個流感常客都很有效果 , 而且比未經TA處理者的效果好上近百倍 ( 兩個數量級 )
這讓小的想起SNB02鼻噴劑是否也會異曲同工 , 一噴兩用 --- 阻斷新冠和流感
將來SNB02的臨床 , 或許也可以把流感加進來試驗
若成效優異 , 不但可以造福有需要的人群 , 也將藉此擴展應用的商機
心悅請快快加油 !

另外
有位專家Eric Feigl-Ding博士的推特
twitter.com/DrEricDing

鉅細靡遺地探討COVID-19的研究和發展
或為有興趣的您 , 提供一個吸取相關知識的園地

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/18 下午 12:01:43第 1496 篇回應
Pentarlandir® 準備迎戰 Omicron ?

北德克薩斯州衛生官員謹慎和擔憂地觀察 Omicron 變體
作者:艾莉·斯皮亞茲 • 2021 年 12 月 15 日發布 • 2021年12 月 16 日上午11:43更新

www.nbcdfw.com/news/coronavirus/north-texas-health-officials-watch-omicron-variant-with-caution-and-concern/2839739/

北德克薩斯州已確認四例新的高度傳播的 omicron 變體病例。總體而言,COVID-19 病例再次開始攀升。

醫生們正在謹慎和關切地觀察情況。

在過去的幾週裡,達拉斯郡的病例增加了 25%。歷來滯後的住院人數也在增加。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/18 上午 11:00:32第 1495 篇回應
Pentarlandir® 又增設一個收案點 --- Irving, Texas, United States, 75038
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=6&B=7&C=merged#StudyPageTop

Irving 是美國德克薩斯州東北部的一個城市,屬達拉斯郡
這個增設點可能是達拉斯郡最近疫情走升的因應 , 讓我們看見公司態度之積極或有別以往 ?
www.google.com/search?q=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&oq=%E7%BE%8E%E5%9C%8B%E7%96%AB%E6%83%85&aqs=chrome.0.69i59j0i131i433i512l3j0i512j69i59j0i512l4.27432j0j7&sourceid=chrome&ie=UTF-8

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/18 上午 09:31:08第 1494 篇回應
Omicron、Delta、流感夾擊! 美英恐雪崩式失守
彭惠筠
2021年12月17日 週五 下午11:13

tw.news.yahoo.com/omicron-delta-%E6%B5%81%E6%84%9F%E5%A4%BE%E6%93%8A-%E7%BE%8E%E8%8B%B1%E6%81%90%E9%9B%AA%E5%B4%A9%E5%BC%8F%E5%A4%B1%E5%AE%88-134503766.html

美國坦言Omicron是所有新冠變異株裡,傳播力最高的,這個冬天的疫情,很有可能就看到三種病毒夾擊的完美風暴。

***
Omicron來襲→打疫苗恐沒用!研究證實「3疫苗」難生抗體…「美國嬌生」也在名單上
cti110039
2021年12月18日 週六 上午8:12

tw.news.yahoo.com/omicron%E4%BE%86%E8%A5%B2-%E6%89%93%E7%96%AB%E8%8B%97%E6%81%90%E6%B2%92%E7%94%A8-%E7%A0%94%E7%A9%B6%E8%AD%89%E5%AF%A6-3%E7%96%AB%E8%8B%97-%E9%9B%A3%E7%94%9F%E6%8A%97%E9%AB%94-001218665.html

綜合外媒報導,華盛頓大學和瑞士製藥商Humabs Biomed SA研究人員針對6種疫苗進行研究,其中6種疫苗包括嬌生、莫德納、 BNT、AZ、Sinopharm、Sputnik V。

在測試過程中發現,12位施打嬌生疫苗者,只有1人產生出抗體;接種大陸國藥集團疫苗的13人中,只有3人產生了對Omicron變異株的抗體;接種 Sputnik V疫苗的人,皆沒有人產生出抗體。

另外,在莫德納、AZ方面的數據顯示,雖然他們有產生出抗體,但保護力仍下降33倍至44倍。研究數據發現,施打2劑BNT在預防Omicron感染方面的效果微乎其微,但是如果有加打第3劑,保護效果會好得多。

***
南非7萬8千例Omicron確診者研究報告出爐!林氏璧:二劑BNT保護力33%、防重症住院70%
www.msn.com/zh-tw/news/living/%E5%8D%97%E9%9D%9E7%E8%90%AC8%E5%8D%83%E4%BE%8Bomicron%E7%A2%BA%E8%A8%BA%E8%80%85%E7%A0%94%E7%A9%B6%E5%A0%B1%E5%91%8A%E5%87%BA%E7%88%90-%E6%9E%97%E6%B0%8F%E7%92%A7-%E4%BA%8C%E5%8A%91bnt%E4%BF%9D%E8%AD%B7%E5%8A%9B33-%E9%98%B2%E9%87%8D%E7%97%87%E4%BD%8F%E9%99%A270/ar-AARTOiQ?li=BBqj0iS

***
輝瑞新冠藥 明年市占衝85%
money.udn.com/money/story/5599/5970324?from=edn_related_storybottom

富國爭相搶購 銷售額估170億美元 可望成相關口服藥最大贏家

抗病毒藥比疫苗容易生產、配送,也較不會引起民眾抗拒,由於2022年供應有限,可望再掀搶購潮。分析公司Airfinity估計,輝瑞實驗藥物「Paxlovid」明年銷售額約170億美元,美國默沙東的「Molnupiravir」估計銷售額可達25億美元。

***
Omicron’s hospitalization rates are lower than previous COVID variants—at least in the hotspot that is South Africa
fortune.com/2021/12/17/omicron-covid-hospitalization-rates-south-africa-lower-previous-variants-delta/

據南非衛生部長喬·法拉 (Joe Phaahla) 稱,儘管過去一周南非各地的 COVID-19 住院人數增加了 70%,但住院感染者的比例與第一波、第二波甚至第三波相比相差甚遠。

南非 Omicron 變體的病例數超過了該病毒以前任何突變的病例數,但在這一波中,只有 1.7% 的 COVID-19 病例住院,這是該國的第四次——平均每人有 350 例新入院病例過去一周的一天。第三波以 Delta 變體為主,每天有 800 人住院,平均為感染者的 19%。

南非的好消息可能不會在英國轉化為同樣的故事,英國剛剛超過南非成為世界 Omicron 熱點,並且每天都在看到新的感染記錄。昨天,英國有超過 88,000 人的 COVID-19 檢測呈陽性。

英格蘭首席醫療官克里斯·惠蒂 (Chris Whitty) 警告說,不斷上升的 Omicron 感染浪潮可能導致每日住院人數超過去年冬天的峰值,當時一天有 4,500 多人入院。

“這是有可能的,因為這將在短時間內非常集中,即使它是溫和的,你最終可能會比一天內進入醫院的人數更多,”威蒂說。根據英國《金融時報》的分析,在醫院床位佔用率超過 93% 的時刻,Omicron 的變種正在英國蔓延,讓事情變得更加複雜。

由於南非之前的 COVID 感染人數眾多,英國和南非的發展軌跡也可能不同。最近在豪登省的一項研究發現,72% 的人口以前曾感染過 COVID-19。南非科學家說,這些感染提供了一些 自然免疫力,並可能掩蓋了 Omicron 變異爆發的嚴重性。
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/12/17 下午 07:53:04第 1493 篇回應
最近慢慢有出量,可能要炒這個題材,如果過了,那就不得了。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/17 下午 02:50:33第 1492 篇回應
輝瑞COVID-19業務未來年銷售峰值或將超500億美元
來源:新浪醫藥新聞 2021-12-17A-A+
編譯丨newborn

med.sina.com/article_detail_103_2_110160.html

市場這麼大 !
希望心悅的 Pentarlandir® 療效也很出色 , 來造福患者共享市場
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/17 上午 08:04:32第 1491 篇回應
輝瑞抗疫口服藥Paxlovid 獲歐盟允許緊急使用
05:43 2021/12/17 中央社 中央社

www.chinatimes.com/realtimenews/20211217000793-260408?ctrack=pc_main_recmd_p12&chdtv

歐盟藥品管理局今天透過聲明表示:「這款藥物在歐盟尚未獲得批准,(但)現在可用於治療感染COVID-19(2019冠狀病毒疾病)、無需輔助供氧且有高風險變成重症的成人。」

友公司干擾素治療COVID-19輕中症患者的臨床結果
***
Clinical Experience with Ropeginterferon Alfa-2b in the Off-Label Use for the Treatment of COVID-19 Patients in Taiwan
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/34910280/

** 250 µg 單劑量皮下給藥
** ropeginterferon alfa-2b 組中的所有中度疾病患者在 8 天內均顯示 RT-PCR 陰性轉換,而單獨 SOC ( 標準護理 ) 組中的很大一部分患者未能做到這一點。對於患有中度疾病且年齡 ≤ 65 歲的患者,ropeginterferon alfa-2b 組的中位 RT-PCR 轉換時間在統計學上顯著短於 SOC 單獨組(7 天對 11.5 天,p < 0.05)。

由4 個統計圖交叉對照
** 顛覆直覺 : 對於干擾素的反應 , 反而是中症患者的療效比輕症者好
** 標準護理組的免疫系統作用 , 或可作為 SNB011參考 --- 或必須在7天以內清除病毒 ( 不過 , SNB011二期是以病毒載量來評量 , 不是以清除病毒的時間做為基準 )

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/16 上午 08:27:29第 1490 篇回應
www.genetinfo.com/international-news/item/54588.html

記憶所及
單寧酸對於治療腹瀉已有不錯的實績
加上
可以防止病毒進入細胞複製
雙管齊下的作用 , 應該可以有信心治療 ( 癒? ) SARS-CoV-2 所引起的腹瀉 ?

另外
日昨輝瑞發佈的PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的新聞稿中 , 也提到
預期將在這個月略晚公布進一步的數據 , 或許在不久的將來就可以看到更完整的結果
[ The study is now fully enrolled, and further data will be released upon analysis of the full study data expected later this month. ]

現在的客觀競爭態勢
包括
PAXLOVID Standard-Risk患者期中分析的主要療效指標未達預期 , 個人猜測 , 即使期終分析達標 , 或也只是低空飛過而已?
加以
抗原原罪助長流感病毒逃避免疫 , 導致目前流感疫苗只有 40 % ~ 60 % 的有效率
對心悅的 pentarlandir 發展治療新冠輕症和流感的用途都相對有利
不過 , 話說回來
pentarlandir 必須自立自強 , 在人體展現療效 ,臨床表現優異 , 才能在有利的客觀環境中舍我其誰 ?

心悅加油!

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/15 下午 12:52:19第 1489 篇回應
昨天輝瑞發佈PAXLOVID一般患者 ( Standard-Risk ) 期中分析的臨床數據
似乎是 [ 主要療效指標 ( Primary Outcome Measures ) ] 沒有達到顯著水準

Evaluation of Protease Inhibition for COVID-19 in Standard-Risk Patients (EPIC-SR)
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05011513?term=PF-07321332&draw=2&rank=11

當然啦 ! 這還是期中分析的數據 , 將來還得看期終的結果
但假如期終的結果 , 仍延續期中的情況 , 也就是期終結果的主要療效指標 , 依舊沒有達到顯著水準
那是否就代表輝瑞這個治療輕症標準風險 ( Standard-Risk ) 的三期臨床宣告沒有成功 , 而沒有辦法申請藥證 ?
這樣一來 , 對COVID-19輕症的臨床可能只剩心悅的 Pentarlandir 獨撐 ? ( 小的沒查證 , 不敢確定 )
倘若是這樣 , 就要請心悅趕快加油了!

摯友捎來 FDA 對COVID-19藥物臨床試驗的指南
COVID-19: Developing Drugs and Biological Products for Treatment or Prevention
Guidance for Industry
www.fda.gov/media/137926/download

P.12
• In phase 2 treatment trials, a virologic measure may be acceptable as a primary endpoint
to support progression to a phase 3 clinical endpoint trial. However, virologic endpoints
are not appropriate as primary endpoints in a phase 3 trial because there is no established
predictive relationship between magnitude and timing of viral load reductions and the
extent of clinical benefit of how a patient feels, functions, or survives.

目前心悅二期的主要療效指標是降低病毒載量的效果
若二期成功進入臨床三期 , 主要療效指標勢必更改
這可能需要公司依二期結果來仔細評估了

心悅加油了 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/15 上午 10:51:06第 1488 篇回應
抗原原罪 ?

www.genetinfo.com/international-news/item/54688.html

人體抗原原罪助長流感病毒的肆虐 ?
是否也會造就流感藥物的需求 ?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/15 上午 08:24:13第 1487 篇回應
輝瑞發佈PAXLOVID臨床數據 --- 高危因子患者的最終數據 和 一般患者的初步結果

www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizer-announces-additional-phase-23-study-results

2021 年 12 月 14 日,星期二 - 06:45am
.. 所有參加 EPIC-HR 研究的高危患者(n = 2,246)的最終數據證實了之前的中期分析結果,顯示 PAXLOVID™(尼馬瑞韋 [PF-07321332] 片劑和利托那韋片劑)將住院或死亡風險降低了 89%與安慰劑相比(症狀出現後三天內)和 88%(症狀出現後五天內);與安慰劑相比,在非住院、高危 COVID-19 成人中沒有死亡
.. 上述數據已與美國食品和藥物管理局 (FDA) 共享,作為正在進行的緊急使用授權 (EUA) 滾動提交的一部分
.. 另外,正在進行的第二項標準風險成人研究 (EPIC-SR) 的中期分析顯示,與安慰劑相比,治療人群的住院率降低了 70%,次要終點沒有死亡;與安慰劑相比,自我報告的所有症狀連續四天持續緩解的新主要終點沒有達到。研究還在繼續
.. 在 EPIC-HR 和 EPIC-SR 中觀察到第 5 天的病毒載量與安慰劑相比降低了大約 10 倍,表明對 SARS-CoV-2 的活性很強,並且代表了迄今為止報告的最強的病毒載量降低。 COVID-19 口服抗病毒劑
.. 最近的體外數據證實尼馬瑞韋是 Omicron 3CL 蛋白酶的有效抑制劑,結合現有的其他關注變體 (VoC) 包括 Delta 的體外抗病毒和蛋白酶抑制數據,表明 PAXLOVID 將保持強大的抗病毒活性。 VOC 以及其他冠狀病毒

( 請參原新聞稿 )

心悅的 SNB011的比較對象 --- 輝瑞PAXLOVID一般患者的期中數據好壞參半
輝瑞PAXLOVID在用藥5天後 , 病毒載量降低10倍 ; 症狀緩解沒有和安慰劑組顯著拉開 ; 重症預防效果 70 %
希望心悅在病毒載量的降低 症狀的緩解 和重症的預防 , 都能有好表現
並期待在治療COVID-19一般患者的領域獨領風騷 ???
心悅加油!

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/9 上午 07:24:02第 1486 篇回應
能抗Omicron!輝瑞將向FDA提交新冠口服藥數據 拚12月EUA
06:34 2021/12/09 中時新聞網 高德順

www.chinatimes.com/realtimenews/20211209000977-260408?chdtv

新冠變種病毒Omicron來勢洶洶,博爾拉之前曾表示,不會影響口服藥效力,因為口服藥與疫苗作用不同,Paxlovid透過抑制病毒複製所需的一種蛋白酶來對抗病毒,而疫苗是製造新冠病毒表面棘狀蛋白的mRNA送至人體細胞,並製造棘狀蛋白,藉此驅動免疫系統攻擊與記憶此類病毒蛋白,產生對新冠病毒的免疫力。疫苗須根據不同變種病毒進行更新,然而在新藥蛋白酶抑制病毒複製的情況下,病毒變異很難發生。

心悅也請加油 , 盡快完成臨床
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/8 上午 11:07:47第 1485 篇回應
TMPRSS2:治療流感病毒和冠狀病毒感染的潛在靶點
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7116903/

大量證據表明跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2),一種 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 (TTSP),在 SARS 和 MERS 冠狀病毒 (CoV) 以及 2013 年亞洲 H7N9 流感病毒和幾種A型H1N1亞型流感病毒感染,表明靶向TMPRSS2可能是治療冠狀病毒和一些低致病性流感病毒感染的新型抗病毒策略 .

. 病毒糖蛋白裂解對流感病毒和冠狀病毒感染性的作用
. TMPRSS2 在一些 H1N1 亞型甲型流感病毒和亞洲 H7N9 流感病毒的蛋白水解激活中起關鍵作用
. TMPRSS2 在 SARS-CoV 和 MERS-CoV 的蛋白水解激活中起關鍵作用

綜上所述,現有證據表明 TMPRSS2 很可能成為針對流感病毒和冠狀病毒感染的新療法的靶點。

另外 , 剛出爐的新聞 , 提供大家參考
或也讓公司思考 SNB011 治療流感臨床的未來性
***
CP-COV03 是一種基於氯硝柳胺的口服抗病毒藥物,正在研究可能治愈 COVID-19 變體
www.userwalls.com/n/cp-cov03-niclosamide-based-oral-antiviral-drug-study-cure-covid-19-variants-2541475/

2021年12月7日

CP-COV03 是一種廣譜抗病毒候選藥物,由現代生物科學開發,用於治療 COVID-19。其活性藥物成分是一種驅蟲藥氯硝柳胺,預計可用於治療各種病毒性疾病,包括 COVID-19 及其突變以及流感。

現代生物科學決定改進現有藥物並開發一種口服給藥的“宿主導向”抗病毒藥物,該藥物作用於宿主細胞而不是病毒。

如果基於氯硝柳胺的CP-COV03獲批在臨床階段緊急使用,這種聯合療法可能適用於重症患者。它可能有助於減少重症患者的數量和死亡率,從而解決病床短缺的危機。

• 終於找到與地塞米松聯用的抗病毒藥物
• 一種可替代瑞德西韋的口服抗病毒藥物
• CP-COV03與地塞米松聯用可使療效提高2.1倍
• 有望出現可治療 COVID-19 和流感的雙重抗病毒藥物

現代生物的最終目標是一步步證明宿主靶向抗病毒藥物CP-COV03是首創的“多靶點”抗病毒藥物,可用於多種病毒性疾病,在抗擊病毒的鬥爭中取得勝利。病毒在21世紀。
據現代生物科學公司稱,決定在 2 期臨床試驗中將 CP-COV03 用於 COVID-19 和流感,主要是為了證明該藥物的多功能性。

韓國的現代生物正在發展CP-COV03 抗 COVID-19 和 流感 , 是聯合用藥
心悅的 SNB011抗 COVID-19 和 流感 單一用藥卻都有多重機制
SNB011抗 COVID-19 就不用再多說
抗流感 , 讓我們再複習一下
. 抑制 TMPRSS2 , IC50 = 2.31 μM ( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7783773/ )
. 抑制 H1N1 流感病毒 , EC50 : 4.3 μM
. 抑制 血凝素 ( HA ) , IC50 : 8.2 μM
. 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) , IC50 : 73.7μM ( IC50或高了些 )
( www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/ )

若要再仔細探討
這些各地學者所做出的數據 , 都是用一般單寧酸在體外細胞所得
心悅用的是自家專利所製成的 UPPTA
是否因此數據上就有所拉開 ? ( 當然 , 也可能是實驗條件不一的影響 )
心悅 抗 SARS-CV-2 Mpro 的 EC50 < 0.77 μM
中國醫藥大學的數值是IC50 of 13.4 μM for Mpro
依此
若用 UPPTA 抑制 TMPRSS2 的 IC50 , 不知會不會比2.31 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 H1N1 流感病毒的 EC50 , 不知會不會比4.3 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 血凝素 ( HA ) 的 IC50 , 不知會不會比8.2 μM 還要好 ?
若用 UPPTA 抑制 神經氨酸酶 ( NA ) 的 IC50 , 不知會不會比73.7 μM 還要好 ?

不管是一般TA 或是 UPPTA 的EC50數據 , 應都沒有聯和抑制 TMPRSS2 的效果
因此
若在體內可以聯合 [ 抑制 TMPRSS2 ] 的雙重作用 , 效果會更好嗎 ?
前提或許是我們多次提的生物利用度
希望 UPPTA 在人體也能展現一如它在諸等臨床前試驗的表現
等待臨床結果給我們答案

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/6 下午 08:04:40第 1484 篇回應
Omicron 接受外來病毒的基因片段 , 形成插入型突變
這可能是 SARS-CoV-2 在動物體內和其他病毒共存的結果
假如SARS-CoV-2和流感病毒同時流行
這應該就是SNB011抗 [ Twindemic ] 的真義
所以今天
我們就從流感談起
流行性感冒(英語:Influenza),通常簡稱為流感(Flu),為一種由流感病毒造成的傳染性疾病
zh.wikipedia.org/wiki/%E6%B5%81%E8%A1%8C%E6%80%A7%E6%84%9F%E5%86%92

病毒種類

A型流感病毒(英語:Influenza A virus,常簡稱A流)

zh.wikipedia.org/wiki/%E7%94%B2%E5%9E%8B%E6%B5%81%E6%84%9F%E7%97%85%E6%AF%92

歷史上著名的流感大爆發均為A型流感病毒所致,包括1918年西班牙流感、1957年亞洲流感、1968年香港流感、1977年俄國流感、2003年H5N1禽流感、2009年H1N1流感、2013年H7N9流感等。

病毒表面有三種蛋白突起,分別為血凝素(Hemagglutinin , HA),其作用就像一把鑰匙,幫助病毒打開宿主細胞的大門;神經氨酸酶(Neuraminidase , NA)能夠破壞細胞的受體,使病毒在宿主體內自由傳播。而A型流感病毒亞型的分類命名即以此兩種命名。人們目前已經發現了18種血凝素(H1到H18),以及11種神經氨酸酶(N1到N11),因此理論上來說有18×11=198種不同的A流病毒亞種的排列組合。

B型流感病毒(英文:Influenza B virus)

是一種流感病毒,為正黏液病毒科B型流感病毒屬下的一種(學名:Betainfluenzavirus),可引起流行性感冒。B型流感病毒只感染人和鰭足類動物(比如海豹),因此B型流感病毒並未造成如A型流感病毒所致的各種流感大流行。

C型流感病毒(英文:Influenza C virus) C型流感病毒可感染人類和豬。

相比起A型流感病毒和B型流感病毒,C型流感病毒較不常見、流感症狀較為輕微,對公共衛生影響較小,但是亦可以造成地方性流行。血清學研究顯示,C型流感病毒在世界範圍內都有分布,但大部分人在年紀較輕時就已經對此病毒產生了抗體,故再次感染和重症的風險較小。截止目前,還未有人體的針對性疫苗。

抗病毒藥物
目前已知有三類抗流感病毒藥物,分別是神經氨酸酶抑制劑、M2蛋白抑制劑,以及帽依賴性核酸內切酶抑制劑(cap-dependent endonuclease inhibitor)

大家熟悉的
克流感(英語:Tamiflu)
zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6

奧司他韋(英語:Oseltamivir),商品名為克流感(英語:Tamiflu),是一種抗病毒藥物,用來治療或預防A型流感病毒和B型流感病毒[2]。多數醫療組織建議,流感併發症患者及併發症高危險群,在症狀出現的 48 小時內服用本品。也建議高危險群用以預防感染,但不建議一般人這樣使用。

奧司他韋作用的靶點是分佈於流感病毒表面的神經胺酸酶。神經胺酸酶在病毒的生活週期中扮演了重要的角色,流感病毒在宿主細胞內複製表達和組裝之後,會以出芽的形式突出宿主細胞,神經胺酸酶解除成熟病毒顆粒與宿主細胞之間的聯繫,使之可以自由移動侵襲其他健康的宿主細胞。抑制神經胺酸酶的活性可以阻止病毒顆粒的釋放,切斷病毒的擴散鏈,因而神經胺酸酶可以成為治療流行性感冒的一個藥物靶點。

接著我們來看看 SNB011 的主成分單寧酸對這些傳染性疾病的抑制作用
***
Tannic Acid with Antiviral and Antibacterial Activity as A Promising Component of Biomaterials—A Minireview
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7412100/

據報導,單寧酸對A型流感病毒、乳頭狀瘤病毒、諾如病毒、單純皰疹病毒 1 型和 2 型以及人類免疫缺陷病毒 (HIV) 具有活性,以及對革蘭氏陽性和革蘭氏陰性細菌如葡萄球菌的活性金黃色葡萄球菌、大腸桿菌、化膿性鏈球菌、糞腸球菌、銅綠假單胞菌、小腸結腸炎耶爾森菌、無害李斯特菌.
請參表1 及 表2

***
Tannins from Hamamelis virginiana Bark Extract: Characterization and Improvement of the Antiviral Efficacy against Influenza A Virus and Human Papillomavirus
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3909258/

人類A型流感病毒 (IAV) 引起季節性流行,全世界每年有 300 到 500 萬重症病例和 290,000-650,000 人死亡 ( WHO 資料 )。雖然疫苗接種在預防感染方面是安全有效的,但目前的疫苗需要每年重新配製以解決新 IAV 毒株的抗原漂移。此外,新的潛在大流行毒株出現和疫苗可用之間需要數月時間。儘管在 2012 年流感季節,超過 98% 的測試 H1N1 毒株對奧司他韋和扎那米韋敏感,但據報導,抗病毒藥物耐藥,例如來自英國和澳大利亞. 因此,抗病毒藥物的不斷開發和改進是重要的公共衛生優先事項。

高分子量單寧提取物和單寧酸 (1702 g/mol) 抑制 IAV 受體結合和神經氨酸酶活性。( 雙重作用 )

我們看看表2 和 表3 的單寧酸數據

表 2 : 針對 H1N1 病毒的細胞毒性和抗病毒活性
單寧酸 :
CC50 : 132.0 μM ( 即 224.4微克/毫升)
EC50 : 4.3 μM ( 即 7.3 微克/毫升)
SI ( = CC50/EC50 ) : 30.7 galloylations 的數量 ≤ 10
分子量 : 1701.2克/摩爾

表3 : 血凝抑制和神經氨酸酶抑制
半數最大血凝抑制濃度 (HIC50)、半數最大神經氨酸酶抑制濃度 (NIC50)。
單寧酸 :
HIC50 : 14 μg/ml ( 8.2 μM )
NIC50 : 125.3 μg/ml ( 73.7μM ) ( IC50高了些 )
( 附註 : 奧司他韋的IC 50值為 61.1 μM。pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29141777/ , 當然療效這也牽涉個別藥物在體內可達到的濃度 )

另外
和普通感冒病毒一樣 , TMPRSS2 及 HAT 都是幫助流感病毒進入細胞的蛋白酶
Cleavage of Influenza Virus Hemagglutinin by Airway Proteases TMPRSS2 and HAT Differs in Subcellular Localization and Susceptibility to Protease Inhibitors
journals.asm.org/doi/10.1128/JVI.00140-10

宿主細胞蛋白酶對流感病毒表面糖蛋白血凝素 (HA) 的蛋白水解切割對於傳染性和病毒傳播至關重要。已知存在於人類呼吸道中的蛋白酶 HAT(人類呼吸道胰蛋白酶樣蛋白酶)和 TMPRSS2(跨膜蛋白酶絲氨酸 2)先前被鑑定為切割 HA 的蛋白酶。

我們證明 HA 被任一蛋白酶的膜結合形式切割。TMPRSS2 在細胞內裂解 HA,而 HAT 在細胞表面裂解 HA,從而支持裂解新合成的 HA 以及傳入病毒粒子的 HA。我們進一步證明,流感病毒在表達 HAT 和 TMPRSS2 的細胞中的蛋白水解激活和傳播可以被適當的肽模擬蛋白酶抑製劑阻斷。

由上述說明
SNB011 可能對流感病毒有三大機制 --- 血凝素抑制 、神經氨酸酶抑制 和 進入宿主細胞的抑制
而 克流感 ( Tamiflu ) 可能只有一種機制 --- 神經氨酸酶抑制
雖然血凝素和神經氨酸酶都會有突變發生
但是克流感自2000年12月被FDA 核准以來 , 已逾20 年
其間雖有抗藥性傳出 , 但至今仍然暢行全球
但維基百科指出 ( zh.wikipedia.org/wiki/%E5%A5%A5%E5%8F%B8%E4%BB%96%E9%9F%A6 ) 
2014年考科藍文獻總結,奧司他韋不能降低住院率,也沒有證據指出流感併發症的發生率降低[8]。兩項薈萃分析得出的結論是,健康的人服用本品,獲益並不會高過風險[9][10];也發現到,高危險群以本品治療後是否影響其住院或死亡風險,證據實屬薄弱[9][10]。但是另一項薈萃分析也發現,奧司他韋在個人和家庭層面,均能有效預防流感[11]。
個人在想
既然SNB011對流感的抑制有三大機制 , 且克流感對高危族群是否影響其住院或死亡風險的證據薄弱
加上
全世界每年有流感重症病例 300 到 500 萬 和 290,000 ~ 650,000 人死亡
所以
SNB011是否也可以進軍流感治療領域 , 看能否來幫助這些患者 ?

SNB011 治療 COVID-19 正進行臨床
昨天的論文又告訴我們 , SNB011可能對因冠狀病毒引起的普通感冒有療效
今日我們再探討 SNB011對流感的可能成效
這會是真的嗎 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/5 上午 11:30:53第 1483 篇回應
首先感謝 Cliff大恩德對於中研院研發的單醣棘突蛋白廣效性新冠疫苗的分析
並對該疫苗未來可能的發展和走向作第一手的說明

昨天Omicron出現普通感冒病毒序列的消息 , 引起小的興趣
這則新聞是這樣說的
Omicron出現普通感冒病毒序列!與人類細胞更接近 可躲過免疫系統
www.ettoday.net/news/20211204/2138493.htm

美國數據分析公司Nference的創辦人桑達拉拉揚(Venky Soundararajan)發現,Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入突變「HCoV-229E」,這是過去新冠變種病毒不曾有過的突變,但相關基因序列卻常見於普通感冒和愛滋病毒中。
科學家推論,新冠病毒可能在突變過程中,從患者體內的感冒病毒獲取了遺傳物質片段,從而衍生出擁有至少一種突變的新變種Omicron;在擁有這種基因序列後,Omicron會看起來更像人類細胞,並有能力躲避免疫系統的攻擊、傳染力更強。

原始文章
Omicron variant of SARS-CoV-2 harbors a unique insertion mutation of putative viral or human genomic origin
osf.io/f7txy/

接著我們來認識 HCoV-229E
***
HCoV-229E、-OC43、-NL63 和 -HKU1(冠狀病毒科)
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7204879/

HCoV-229E 可以通過兩種不同的途徑進入宿主細胞:一種由表面蛋白酶介導,如 II 型跨膜蛋白酶絲氨酸 2 (TMPRSS2),另一種由內體組織蛋白酶 L 介導。然而,為了避免觸發先天免疫反應,HCoV-229E 更有可能通過 TMPRSS2 途徑進入細胞,因為內體是 Toll 樣受體識別的主要位點。

HCoV 感染並不總是局限於上呼吸道,並且可以在目前未表徵的情況下侵入中樞神經系統 (CNS)。

HCoV-229E 感染與健康成人的普通感冒症狀有關。但年幼的兒童和老人很容易受到下呼吸道感染。特別是,據報導免疫功能低下的患者因 HCoV-229E 而遭受嚴重且危及生命的下呼吸道感染。此外,血清學測試表明 HCoV-229E 可能參與川崎綜合徵的發展。

HCoV-229E 的潛伏期約為 2-5 天,其次是疾病持續 2-18 天。HCoV-229E 感染的症狀包括頭痛、流鼻涕、打噴嚏、喉嚨痛和全身不適。少數患者出現發燒和咳嗽。

另外
TMPRSS2 Activates the Human Coronavirus 229E for Cathepsin-Independent Host Cell Entry and Is Expressed in Viral Target Cells in the Respiratory Epithelium
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3648130/

在這裡我們展示了 II 型跨膜絲氨酸蛋白酶 TMPRSS2 和 HAT 切割 HCoV-229E S 蛋白 (229E-S) 並增強 229E-S 驅動的細胞 - 細胞融合,表明 TMPRSS2 和 HAT 可以激活 229E-S。此外,獲得的證據表明,TMPRSS2 的激活使 229E-S 依賴性細胞進入免受 IFITM 蛋白的抑制。最後,免疫組織化學顯示 TMPRSS2 在人氣道上皮 (HAE) 細胞中與 CD13、HCoV-229E 受體共表達,並且 CD13+ TMPRSS2 +細胞優先被 HCoV-229E 靶向,這表明 TMPRSS2 可以激活受感染人類的 HCoV-229E。

我們的研究結果和之前的研究表明,不同的呼吸道病毒會劫持 TMPRSS2 以確保持激活。TMPRSS2 蛋白酶可能構成治療干預的有吸引力的目標。

***
野生型人類冠狀病毒更喜歡細胞表面的 TMPRSS2 而非內體組織蛋白酶來進入細胞
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0042682217303914

我們之前報導過 HCoV-229E 的臨床分離株優先於細胞表面 TMPRSS2 而非內體的組織蛋白酶來進入細胞,並且使用組織蛋白酶 L在培養細胞中複製。在這裡,我們表明 HCoV-OC43 和 -HKU1 的臨床分離株更喜歡細胞表面的TMPRSS2,而不是內體組織蛋白酶,來細胞進入,類似於 HCoV-229E。


由上列的論文
雖然Omicron的棘蛋白出現了一組獨特的插入型突變「HCoV-229E」
或是未來仍有其他感冒型冠狀病毒基因片段的插入突變
這些感冒型冠狀病毒的棘蛋白仍依賴TMPRSS2來進入細胞
依公司所揭示 , SNB011 是TMPRSS2 和 HAT 的抑制劑
對 Omicron 棘蛋白的「HCoV-229E」插入型突變, 應該也可以阻絕它們進入細胞複製 ?

輝瑞前幾天也已在南非增設收案點 , 或有讓PF-07321332迎戰 Omicron 的味道和企圖
現在美國已有病例 ,將來若如專家所預測Omicron成為感染主流的話 , SNB011 可能就有機會和Omicron 過招
希望 SNB011 在二期臨床就有這個驗證一種藥多種效果的機會

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/3 下午 06:29:16第 1482 篇回應
大家姑且參考一下
December 02, 2021
Coronavirus-3C-Like-Proteinase Inhibitors Pipeline Market Report 2021 - ResearchAndMarkets.com
www.businesswire.com/news/home/20211202005826/en/Coronavirus-3C-Like-Proteinase-Inhibitors-Pipeline-Market-Report-2021---ResearchAndMarkets.com

在3CLpro抑制劑的競賽中
SNB011的臨床進度僅次於 輝瑞的 PF-07321332
希望 期望 盼望 心悅的 Pentarlandir 在治療輕症低危的患者的療效能夠技壓 PF-07321332 ( 該新藥在低危患者的療效尚未公布 )
有機會實現嗎 ???

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/2 下午 06:19:02第 1481 篇回應
Oxidative stress transforms 3CLpro into an insoluble and more active form to promote SARS-CoV-2 replication
氧化應激將 3CLpro 轉化為不可溶且更活躍的形式以促進 SARS-CoV-2 複製
2021 年 11 月 26 日在線發布
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8616692/

.. 氧化應激增加3CLpro的活性
.. 氧化應激促進 SARS-CoV-2 的複制/轉錄
.. 我們還發現 H 2 O 2處理可以增加 SARS-CoV-2 複製子的活性,而 ROS 清除劑可以抑制活病毒的複製。

我們報告說,氧化應激將 3CLpro 轉化為一種更具有酶活性的洗滌劑不溶性形式,導致病毒複製/轉錄增加。我們的研究提供了機械證據,表明抗氧化劑在 COVID-19 患者的臨床治療中具有治療潛力。

***
單寧酸、沒食子酸、鞣花酸和沒食子酸丙酯對過氧化氫誘導的 IMR-90 細胞氧化應激和 DNA 損傷的保護作用的功效
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/17628875/

越來越多的證據表明,活性氧 (ROS) 與多種肺部疾病的組織氧化損傷密切相關。因此,需要尋找可以抵抗 ROS 介導的肺組織損傷的化學預防劑。使用人肺成纖維細胞 IMR-90 細胞作為實驗模型,我們首先證明當 H 2 O 2 處理的細胞 (200 microM) 與 10 microg/mL 的鞣酸 (TA)、沒食子酸 (GA)、鞣花酸 (EA) 和沒食子酸丙酯 (PA)同時孵育時,可以去除近 90% 的細胞內 ROS。

***
單寧酸的抗氧化特性及其對百草枯誘導的小鼠氧化應激的抑制作用
www.koreascience.or.kr/article/JAKO200609905848056.page

結果表明,除肉桂酸外,幾乎所有被測化合物均具有穩定的自由基清除活性。單寧酸、沒食子酸和鞣花酸顯示出顯著的 ROS 清除特性H2O2, OH−, O−2 , 尤其是單寧酸能有效抑制百草枯誘導的小鼠肝和肺脂質過氧化。基於這些結果,似乎增加數量的沒食子酰基和鄰羥基可增強酚類化合物的抗氧化活性,並且單寧酸被評估為所有測試化合物中最有效的抗氧化劑。這些結果表明,單寧,尤其是單寧酸,可以作為多種由ROS引起的疾病的治療劑。
( 請參原文 )

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/12/1 上午 08:22:43第 1480 篇回應
FDA advisers narrowly endorse Merck’s COVID-19 antiviral pill
FDA 顧問勉強支持默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸
2021 年 12 月 1 日,星期三,上​​午 5:56

news.yahoo.com/fda-advisers-narrowly-endorse-mercks-215638875.html

美國食品和藥物管理局 (FDA) 的一個諮詢小組投票決定向處於嚴重冠狀病毒疾病、住院或死亡風險的受感染成年人推薦默克 (Merck) 的 COVID-19 抗病毒藥丸。

週二,該小組以 13-10 的投票結果勉強通過了默克公司為期五天的口服治療。

顧問們建議 FDA 批准這種由 Ridgeback Biotherapeutics 開發的藥丸,用於患有輕度至中度 COVID-19 的成年患者,這些患者面臨更高的嚴重疾病風險,包括由於潛在的健康狀況。

***
昨天Clinical Trials Arena 對蔡教受的訪問
似乎公司非常積極地規劃進行COVID-19的三期臨床 ( 因為希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上 )
到底公司看到了甚麼 ?
退一步想
假如 UPPTA 表現僅爾爾沒有競爭力 , 重視科學的蔡教授會讓它繼續臨床三期而浪費公司的資源嗎 ?
這只是小的個人的一種猜測 , 有請大家指導指正

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/30 下午 07:54:08第 1479 篇回應
剛剛出爐的新聞
SyneuRx to recruit 500–1,000 patients for oral Covid-19 antiviral Phase III test eyed for 2Q
By Adam Zamecnik
30 Nov 2021 (Last Updated November 30th, 2021 10:38)
The US-based Phase III will likely use electronic Patient Report Outcome (ePRO) tools to report symptoms.

www.clinicaltrialsarena.com/news/company-news/syneurx-to-recruit-500-1000-patients-for-oral-covid-19-antiviral-phase-iii-test-eyed-for-2q/

SyneuRx International 首席執行官兼創始人郭川埃米爾·蔡說,該公司預計將在其定於 2Q22 的口服 Covid-19 III 期研究中招募 500 至 1,000 名患者。他補充說,該試驗還可能使用電子患者報告結果 (ePRO) 工具,使參與者能夠遠程報告症狀。

在其他地方,SyneuRx 還在開發治療成人精神分裂症的苯甲酸鈉 (NaBen)。Tsai 表示,該公司預計將能夠在 22 年第一季度對成人精神分裂症的 IIb/III 期 (NCT02261519) 研究進行中期分析。在 348 名患者的 IIb/III 期中,適應性研究的主要終點是調查治療隨機化八週後陽性和陰性綜合徵量表 (PANSS) 的變化。

Tsai 說,至於治療肌萎縮側索硬化症 (ALS) 的 SyneuRx,它正在考慮授權其臨床前資產,因為它希望將精力集中在 Covid-19 和精神分裂症上。該資產利用神經發生和谷氨酸刺激神經元修復,可在 ALS 上進行測試,這是一種以運動神經元逐漸惡化為特徵的跡象。

Tsai 指出,該公司沒有關於該許可計劃的具體時間表。然而,該公司將尋找更大的製藥公司與之合作,這些公司在處理與中樞神經系統 (CNS) 相關的適應症方面具有經驗和記錄,他補充說,並指出諾華、輝瑞和羅氏就是例子。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/30 下午 12:34:37第 1478 篇回應
瀏覽完專利文件
感覺這個 SNS 或是 SND7 專利的基本精神
在於
一些 CNS 藥物的某些形式 , 表現出改善的物理特徵、增加生物利用度、減輕該等藥物原本的副作用、改善藥學效果、增強療效(用於治療神經精神障礙 和/或 代謝障礙)。
這些已做出來且在鼠體印證能耐的 CNS 原暢銷藥改良品 , 個人覺得創意滿滿 , 若假以時日讓人有再創佳績的期待

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/29 下午 08:05:49第 1477 篇回應
催化二元組殘基 His41 和 Cys145 影響主要 SARS-CoV-2 蛋白酶 3-胰凝乳蛋白酶樣蛋白酶的催化活性和整體構象折疊
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8264439/

總體而言,催化二元組對 SARS-CoV-2 3CLpro 的催化活性至關重要
The use of the catalytic dyad His41 and Cys145 in the design of antivirals against 3CLpro will yield effective drugs against COVID-19 and possible future coronaviruses outbreaks.

有位印度的Patent Research Analyst 對心悅的抗病毒專利評論說
www.linkedin.com/posts/shiva-chourasia-a06502141_oral-covid-19-antiviral-drug-pentarlandir-activity-6868103788637548544-CjIp

這些單寧酸類似物與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外,這些單寧酸類似物與 Cys145 和/或 His41 殘基形成至少一個氫鍵.
他的附圖是根據心悅的抗病毒專利文件 TABLE 33 繪製的
心悅的抗病毒專利文件 patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US333827926&_cid=P11-KWKLB6-22457-1
(
Example 14. Molecular Modelling of Binding of SNB01 to the 3CL Protease of SARS-CoV-2 的結果
結果
3CLPro 與抑​​制劑(SNB01 中的單寧酸類似物)的分子對接結果顯示為最穩定的構象,網格評分基於范德華能和靜電能以及表 33 中的氫鍵。
指定的氨基酸殘基 His 41、Asn 142、Ser 144、Cys 145、His 163、Glu 166和 Pro 168與那些長度為 2.0-2.6 Å 的抑制劑形成多個氫鍵(表 33)。表 33 的模擬結果表明,所有這些單寧酸類似物的 3CLPro 抑制劑都可以與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 形成 4 到 5 個氫鍵。此外,所有抑制劑都可以適當地適合切割位點,從而在幾何上禁止其他可能的底物。
在形成氫鍵的殘基中,Cys 145和 His 41對 3CLPro 的蛋白水解過程至關重要(Pillaiyar 等,2016)。發現與 SARS-CoV-2 的 3CLPro 對接的抑制劑與 Cys 145 和/或 His 41形成至少一個氫鍵 ,這顯然可以阻止我們的分子模擬中 3CLPro 似是而非的底物的蛋白水解過程。這些發現支持 SNB01 在 Vero E6 細胞中的體外蛋白酶測定和體內殺病毒測定中的有效抑制活性(參見實施例 5 和實施例 7)( 請參原文 )

另外公司好像又申請 SNS 或者是 SND7 的專利
看起來佈局越來越廣了 !

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/29 上午 09:57:29第 1476 篇回應
大家姑且參考一下

Plants and Natural Products with Activity against Various Types of Coronaviruses: A Review with Focus on SARS-CoV-2
www.mdpi.com/1420-3049/26/13/4099/htm

看看 圖1 就好
www.mdpi.com/molecules/molecules-26-04099/article_deploy/html/images/molecules-26-04099-g001.png

圖裡表示抑制 SARS-CoV-2 各階段生命週期的活性成分
aa 表單寧酸 --- 可以抑制 ACE2 , RdRp , 病毒的組裝熟成和釋放
u 表沒食子酸 --- 抑制炎性

我們熟知的機制 --- 抑制 TMPRSS2 和 3CLpro , 卻未列入
加諸我們以前的討論 ( 請見本版各貼文 ) , 單寧酸對抗 SARS-CoV-2 的武器真的多多多呀 !
寄希望於 UPPTA , 期待在人體試驗也能展現它的抑制功力

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/29 上午 07:39:37第 1475 篇回應
FDA專家:默克新冠口服藥 恐傷孕婦胎兒
記者張聲肇/綜合報導 2021-11-26 22:45

www.worldjournal.com/wj/story/121468/5920582?from=wj_referralnews

食藥局自己的科學家檢討發現,這尚待核可的藥毒性可能傷害正在成長的胎兒,造成出生後的身體缺陷,因為對動物試驗時,出現這些問題。

基於此,食藥局會詢問外部專家的意見,看看是否完全禁止孕婦服用,還是「有條件」讓孕婦使用。

食藥局另外指出,默克新藥會造成新冠病毒棘突蛋白些微變化,病毒就是利用這蛋白侵入人體細胞;理論上,這種變化可能導致危險的突變,讓變種病毒更難纏。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/28 下午 07:07:47第 1474 篇回應
先向大家致歉 !
上則貼文 , 小的眼花漏看了 NSP5 有一個突變 --- P132H
但是它所代表的意義 , 有待大家來解讀

有個網站 : submission.gpcrmd.org/covid19/home/
可以查詢所欲觀看的蛋白 , 例如 : NSP5-P132H , 可以查其 [ Variant impact ]
NSP5-P132H 位置的突變 , 它的影響分數 q = 0.14 ( 最大值為 1 ; 最小值為 0 ) , 或屬影響較為微小的位置 ?
知名的華裔哈佛大學教授 David R. Liu 在他的 Twitter 也發表看法
twitter.com/davidrliu/status/1464714206150807559/photo/1

表明
3CL 蛋白酶和 RNA 聚合酶各只有 1 個突變(不像spike,其 >30);針對他們的候選藥物更有可能保持療效 ( the drug candidates targeting them might be more likely to retain efficacy. )。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/28 上午 11:28:43第 1473 篇回應
Omicron突變譜

SARS-CoV-2 variants of concern and variants under investigation in England
UK Health Security Agency (UKHSA)
assets.publishing.service.gov.uk/government/uploads/system/uploads/attachment_data/file/1036501/Technical_Briefing_29_published_26_November_2021.pdf

P.18

突變譜包括多個刺突突變,包括受體結合域和furin裂解位點,以及不確定意義的刺突以外的其他突變。根據基因組中的位置、結構建模和其他變異體的經驗,這些可能會改變病毒在免疫逃逸、傳播性和對某些治療(特別是治療性單克隆抗體)的易感性方面的行為。尚無確證性實驗室數據。基因組還包含69-70位置的刺突缺失,這與一些廣泛使用的PCR測試中的S基因標靶失敗有關。

從目前可用的基因組來看,共用的突變譜是:
S:
A67V, Δ69-70, T95I, G142D/Δ143-145, Δ211/L212I, ins214EPE, G339D, S371L, S373P, S375F, K417N, N440K, G446S, S477N, T478K, E484A, Q493R, G496S, Q498R, N501Y, Y505H, T547K, D614G, H655Y, N679K, P681H, N764K, D796Y, N856K, Q954H, N969K, L981F.

NSP3: K38R, V1069I, Δ1265/L1266I, A1892T

NSP4: T492I; NSP5 – P132H

NSP6: Δ105-107, A189V

NSP12: P323L

NSP14: I42V

E: T9I

M: D3G, Q19E, A63T

N: P13L, Δ31-33, R203K, G204R

當有更多的基因組可用時,這可能會更完善。UKHSA病例定義 ( case definition )將很快公佈。

3D Structure of Spike with Amino Acid Changes
www.gisaid.org/hcov19-variants/

接著來看看病毒感染的關鍵步驟

SARS-CoV-2刺突蛋白的蛋白水解激活
2021 年 9 月 25 日
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1348-0421.12945

Spike (S) 蛋白裂解是冠狀病毒感染的關鍵步驟。S 蛋白有兩個切割位點(S1/S2 和 S2’),S1/S2 位點的弗林蛋白酶切割基序是由獨特的四個氨基酸插入引起的,這是 SARS-CoV-2 的顯著特徵之一。 病毒顆粒摻入已被弗林蛋白酶進行 S1/S2 切割的 S 蛋白,然後在 S2’ 位點進行進一步切割,這是由跨膜絲氨酸蛋白酶2 ( TMPRSS2 ) 介導,在與受體血管緊張素轉換酶 2 (ACE2) 結合後,促進質膜處的膜融合。此外,SARS-CoV-2 可以通過內吞作用進入細胞並被組織蛋白酶 L 蛋白水解激活,儘管這不是 SARS-CoV-2 感染的主要模式。在整個持續的大流行期間,傳染性增強的 SARS-CoV-2 變體不斷出現,並且傳染性增強與 S 蛋白裂解性的變化之間存在密切關係。S 蛋白裂解性的變化會顯著影響病毒感染性、組織嗜性和致病力。

S蛋白具有兩個主要切割位點:在S1 / S2的網站,將來自S2亞基S1亞基,且S2內的S2’位點亞基 . S2 亞基氨基末端存在的這種 FP 被認為是膜融合的關鍵,因為 S2’ 切割,而不是 S1/S2 切割,對於 S 蛋白表現出膜融合活性是必不可少的。


Omicron突變譜不含 NSP5 ( 3CLpro ) ( 冠狀病毒複製所必須 , 應不易突變 )
TMPRSS2 是人類位於細胞膜上的蛋白酶 , 非病毒所有
這兩個蛋白酶是SNB011對於抑制SARS-CoV-2 感染的主要標靶
既然不涉及突變 , SNB011或對Omicron 仍保有抑制能力 ?
不知道公司有無著手透過相關機構來測試 SNB011 對Omicron 的抑制效果 ?
若能有所成效 , 不論對患者或公司來說 , 都是一種助益

欠缺科學的不成熟想法
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/27 上午 11:28:57第 1472 篇回應
默克 (Merck) 的 COVID-19 藥丸在新分析中的效果明顯較差
www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/merck-says-covid-19-pill-cuts-hospitalization-death-risk-by-30-2021-11-26/

路透社 11 月 26 日 - 默克公司(MRK.N)週五表示,其實驗性 COVID-19 藥丸研究的最新數據顯示,該藥物在減少住院和死亡方面的效果明顯不如之前報導的。

這家製藥商表示,根據 1,433 名患者的數據,其藥丸顯示住院和死亡人數減少了 30%。10 月份,根據 775 名患者的數據,其數據顯示大約有 50% 的療效。該藥物莫奈拉韋是與合作夥伴 Ridgeback Biotherapeutics 共同開發的。

默克公司表示,數據顯示莫諾匹拉韋不能誘導人體細胞發生基因變化,但參加其試驗的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。育齡婦女也必須使用避孕措施。

儘管如此,FDA 在其簡報文件中表示,該藥物存在潛在先天缺陷的安全問題,並要求專家組討論該藥物是否應提供給孕婦。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/25 下午 07:12:59第 1471 篇回應
23 November 2021

Do vaccines protect against long COVID? What the data say

www.nature.com/articles/d41586-021-03495-2

Vaccines reduce the risk of developing COVID-19 — but studies disagree on their protective effect against long COVID.

希望 SNB011 的次要療效指標 --- 根據使用每日 ePRO 症狀日記的自我評估 , 能夠早日消除症狀
若評估28天後 , 又能就此阻斷症狀再發生 ( 類似防止 long COVID ) , 將會是一大亮點
或可以在進行臨床三期時 , 設計延長觀察時間 , 以確實掌握防止 long COVID 的成效是如何 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/25 下午 01:14:13第 1470 篇回應
新變種病毒現蹤!攜帶「大量突變」且能逃避免疫系統
2021-11-25 11:11 聯合報 / 編譯張君堯/即時報導

udn.com/news/story/121707/5915676?from=udn_ch2_menu_v2_main_index

新冠疫情持續影響全球,科學家表示近期有種攜帶「極高數量突變」且能「逃避身體免疫」的新病毒株出現,可能會導致新一波的疾病浪潮。

「衛報」報導,變種病毒「B.1.1.529」目前僅在全球3個國家發現10例確診,但該變種仍引起研究人員的嚴重關注。據悉,該病毒株最早是在非洲波札那(Botswana)發現,此外也在南非、香港等地發現。

「B.1.1.529」在刺突蛋白中擁有32個突變,刺突蛋白的突變會影響病毒感染細胞和傳播的能力,但也會使免疫細胞更難攻擊病原體。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/24 下午 07:54:08第 1469 篇回應
老外竟然是這樣解讀
SyneuRx Anti-viral Drug Candidate Prepares to Go Into Phase III Trial
www.pharmalive.com/pfizer-biontech-vaccine-effective-long-term-in-teens-us-vaccine-data-in-2076/

專注於抗病毒和中樞神經系統藥物的製藥公司 SyneuRx International 宣布,其口服 SARS-CoV-2 抗病毒候選藥物在成功進行了七個月的 II期試驗後,已 準備好進入 III 期試驗。

「我們的研究人員多年來一直致力於 Pentarlandir 的發現、分離和開發,我們對 II 期試驗的進展感到非常滿意。」SyneuRx 的創始人兼首席執行官、MAS 醫學博士、醫學博士、 MAS ’Emil’ Tsai 博士評論道,「我們正在積極開發這種候選藥物,並仍然希望我們能繼續保持迄今為止的良好業績記錄。」

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/24 下午 07:28:27第 1468 篇回應
40% 的百健阿爾茨海默氏症藥物 Aduhelm 患者出現 ARIA 副作用:JAMA
www.fiercepharma.com/pharma/aria-side-effects-surface-40-patients-biogen-s-alzheimer-s-drug-aduhelm-jama

百健 (Biogen) 的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 的上市經歷了令人頭痛的問題,這主要是由於對其真正的臨床益處以及該藥物如何獲得批准的疑問揮之不去。然而,腦腫脹和出血等副作用的風險也困擾著新藥。

這一消息發布之際,FDA 和 Biogen 正在調查 Aduhelm 是否是最近一項延期試驗死亡的幕後推手。美國食品和藥物管理局本月早些時候披露,她是加拿大的一名 75 歲婦女,被診斷出患有 ARIA 。

安全性數據分解如下:1029 名患者中有 425 名,或 41.3%,在 10 毫克/公斤 Aduhelm 劑量下經歷了 ARIA。 JAMA 分析顯示,其中 14 名患者出現了嚴重病例。ARIA 水腫 (ARIA-E) 或腫脹是匯總數據中最常見的副作用,影響了 362 名患者,約佔 35%。分別在 19.1% 和 14.7% 的患者中觀察到 ARIA 微出血(也稱為微出血)和 ARIA 淺層鐵沉積症(一種緩慢腦出血)。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/24 下午 01:35:23第 1467 篇回應
輝瑞新冠口服藥Paxlovid每療程529美元
來源: 2021-11-24

med.sina.com/article_detail_100_1_109043.html

在本次公告中輝瑞表示,根據協議,美國政府已採購1000萬個療程的Paxlovid,總共將支付52.9億美元,對應一個療程為529美元,待監管批准後將在今年年內和2022年完成這份合同的交付。

今年6月,默沙東與美國政府簽訂協議,一旦獲得FDA的緊急使用授權或者正式批准,將向美國政府提供170萬療程的molnupiravir藥物,價值12億美元(約77億人民幣),之後又以總金額22億美元繼續增加至330萬療程。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/24 上午 11:18:05第 1466 篇回應
雖然公司已經在美國進行SNB011的二期臨床
但公司仍在台灣申請一期臨床 , 或想看看UPPTA的藥代動力學
也許原因之一 , 就是 SNB011 可能也是 SND-51 的本身 或是 兄弟姊妹
TA 在學界或業界可能多將之視為不可成藥 , 因為藥代動力學不佳
現今 , 心悅用自己專利所研發的UPPTA是否能突破這道藩籬 ? 是一個關鍵
假如可以突破 , 那麼TA的種種治療其他疾病的機轉是否也可以拿來評估成藥的可能性 ? 就像友公司的ANQ一樣
今天 , 另外看到一則報導
[ 阿茲海默症治療與預防新方向 ]
www.genetinfo.com/international-news/item/54203.html

提到 PPAR-α 的激活 , 可以刺激星狀細胞破壞beta澱粉樣蛋白 , 減少累積 , 逆轉原本對大腦的傷害 , 改善認知功能

波蘭學者的論文也說
PPAR Alpha 在大腦中的新作用:治療阿茲海海默症和其他神經退行性疾​​病的有希望的目標
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7162839/

PPAR-α 下調可能會降低抗氧化和抗炎過程,並可能導致 AD 患者腦中脂肪酸轉運、脂質代謝和線粒體功能紊亂的改變。PPAR-α 的特定激活劑可能對改善神經退行性疾​​病和神經發育障礙的腦細胞代謝和認知功能很重要

而TA的代謝物 GA , 可以激活 PPAR-α

Suppression of abdominal fat and anti-hyperlipidemic potential of Emblica officinalis: Upregulation of PPARs and identification of active moiety
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0753332218355756?via%3Dihub

... E. officinalis和沒食子酸通過調控PCSK9和leptin基因增加PPAR-α、LDL-R和脂聯素基因的表達
... Treatment with E. officinalis and gallic acid improved Glut-4 and PPAR-γ expression in eWAT

另外 ,我們之前談過TA 和 GA 對AD基因轉殖鼠的口服試驗 , 得到很好的效果 , 似乎是集各種機制所顯示的結果
TA 在本版第 681 篇貼文
GA 在本版第 1052 篇貼文

小的認知或有不足
僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/22 下午 07:55:12第 1465 篇回應
請大家參考一下

***
Gcn 5 and PCAF negatively regulate interferon-β production through HAT-independent inhibition of TBK1
utsouthwestern.pure.elsevier.com/en/publications/gcn-5-and-pcaf-negatively-regulate-interferon-%CE%B2-production-throug

病毒感染會觸發先天免疫信號,進而誘導干擾素-β (IFN-β) 的產生以建立先天抗病毒免疫。
Gcn5/PCAF 以獨立於 HAT 和非轉錄的方式抑制多種細胞類型中 IFN-β 的產生和先天抗病毒免疫:通過抑制細胞質中的先天免疫信號激酶 TBK1。因此,我們的結果將 Gcn5 和 PCAF 鑑定為 IFN-β 產生和先天免疫信號傳導的負調節因子。

***
In-vitro acetylation of SARS-CoV and SARS-CoV-2 nucleocapsid proteins by human PCAF and GCN5
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0006291X21005933?via%3Dihub

此前,我們報導了甲型流感病毒的核蛋白 (NPs)和扎伊爾埃博拉病毒在功能上對應於 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白,在細胞內和體外被人類組蛋白乙酰轉移酶(HAT)、P300/CBP 相關因子 (PCAF) 和 GCN5乙酰化,表明這些翻譯後修飾在調節病毒 RNA 聚合酶活性和病毒顆粒出芽方面起著至關重要的作用

在這裡,我們發現 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白在體外被人PCAF和 GCN5乙酰化。LC-MS/MS 分析成功鑑定了乙酰化賴氨酸殘基,表明 SARS-CoV 和 SARS-CoV-2 N 蛋白的乙酰化在 N 蛋白功能的修飾中起重要作用。特別是,K61 的乙酰化可以調節N 蛋白和病毒 RNA 之間的結合親和力。

單寧酸對 HATs 的抑制 --- 組蛋白乙酰轉移酶 (HAT) 是表觀遺傳酶,可將乙酰基團安裝到細胞蛋白質(如組蛋白、轉錄因子、核受體和酶)的賴氨酸殘基上 ( 即乙酰化 )。HAT 已被證明通過組蛋白和非組蛋白的乙酰化在從癌症和炎症性疾病到神經系統的疾病中發揮作用。

***
Tannic acid, a novel histone acetyltransferase inhibitor, prevents non-alcoholic fatty liver disease both in vivo and in vitro model
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2212877818309347

TA顯著抑制HAT活性。TA和 EGCG對 HAT 抑制的 IC 50值,分別為 8.007 μM 和 15.430 μM,表明 TA 可能顯示出比 EGCG 顯示的強得多的抑制作用。

如在圖1中C中,TA被發現是P300的高效抑制劑乙酰轉移酶活性,IC 50 3.886 μM。在相同條件下,TA 還抑制 CBP 和 pCAF組蛋白乙酰轉移酶活性,IC 50值分別為 4.592 和 5.414 μM,表明 TA 可能是組蛋白乙酰轉移酶的通用抑制劑。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/22 上午 09:34:59第 1464 篇回應
SNB011 有可能更快清除新冠病毒嗎 ?

患者服用 Pentarlandir® 需要多長時間才能達到最大療效?
在 II 期研究中,該藥物的給藥時間為 14 天——如果確定降低給藥期是安全有效的,那麼在 III 期研究中這個數字可能會下降。

中研院的研究
人體清除新冠病毒快慢 , 中研院發現與NK細胞有關
2021/11/18 15:22(11/19 09:42 更新)
www.cna.com.tw/news/firstnews/202111180204.aspx

當自然殺手細胞中的DNAM1含量較高,愈快清除新冠病毒 ; 如果是TIGIT含量較高,則不易清除新冠病毒。

論文連結
NK cell receptor and ligand composition influences the clearance of SARS-CoV-2
www.jci.org/articles/view/146408

在從感染中恢復得更快的患者中,表達受體 DNAM1 的 NK 亞群增加

單寧酸的可能作用
***
Post-translational Mechanisms Regulating NK Cell Activating Receptors and Their Ligands in Cancer: Potential Targets for Therapeutic Intervention
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6836727/

而且,包括泛素化和 SUMOylation 在內的共價修飾也有助於負向調節 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達

關於 SUMO 通路,FDA 批准的藥物拓撲替康已被證明會影響多形性膠質母細胞瘤的 SUMO 化 ( SUMOylation )。此外,已發現包括銀杏酸和單寧酸在內的天然化合物通過靶向 SUMO 途徑具有抗癌活性。

***
DNA 損傷反應:調節正常、感染和癌細胞中 NKG2D 和 DNAM-1 配體表達的常見途徑
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3882864/

從理論的角度來看,病毒誘導的 DDR ( DNA 損傷反應 ) 激活和隨之而來的激活受體配體的上調可以使受感染的細胞容易被細胞毒性淋巴細胞識別和消除,從而有助於抗病毒反應。在人類中,上調NKG2D和/或DNAM-1配體的確是由幾個病毒觀察到以下感染(例如,HCMV,HCV,EBV,HIV-1)

作為配體上調的對策,HIV-1 以及許多其他病毒已經發展出抑制細胞表面配體表達的能力。對於 HIV-1,這種活性由病毒蛋白 Nef、Vif 和 Vpu 介導,它們下調 NKG2D 配體和/或 PVR,從而降低 HIV 感染細胞對 NK 細胞介導的裂解

事實上,其他幾種病毒(例如,HCMV、KSHV、HCV、HAdV、HHV、HCV)已經進化出下調 NKG2D 和 DNAM-1 配體的能力,這表明激活 NKG2D 介導的 NK 細胞受體和宿主免疫反應DNAM-1 代表了病毒必須規避的嚴重威脅。

***
DNAM-1 control of natural killer cells functions through nectin and nectin-like proteins
onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1038/icb.2013.95

NK 細胞無需任何先前的多克隆擴增即可殺死受感染細胞,因此在限制病毒和細菌感染方面發揮著關鍵作用。最近的一份報告表明,DNAM-1 -/-小鼠需要明顯更長的時間來清除淋巴細胞脈絡叢腦膜炎病毒感染,一些研究表明 DNAM-1 在早期感染期間對病毒感染細胞的 NK 細胞識別具有相關作用。

許多病毒已經開發出有效的免疫逃避策略來避免 DNAM-1 識別,這一事實也強調了 DNAM-1 在病毒感染的 NK 細胞控制中的重要性。事實上,最近的研究已經描述了不同病毒蛋白抑制 CD112 和 CD155 細胞表面表達的能力,從而影響 NK 細胞的細胞毒性反應。

***
Small-Molecule Inhibitors Targeting Protein SUMOylation as Novel Anticancer Compounds
molpharm.aspetjournals.org/content/94/2/885.long#ref-54

Tannic acid has been identified as targeting human liver receptor homolog-1 as a general nontoxic SUMOylation inhibitor via cell-based screening .

***
A gene-expression screen identifies a non-toxic sumoylation inhibitor that mimics SUMO-less human LRH-1 in liver
基因表達篩選確定了一種無毒的 sumoylation 抑制劑,可模擬肝臟中無 SUMO 的人 LRH-1
elifesciences.org/articles/9003

A polyphenol, tannic acid (TA) emerged as a potent sumoylation inhibitor in vitro (IC50 = 12.8 µM) and in cells.

由連結上列文章 , 或得到
SUMOylation 會降低 NKG2D 和 DNAM-1 配體表面表達
病毒也發展出抑制細胞DNAM-1 配體表面表達 , 來逃避NK 細胞的細胞毒性反應的狙殺

單寧酸是potent sumoylation inhibitor , 來維持或增加DNAM-1 配體表面的表達 讓DNAM-1介導的NK 細胞的細胞毒性反應得以發揮功能
這樣可以如中研院的研究 , 更快速地清除病毒嗎 ?
TA 既可以通過靶向 SUMO 途徑 ( 抑制SUMOylation ) 而具有抗癌活性 , 是否能夠以相同機制靶向 SARS-CoV-2 更快速地清除病毒 ???

小的對於其間作用原理的理解或有誤
有請大家指導指正
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/20 下午 08:28:44第 1463 篇回應
今天公司發的新聞稿 , 讓我們知道現今的進度 , 然而這算是期中分析嗎?
假如不是
Based on Highly-Purified Isomers of Tannic Acid and Acting as a Dual Protease and TMPRSS2 Inhibitor, Pentarlandir Has Shown Significant Anti-Viral Properties with Minimal Observed Side Effects
這段是依據臨床前的數據還是部分臨床數據的陳述 ?
若這是部分臨床數據的陳述 , 那豈不宣告 Pentarlandir 在人體的反應相當貼心 ?


... its investigational oral SARS-CoV-2 (COVID-19) anti-viral drug candidate Pentarlandir® has successfully been in Phase II US-FDA trial for several months and is nearing Phase III in 2022.

If everything goes forward in a positive manner, Pentarlandir® is projected to be widely available worldwide within 12-24 months from November of 2021, while Airnecflu® is projected to be widely available in 2023-2024. Should a major pharmacology company partner with SyneuRx to speed up the clinical development, manufacture and distribution, those times-to-market would be massively reduced.
似乎進行得滿不錯的

再者
臨床網昨天修改的訊息
clinicaltrials.gov/ct2/history/NCT04911777?A=5&B=6&C=merged#StudyPageTop

把原本明示的高低劑量通通刪除 , 這是更改劑量了嗎 ?
但 Primary Completion: December 2021 [Anticipated] 和 Study Completion: March 2022 [Anticipated]
卻沒有修改 , 顯示公司現階段評估有機會在年底前完成嗎 ?

同時
公司將收案的點從原來的 1 處 , 擴增為 11 處 , 可望增加收案的速度
公司收案轉趨積極 , 是否表示公司看到療效和安全性有所突破了嗎 ?

以上為個人觀點
尚請大家閱讀公司的 [ Disclosure Notice ]

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/11/20 上午 10:19:58第 1462 篇回應
心悅有新的press release:

www.syneurx.com/#aa
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/19 上午 07:56:58第 1461 篇回應
首先 , 恭喜藥華藥上週獲得美國藥證 , 股價已連續跳空4 支漲停板 , 逸達昨天繼獲美國藥證後 , 再取得加拿大新藥上市許可
希望這些新藥公司的好消息 , 能帶起市場對新藥公司的重視 , 重現新藥類股的風潮

再來
回顧廖兄阿土博對 SND-13 期中分析的觀點

拋磚引玉 , 僅供批判
liawbf.pixnet.net/blog/post/47981739

提到
SND-13試驗設計以 power > 85% , ES > 0.5 為準 ...
期中分析預計是 348 人一半人數即 174 人 , 都已走完8週雙盲試驗 ...
這應該是小的記憶所及之所依 ?

我的SND13期中分析part1
liawbf.pixnet.net/blog/post/49457759

我的SND13期中分析part2
liawbf.pixnet.net/blog/post/49458803

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/18 下午 08:18:27第 1460 篇回應
RF大
您好細心!
小的一直以來多憑著記憶 , 除非記不得的事情
今天被您提醒 , 好像記憶中的事情都變了樣
公司期中分析報告真的明示182人進入第二次隨機分配 , 那不就是說公司當初規劃的樣本數是 182 ( 不是小的以為的 146 ) , 這麼一來 , ES大約設在0.449 ( 怪怪的數字 , 而不是 0.45 ; power 設 85% )
還有註記 [ 啟動期中分析的條件:第91位進入第二次隨機分配的受試者完成8週或提前結束治療 ] 和當初記憶所及的預定收案數的一半 ( 174 ) 是不一樣的
到底是依第91位進入第二次隨機分配 ( 如您所言這樣就不知道期中分析時收案收了幾個 ) , 還是收案174人時 , 剛好是第91位進入第二次隨機分配
小的一直以來 , 都認為是後者 , 這樣就相當於多了樣本 , 對統計顯著性有利
若屬於前者 , 似乎不符規劃邏輯 , 因為這樣沒辦法確定總收案數會剛好等於 348


又您提的安慰劑無反應比例的問題 , 期中分析前的比例也只能作為參考 , 畢竟期中分析後的患者反應不會剛好相同
現在小的思緒混雜 , 有待週末再來釐清

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:RF10147837  發表時間:2021/11/18 下午 06:33:47第 1459 篇回應
猜想大,
心悅SND13的期中分析報告有說明2b/3期的臨床設計,好像就是以182人進入第二次雙盲為解盲標準,在91人進入第二次雙盲的時候進行期中分析,但是如果DSMC建議改為1:2.5的話,又安慰劑組無反應的人為0.7,在不增加人數的情況下,這樣進入第二次雙盲的人為87人,91+87=178人,這樣不是變相增加人數?total所需人數為174+182=356人(原本的設計為348人)?還是另外一個可能就是安慰劑組無反應的人比0.7更高嗎?所以才像是跟您講的一樣,把人數調整為1:2.5,因為心悅的期中分析報告只有指出有91人進入第二次隨機分配,所以我們無法得知是收到幾個人,或許安慰劑組無效比例為0.72,等於第一次期中分析只收了169人,剩下的179人如果以1:2.5又安慰劑組無反應比例為0.72來算的話,這樣剛好可以符合182人,不知道這樣想法是否正確,謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/17 下午 08:05:50第 1458 篇回應
RF 大
哈 ! 小弟的統計知識很有限 , 以下的觀點不一定正確 , 還待專家們指導指正
我們用 G*POWER 所跑出來的數據 , 應該是期末分析的最終情況
否則 , 在期中分析時 , 用初次規劃樣本數 146 的一半 73 , 必須要有比較高的 ES , 才可能讓 power 達到 80% , DSMC 卻沒有立即就做出增加樣本數之議 , 或可略知一二
在期中分析用以決定是否增加樣本數的工具 , 在 SND-13 來說 , 是採用 conditional power ≧ 80% 來做為不用增加樣本數的指標
Conditional power (a frequentist concept) is the probability that the final result will be significant, given the data obtained up to the time of the interim look.
因為我們欠缺第一次期中分析的相關數據 , 所以無法獲得 conditional power 是多少

非常謝謝您的想法
您的想法讓小弟想到另外一種可能 , 就是
當初規劃的總樣本數是 146 , 所以 , 期中分析時所預期的樣本數是 73
現今期中分析時的實際樣本數是 91 , 超出所預期的樣本數 73 甚多
所以 DSMC 有入組比例由 1:3 調整為 1:2.5 的建議
但話說回來
這個建議是否就是 DSMC 認為期末分析的樣本數已足夠 , 才有這樣的建議 ?
否則 , 不是樣本數越多對統計分析越有利嗎 ?
為何 DSMC 做如此建議 , 委實傷人腦筋呀 !

有請大家多集思廣益 , 讓這個真相越來越明
僅供參考
謝謝大家!
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會員:RF10147837  發表時間:2021/11/17 下午 05:58:20第 1457 篇回應
猜想大:
心悅生醫期中分析的條件是power小於80%就增加收案人數,小弟猜測或許是ES約在0.52左右,在第二次期中分析時,人數為60:60人時,power可以達到80%,在走完348人時,進入第二次雙盲為90:90人,此時power可達93%.不知道這樣想是否合理?謝謝.
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/17 下午 05:40:09第 1456 篇回應
Airnecflu® 是甚麼 ?
這是 Pentarlandir® 對手藥嗎 ?



這是心悅美國公司的官網所揭示吸入形式的新冠藥 Airnecflu®
公司也對新冠藥做了重點介紹
包括
. Pentarlandir® 旨在 PCR 檢測呈陽性的診斷後 96 小時內治療症狀較輕的 COVID-19 患者
. SyneuRx 的臨床前工作表明 Pentarlandir® 可以通過 3 種方式對抗 SARS-CoV-2:

.. 抑制SARS-CoV-2的主要蛋白酶以抑制病毒複製
.. 抑制人體細胞跨膜蛋白酶絲氨酸2(TMPRSS2),阻斷病毒進入人體細胞
.. 提供抗炎作用,對抗可能導致病情惡化的細胞因子風暴

此外 , Pentarlandir® 也提供我們以前所不知的亮點 --- 吃Pentarlandir® 就可能克制雙疫的流行
Pentarlandir® 也被證明可以抑制 H1N1 的複製,因此有望在流感 ( influenza ) 和COVID-19浪潮同時湧現之時 , 成為抗 “ 雙疫大流行 ( twindemic ) ” 的強大工具 .

Pentarlandir® 還是一種 D-氨基酸氧化酶 (DAAO) 抑制劑,可調節 N-甲基-D-天冬氨酸 (NMDA) 受體並保護人腦中的神經元。因此,Pentarlandir® 可能會改善常見的 後COVID-19 ( post-COVID-19 ) 狀況,例如抑鬱症和認知能力下降。
請詳參
www.syneurx.com/

現在股票盤跌沒人想要沒關係 , 希望以後一次補償回來
說到這裡
又想對SND-13期中分析的DSMC建議 , 說個幾句
大家覺得DSMC會邏輯不清嗎 ? 不可能呀 !
但卻做了一個怪怪的、不怎麼合乎邏輯的建議
那就是我們以前談過的 --- 還沒決定要不要增加樣本數 , 就率先調低要參與評估藥效的隨機入組人數
萬一以後又要增加樣本數 , 怎麼跟公司交待 ?
正常來說 , 當還沒決定樣本數增加與否之前 , 應不會調整原定隨機入組的比例
畢竟 , 收案需要時間 , 浪費的收案數就等於浪費時間和金錢 !
茲事體大呀 ! DSMC的委員均為學有專精又德高望重的人士 , 決策應該不會這麼輕率 !
除非這個建議裡面有文章 ?
然而文章是甚麼 ?
小的嘗試當一個編劇 , 若編得荒腔走板 , 敬請批評指教 , 謝謝 !
幾天前的貼文 , 讓我們了解
在做統計分析設計時 , 效果量 ( ES ) 並不會受到樣本數的增加而變得更好 , 但 P值 和 power 就會受益於樣本數的增加而有更好的結果
而 P值 和 power 就是兩組會不會呈現顯著差異的判別指標
當用某個新藥以某個劑量試驗某個疾病時 , 平均療效水準 ( 效果量可為代表 )就已不變 , 只是我們還不知道這個數值是多少
在SND-13的臨床裡 , ES是多少 , 也已確定 , 只是這一個數值要等數據出來才會知道
因此 , 小的編劇的立論基礎在於假設 DSMC所看到 SND-13 的ES水準 , 在第一次期中分析的樣本數 ( = 91 )時 , P值 和 power 還不能提供讓兩組差異有安全餘裕的顯著水準
但是 , 在增加 30 個樣本數後 ( 即第二次期中分析的樣本數121 ) , P值 和 power就可能使得兩組差異獲得有安全餘裕的顯著水準
這個邏輯說得通嗎 ? 有請大家來找碴 !
若大家還有想到其他的可能情況 ? 也請記得分享喔 !

倘若真的如小的所假定
透過一些極粗略的模擬數據 , 我們或許可以粗略推論
ES 以在 0.7 ~ 0.75 為可能 ??? ( 以 power ≧ 85% 和 P ≦ 0.01 為基準 ; 若要求的顯著標準更高 , SND-13就會有更高的 ES )

假如ES是在這個水準 , 已超越現存上市藥物的ES , 或有利於授權談判和取得藥證後的銷售 ?
到底這個編出來的劇情會和事實相差多遠 , 或許過些時日 , 二次期中分析就可以知道答案啦 !

很虛幻不真實的猜測 , 請大家一笑置之
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/14 上午 10:22:52第 1455 篇回應
來去做一個夢

Sample size, power and effect size revisited: simplified and practical approaches in pre-clinical, clinical and laboratory studies
重新審視樣本量、檢定力和效果量 , 臨床前、臨床和實驗室研究中的簡化和實用方法
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7745163/

若您不熟 , 建議複習幾個章節
樣本量、檢定力、P值和效果量之間的關係

樣本量的計算 ( 公式的部分或可跳過 )

臨床研究中的樣本量和檢定力分析


Using Effect Size—or Why the P Value Is Not Enough
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3444174/

The primary product of a research inquiry is one or more measures of effect size, not P values.
-Jacob Cohen

為什麼P值不夠?
統計顯著性是觀察到的兩組之間的差異是由偶然引起的概率。
對於足夠大的樣本,統計檢驗幾乎總是會顯示出顯著差異,除非沒有任何影響,也就是說,當效果量恰好為零時;然而,非常小的差異,即使顯著,通常也毫無意義。因此,僅報告分析的顯著P值不足以讓讀者完全理解結果。
例如,如果樣本量為 10,000,即使組間的差異小到可以忽略不計,也可能會發現顯著的P值,並且可能無法證明昂貴或耗時的干預 比另一個是合理的。顯著性水平本身並不能預測效果大小。與顯著性檢驗不同,效果量與樣本量無關。另一方面,統計顯著性取決於樣本量和效果量。由於這個原因,P值被認為是混雜的,因為它們依賴於樣本量。有時,統計上顯著的結果僅意味著使用了巨大的樣本量。

另外附帶G*POWER軟體的粗略模擬
SNB-011 在二期 期中分析時
低劑量組樣本數 = 30 ; 安慰劑組樣本數 = 15
在這種樣本數的情況 , 剛好符合 p值=0.05 且power=85% 的最低 ES = 0.97
而在期末分析時 , 低劑量組樣本仍為30 , 安慰劑組樣本數變為 30
在這種樣本數的情況 , 剛好達到顯著水準 ( p值=0.05 且power=85% ) 的最低 ES為0.79

基本上
小的認為 SNB-011在期中分析時 , 要達到p值=0.05 且power=85% 的顯著水準 , 它的最低 ES 必須高達 0.97 , 似乎有些強人所難
然若強勢到達於顯著水準 , 或許有機會比擬Merck 和 Pfizer 的口服藥
兩家大廠目前出爐的數據 , 都是帶有高危因子的患者
假如藥物有療效 , 用藥組比較容易和安慰劑組有顯著的區別 ( 高的 ES )
不同於SNB-011 用在低危的確診患者
低危的族群比較容易受到人體免疫系統自我防禦的影響 , 相對高危者 , 用藥組比較不易和安慰劑組拉開 , 造成較低的 ES
所以嚴格來說 , 高、低危之間的試驗並不適合做比較
或許和輝瑞 PF-07321332 低危族群臨床結果來比較 , 才略具相同基礎

小的曾閱讀一篇關於病毒藥物臨床設計的文章
提示
由於人體免疫系統的影響 , 在確診後 , 越早用藥越能顯示出差別
也就是 在人體適應性免疫 ( adaptive immunity ) 尚未達到成熟前 , 就避開它的干擾 , 比較可以看出藥物的真正效果

再看
日前的第 1454 篇貼文說明 SND-13二次期中分析提早成功結案的可能性 ?
假如我們樣本數為 120,那麼要達到 p值=0.05,power=85%的最低ES要求為 0.552 ( 最低要求 )
假如我們樣本數為 120,那麼要達到 p值=0.03,power=85%的最低ES要求為 0.59
假如我們樣本數為 120,那麼要達到 p值=0.05,power=90%的最低ES要求為 0.60
假如我們樣本數為 120,那麼要達到 p值=0.01,power=90%的最低ES要求為 0.72
假如我們樣本數為 120,那麼要達到 p值=0.001,power=90%的最低ES要求為 0.85

ES = 0.552 剛剛好過關
所以 , 理論上來說 ES 大於 0.552 就具備了這個可能
然而
公司有自身的考量 , 過去公司一再強調 , 若期中分析沒增加收案數 , 也要走完收案全程的348 人
小的在想 , 若期中分析有不錯的效果量 ( 比如 0.7 ) , 公司是否還會有這個堅持 ? 繼續增加樣本數 , 並無助於 ES , 只有益於 p 值 和 power
當然 , 好的效果量也不是小的在這裡嚷嚷就有 , 必也要SND-13有真材實料才行
而 0.7 想法的靈感 , 來自於
Cliff大恩德曾在第972 篇 , 有著加成治療(add-on therapy)… 乘著這些藥物被廣泛使用的翅膀 的比喻
還有
公司 SND-13 期中分析的投影片
www.syneurx.com/upload/20200726_syneurx.pdf

P.10 第二代藥物臨床效果量之統合分析 , 羅列各暢銷藥的效果量和年銷售高峰

這個想法最主要還在於 , 有好的療效 ( 高的效果量 ES ) 銷售額就有機會衝高的制式思維

不增加收案數或只能保平安 , 提早成功結案就有助於節省時間、經費和衝高年銷售的可能
請原諒小的做個夢來紓解股價不興的鬱悶
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/12 下午 07:02:27第 1454 篇回應
摯友捎來好文 , 小的代勞分享給大家參考
SNB-011 降低病毒載量的再次體外驗證
巴西學者的最新研究
SARS-CoV-2感染期間蛋白質精氨酸化受到調節
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.11.02.466971v1.full#F6

我們證明,在 SARS-CoV-2 感染期間,與調節特定精氨酸化蛋白水平相關的 ATE1 酶的表達增加。我們還證實了單寧酸在降低病毒載量以及在感染期間調節 ATE1 水平的潛力。

鑑於先前數據表明精氨酸化與 SARS-CoV-2 感染之間的密切關係,在 Calu-3 細胞中進行了 1μM 單寧酸和 25μM merbromin (MER) 的酶抑制測定(圖 6). 值得注意的是,在任何處理之前(INF-24h)的感染細胞表現出高於未感染細胞(CTRL)的 ATE1 表達,並且單寧酸和 MER 處理分別在 24 和 72 小時顯著降低了 ATE1 表達,達到在未感染 (CTRL) 時的水平。此外,與 MER(72 小時)相比,單寧酸在更早的時間點(24 小時)抑制了精氨酸化。單寧酸和 MER 能夠降低病毒載量或防止病毒進入細胞 .

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/11 下午 09:45:21第 1453 篇回應
用 G*POWER 軟體來做 SND-13 的粗略計算
第一次期中分析時,已有 91人進入第二次隨機分配,也就是說樣本數已達 91 人
先前,我們用雙尾 t 檢驗來粗略估計樣本數為 146 人 ( 假定 ES=0.5 , alpha=0.05 , power=85% )
今天,我們以第二次期中分析的樣本數 91 + 30 取 122 為模擬基準來粗估各項數據
當 n=122 , alpha=0.05 時
若 ES=0.55 則 power=85.38% 意即當樣本數為122 時 ,ES = 0.55 恰好及格低空飛過
若 ES=0.6 則 power=90.77%
若 ES=0.7 則 power=96.95%
若 ES=0.8. 則 power=99.23%

又 當 n=122 , power=85% 時
若 ES=0.55 則 p值=0.048
若 ES=0.6 則 p值 = 0.024
若 ES=0.7 則 p值 = 0.0056
若 ES=0.8 則 p值 = 0.001
若 ES=0.9 則 p值 = 0.00015
若 ES=1.0 則 p值 = 0.000019

假如我們樣本數為 122,那麼要達到 p值=0.001,power=90%的最低ES要求為 0.85


以上粗估
僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/10 下午 10:04:08第 1452 篇回應
Biogen’s Aduhelm records one patient death. Is the controversial Alzheimer’s drug to blame?
www.fiercepharma.com/pharma/biogen-s-aduhelm-records-one-patient-death-controversial-alzheimer-s-drug-to-blame

醫生們已經對百健(Biogen)有爭議的阿爾茨海默病藥物 Aduhelm 有所保留。現在,報導的死亡可能會引發對其使用的更多懷疑。
根據 FDA 對截至 9 月底收到的病例進行匯總的最新更新,FDA 不良事件報告系統 (FAERS) 報告了一名患者在接受 Aduhelm 治療後死亡。致命病例來自加拿大的一名 75 歲女性,她被診斷出患有腦腫脹和出血,或澱粉樣蛋白相關成像異常 (ARIA)。

百健發現,APOE-4 基因攜帶者中 Aduhelm 的 ARIA 發病率增加。

由於醫生的廣泛抵制,Aduhelm 第三季度的銷售額僅為 300,000 美元,遠低於行業觀察家已經低迷的預期。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/9 上午 08:58:38第 1451 篇回應
SNB-011 是設計用來治療輕症確診患者的一線用藥

最主要的用意可能有三 :
1. 降低病毒載量 , 防止再傳播
2. 避免惡化成重症或死亡
3. 消解症狀

現在 讓我們來複習一下

1.降低病毒載量 , 防止再傳播

SNB-011 降低病毒載量的主要機制為 抑制TMPRSS2阻止病毒進入細胞 及 抑制Mpro阻斷病毒複製
同時 , 抑制這兩種蛋白 ( 酶 ) , 據英國倫敦大學國王學院的研究 ( 第 1354 篇 )
www.biorxiv.org/content/10.1101/2021.07.23.453488v1.full

TMPRSS2 的表達減弱了 NCOA7 介導的病毒抑制 ( 請參圖3 )
NCOA7 的 IFN 誘導型可以抑制內吞病毒進入 , 並促進內溶酶體囊泡酸化和溶酶體蛋白酶活性。

恢復被病毒抑制的由RIG-I活化所誘導的IFN-I ( I 型干擾素 )

可謂雙重好處 , 在初期感染階段 , 讓被病毒抑制的干擾素可以重新對抗病毒

2. 避免惡化成重症或死亡

既然輝瑞的 PF-07321332 可以 以抑制複製的機制防止惡化成重症或死亡
那假如 SNB-011 也可抑制病毒複製 , 應該同理可證

3. 消解症狀

我們在第 1388 篇談到
心悅的 TA 是由 gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說:綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

表 1 為其傳統用藥症狀的整理
漆樹葉片上的癭 (galls) 富含棓單寧 (gallotannin)(50-70%),一種可水解的單寧。從棓單寧五倍子包括一個中央芯葡萄糖,這是由幾個沒食子酸單元所包圍的,和進一步沒食子酸單元可以通過額外的沒食子酰基殘基縮酚酸鍵合來連接。包含 1 到 14 個沒食子酰殘基的結構由這些過程產生,產生三、四、五、七和九沒食子葡萄糖等 .
Galls : Medicinal use
腹瀉、糖尿病、防腐劑、消炎藥、收斂劑、止血藥、久咳帶血、自汗、尿漏、血痰、燒傷、痔瘡、口腔疾病、發熱、瘧疾、炎症、中毒、瘡、皮膚感染、直腸癌和腸癌

SNB-011試驗的臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀(噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛)、充血或流鼻涕、疲勞(不適)9項由調查員評估和記錄。

美國 CDC :
www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19:
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉



再加上
本版第1385篇貼文可能抗疲勞? 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
第 1317 篇 TA治療chronic bronchial catarrh ( 慢性支氣管黏膜炎 ) 的單日最大劑量為 585 mg ( 可以和目前的SNB-011的低劑量 564mg (單次)來比較 )

SNB-011 可能可以消解多少症狀 ? 且看臨床結果

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/11/8 下午 11:27:45第 1450 篇回應
再補充一些,可能一半人知道、一半人不知道的,
用藥天數越多,用藥服從度就越低,
意思是療程吃藥天數越多,因故(不論有意無意)沒有準時吃藥或根本漏掉一次的發生機會就越高,
而在試驗中的藥,此情形就會影響試驗有效性,
因此,輝瑞5天療程有效性數據很高,SNB-01要比對手高的機會本身就不高,
其次,療程天數也會影響用藥意願,相同效果的話,誰都會選5天療程的。

個人本身就不太贊同公司試驗此大流行藥物,因為競爭者眾,小公司只能在彈性(速度)獲得贏對方的機會。
以公司為例,如果試驗結果不算壞也不算大好,另要考慮要聯合用藥,
是要從II期開始重新做的,而SNB-02還要先看已經落後的SNB-01試驗情形;
雖試驗總花費看似不多,但小公司有一點最要命的,就是人力的投入,
會排擠原有藥物進度,公司就是因此,才發生抓鱉走龜,
SND-13試驗看台灣疫情狀況相對穩定,疫情都一年了才規劃在台灣收案,
結果今年5月中疫情惡化,又延了好幾個月才收到案。

個人很感謝猜想大與廖大、Cliff大等先進分享競爭對手情形、對公司藥物看法與新藥試驗知識,
但如果也有人也分析不利情形,想必也會對大家有些幫助,
畢竟投資決策是多知道、多算到一分,可以少賠一些錢。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/8 上午 07:59:16第 1449 篇回應
黃小包大
小的也莫宰羊 , 像這種事情外人恐怕難以評判 --- 是被人栽贓 ? 還是真有此事 ?
但若因此傷了民眾對臨床試驗結果的信心 , 並不是好事

再補充一下小的昨天的貼文
依照 SNB-011的臨床規劃
第一階段的45人 , 是30人低劑量 15人安慰劑
也就是說 , 期中分析是分析低劑量的臨床結果
若 SNB-011在期中分析時就能顯現改善趨勢的話 , 那高劑量的療效就有可能更好 ?
因為在個人的想法中 , SNB-011 的關鍵點在於藥代動力學的良窳
SNB-011 在輕症患者的作用 , 有抑制 3CLpro ( 和 PF-07321332 相同 ) , 還有抑制 TMPRSS2
TMPRSS2 在細胞表面 , 沒有穿越細胞膜的問題 ; 要抑制 3CLpro , 則可能需要進入細胞內
所以 , 血漿中若達到治療濃度 , 基本上 , 應就會對抑制 TMPRSS2 有效果
若再穿越細胞膜 , 就應有雙重抑制的機制
因此
期中分析的結果是SNB-011的療效試金石 ?

基於知識不足 , 想法或離事實甚遠
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:黃小包10152412  發表時間:2021/11/7 下午 09:55:34第 1448 篇回應
不好意思上一篇貼錯網址,這個才是

www.youtube.com/watch?v=WmRnEie-F0E&ab_channel=WION
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會員:黃小包10152412  發表時間:2021/11/7 下午 09:43:19第 1447 篇回應
猜想大:
不好意思在這裡看到一個關於輝瑞的新聞,影片網址如下:

www.youtube.com/watch?v=nYIJxoh7gqw&ab_channel=WION

因為個人英文能力不足,無法具體理解,能否請猜想大看看是否有重大意義。
感謝
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/7 下午 09:33:57第 1446 篇回應
抱歉! 補個話

假如 SNB-011的療效可以比擬 PF-07321332
請別忘了
SNB-011 的臨床設計是要用在最前線的輕症患者 , 一旦染疫有症狀就會服用的
若公司能加入 long COVID 的評估,有效的話或有獨佔鰲頭的機會

天方夜譚的想法
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/7 下午 08:51:49第 1445 篇回應
謝謝求知若渴大的分享
基本上 , 小的個人心態上是把SNB011當成是心悅精神藥物以外的附加價值
有成功加分 , 沒有佔到市場也無妨
小的已把焦點轉向 SND-13 的二次其中分析
話雖如此 , 但個人認為SNB-011應該也沒有求知若渴大般的悲觀
最大的重點應該是 , SNB-011能不能在幾天內就把病毒載量壓下來
小的之前分享很多學者專家針對治療 ( 或抑制 ) 病毒的靶點 , TA ( 或 GA) 在其中都能發揮功效 , 這是很少見的
而發揮這些功效的癥結在於 , SNB-011能否有好的藥代動力學 , 讓有效濃度達到該等治療濃度
小的猜測 , 這或許也是心悅為甚麼還要在國內進行一期臨床的原因之一
至於藥物市場是加大或縮小 , 或待形勢的發展
上週五的股市反應 , 說明投資者極看好輝瑞抗病毒藥的商機 , 導致疫苗股反向大跌
過去輝瑞股價波動不大 , 即便疫苗開賣也沒有一天漲幅超過 10%
揣其原因
假如疫苗沒有長效性 , 而是每年都要接種 , 那麼要打疫苗的意願恐怕會降低
因為藥物一旦可以很有效地減輕重症 、避免死亡
被感染後再來吃藥治療的想法 , 說不定會成為大眾的制式思維

大家或許可以試著想想看
假如 SNB-011的療效可以比擬 PF-07321332
SNB-011 的主要測量指標 是從病毒基因組基線到第 14 天的變化
以前不是有研究指出 , 打疫苗者若染疫 , 他們的病毒載量和未接種疫苗者相當
這可能是 SNB-011 的優勢 ? ( 降低病毒載量 , 防止再傳播 )
假如 SNB-011的療效可以比擬 PF-07321332
那麼國際大廠會不想要授權嗎 ?! 而讓輝瑞獨佔市場 ?
假如 SNB-011的療效只有爾爾 , 沒有大廠有意願
我猜 , 公司對冠狀病毒口服藥物的研發將畫下休止符
但鼻噴劑的研發或許還會繼續 , 畢竟給藥路徑不一樣
大家或許可以參酌 SNB-011 的專利文件
在鼠體的研究 , TA鼻噴劑比起口服的藥代動力學 , 是有很大差距的

今天新浪網剛好報導輝瑞的藥物
科學的榮光!口服抗新冠病毒療法再獲突破
來源: 2021-11-07
med.sina.com/article_detail_100_2_108178.html

提到
最初發現的這款化合物不能口服使用,面對新冠疫情的迅速擴展,研究人員“快馬加鞭”,對它進行了優化,生成了PF-07321332。在2020年7月,科學家們首次合成了7毫克的化合物。
但要在人體中進行臨床試驗,7毫克的化合物是遠遠不夠的。輝瑞公司的210名科學家通力合作,到10月份,他們已經合成了100克的化合物,兩週之後,化學家們將合成能力提高到超過1000克。

輝瑞也很保密 , 臨床文件沒有顯示劑量 , 不知為什 ?
但有篇文章
An Oral SARS-CoV-2 Mpro Inhibitor Clinical Candidate for the Treatment of COVID-19
www.medrxiv.org/content/10.1101/2021.07.28.21261232v1.full

有稍稍提到劑量
PF-07321332 (150 mg) alone and PF-07321332 (250 mg) with RTV are presented in Figure 4C.
但臨床是否採用這個劑量不得而知
另外還附有PF-07321332 的合成方法
Synthesis of PF-07321332 (Compound 6):
不知容不容易合成 ?

小的想法失之成熟
僅供參考
謝謝大家 !
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/11/7 下午 05:42:41第 1444 篇回應
輝瑞董事預言:美國疫情在「1月結束」 新藥是突破性感染後盾
www.ettoday.net/news/20211107/2118262.htm#ixzz7BWIo14PT

如猜想大先前分享,輝瑞PF-07321332期中結果出爐,可減低患者住院或死亡機率達89%,
但卻沒有其他大大表達此消息對SNB-01是好是壞的觀點。

我個人覺得對於SNB-01是【大壞消息】,至少有以下因素
1.進度嚴重落後:先前拿輝瑞對比,SNB-01未落後於PF-07321332,先前個人也再po出二者各時間點,
輝瑞PF-07321332是從第I期開始,SNB-01是從II期開始,現在PF-07321332已II/III期中分析,
SNB尚未期中分析,不要忘了還要II期解盲,這些都是要花時間的;
又因PF-07321332數據顯著有效,收案人數多(上千人),輝瑞PF-07321332此一臨床項恐可不需要再做第III期,
恐怕SNB-01期中分析時,輝瑞PF-07321332藥已上市,而SNB-01仍要再做第III期,如果公司自己做,
恐怕到2022年初都無法完成III期。
2.效果不見得比較好:公司表示SNB-01與PF-07321332有相同的機制且靶點更多,但就先前敝人於本版1193篇,
2021/2/21所說--「SNB1可單獨用藥且很有療效的機率約只有1%、可單獨用藥機率不到10%,聯合用藥的機率約25%,
否則不會至今世界上仍無極為有效之治療方式」,目前看數百種近千種藥物實際試驗情形,此機率是說中了,
輝瑞PF-07321332也是聯合用藥,SNB-01縱使有效,減低輕症患者轉重症率要再比輝瑞PF-07321332值更高,
恐怕機會不多。
3.未來市場一定縮小:未來SNB-01的III期臨床完成時間點,仍是最糟糕因素,
目前口服藥陸續出爐,輝瑞PF-07321332雖試驗對象亦是有重症風險因子者,
但較默克Molnupiravir沒有影響遺傳因子風險,增一般人的仿單外使用(off-label use)並非不可能,
即便各藥政單位不允許,後續也可預期其他試驗很快就會完成,猜想大也道出了輝瑞想一網打盡市場的野心,
屆時,疫苗加輝瑞此藥,將使新感染者大幅下降,疫情受控後,即便SNB-01效果數據與輝瑞PF-07321332相近,
市場價值將是當時已經很小的市場,再搶奪其一部分,但大廠名聲優勢與使用經驗優勢,
SNB-01市占率,將是小市場的小占比。
4.其他:期中分析後,授權給誰?如果是還不錯的效果值,而不是很驚豔的值,恐怕也要考慮聯合用藥,
授權知名公司當然最好,知名公司願簽授權,屆時灌注資源,或許2022年底還可上市與輝瑞一比,
但若不是,恐怕就要面臨II期解盲後授權對象有無財力問題,有無即使完成卻銷售不出的隱憂,
及如無授權,要自己做III期?這就需要公司先好好想一想。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/6 上午 10:18:11第 1443 篇回應
輝瑞口服抗新冠病毒高風險患者的臨床初步結果一公布
股價馬上反應 , 近乎豬羊變色
輝瑞 +10.86%
默克 −9.86%
莫德納 −16.56%
BioNTech -20.92%
Novavax -11.27%

輝瑞新聞稿
輝瑞新型 COVID-19口服抗病毒治療候選藥物在 2/3 期 EPIC-HR 研究的中期分析中 , 將住院或死亡風險降低了 89%
2021 年 11 月 5 日,星期五 - 上午 06:45
www.pfizer.com/news/press-release/press-release-detail/pfizers-novel-covid-19-oral-antiviral-treatment-candidate

.. 與安慰劑相比, PAXLOVID™(PF-07321332;利托那韋)在 COVID-19 非住院高危成人患者中可將住院或死亡風險降低 89%
.. 在第 28 天的整個研究人群中,接受PAXLOVID™治療的患者無死亡報告,而接受安慰劑的患者有 10 例死亡報告

輝瑞這項 [ 非住院高危成人患者 ] 直接與 Merck 的 molnupiravir 對打
股價似乎已告訴我們美國投資人的評判
之前 , 我們就曾經擔心 molnupiravir 的誘變副作用
兩天前 , William A. Haseltine教授 --- 哈佛醫學院和哈佛公共衛生學院教授 , 在 Forbes 發表評論 , 說出他的擔心
英國批准 Molnupiravir 可能會產生新的和更危險的 Covid-19 變體
www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/11/04/uk-approval-of-molnupiravir-may-create-new-and-more-dangerous-covid-19-variants/?sh=2ee3916e66a9

增壓新病毒變體:molnupiravir 的危險(第 1 部分)
www.forbes.com/sites/williamhaseltine/2021/11/01/supercharging-new-viral-variants-the-dangers-of-molnupiravir-part-1/?sh=1ba10396b15a

儘管人們有理由對可以預防和治療 Covid-19 的口服藥物的前景感到興奮,但我相信 FDA 需要非常謹慎地對待molnupiravir,這是目前在他們面前批准的抗病毒藥物。我的疑慮基於兩個關鍵問題。首先是該藥物的潛在致突變性,以及其使用可能導致出生缺陷或癌性腫瘤的可能性。第二個是更大、更致命的危險:該藥物有可能增強 SARS-CoV-2 突變並在世界上釋放更具毒性的變體。

初步來看 , molnupiravir 療效不及 PF-07321332 , 且有上述隱憂 , 似乎為 molnupiravir 的前景留下陰影 ?

我們關心的 , 輝瑞的驚天一曝 , SNB011 出局了嗎 ?
看看 SNB011 的臨床設計
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3

主要結果測量 :
從病毒基因組基線到第 14 天的變化 [時間框架:基線和第 14 天]

次要結果測量 :
...
每日患者 ePRO 症狀日記的自我評估
...

排除標準:
排除高危個體

這跟輝瑞的低危臨床或許比較有對頭的味道 , 但主要評估指標又有些許不同
PF-07321332 /利托那韋的非住院治療低風險成人參與者COVID-19
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05011513?term=PF-07321332&draw=2&rank=7

主要結果測量 :
持續緩解所有有針對性的 COVID-19 體徵/症狀的時間 [時間範圍:基線至第 28 天]
分析集包括治療前 1-3 天出現的 COVID-19 症狀。

排除標準:
已接種或預計將接種任何 COVID-19 疫苗,但患有潛在疾病且因 COVID-19 患重病的風險增加的參與者除外。完全接種疫苗的患有這些疾病的參與者被認為患嚴重疾病的風險較低,因此被認為符合條件。

看起來 , 輝瑞是野心勃勃 , 試圖一網打盡新冠病毒口服藥物的商機
因為輝瑞還有另一個進行中的臨床 --- 暴露後預防的研究
A Post-Exposure Prophylaxis Study of PF-07321332/Ritonavir in Adult Household Contacts of an Individual With Symptomatic COVID-19
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT05047601?term=PF-07321332&draw=2&rank=9

主要結果測量 :
基線時逆轉錄聚合酶鏈反應 (RT-PCR) 結果呈陰性的參與者中出現症狀性、RT-PCR 證實 SARS-CoV-2 感染的參與者比例。[時間範圍:第 1 天到第 14 天]

假如 SNB011 在二期臨床中顯示自行研發的UPPTA , 其藥代動力學和療效都顯示出值得一搏的話
規劃高危和預防臨床或許也是一個應行的方向 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/4 下午 07:05:30第 1442 篇回應
UK authorizes Merck antiviral pill, 1st shown to treat COVID
By MATTHEW PERRONE and MARIA CHENG

apnews.com/article/coronavirus-pandemic-business-europe-health-pandemics-17905e9505a5ff50f2436b2bcb22f59f

倫敦(美聯社)
該藥丸已獲准用於 18 歲及以上的成年人,這些成年人的 COVID-19 檢測呈陽性,並且至少有一個發展為嚴重疾病的風險因素。這種名為莫奈拉韋的藥物旨在讓患有輕度至中度 COVID-19 的在家中的人每天服用兩次,持續五天。

不出公司預測
該藥被限定為 [ 至少有一個發展為嚴重疾病的風險因素 ]

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/4 下午 06:28:46第 1441 篇回應
來自廖兄阿土博的分享
liawbf.pixnet.net/blog/post/49844844

蔡教授等對 NMDA 的見解
Perspective Chapter - NMDA Treatments for CNS Disorders
By Chih-Hung Lin, Po-Chang Shih and Guochuan Emil Tsai

www.intechopen.com/online-first/79163#B62
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/4 上午 08:44:28第 1440 篇回應
台灣藥品臨床試驗資訊
試驗計畫名稱 : An open-label, combined single-/multi- dose, food effect phase 1 study to assess the safety and pharmacokinetics of PentarlandirR Ultrapure and Potent Tannic Acid (UPPTA) in healthy subjects

www1.cde.org.tw/ct_taiwan/search_case2.php?caseno_ind%5B1%5D=8803

試驗目的 :
這個開放性、合併單/多劑量及食物影響之一期臨床試驗,以評估 PentarlandirR強效高純度單寧酸於健康受試者之安全性以及藥物動力學

試驗醫院 :
臺北醫學大學附設醫院

評估指標(endpoint) :
1.主要評估指標:PentarlandirR的血漿濃度-時間關係圖及藥物動力學參數,藥物動力學的計算會詳述於PK Analysis
Plan。

2.次要評估指標:
安全性指標:
-不良反應
-生命徵象(體溫、血壓及脈搏率)
-安全性實驗室檢測(血液、生化及尿液分析)

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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/11/3 下午 10:42:49第 1439 篇回應
SNB-01的競爭對手突然又殺出一個。

服用憂鬱症藥物「無鬱寧」的實驗組,COVID-19重症率減少66%
(取自The News Lens關鍵評論)
www.thenewslens.com/article/158400
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/3 上午 07:42:07第 1438 篇回應
感謝工商時報系統還有杜蕙蓉記者幫心悅周知大眾

心悅治新冠新藥Pentarlandir 獲衛福部核准執行一期臨床
16:40 2021/11/02 工商 杜蕙蓉

www.chinatimes.com/realtimenews/20211102003916-260410?chdtv

幾個重點 :
.. 該試驗將有助於美國FDA申請藥證送件所需之安全及有效性之整體評估,也有助於未來可能執行預防性投藥的臨床試驗。
.. Pentarlandir目前在美國執行二期臨床,收案順利,預計明年進入三期臨床試驗(重訊)。將依據二期臨床的解盲結果選擇較佳劑量進入三期臨床。
.. Pentarlandir治療機轉是針對各種變種病毒基因結構仍然高度相似的蛋白酶,對Delta變異株仍然一樣有效。若開發成功,當可為全世界提供堅實的第一線防疫方法。

謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/2 下午 07:53:12第 1437 篇回應
Johns Hopkins University 學者的研究

ZMPSTE24 Regulates SARS-CoV-2 Spike Protein–enhanced Expression of Endothelial PAI-1
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8485999/

內皮功能障礙與冠狀病毒病 (COVID-19) 患者報告的血栓形成事件有關
事實上,PAI-1 的升高被認為是內皮功能障礙的早期標誌。在這裡,我們報告了 rSARS-CoV-2-S1(重組SARS-CoV-2 病毒包膜刺突)糖蛋白刺激了人肺微血管內皮細胞 (HPMEC) 產生 PAI-1。
SARS-CoV-2-S1 對 PAI-1 的上調取決於轉錄因子 KLF2 的蛋白酶體降解---KLF2 的過表達完全阻斷了 SARS-CoV-2-S1 介導的 PAI-1 誘導。
我們的結果還表明,硼替佐米 ( 可以增加 KLF2 的表達 )可能會從現有的治療方法(用於多發性骨髓瘤)中重新利用,以減輕血管內凝血和內皮功能障礙引起的併發症,並加速從 SARS-CoV-2 和類似感染中恢復。

就如同前幾篇貼文說的
TA 和 GA 都是PAI-1的抑制劑
同時
TA 也是 KLF2 的增強劑
***
Tannic acid as a plant-derived polyphenol exerts vasoprotection via enhancing KLF2 expression in endothelial cells
單寧酸作為一種植物來源的多酚,通過增強內皮細胞中 KLF2 的表達 , 發揮血管保護作用
www.nature.com/articles/s41598-017-06803-x

轉錄因子 Kruppel 樣因子 2 ( KLF2 ) 是血管內皮中重要的抗炎和抗動脈粥樣硬化分子。增強 KLF2 表達和活性可改善內皮功能並預防動脈粥樣硬化。

我們的結果表明 TA 是一種有效的 KLF2 激活劑,並且 TA 通過上調 KLF2 來減輕內皮炎症。

SNB011 同時兼具雙重作用---抑制 PAI-1 且 激活 KLF2
希望可以減輕血管內凝血和內皮功能障礙引起的併發症,並加速從 SARS-CoV-2 和類似感染中恢復。

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:好奇10151881  發表時間:2021/11/2 上午 09:49:54第 1436 篇回應
連新聞都出來了,股票還是沒人想理,生技類的孤兒呀!韓總的合一都炒到穩穩的在200以上了,心悅大股東大膽一點,股價至少讓它漲到合理價位吧!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/2 上午 08:10:53第 1435 篇回應
新冠口服藥加持 默沙東股舞
04:10 2021/11/02 工商時報 陳怡均 、綜合外電

www.chinatimes.com/newspapers/20211102000130-260203?chdtv

美國藥廠默沙東(Merck & Co.)表示,該公司研發的新冠病毒口服藥若在今年獲得監管機關核准,並於明年上市,預料可創造50億到70億美元的年營收。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/2 上午 07:18:49第 1434 篇回應
SNB011 有新臨床

(6575)心悅本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥Pentarlandir,獲台灣衛福部核准執行健康受試者之安全性以及藥物動力學試驗

1.事實發生日:110/11/01
2.公司名稱:心悅生醫股份有限公司
3.與公司關係(請輸入本公司或子公司):本公司
4.相互持股比例:不適用
5.發生緣由:
公告本公司研發中之治療冠狀病毒疾病(COVID-19)新藥Pentarlandir,獲台灣衛福部核准執行健康受試者之安全性以及藥物動力學試驗。
(1)研發中新藥名稱或代號: Pentarlandir
(2)用途:治療早期 輕症冠狀病毒疾病(mild and early COVID-19)並防止臨床病症惡化。
(3)預計進行之所有研發階段:核准執行一期試驗。
(4)目前進行中之研發階段:
A.提出申請/通過核准/不通過核准:Pentarlandir申請執行健康受試者之安全性以及藥物動力學試驗,通過核准。
B.未通過目的事業主管機關許可者,公司所面臨之風險及因應措施:不適用。
C.已通過目的事業主管機關許可者,未來經營方向:將依試驗計畫進行人體試驗。
D.已投入之累積研發費用:為保障公司及投資人權益,避免影響國際授權談判,不予公開揭露。
(5)將再進行之下一研發階段:美國二期臨床試驗已進行收案順利,預計明年進入三期臨床試驗。本次執行之健康受試者一期臨床試驗將除了評估Pentarlandir的藥物動力學及安全性,也有助於申請藥證送件所需之整體性評估。
A.預計完成時間:預計本實驗於111年中完成42人收案,惟實際時程將依收案人數及執行進度決定是否調整。
B.預計應負擔之義務:無。
(6)市場現況:目前輕症新冠肺炎尚無口服藥物,美國默沙東的Molnupiravir雖已向FDA申請緊急使用授權,惟僅申請適用於高風險病人,與Pentarlandir有明顯之市場區隔。
6.因應措施:無。
7.其他應敘明事項:新藥開發時程長、投入經費高且並未保證一定能成功,此等可能使投資面臨風險,本公司不鼓勵短期投資,投資人應審慎判斷謹慎投資。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/1 下午 06:44:29第 1433 篇回應
喜憂參半!艾伯維Vraylar抑鬱症三期試驗數據公佈
來源: 2021-11-01

med.sina.com/article_detail_100_2_107840.html
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/11/1 下午 06:29:06第 1432 篇回應
昨天 , 我們談到 TA 和 GA 可能聯合預防 SARS-CoV-2 感染包括腦霧的神經系統併發症 ?
今天 , 我們也來說說 TA 和 GA 也可能可以治療 SARS-CoV-2 或 mRNA疫苗 引起的心肌炎 ?
***
COVID-19 患者的心肌炎和心包炎
search.bvsalud.org/global-literature-on-novel-coronavirus-2019-ncov/resource/en/covidwho-1124996

COVID-19 與多種心臟表現有關。據報導,心肌炎和心包炎是與 COVID-19相關的眾多心臟表現之一。
心包炎偶爾可能與需要治療性心包穿刺術的大量心包積液和填塞有關。
心肌炎可能表現為嚴重的左心室收縮功能障礙和心源性休克需要正性肌力藥和機械循環支持。

***
mRNA COVID-19 疫苗接種後的心肌炎和心包炎
www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/vaccines/safety/myocarditis.html

心肌炎 是心肌的炎症, 心包炎 是心臟外膜的炎症。在這兩種情況下,身體的免疫系統都會因感染或其他觸發因素而引起炎症。

日本學者的研究--- PAI-1 抑制劑有望用於治療臨床心肌炎
A specific inhibitor of plasminogen activator inhibitor-1 (PAI-1) suppresses rat autoimmune myocarditis (EAM)
纖溶酶原激活物抑制劑-1 的特異性抑制劑抑制大鼠自身免疫性心肌炎
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1517/14728222.12.11.1313?journalCode=iett20

結果:
超音波心動圖表明,與對照 (36 ± 4%,p < 0.05) 相比,PAI-1 抑制劑改善了左心室縮短分數 (50 ± 3%)。與對照相比,抑制劑顯著降低了 H:B 比率。病理上,抑制劑治療組心肌細胞浸潤和纖維化面積明顯小於對照組。免疫組織化學顯示未施藥的 EAM 心臟中粘附分子和炎症因子的表達增強,抑制劑抑制了這種表達。
結論:
PAI-1 抑制劑抑制 EAM 的發展;因此該抑制劑有望用於治療臨床心肌炎。


TA 和 GA 均為PAI-1 抑制劑 , 尤以TA 最為強效
***
Characterization of a Novel Class of Polyphenolic Inhibitors of Plasminogen Activator Inhibitor-1 (PAI-1)
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925819644273

這些數據描述了具有改進特性和體內功效的新型高親和力 PAI-1 滅活化合物家族,並表明膳食多酚的已知心血管益處可能部分源自它們對 PAI-1 的滅活。

PAI-1 被認為在幾種慢性“生活方式”疾病中發揮作用,包括心血管和纖維化疾病以及代謝綜合癥。這些病理關聯使 PAI-1 成為理想的藥物靶點

圖1 顯示
抑制 PAI-1 的IC50
TA : 7 ± 1 nM
GA : 6.6 ± 0.8 μM

超強的廣效治療劑 ? 奈何激不起股價的一絲漣漪 , 還節節退後
是寶貝哥哥1++1的原因嗎 ?
能不能請寶貝哥哥高抬貴手 , 找個接手大額交易不是更可以兩全其美嗎 ?
幾年了 , 我們受得還不夠多嗎 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/31 上午 11:34:37第 1431 篇回應
續上篇

SARS-CoV-2 promotes RIPK1 activation to facilitate viral propagation
SARS-CoV-2 促進 RIPK1 激活以促進病毒傳播

www.nature.com/articles/s41422-021-00578-7

我們檢查了 RIPK1 介導的先天免疫與 SARS-CoV-2 感染的相互作用。我們在人類 COVID-19 肺病理樣本中發現了 RIPK1 激活的證據,並使用多種小分子抑製劑抑制 RIPK1 可降低 SARS-CoV-2 在人肺類器官中的病毒載量。,並阻止了 SARS-CoV-2 在 ACE2 轉基因小鼠中的 CNS 表現。

僅供參考
謝謝大家 !





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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/31 上午 09:54:24第 1430 篇回應
LA research shows post-covid brain fog is due to damaging enzyms

www.wwltv.com/article/news/health/coronavirus/long-covid-brain-fog/289-6dec3098-4208-4817-8cf3-9b38dd9a35bf

研究人員發現,冠狀病毒會在人體內產生一種酶,這種酶會損害大腦中的微小血管,使細胞失去富含氧氣的血液。

***
The SARS-CoV-2 main protease Mpro causes microvascular brain pathology by cleaving NEMO in brain endothelial cells

www.nature.com/articles/s41593-021-00926-1?utm_source=neuro_etoc&utm_medium=email&utm_campaign=toc_41593_24_11&utm_content=20211029&sap-outbound-id=643A6DB947D25ADF05A314DF8C0E41463E35F50E

M pro介導的腦內皮細胞損傷表明 M pro抑制劑可以預防 SARS-CoV-2 感染的神經系統併發症。另一種治療方法可能源於觀察到Ripk3 的缺失或RIPK1 的抑制顯著改善了微血管病理。

我們耳熟能詳的 , TA 是 M pro 抑制劑
另外
台大 陽明 北榮 的研究 --- GA 可以防止 LPS 介導 RIPK-1 and RIPK-3 水平的增加
***
Gallic Acid Attenuated LPS-Induced Neuroinflammation: Protein Aggregation and Necroptosis
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/31832973/

GA prevented LPS-induced caspase 3 activation (a biomarker of programmed cell death) and LPS-induced increases in receptor-interacting protein kinase (RIPK)-1 and RIPK-3 levels (biomarkers of necroptosis), indicating that GA inhibited LPS-induced apoptosis and necroptosis in the nigrostriatal dopaminergic system of rat brain.

TA 和 GA 恰為雙箭頭 , 可能聯合預防 SARS-CoV-2 感染的神經系統併發症 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/27 下午 08:17:25第 1429 篇回應
心悅各國專利綜覽

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整理而成

1.
SORBIC AND BENZOIC ACID AND DERIVATIVES THEREOF ENHANCE THE ACTIVITY OF A NEUROPHARMACEUTICAL
United States of America
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Application Date : 19.01.2010
Grant Number : 09649304
Grant Date : 16.05.2017

Mexico
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Application Date : 20.07.2011
Grant Number : 353752
Grant Date : 26.01.2018

United States of America
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Application Date : 24.11.2014
Grant Number : 09675604
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United States of America
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Application Date : 19.01.2017
Grant Number : 10039730
Grant Date : 07.08.2018

United States of America
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Application Date : 19.01.2017
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Grant Date : 11.12.2018

2.
COMPOSITIONS CONTAINING TANNIC ACIDS AND USE THEREOF
United States of America
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Grant Date : 23.04.2019

Russian Federation
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Application Date : 28.03.2017
Grant Date : 03.03.2020


3.
CO-CRYSTALS OF LITHIUM BENZOATE AND USES THEREOF
United States of America
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Application Date : 13.06.2017
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Grant Date : 27.10.2020

Japan
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=JP275558110&_fid=WO2017215592

Application Date : 13.06.2017
Grant Number : 6958923
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Israel
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Grant Number : 263486
Grant Date : 31.08.2021

4.
CO-CRYSTALS OF SODIUM BENZOATE AND USES THEREOF
United States of America
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Application Date : 13.06.2017
Grant Number : 11008277
Grant Date : 18.05.2021

Japan
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=JP275558103&_fid=WO2017215593

Application Date : 13.06.2017
Grant Number : 6958922
Grant Date : 11.10.2021

India
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Grant Number : 366792
Grant Date : 17.05.2021

Israel
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=IL250949186&_fid=WO2017215593

Application Date : 04.12.2018
Grant Number : 263492
Grant Date : 31.08.2021

5.
USE OF LITHIUM BENZOATE FOR TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US232819345&_fid=WO2017215591

Application Date : 19.07.2018
Grant Number : 10668032
Grant Date : 02.06.2020

6.
CO-CRYSTALS OF SUBSTITUTED GLYCINE AND USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US210389930&_cid=P10-KV9ENV-23477-3

Application Date : 13.02.2017
Grant Number : 09877942
Grant Date : 30.01.2018

United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US224557555&_fid=US210389930

Application Date : 09.01.2018
Grant Number : 10328041
Grant Date : 25.06.2019

United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US224557556&_fid=US210389930

Application Date : 03.04.2018
Grant Number : 10328042
Grant Date : 25.06.2019

7.
COMPOSITIONS CONTAINING BENZOATE COMPOUND AND TANNIC ACID FOR TREATING CENTRAL NERVOUS SYSTEM DISORDERS
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US211850832&_fid=WO2018024245

Application Date : 20.07.2017
Grant Number : 10064833
Grant Date : 04.09.2018

Russian Federation
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=RU306228087&_fid=WO2018024245

Application Date : 04.08.2017
Grant Date : 05.10.2021

United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US238100799&_fid=WO2018024245

Application Date : 31.08.2018
Grant Number : 10617660
Grant Date : 14.04.2020

8.
POLYMORPHIC FORMS OF SODIUM BENZOATE AND USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US215056546&_fid=WO2018077157

Application Date : 07.03.2017
Grant Number : 10336679
Grant Date : 02.07.2019

9.
ENRICHMENT METHODS FOR PREPARING TANNIC ACID COMPOSITIONS
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US215882572&_cid=P10-KV9ENV-23477-3

Application Date : 07.12.2017
Grant Number : 10105378
Grant Date : 23.10.2018

10.
PHARMACEUTICAL COMPOSITION COMPRISING SODIUM BENZOATE COMPOUND AND CLOZAPINE, AND USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US231625361&_cid=P10-KV9FQU-45846-4

Application Date : 24.10.2017
Grant Number : 10098861
Grant Date : 16.10.2018

11.
LITHIUM SALTS OF N-SUBSTITUTED GLYCINE COMPOUNDS AND USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US235904600&_cid=P10-KV9FQU-45846-4

Application Date : 10.07.2017
Grant Number : 10226442
Grant Date : 12.03.2019

12.
A METHOD OF MAKING CO-CRYSTALS OF SODIUM BENZOATE
India
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=IN237709927&_cid=P10-KV9FQU-45846-4

Application Date : 03.12.2018
Grant Number : 366792
Grant Date : 17.05.2021

13.
D-AMINO ACID OXIDASE INHIBITORS AND THERAPEUTIC USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US241247120&_cid=P10-KV9GEC-57541-5

Application Date : 18.10.2017
Grant Number : 10336724
Grant Date : 02.07.2019

14.
SALTS OF CYCLOSERINE COMPOUNDS AND APPLICATIONS THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US276968931&_cid=P10-KV9GOH-62119-8

Application Date : 13.09.2018
Grant Number : 10485790
Grant Date : 26.11.2019

15.
INHIBITORS OF D-AMINO ACID OXIDASE (DAAO) AND USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US278278561&_fid=WO2019228408

Application Date : 29.05.2018
Grant Number : 10927138
Grant Date : 23.02.2021

16.
COMPOUNDS AND PHARMACEUTICAL USES THEREOF
United States of America
patentscope.wipo.int/search/en/detail.jsf?docId=US333827926&_fid=WO2021155864

Application Date : 08.09.2020
Publication Number : 20210251945
Grant Number : 11154531
Grant Date : 26.10.2021

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/26 下午 01:17:02第 1428 篇回應
連結好像有誤 , 改一個

Compounds and pharmaceutical uses thereof

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=1&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=%22Tsai%3B+Guochuan+Emil%22.INNM.&OS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22&RS=IN/%22Tsai;+Guochuan+Emil%22
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/26 下午 01:02:57第 1427 篇回應
心悅今日取得治療冠狀病毒感染方法的美國專利
專利號碼 : 11,154,531
2021 年 10 月 26 日

patft.uspto.gov/netacgi/nph-Parser?Sect1=PTO2&Sect2=HITOFF&p=1&u=%2Fnetahtml%2FPTO%2Fsearch-bool.html&r=28&f=G&l=50&co1=AND&d=PTXT&s1=Tsai.INNM.&OS=IN/Tsai&RS=IN/Tsai

包括 :
... 口服給藥、注射、局部給藥或吸入給藥至受試者。
... 組合物置於選自吸入器、霧化器、鼻噴霧劑和汽化氣霧劑裝置的醫療裝置中,施用於受試者。
... 還有與多種抗病毒藥物的組合

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/21 上午 08:17:29第 1426 篇回應
AT-527 二期對門診輕中症的COVID-19確診者沒有達到預期效果
這是人體免疫系統的參與 ( 包括疫苗的效應 ) , 還是SARS-CoV-2 核酸外切酶的干擾 ( 以RdRp為標靶的藥物 ; 請參本版第 1338 篇貼文 ) 所帶來的影響 ?
基本上 , 輝瑞的 PF-07321332 和 心悅的 SNB011 是以3CLpro 為作用標的 , 或不受SARS-CoV-2 核酸外切酶的去除
相對的
生華科的中症每組人數僅有10人 , 卻能達到顯著差異 , 不簡單 !
我們恭喜生華科 !

在台灣研發新冠新藥進入臨床的業者 , 招收患者的條件不一 , MOA 均為公司所揭示
生O --- 中or重症患者 ( 分為兩個臨床 ) , MOA : CK2 抑制劑
國O --- 住院的輕中重肺炎患者 , MOA : 多靶點
逸O --- 超級重症患者 , MOA : MMP-12 抑制劑
昱O --- 輕症患者 , MOA : 鼻噴劑AD17002-SC直接在人體黏膜誘發免疫反應 , 增強上皮細胞第 I 型干擾素(type I interferon)的表現

期許台灣各家業者都能在各自招收條件不同患者的試驗中展現療效
為這個疫情的早、中、晚甚或long COVID 的各個階段 , 做出貢獻
讓世界盡快恢復正軌

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/20 上午 08:24:35第 1425 篇回應
羅氏、Atea新冠口服藥對輕症者不太有效 拖累股價挫跌
2021-10-19 23:23 經濟日報 / 編譯林奇賢/綜合外電

udn.com/news/story/6811/5829014

Atea Pharmaceuticals 為在門診環境中評估 AT-527 的 MOONSONG 2 期試驗提供更新和一線結果
finance.yahoo.com/news/atea-pharmaceuticals-provides-topline-results-110000980.html

(“Atea”)今天報告稱,評估 AT-527的全球第二階段 MOONSONG 試驗在在整個研究人群中,與安慰劑相比,門診環境未達到輕度或中度 COVID-19 患者 SARS-CoV-2 病毒量從基線減少的主要終點,其中約三分之二的患者為低- 有輕微症狀的風險。然而,在具有潛在健康狀況的高風險患者中,與安慰劑相比,在 550 mg(預先指定的亞組分析)和 1,100 mg BID(探索性亞組分析)下觀察到病毒載量在第 7 天降低了約 0.5 log 10。( 約降低 68 % )

該病毒學試驗的主要終點是在特定時間點通過 RT-PCR 測量的 SARS-CoV-2 病毒 RNA 量相對於基線的變化,該試驗招募了 SARS-CoV-2 陽性患者。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/17 下午 06:06:54第 1424 篇回應
謝謝 Cliff大恩德捎來Molnupiravir 和 SNB011專利的訊息並幫大家加油打氣

昨天好奇地查閱 “ long COVID “ 的臨床現況
發現有 LDN ( low dose naltrexone ) 和 NAD+ 的組合來治療 Post-COVID-19 Syndrome
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04604704
我們很自然地想知道它們的 MOA 和 適應症
有一篇報導這樣說明
Low-Dose Naltrexone (LDN) and NAD IV Therapy : Research update
drmagaziner.com/autoimmune-disorders/low-dose-naltrexone/

當減少到每天 0.5 毫克至 9.0 毫克的劑量範圍時,納曲酮 ( Naltrexone ) 可以調節免疫系統,並可能為患有自身免疫疾病、慢性疼痛、心理健康挑戰和炎症的人提供緩解。正如本研究中指出的那樣,低於標準劑量的納曲酮會抑制 T 和 B 細胞的細胞增殖並阻斷 Toll 樣受體 4 (TLR-4),從而產生鎮痛和抗炎作用.

NAD + 靜脈注射療法可能有助於:
幫助戒毒
減輕疼痛
提高思維清晰度
提升記憶力
促進大腦再生
減輕抑鬱症狀
提升能量
提高運動表現
體重管理
逆轉衰老

但這和單寧酸有甚麼關係 ?
以前我們提過 TA 可以下調 Toll 樣受體 4 (TLR-4)
單寧酸通過下調 TLR4 和 MAPK 防止實驗性急性肺損傷
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/jcp.27383

在預防和治療方法中,TA 減弱 LPS 誘導的組織病理學改變、脂質過氧化、肺通透性、炎症細胞浸潤和促炎介質的表達。此外,體外研究表明,TA治療可以降低促炎介質的表達。進一步的研究表明,TA 通過下調 LPS 誘導的 Toll 樣受體 4 (TLR4) 的表達和抑制細胞外信號調節激酶 (ERK)1/2 和 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (MAPK) 來抑制炎症反應。
另外
史丹佛大學與以色列學者的研究
Targeting CD38 in the tumor microenvironment: A novel approach to treat glioma
www.semanticscholar.org/paper/Targeting-CD38-in-the-tumor-microenvironment%3A-A-to-Blacher-Levy/91045b8c005b9e800e1ee49883f7a6bd97b8a482

這些結果表明,靶向腫瘤微環境中的 CD38 可作為治療神經膠質瘤的新方法。
為了驗證這一假設,我們確定了抑制 CD38 酶活性(NAD + 糖水解酶)的小分子:天然蒽類大黃酸、其水溶性三鉀鹽 (K-大黃酸) 和多酚單寧酸 (TA)。CD38 調節的小膠質細胞特性(例如,NO 分泌和 LPS/IFNg 激活誘導的細胞死亡)在用大黃酸以 CD38 依賴性方式處理的原代小膠質細胞中受到抑制。此外,與載體治療的小鼠相比,顱內注射 GL261 小鼠神經膠質瘤細胞並用大黃酸鉀或 TA 鼻內治療的野生型小鼠表現出腫瘤體積顯著減少和壽命延長。

總之,我們的結果表明,小分子 CD38 抑制劑如 K-大黃酸和 TA 可以靶向腫瘤微環境中的 CD38,並為神經膠質瘤的治療提供一種新穎而有用的策略。

由圖1
TA 抑制 CD38 的IC50 為 33.8+-5.9 nM

而 CD38 是 NAD + 糖水解酶 , 抑制 CD38 可以提高 NAD+ 的水平
同時也請大家留意
這則動物試驗 , 單寧酸是用鼻內治療的方式 , 可能也顯示 TA 的鼻內治療讓 TA更容易進入大腦
所以
TA 既為 CD38的強烈抑制劑而提高 NAD+ 的水平
對於治療 COVID-19 可能又有甚麼樣的效果 ?

義大利學者的看法 ( 文長 , 有興趣的大大 , 可前往參考 )
COVID-19 時代的 CD38:醫學視角
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC8313238/

在危及生命的 COVID-19 中,使用 CD38 靶向療法可能是一種新的可行的治療選擇。
事實上,將 CD38 鑑定為參與 NAD +代謝、細胞信號傳導和免疫的關鍵酶 , 強烈表明其作為病毒病理條件下的靶標的潛力。為了實現這些目標,可以使用不同的藥理學方法來靶向 CD38,例如小分子抑制劑和酶調節 mAb。例如,在病毒感染期間,ANG II 失調導致通過 CD38/NAD + 糖酵解酶和嘌呤能受體的信號增強,導致炎症、血栓形成、纖維化改變和器官損傷。因此,調節這些靶標或其配體的已批准藥物可能會提供有用的治療方法來減弱 COVID-19 病理學的多個面向。
表格1 --- 涉及 CD38 在疾病中的潛在和治療方法
多發性骨髓瘤
澱粉樣變性
系統性紅斑狼瘡(SLE)
類風濕性關節炎(RA)
系統性硬化症 (SS)
慢性活性抗體介導的同種異體腎移植排斥反應
神經變性

哈佛醫學院學者的見解
Why does COVID-19 disproportionately affect the elderly?
為什麼 COVID-19 對老年人的影響不成比例?
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7288963/

老年人炎症和細胞因子風暴增加
在老年人中,NLRP3 可能會被 SARS-CoV-2 抗原過度激活。NLRP3 的活性受 Sirtuin 2 (SIRT2) 的直接控制,它是 NAD +依賴的去乙酰化酶 (SIRT1-7) 家族的成員 。在衰老過程中,NAD +水平下降,從而降低了 Sirtuins 的活性 。COVID-19 加劇了這種下降,可能會促進 NLRP3 的過度激活並引發 COVID-19 患者的細胞因子風暴 。因此維持 NAD +水平可能會減輕 COVID-19 的症狀,。

SIRT1 是一種核組蛋白去乙酰化酶,可抑制病毒複製和慢性炎症 。通過與 ACE2 的啟動子區域結合,SIRT1 在細胞應激條件下上調轉錄 。在衰老期間,尤其是在 COVID-19 期間,NAD +水平下降。

通過負向調節 NLRP3 , SIRT1 和相關蛋白 SIRT2 的活性,似乎在抑制敗血症期間的急性肺部炎症中發揮關鍵作用 。例如,缺乏 SIRT1 的小鼠表現出炎症小體激活加劇,肺促炎介質的產生增加,包括細胞間粘附分子 1 (ICAM-1) 和高遷移率族框 1 (HMGB1),以及肺 claudin-1 和血管內皮鈣粘蛋白表達的顯著減少 。此外,由於在不受控制的糖尿病小鼠模型中 NAD +消耗,DNA 修復遲鈍,導致肺部炎症、衰老和纖維化 ,這可以解釋為什麼糖尿病患者更容易感染 COVID-19。
[ 附註 ]
我們以前提過的 GA 可以提高 SIRT1 基因的表達
蘆丁和沒食子酸通過 C2C12 肌管中的 SIRT1 通路調節線粒體功能
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7918168/

該研究表明沒食子酸和蘆丁增加了SIRT1的基因表達,這對於增加 C2C12 肌管中的線粒體功能至關重要。總之,我們的結果表明,沒食子酸和蘆丁通過上調線粒體相關基因的生物發生、氧化磷酸化、肌球蛋白重鏈、融合/裂變和自噬/線粒體自噬,有效地增加了 C2C12 肌管中的線粒體功能。( 圖 6)。因此,沒食子酸和蘆丁作為新型線粒體激活劑可能具有巨大的潛力,並可能在抗疲勞功能的發展中發揮重要作用

還有
在患有 COVID-19 相關急性腎損傷 ( AKI ) 的住院成人中觀察到的煙酰胺腺嘌呤二核苷酸 ( NAD + ) 生物合成受損和尿代謝組學改變
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2468024921014194

COVID-19 是一種呼吸道以外的多器官系統疾病。AKI是更常見的肺外表現之一,美國的觀察性研究報告稱,多達 50% 的住院患者出現 AKI。AKI 可能通過多種損傷機制發展,包括缺血、炎症、內皮損傷、高凝狀態、直接或間接病毒嗜性以及用於治療 COVID-19 的藥物引起的毒性。

總之,我們發現 COVID-19 相關的 AKI 與尿 Q/T 的增加有關,這與缺血性、炎症性或中毒性腎損傷背景下出現的 NAD + 生物合成損傷一致。這一結果支持正在進行的研究,調查 NAD +增強 作為減輕這種傷害的一種手段的治療潛力。

林林總總的研究
表現出 TA 與 GA 在動物試驗中的多樣性
然而在人體的表現如何 ? 我們都急想知道
套句 Cliff大恩德的話
心悅快加油 !

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/10/16 下午 09:04:35第 1423 篇回應
2021/10/11:Merck新聞
「Merck and Ridgeback Announce Submission of Emergency Use Authorization Application to the U.S. FDA for Molnupiravir, an Investigational Oral Antiviral Medicine, for the Treatment of Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults」(www.merck.com/news/merck-and-ridgeback-announce-submission-of-emergency-use-authorization-application-to-the-u-s-fda-for-molnupiravir-an-investigational-oral-antiviral-medicine-for-the-treatment-of-mild-to-moderate-c/)
Molnupiravir向FDA申請的EUA適用對象是有條件的:具有危險因子的輕至中度新冠病毒患者。(Mild-to-Moderate COVID-19 in At Risk Adults)

哪些危險因子?肥胖、60歲以上、糖尿病及心臟病。(The most common risk factors for poor disease outcome included obesity, older age (>60 years), diabetes mellitus and heart disease. )

也就是說,即使它通過US EUA後,仍不能像克流感一樣可以簡單地適用任何新冠病毒檢驗陽性的患者。
市場江山尚在,心悅快加油。

另:
SNB01已取得一項美國專利(US20210251945),後續應該會再陸續取得。
裡面有多項藥動學參數(SNB01 EC50=0.515-0.585µM;瑞德西韋 EC50=0.77µM),還提到分子層次的藥效機轉(SNB01主要是靠它能產生優勢數量的氫鍵來與3CLPro做強烈結合)等,有興趣的人可以研究研究。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/12 下午 01:14:08第 1422 篇回應
參考一下 GA 的小規模臨床試驗 ( Google譯 , 請參原文 )
奧地利學者的結論

2009
漆樹(Rhus coriaria L.)的 DNA 保護作用,一種常見的香料:人類和動物研究的結果
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19022266/

這項研究的目的是調查其對人類和動物的 DNA 保護作用。防止鏈斷裂和氧化 DNA 鹼基的形成以及防止 H(2)O(2)- 和 (+/-)-anti-benzo[a]pyrene-7,8-dihydro-diol-9在安慰劑對照試驗(N=8/組)中,使用漆樹的乙醇提取物(3.0g/天,3 天)在單細胞凝膠電泳分析中監測人淋巴細胞中 ,10-環氧化物 (BPDE) 誘導的 DNA 損傷。此外,在相同條件下,在大鼠的不同內臟器官中監測漆樹的 DNA 保護作用。在標準條件下,在人淋巴細胞中未檢測到 DNA 遷移的改變,但是發現由於損傷特異性酶形成氧化嘌呤和嘧啶(52% 和 36%)導致尾長 ( tail-lengths ) 減少。此外,由 H(2)O(2) 和 BPDE 造成的損害分別顯著減少了 30%和 69%。後來的效果可能是由於穀胱甘肽 S-轉移酶 (GST) 的誘導。干預後,血漿中的整體 GST (CDNB) 活性增加了 40%,GST-alpha 增加了 52%,GST-pi 增加了 26% (ELISA)。提取物的抗氧化作用可能是由於在體外實驗中觀察到的清除作用,這也表明沒食子酸是漆樹的活性成分。動物實驗表明,漆樹對內臟也有保護作用。補充飲用水(每隻動物 0.02g/kg)減少了結腸、肝臟、肺和淋巴細胞中氧化 DNA 鹼基的形成;

2011
Potent protection of gallic acid against DNA oxidation: results of human and animal experiments
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/21827773/

連續三天在飲用水中補充 GA(12.8 毫克/人/天)導致健康個體淋巴細胞中由氧化嘧啶(內切核酸酶 III 敏感位點)和氧化嘌呤(甲酰嘧啶糖基化酶敏感位點)引起的 DNA 遷移顯著減少分別為 75% 和 64%。在 GA 消耗後,由用活性氧 (ROS) 處理細胞引起的 DNA 損傷也減少了(減少了 41%)。這些作用與抗氧化酶(超氧化物歧化酶、穀胱甘肽過氧化物酶和穀胱甘肽-S-轉移酶-π) 和淋巴細胞中細胞內 ROS 濃度的降低,而總抗氧化能力 (TAC)、血清中的丙二醛水平和異前列腺素的尿排泄未發現改變。大鼠實驗表明,GA 減少淋巴細胞、肝臟、結腸和肺中氧化受損的 DNA,並保護這些器官免受 γ 輻射誘導的鏈斷裂和氧化受損 DNA 鹼基的形成。此外,口服酚類藥物後,輻射誘導的腫瘤前肝病灶數量減少了 43%。由於我們沒有發現 TAC 在細胞膜的血漿和脂質過氧化中的改變,而是細胞內效應,因此在體內觀察到的 GA 的抗氧化特性可能不是由於自由基的直接清除,而是間接機制(例如對 ROS 的保護)通過激活轉錄因子)。由於干預試驗中使用的 GA 量類似於中歐的每日攝入量(18 毫克/人/天),我們的研究結果表明,它可能有助於預防人類氧化損傷 DNA 的形成。

2017
Gallic Acid Improves Health-Associated Biochemical Parameters and Prevents Oxidative Damage of DNA in Type 2 Diabetes Patients: Results of a Placebo-Controlled Pilot Study
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29193677/

氧化失衡在 2 型糖尿病 (T2DM) 患者的癌症誘導和心血管疾病 (CVD) 中起關鍵作用。本研究的目的是找出沒食子酸 (GA) 是否可以預防糖尿病患者的氧化應激。

在服用7 天GA (15 mg /p/ d )之前和之後測量了一組與健康相關的生物標誌物。在 SCGE 分析中觀察到氧化嘌呤(降低 31%,p < 0.001,效果大小 0.404)和嘧啶(降低 2%,p < 0.022,效果大小 0.089)的顯著減少。此外,干預後氧化 LDL 和 C 反應蛋白的血漿濃度分別降低了 24%(p = 0.014,效果大小 0.384)和 39%(p < 0.001,效果大小 0.686)。沒有發現其他生物標誌物的改變。
結論: 少量 GA(在中歐的日常消費範圍內)可防止氧化性 DNA 損傷並減少反映炎症和癌症和心血管疾病風險增加的標誌物。

這些都是低劑量GA的試驗 , 就有效果產生
但不知對其他適應症療效如何 ?

昨天 SPAC 的報導
希望能為心悅牽到線

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/11 下午 07:48:16第 1421 篇回應

這有甚麼特別嗎 ?

財訊 --- 獨家》台灣首家SPAC悄悄在納斯達克上市,神秘操盤人與併購標的曝光
2021-10-09 作者: 劉軒彤

www.wealth.com.tw/home/articles/34314

Maxpro Venture 的現任董事長陳鴻榮先生 曾任心悅生醫副總經理 ( from October 2014 to January 2017 )
Maxpro Venture 的投資組合 ( Portfolio ) 請參連結
www.maxproventures.com/portfolio-sort-Oldest/

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/9 下午 07:51:47第 1420 篇回應
羅氏的抗澱粉樣蛋白 β 抗體甘特魯單抗 ( Gantenerumab ) 獲得 FDA 阿爾茨海默病突破性療法認定
www.roche.com/media/releases/med-cor-2021-10-08.htm

2021 年 10 月 8 日——羅氏今天宣布,為皮下給藥開發的抗澱粉樣蛋白 β 抗體 gantenerumab 已獲得美國食品和藥物管理局 (FDA) 的突破性療法認定用於治療阿爾茨海默病 (AD) 患者。這一指定是基於數據顯示,在正在進行的 SCarlet RoAD 和 Marguerite RoAD 開放標籤擴展試驗以及其他研究中,gantenerumab 顯著減少了腦澱粉樣蛋白斑塊,這是 AD 的病理標誌。

早在幾年前的臨床三期試驗 , 在 SCarlet RoAD 研究中,每 4 週給予 105 毫克或 225 毫克 SC gantenerumab 或安慰劑對前驅 AD 患者的影響。
該研究因無效而提前停止
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC5723032/

現在進行中的三期 , gantenerumab 的劑量提高到 510 mg皮下注射(SC)

馬上有 媒體提出看法
The FDA adds a failed Alzheimer’s drug to the ’breakthrough’ club now looking for a near-term OK
October 8, 2021 03:14 PM EDT
John Carroll
Editor & Founder

endpts.com/the-fda-adds-a-failed-alzheimers-drug-to-the-breakthrough-club-now-looking-for-a-near-term-ok/

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/9 上午 08:14:15第 1419 篇回應
研究終於發現「新冠肺炎腳趾」病因 好發族群曝光
23:41 2021/10/08 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20211008005763-260408?chdtv

根據血液以及皮膚的測試,最終確認「新冠肺炎腳趾」的成因,是因為細胞發現病毒入侵時產生的「第一干擾素」(活化人體面疫系統來對抗病毒的蛋白質),還有錯誤攻擊人體自身細胞的抗體所致,也就是人體免疫反應過強,導致受到影響的區域內的血管內皮細胞病變所造成的結果。

***
接種疫苗可以預防 長期COVID 嗎?
2021 年 10 月 6 日

www.news-medical.net/news/20211006/Does-vaccination-prevent-long-COVID.aspx

研究結果
在 T2 觀察點或從基線開始的第 120 天,與對照組相比,疫苗接種組的長期 COVID 症狀明顯較輕。疫苗接種組的平均長 COVID ST 評分為 13,對照組為 14.8。
( COVID ST 評分範圍從 0(表示疾病緩解)到 53。同樣,covid IT 評分範圍從 0(表示沒有影響)到 60(表示影響最大))

到 T2 點,疫苗接種組 16.6% 的患者報告長 COVID 的所有症狀都得到緩解,而對照組為 7.5%。

疫苗接種組長期 COVID 對患者生活的影響顯著低於對照組。疫苗接種組的平均長 COVID IT 得分為 24.3,對照組為 27.6。

報告不可接受的症狀狀態 (PASS) 的患者比例在疫苗接種組中為 38.9%,在對照組中為 46.4%。

研究的局限性
當前研究中的所有患者都在 2021 年 5 月 1 日之前被感染,因此沒有感染最近關注的 SARS-CoV-2 變體,例如 Delta 變體。因此,疫苗對感染這些變體後出現的持續症狀的效力仍然未知。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 09:41:38第 1418 篇回應
染疫痊癒還沒完?世衛正式定義長期新冠症狀
2021/10/08 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20211008004914-260408?ctrack=pc_main_headl_p11&chdtv

輕症也難擋 美專家警告:感染新冠恐提早10年失智
2021/09/13 中時新聞網 黃慧雯

www.chinatimes.com/realtimenews/20210913005405-260408?chdtv

新冠肺炎持續流行 失智症患者數恐激增
2021/09/01 中時新聞網 江昱蓁

www.chinatimes.com/realtimenews/20210901004367-260408?chdtv



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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 05:53:53第 1417 篇回應
神經科學領域交易狂潮屢現 , 頭部風投聯手安進5億美元成立新公司
來源: 2021-10-08
編譯丨阿司匹林

med.sina.com/article_detail_103_2_106607.html

毋庸置疑,從2020年開始的十年將是神經科學迅猛發展的十年。

2020年,大量投資湧入了神經科學領域,是過去十年中投資數額最高的一年,總額超過23.2億美元。2021年更是有望超過這一數額。到2021年6月23日,也就是今年前六個月,風險投資已經在神經科學領域投資了近13億美元。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/8 下午 05:23:09第 1416 篇回應
EbioMedicine:阿西替尼 ( Axitinib ) 或能有效逆轉阿爾茲海默病的病理學表現
來源: 2021-10-08

med.sina.com/article_detail_103_1_106615.html

研究者表示,名為Axitinib的藥物能抑制大腦中新血管的生長,而這是癌症腫瘤和阿爾茲海默病所擁有的共同特徵,但這一特征代表了阿爾茲海默病療法的一個新目標;接受療法的阿爾茲海默病小鼠不僅會展現出大腦中血管的減少以及其它阿爾茲海默病標誌物,而且其在測量學習和記憶的測試中表現地非常優異。

由於癌變的腫瘤依賴於新血管的生長來得以生存和進展,為此研究人員就推測,一種證實的抗癌藥物或能減緩阿爾茲海默病的進展。研究者指出,名為阿昔替尼(Axitinib)的抗癌藥物或能阻斷大腦中名為酪氨酸激酶受體的受體分子,該受體部分負責刺激血管的生成;同時該藥物還能阻斷異常血管的生成,同時預防多種下游效應。

綜上,本文研究結果表明,利用抗癌藥物阿西替尼來靶向作用阿爾茲海默病患者機體中的促血管生成通路,或能明顯減少機體腦血管的新血管形成,並能恢復血腦屏障的完整性,幫助解決緊密連接的發病機制,從而減少斑塊中Aβ的堆積,進而有效恢復阿爾茲海默病臨床前小鼠模型的大腦記憶和認知功能表現。

***
單寧酸,一種有效的表皮生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/16567414/

越來越多的證據支持單寧酸(一種植物多酚)在化學誘導的癌症中發揮抗癌活性的假設。在本研究中,發現單寧酸在體外強烈抑製表皮生長因子受體 (EGFr) 的酪氨酸激酶活性 (IC50 = 323 nM)。相比之下,單寧酸對 p60(c-src) 酪氨酸激酶 (IC50 = 14 micro M) 和胰島素受體酪氨酸激酶 (IC50 = 5 micro M) 的抑製作用要弱得多。

***
沒食子酸抑制人類神經膠質瘤細胞的細胞活力、增殖、侵襲和血管生成
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC3003697/

用沒食子酸處理 U87 和 U251n 神經膠質瘤細胞以劑量和時間依賴性方式抑制細胞活力。BrdU 和管形成試驗表明,沒食子酸分別顯著降低了小鼠腦內皮細胞中的神經膠質瘤細胞增殖和管形成。此外,沒食子酸在體外降低U87細胞侵襲. 蛋白質印跡分析表明,在 U87 和 U251n 細胞系中,沒食子酸抑制了 ADAM17、p-Akt 和 p-Erk 的表達。這些數據表明抑制 ADAM17 和下調 PI3K/Akt 和 Ras/MAPK 信號通路可能有助於沒食子酸誘導的侵襲性降低。沒食子酸可能是治療腦腫瘤的有價值的候選者。

僅供參考
謝謝大家!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/7 上午 09:41:48第 1415 篇回應
昨天貼文的連結有誤 , 今改為

科學家警告默克的 Covid Pill 可能帶來嚴重風險
經過 喬什·內森-卡齊斯
2021 年 10 月 6 日更新 / 原版 2021 年 10 月 5 日

www.barrons.com/articles/merck-covid-pill-risks-51633398722
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/6 上午 08:16:36第 1414 篇回應
Barron’s ( 巴倫週刊 ) 的報導

為什麼默克 (Merck) 著名的 Covid 藥丸可能比人們想像的更危險
喬什·內森-卡齊斯
2021 年 10 月 5 日美國東部時間上午 8:50 更新 / 原美國東部時間 2021 年 10 月 5 日上午 4:30

www.barrons.com/articles/steel-stocks-industry-revival-51633128537

附註 :
Molnupiravir 是一種前藥,可在體內代謝以產生 NHC
NHC : nucleoside analogue, β-d-N4-hydroxycytidine (NHC)

到底 Molnupiravir 日前公佈的療效 , 是哪種劑量下的效果 ?
200 mg ? 400mg ? 或 800mg ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/5 下午 05:37:01第 1413 篇回應
早期的安全問題伴隨著默克的 molnupiravir,這是第一個潛在的口服 COVID-19 療法
作者:布賴恩邦茨|2021 年 10 月 4 日

www.drugdiscoverytrends.com/early-safety-concerns-accompanied-mercks-molnupiravir-the-first-potential-oral-covid-19-therapy/
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會員:JACK10152317  發表時間:2021/10/4 下午 12:06:53第 1412 篇回應
認同好奇大 !!! 不過大家風險還是要管控好 心悅加油!!

猜想大辛苦了 每一位投資心悅的朋友都辛苦了
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會員:好奇10151881  發表時間:2021/10/4 上午 10:28:15第 1411 篇回應
以史大的證券資歷,看他何時想動而已,只是要有耐心等,他以前說的基本價一定會看到。我不信在證券業那麼久,股票不會做。
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會員:561910141205  發表時間:2021/10/4 上午 09:43:08第 1410 篇回應
個人感覺,其根本是“怕公司被富爸爸控制”。
但,為何不想想馬雲怎麼不怕?袁征怎麼不怕?
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/4 上午 08:53:21第 1409 篇回應
猜想大,

我的發文與友公司無關,主要是因看到 Merck 與 Pfizer 的 oral covid-19 drug 消息,有感而發。 抱歉了。

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/4 上午 08:18:54第 1408 篇回應
Genet 就 molnupiravir 對台灣生技股的影響分析

www.genetinfo.com/international-news/item/52862.html?start=2
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/4 上午 08:02:25第 1407 篇回應
我是理科男,但業餘最愛讀歷史,人類文明史、國史、地區使、個人傳記,都是我最喜歡的讀物。

但對教授在SNB011 說帖中,以歷史開場卻頗不以為然, 覺得不但沒加分,而且是減分的543。

講了一堆,若有用詞不當之處,是我失德之過,先此謝罪,對不起!
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/4 上午 08:02:18第 1406 篇回應
去年年初 , 蔡教授即率領心悅研發人員為SNB011臨床前的試驗而努力
其間還向有關單位借用P3實驗室和SARS-CoV-2病毒株
對科學所呈現證據的解讀後 , 再決定下一步 ----- > IND 和專利申請
若不是 FDA 要求補件動物毒理試驗 , 說不定現在SNB011已進入臨床三期
小的個人我是很納悶 , 在專利文件已顯示大鼠的安全性試驗數據 , 甚至是患者的安全數據
為何 FDA 還要求補件這方面的試驗 ? 或許是個人欠缺這方面知識的疑問
就蔡教授對科學一貫的堅持和公司相關人員的辛勞 , 我們應該給予掌聲
然而對於臨床的執行 , 或有加強改善之處 --- 排除萬難義無反顧地向前衝

對比曉舟大所提的友公司
兩家公司給個人的感覺 , 是文化、作為迥異的公司
對於友公司 , 小的沒有置喙的空間
只能說 , 人家命好 --- > 跟對趨勢又有好結果
心悅以後能不能跟別人一樣好命
就看那些在動物所呈現的治療機理 , 會不會在COVID-19確診者複製而定
小的所尋找的或為張冠李戴的機制 , 若能在COVID-19確診者重現
或許就不是一句 ”命好” 就能涵括的
止複製 、防重症 、免受 long COVID 折磨 ( 兼善預防和治療 ) --- 我們期待

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:曉舟10141996  發表時間:2021/10/3 下午 11:47:34第 1405 篇回應
猜想大提了幾次富爸爸, 在現實世界裡只有自己先爭氣, 才有人助(富爸爸)。

上次我分享了 BNT 啟動的 光速計畫。 (心悅是 ? 速)
人家去年一月底知道Covid-19, 三月就找到兩大咖(富爸爸)的資金投入。

雖然對醫藥外行,但我可看過許多新興科技創業家的由無到有的成功歷程,都是兢兢業業把辦公室當家的。
對 SNB011 開發與臨床, 我想也許有以下幾種可能:
1) CEO 不知道如何扮演一位稱職的 CEO。 因為不知道,所以摸石頭過河,速度較慢?
2) CEO 對人命的大量染疫/死亡, 無太大感覺, 當別人用光速拼命衝刺時, 仍堅持步調優雅?
3) CEO 對自己/SNB011 沒信心, 所以只敢向股東要錢, 不敢向真正大咖要錢(馬雲向孫正義要錢,要多少給多少)。 是怕公司被富爸爸控制 ? 還是怕引進富爸爸後自己要受鞭策不能再散步? 還是原本就對 SNB011 沒信心?

如果對自己、SNB011 都有信心, 去年至遲第三季就該鎖定少數幾家(如:有錢的3/4人,有權的1/2人) 再三拜訪說明,死纏不放,為了救人,跪也要跪成功。 為搶救人類寶貴生命而跪,你越跪人家越尊敬你。 如果真正珍惜SNB011,就不會亂槍打鳥,一大堆人甚至連一般無專業的立委都拿到資料,這種叫一大堆人自己去看的資料有多大價值令人懷疑。 旋冠大或許是在公司服務,看到公司很努力,也做很多,不知對公司這種做法認同否?

如果真正珍惜 SNB011 就該用最快速度衝刺,而不是搞了一年多,大廠藥都快出來了,我們還在用龜速爬坡。

至於猜想大提的另一新藥,個人認為對 FDA 給的兩個 BTD,心悅本應心存感激加速臨床,可惜並沒看到這種感激表現在行動/執行力上。 所以雖然很感謝猜想大、阿土博廖大、Cliff大 的專業分享, 但目前對心悅仍無太多期待。 但願未來教授能證明我錯了。
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會員:JACK10152317  發表時間:2021/10/3 下午 08:42:11第 1404 篇回應
news.gbimonthly.com/tw/invest/show.php?num=43378&page=1&category=&kw=%E5%BF%83%E6%82%85

心悅今天宣布成立美國子公司?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/10/3 下午 05:45:29第 1403 篇回應
Merck molnupiravir 三期期中分析成功 , 並獲建議提早結束臨床
如今 , Merck 搶得先機 , 其他競爭者就沒有機會了嗎 ?
Merck進度居前 , 若獲EUA , 當然有利於初期的銷售 , 但是否可以繼續領先
或許還有幾個考驗
1. 申請EUA 時 , FDA會不會限制適應症 , 只給予其入選標準所規範的 [ 至少有 1 種與 COVID-19 導致嚴重疾病風險增加相關的特徵性或基礎疾病。] 的患者
2. 本版第1396篇貼文 , 其研究主管 Nicholas Kartsonis 說的 , 在獲得生殖毒理學研究結果之前,“我們不知道藥物對精子是否有任何潛在影響 ? ”
3. 療效是否比其他競爭對手還強 ?
況且 , 除了防止進入重症外
還有一個未被滿足的領域 --- long COVID
幾天前的一則報導 , 顯示long COVID 的潛在市場更廣了

新研究發現超過三分之一的 COVID-19 患者在數月後出現症狀
www.npr.org/sections/coronavirus-live-updates/2021/09/29/1041501387/coronavirus-long-covid-study-plos-medicine
美國東部時間2021 年 9 月 29 日

這項由英國牛津大學科學家領導的研究從數百萬份電子健康記錄中搜索匿名數據,主要在美國,以確定一個由 273,618 名 COVID-19 患者和 114,449 名流感患者組成的研究組作為對照.

一些患者在完全沒有症狀幾個月後才出現症狀

儘管long COVID 定義不明確,但研究人員研究了胸痛/喉嚨痛、呼吸異常、腹部症狀、疲勞、抑鬱、頭痛、認知功能障礙和肌肉疼痛等症狀。
研究人員還發現,在確診後三到六個月長期感染 COVID 的人中,大約 40% 的人在前三個月沒有出現此類症狀。
***

我們以前談到不少 SNB011的機轉
希望 SNB011 可以幫助確診者 止複製 、防重症 、免受 long COVID 折磨 ( 兼善預防和治療 )
這是一個理想 、一份期待 、一種期許
在或有機會幫助這些患者的情況下 , SNB011必須加快收案 , 以避免molnupiravir EUA的干擾

同時
在世界秩序漸漸恢復正常之時
我們也關心另一個新藥---SND-13 的第二次期中分析的結果
期盼至少給我們維持原案的348
要像molnupiravir 一樣獲得成功提早收案的建議 , 有機會嗎 ? 多多祈禱、做個夢紓解身心

我們心悅股東應該是最悶的一群
臨床收案進度無知 , 股價低人一等
要口服新冠藥也有研發 , 又有其他進入臨床三期的新藥
何時才會有富爸爸來加持 ?

僅供參考
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會員:杰哥10148223  發表時間:2021/10/3 下午 01:17:18第 1402 篇回應
大廠就是大廠,無論是資金或是策略都有一定的程度.
現在目前的看法只能說這些了,只能希望加油了!
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/10/2 下午 08:53:10第 1401 篇回應
才剛說,默克III期結果來得這麼快,效果顯著提早結束臨床,
(取自GENET觀點)
www.genetinfo.com/international-news/item/52860.html

輝瑞、羅氏也是深具潛力,其他大大小小的公司,試驗也不知道還有多少,
小廠沒速度,只剩效果必須比人強了,機會剩多少?
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/9/30 下午 10:20:08第 1400 篇回應
分析師認為治療Covid-19口服藥,領先的大廠中,
默克、輝瑞、羅氏深具潛力。(報導取自Genet)
www.genetinfo.com/international-news/item/52743.html

此篇報導寫到,特別想提醒投資人「以上公司的臨床試驗都是上千人的三期臨床試驗,而非幾十人的」,
意指什麼?
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 下午 07:05:29第 1399 篇回應
廖兄阿土博說還沒看到 TA 在自體免疫可能有效的研究論文
不知下列的論文是否符於要求 ?

***
TA 與 異位性皮膚炎 :

Tannic acid and quercetin display a therapeutic effect on atopic dermatitis via suppression of angiogenesis and Th2 polarization. (97.7)
www.jimmunol.org/content/184/1_Supplement/97.7

為了研究體內聯合應用與 TA 和槲皮素的效果,使用了 AD 誘導的 Nc/Nga 小鼠模型。與未治療組相比,接受 TA 和槲皮素的組顯示疾病改善,血清 IgE、TARC 和血管生成的水平下調。總之,這些數據表明 TA 和槲皮素通過抑制血管生成、Th2 極化對 AD 具有治療作用。

***

單寧酸改善動物模型的牙周炎、異位性皮膚炎 和 銀屑病 ( 乾癬 )
researchtrends.net/tia/article_pdf.asp?in=0&vn=22&tid=36&aid=6761

***
TA 和 類風濕性關節炎 :

Metabolomic profiles of induced pluripotent stem cells derived from patients with rheumatoid arthritis and osteoarthritis
來自類風濕性關節炎和骨關節炎患者的誘導多能幹細胞的代謝特徵
d-nb.info/1206477938/34

結果:
當用100 nM的菸鹼醯胺 ( NAM ) 抑制劑單寧酸(TA)治療iPSC時,RA iPSC的增殖顯著減少(p <0.001)。
結論:
RA 和 OA FLS 細胞、RA 和 OA iPSC 的代謝物都明顯地區分開來。NAM在RA iPSC的擴散中發揮了關鍵作用,但在OA iPSC中卻沒有發揮關鍵作用。TA 有效地抑制了在 RA iPSC 中表達 NAM,並且是 RA 患者的可能有效治療。

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會員:好奇10151881  發表時間:2021/9/30 上午 11:33:49第 1398 篇回應
建議今年的股東會紀念品,送心悅自己生產憂鬱症的藥,每個股東都發一個月份來治療一下好了。好像心悅股東會沒送過紀念品。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 上午 10:44:15第 1397 篇回應
昨天路透社的報導 提到
輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用,後者可提高蛋白酶抑制劑的活性,但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。

維基百科---利托那韋 ( Ritonavir )
常見的副作用包括噁心、嘔吐、食慾不振、腹瀉和手腳麻木。嚴重的副作用包括肝臟問題、胰腺炎、過敏反應和心律失常。與包括胺碘酮和辛伐他汀在內的許多其他藥物可能會發生嚴重的相互作用。
詳見
en.wikipedia.org/wiki/Ritonavir
洋洋灑灑列出可能相互作用的藥物多達 二十幾種

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/30 上午 09:46:25第 1396 篇回應
本版第1382 篇貼文
我們就SNB011和 ANQ 對治療COVID-19的機制做了對照
幾天前 , 生華科也發佈其治療新冠中症的Silmitasertib 二期臨床成功
這個IIT試驗 ( 研究者發起的臨床 ) 是一個招收20人且為公開標籤的隨機試驗
我們暫且不論其試驗的設計 , 僅就其治療機制來和SNB011比照
我們以前談過的
The Global Phosphorylation Landscape of SARS-CoV-2 Infection
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0092867420308114

這篇由美英德法學者共同發表在 Cell的論文 , 相關的重點
. 感染促進宿主 p38 MAPK 級聯活性和有絲分裂激酶的關閉
. 我們發現 p38、CK2、CDK、AXL 和 PIKFYVE 激酶的藥理學抑制具有抗病毒功效,代表潛在的 COVID-19 療法。
. 通過序列預測來調節這些位點的頂級激酶家族包括酪蛋白激酶 II (CK2)、細胞週期蛋白依賴性激酶 (CDK) 和蛋白激酶 C (PKC) 等(圖 2 C),表明這些激酶可能有助於病毒複製的調控。
. 在 SARS-CoV-2 感染期間,p38/MAPK 抑制通過一種仍然未知的機制抑制了細胞因子的產生並損害病毒複製,這表明 p38/MAPK 抑制可能針對與 COVID-19 發病相關的多種機制。

生華科的Silmitasertib 抑制 CK2 , 而抑制 CK2 可以抑制複製、發炎和血栓形成
Inhibition of protein kinase CK2 suppresses tumor necrosis factor (TNF)-α-induced leukocyte–endothelial cell interaction
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0925443915002057

Function of protein kinase CK2 in thrombus formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1080/09537104.2018.1513474?journalCode=iplt20

SNB011 的 GA 抑制 p38 MAPK
***
Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells
doi.org/10.1016/j.cbi.2015.08.026

糖尿病腎病 (DN) 是糖尿病患者發病和死亡的主要原因之一 ,
在本研究中,我們研究了抗炎酚類化合物沒食子酸(GA,3,4,5-三羥基苯甲酸)在高脂肪飲食/鏈脲佐菌素 (HFD/STZ) 誘導 2 型糖尿病白化病中的腎保護作用老鼠。GA(25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重[約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量],口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活,並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低,即白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。
本研究的結果提供在體內和體外證據,所述p38蛋白激酶途徑在DN的發病機制中起重要作用,和GA減弱HFD / STZ誘導的2型糖尿病大鼠的p38蛋白激酶介導的腎功能障礙。

***
p38 MAPK 和炎症的關係
Activation and signaling of the p38 MAP kinase pathway
www.nature.com/articles/7290257

在 p38 路徑和炎症之間建立了牢固的聯繫。類風濕性關節炎,阿茲海默症和炎性腸病都假定由p38途徑部分地被調節。
p38 通路的激活
.. 在促炎細胞因子(IL-1β、TNF-α 和 IL-6)的產生中起著至關重要的作用;
.. 誘導酶,如 COX-2,在病理條件下控制結締組織重塑;
.. 細胞內酶如iNOS的,氧化的調節劑的表達 ;
.. 誘導 VCAM-1 和其他粘附蛋白以及其他炎症相關分子.
.. p38 在免疫系統細胞(如 GM-CSF、EPO、CSF 和 CD-40)的增殖和分化中的調節作用已經確立。

***
p38 MAPK 和血栓的關係
Role of p38 Mitogen-Activated Protein Kinase in Thrombus Formation
www.tandfonline.com/doi/abs/10.1081/RRS-200040324?journalCode=irst20

. 本研究旨在闡明 p38 絲裂原活化蛋白激酶 (p38) 在血栓形成中的作用。
. 這些結果表明 p38 通過調節血小板功能和組織因子活性在血栓形成中起重要作用。

TA 對 p38/MAPK 的 IC50 為 375 nM
www.guidetopharmacology.org/GRAC/LigandActivityRangeVisForward?ligandId=4319
另外
TA 和 GA 抑制 CDKs 的文章
www.kijob.or.kr/journal/article.php?code=67417
www.spandidos-publications.com/10.3892/ijo.2015.3098
mct.aacrjournals.org/content/molcanther/5/12/3294.full.pdf
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0753332217347455

CK2 和 P38 MAPK的抑制都指向調控抑制COVID-19 的複製、炎症 和 血栓
生華科的Silmitasertib 可行
然心悅的 SNB011 也可以嗎 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/29 上午 11:35:03第 1395 篇回應
路透社的報導

COVID-19 pill developers aim to top Merck, Pfizer efforts

www.reuters.com/business/healthcare-pharmaceuticals/covid-19-pill-developers-aim-top-merck-pfizer-efforts-2021-09-28/

輝瑞和默克,以及合作夥伴 Atea Pharmaceuticals (AVIR.O)和 Roche AG (ROG.S)都表示,他們今年可能會為他們的 COVID-19抗病毒藥尋求緊急批准。

競爭對手至少落後一年。Pardes 上個月開始了早期試驗,Shionogi 計劃在年底前開始大規模臨床試驗,Enanta 計劃明年初開始人體試驗,而諾華公司仍在動物身上測試其藥丸。

根據 Jefferies & Co 最近的估計,一種有效、方便的 COVID-19 治療方法的年銷售額可能超過 100 億美元。默克與美國政府簽訂了一份合同,其中暗示其抗病毒藥物莫努匹拉韋的一個療程價格為 700 美元。

默克公司表示,數據顯示該藥物無法誘導人體細胞發生基因變化,但在其試驗中的男性必須避免異性性交或同意使用避孕措施。

在獲得生殖毒理學研究結果之前,“我們不知道藥物對精子是否有任何潛在影響,”默克研究主管 Nicholas Kartsonis 說。

molnupiravir 和輝瑞的藥丸每 12 小時服用一次,持續五天。輝瑞的藥物必須與較老的抗病毒藥物利托那韋聯合使用,後者可提高蛋白酶抑製劑的活性,但會引起胃腸道副作用並干擾其他藥物。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:股海一聲笑10150896  發表時間:2021/9/28 上午 11:10:02第 1394 篇回應
www.clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?cond=Pentarlandir&draw=2&rank=1
按照網頁所寫,這個臨床2021/8/24開始正式收案,不知道是哪些細節造成delay。
SNB011也不是公司的第一個臨床,但能夠拖這麼久才開始收案,這也是蠻妙的。
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會員:求知若渴10148579  發表時間:2021/9/27 下午 11:30:31第 1393 篇回應
5月時,以輝瑞PF-07321332抑制M-protease作對比,該藥臨床進度當時還在Ib,
而SNB-01一開始就是II期;

6月時,「Pentarlandir開發進度並未落後於輝瑞」;

9月初,PF-07321332已開始II/III期試驗,目標年底藥物上市;

公司現在,不知還有無「未落後輝瑞」的自信?
明明是大流行疫情,病人一大堆,目標對輕症者,在家服藥便利又避免重症,
卻仍然是一個一個慢慢收案,總收不到百人,預計用掉一整年才結束II期;
相較國際大公司,欠缺能見度,但國際大公司後來追上,小公司機會剩多少?
靶點比國際大公司的藥多,但說到何時能上市?遙遙無期。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/27 上午 08:59:53第 1392 篇回應
謝謝 Cliff大恩德的指導和補充
這兩篇文章有一個有趣的現象

抑制 Pin1 且顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖 : 認為EGCG、綠茶表現較好;TF3數據較弱。

而抑制 SARS-CoV 3C-like Protease Activity : 認為EGCG、綠茶表現較弱;TF3、普洱茶表現較好。

但兩篇研究都認為單寧酸表現很好

抑制 Pin1 著重在抑制 TMPRSS2 與 抑制3C-like Protease活性 , 屬於不同機制
而 TA 對兩者的抑制作用均有不錯的表現
這樣是否就呼應中醫大的研究 ?
Tannic acid suppresses SARS-CoV-2 as a dual inhibitor of the viral main protease and the cellular TMPRSS2 protease
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33415017/
為中醫大的研究做了一個註解 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:Cliff10135274  發表時間:2021/9/26 下午 11:42:06第 1391 篇回應
猜想大大在第1390篇所提到的日本研究:
「Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1」(pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/29608894/)
認為EGCG、綠茶表現較好;TF3數據較弱。

可與2005年徐祖安先生的研究報告一起對照來讀。
全文:「Inhibition of SARS-CoV 3C-like Protease Activity by Theaflavin-3,3′-digallate (TF3)」(www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/ )
Table 1:「www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1142193/table/tbl1/?report=objectonly」
認為EGCG、綠茶表現較弱;TF3、普洱茶表現較好。

但兩篇研究都認為單寧酸表現很好。
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/26 下午 07:27:54第 1390 篇回應
密西根大學的研究
COVID-19 屍檢系列中 SARS-CoV-2 的特徵和宿主進入因子分佈
www.nature.com/articles/s43856-021-00025-z

這項研究描繪了分散的 SARS-CoV-2 感染對不同器官系統的影響,從而為系統治療方法提供了途徑。

我們進一步表徵了ACE2、TMPRSS2 和 AR ( 雄激素受體 ) 的轉錄物在多器官系統的組織分佈,並發現宿主進入因子ACE2 和 TMPRSS2,和調節器 AR 的分佈 , 在肺組織和眾多非肺部組織的病毒感染部位高度重疊,這支持如下見解:靶向ACE2和/或TMPRSS2可以是有效的治療策略來對抗 SARS-CoV-2 的多器官感染 , 而抑制 AR 也一樣。 ( 請參原文 )

這項研究是否提供 SNB011 對於 SARS-CoV-2 多器官感染的治療 , 建立一個理論基礎呢 ?
畢竟 , TA 靶向 TMPRSS2 , 而 GA 針對 ACE2 ( 日記版第 1790 篇貼文 )

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/26 上午 11:05:59第 1389 篇回應
Prolyl isomerase Pin1 plays an essential role in SARS-CoV-2 proliferation, indicating its possibility as a novel therapeutic target
www.nature.com/articles/s41598-021-97972-3

在這裡,我們證明 Pin1 是SARS-CoV-2 傳播所必需的關鍵細胞分子。在這項研究中,siRNA 介導的 Pin1 表達沉默 , 顯著抑制了 SARS-CoV-2 在 VeroE6/TMPRSS2 細胞中的增殖。此外,幾種 Pin1 抑制劑對 SARS-CoV-2 增殖顯示出強烈的抑制作用,並減輕了對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應(CPE)。
( 附註 : 細胞病變效應(英語:Cytopathic effect,簡稱:CPE)是細胞出現異常的生長或突變,通常和病毒感染有關。在病毒培養的組織瓊脂上,病毒的擴散受到了緊密瓊脂的限制。所以病毒只能感染旁邊的細胞。被病毒感染後的細胞通常會在病毒分離後死亡所以在瓊脂上留下透明的圈。)

Pin1抑制劑抑制SARS-CoV-2增殖
對感染細胞活力的研究表明,通過在培養基中添加 Pin1 抑制劑,SARS-CoV-2 對 VeroE6/TMPRSS2 細胞的細胞病變效應(CPE)、合胞體形成也幾乎完全阻止

***
Targeting prolyl-isomerase Pin1 prevents mitochondrial oxidative stress and vascular dysfunction: insights in patients with diabetes
European Heart Journal
www.meta.org/papers/targeting-prolyl-isomerase-pin1-prevents/24801072

在暴露於高糖的人主動脈內皮細胞 (HAEC) 中,Pin1 誘導的促氧化接頭 p66(Shc) 線粒體易位的上調和隨後的細胞器破壞。在這種情況下,Pin1 識別內皮一氧化氮合酶 (eNOS) 的 Ser-116 抑制性磷酸化,導致 eNOS-caveolin-1 相互作用並降低 NO 可用性。Pin1 還介導高血糖誘導的 NF-κB p65 核易位,觸發 VCAM-1、ICAM-1 和 MCP-1 表達。的確,HAEC 中 Pin1 的基因沉默 , 抑制了 p66(Shc) 依賴性 ROS 的產生,恢復了 NO 釋放並減弱了 NF-kB p65 核易位。始終如一地,糖尿病 Pin1(-/-) 小鼠防止受到線粒體氧化應激、內皮功能障礙和血管炎症的傷害。與年齡匹配的糖尿病患者相比,在從糖尿病患者分離的外周血單核細胞中也發現 Pin1 的表達和活性增加。

***
***
日本學者的研究
Food polyphenols targeting peptidyl prolyl cis/trans isomerase Pin1
doi.org/10.1016/j.bbrc.2018.03.212

Fig. 3. Pin1 inhibition by tannic acid. (A) IC50 was calculated to be 1.6 μM .
Tannic acid, having rich galloyl group, is the most potent Pin1 inhibitor among natural product .

走勢這樣長 ( ㄓㄤˇ )
貼文也是貼心酸的 ?

僅供參考
謝謝大家 !

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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/24 上午 08:29:16第 1388 篇回應
補充一些資料

Identification and structure–activity relationship of gallotannins separated from Galla chinensis
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S002364380900067X

Galla chinensis是一種中藥,在中國廣泛使用。它起源於響應寄生蚜蟲(天皰瘡科)分泌的漆樹葉組織的異常生長。1由於其抗菌、抗病毒、抗齲齒、抗氧化、抗癌、活體保護、抗糖尿病、止瀉、抗炎和抗凝血酶活性,它已被使用了數千年。Galla chinensis是眾所周知的有豐富的gallotannins,一種水解單寧,這可能代表高達70%(w/w)的這種植物材料 , 且含有近20%的沒食子酸(GA)和7%的沒食子酸甲酯。gallotannins由中央聚醇組成,最常見的是葡萄糖,它被幾個沒食子酸單位包圍著,通過depside 鍵可以附加更多的沒食子酸單位。,


***
Rhus chinensis and Galla Chinensis – folklore to modern evidence: review
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

The galls on Rhus chinensis leaves are rich in gallotannin (50–70%), a type of hydrolysable tannin.
Rhus chinensis is rich in well known phenolic compounds, gallic acid and methyl gallate .

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/23 下午 07:51:20第 1387 篇回應
由專利文件得知
心悅的TA 是由gallnuts ( Galla chinensis , 五倍子 ) 和 Rhus chinensis ( 漆樹 )…等所製備
這些中國的傳統用藥已經使用上千年
中國學者將它整理成文獻
Rhus chinensis和Galla Chinensis——現代證據的民間傳說:綜述
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7167973/

表 1 為其傳統用藥症狀的整理 , 有請大家自行參考

SNB011 是以治療輕症的患者為對象
在臨床網所列的9項評估症狀 和 美國CDC所列者相近
clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04911777?term=SyneuRx&draw=2&rank=3
具有輕度的早期 COVID-19 診斷定義為滿足以下所有條件:
a. 在隨機化後 4 天內通過基於 PCR 的診斷確認 COVID-19。
o COVID-19 症狀輕微,定義為臨床症狀評分 8 分或更高。 ( 可能有誤 ? )
o 臨床症狀評分包括發熱或寒戰、肌痛、咳嗽、頭痛、喉嚨痛、新的味覺或嗅覺喪失、胃腸道症狀(噁心、嘔吐、腹瀉或腹痛)、充血或流鼻涕、疲勞(不適)9項由調查員評估和記錄。
注:每位患者的總分範圍為 0 到 27 分。每種症狀的等級為 0 到 3。 [0 = 無,1 = 輕度,2 = 中度,3 = 重度]…

www.cdc.gov/coronavirus/2019-ncov/symptoms-testing/symptoms.html

任何人都可能有輕微到嚴重的症狀。有這些症狀的人可能患有 COVID-19:
• 發燒或發冷
• 咳嗽
• 呼吸急促或呼吸困難
• 疲勞
• 肌肉或身體疼痛
• 頭痛
• 新的味覺或嗅覺喪失
• 咽喉痛
• 鼻塞或流鼻涕
• 噁心或嘔吐
• 腹瀉

那麼 SNB011 可能對哪些症狀會有治療效果 ?
前述 表1 所列症狀 ?
若再加上
本版第1385篇貼文 ( 可能抗疲勞? ) 和 第1387篇的可能抗疼痛 ?
然到底可以發揮多少 ? 且看臨床結果
當然SNB011的主要療效指標是病毒載量的比較
然而若能雙管齊下 , 豈不更好 ?

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/22 下午 05:33:49第 1386 篇回應
TA 對疼痛的作用

Tannic acid modulates excitability of sensory neurons and nociceptive behavior and the Ionic mechanism
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299915301114?via%3Dihub

M/Kv7 K(+) 通道、Ca(2+) 激活的 Cl(-) 通道 (CaCCs) 和電壓門控 Na(+) 通道在背根神經節 (DRG) 中表達在傷害感受中發揮重要作用。單寧酸也被描述為具有鎮痛作用。然而,潛在的機制是未知的。

單寧酸增強了 Kv7.2/7.3 和 Kv7。2 個電流在 HEK293B 細胞中表達,EC50 分別為 7.38 和 5.40 µM。單寧酸抑制小 DRG 神經元的 TTX 敏感和 TTX 不敏感電流,IC50 分別為 5.25 和 8.43 µM。單寧酸還有效抑制小 DRG 神經元的興奮性。此外,單寧酸大大降低了緩激肽誘導的大鼠疼痛行為。因此,研究表明單寧酸是 M/Kv7 K(+) 的激活劑和電壓門控 Na(+) 通道和 CaCC/TMEM16A 的抑制劑,這可能是其對 DRG 神經元興奮性的抑製作用及其鎮痛作用的基礎. 單寧酸可能是治療炎性疼痛病症如骨關節炎、風濕性關節炎和燒傷疼痛的有用藥物。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/21 下午 07:27:24第 1385 篇回應
再參考伊朗學者的研究
Effect of gallic acid on chronic restraint stress-induced anxiety and memory loss in male BALB/c mice
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6312671/

長期承受壓力會導致記憶缺陷和某些情緒障礙,如抑鬱和焦慮。我們旨在研究沒食子酸 (GA) 對雄性 BALB/c 小鼠慢性束縛應激 (CRS) 引起的焦慮和記憶缺陷的影響。

90 隻雄性 BALB/c 小鼠被分配到九個組,包括籠養對照組 (CC):禁食 (FWD)、慢性束縛應激 (CRS)、CRS+ 沒食子酸 (5、10 和 20 毫克/公斤),以及沒食子酸(5、10 和 20 毫克/千克)。在每天用 CRS 和 GA 治療 21 天后進行行為分析。

用 GA 治療 CRS 小鼠顯著改善了穿梭箱中的被動迴避記憶,並改善了高架十字迷宮 (EPM) 和開放場測試 (OFT) 中的焦慮樣行為。GA 治療顯著降低了升高的血清和腦 MDA 的水平,並增加了腦 TCA。

GA 對慢性壓力引起的情緒和認知障礙發揮保護作用。這可能是由於 CRS 小鼠血清和大腦中脂質過氧化的減少和 TCA 的增加。用 GA 治療健康小鼠有一些副作用,因此,僅建議在氧化應激升高的情況下使用。

僅供參考
謝謝大家 !
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/21 下午 07:06:08第 1384 篇回應
請大家參考一下台灣學者的研究
Rutin and Gallic Acid Regulates Mitochondrial Functions via the SIRT1 Pathway in C2C12 Myotubes

5. Conclusions

Accordingly, this study has demonstrated that gallic acid and rutin increased the gene expression of SIRT1, which is crucial for increasing the mitochondrial functions in C2C12 myotubes. In conclusion, our results demonstrated that gallic acid and rutin efficiently increase mitochondrial functions in C2C12 myotubes via up-regulating mitochondrialrelated genes of biogenesis, ... (Figure 6).

Therefore, gallic acid and rutin may have great potential as novel mitochondrial-activating agents and may play an important role in the development of anti-fatigue functions.

這對 Long COVID 的疲勞症狀會有所治療效果嗎 ?

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/20 下午 07:28:36第 1383 篇回應
今日新聞

默沙東、輝瑞、Atea趕進度 新冠口服藥 將發布臨床數據
www.chinatimes.com/newspapers/20210920000125-260203?chdtv

投資機構傑富瑞(Jefferies)預期,任何一款新冠口服藥若能獲得政府核准上市,將為藥廠創造一年100億美元營收。
有這麼大的市場 ?!

一個數據提供大家參考
ANQ和 GA的藥代動力學對照 ( AUC 從略 )
人體試驗 : www.spandidos-publications.com/10.3892/mco.2015.642
( 轉移性非小細胞肺癌患者的數據 , 或與COVID-19患者有所不同 , 且低劑量的數據僅為1位患者所呈現 , 非多人平均 , 與實際情況恐有出入 )
動物試驗 : baike.baidu.com/item/%E5%AE%89%E5%8D%93%E5%A5%8E%E8%AF%BA%E5%B0%94/3622135

ANQ治療 COVID-19的劑量為每日兩次 , 每次100mg
所以由人體試驗的圖3 估計 為
ANQ 200mg : Cmax = 300 ng/ml 約 0.768μM ( ANQ 分子量 390.6 )
ANQ 100mg : Cmax = 100 ng/ml 約 0.256μM
但由小鼠試驗 ANQ在肺部的 AUC 比在血漿的 AUC 快要高一個級數
是否就是說 ANQ在肺部可能產生的效果會比其他部位來得好 ?
再看 GA
依以前我們談過的 ( academic.oup.com/jn/article/131/4/1207/4686988 )
單次口服GA 50mg 在人體的平均半衰期為1.19 +/- 0.07小時,平均最大濃度為1.83 +/- 0.16 μM (血漿); 4-OMGA的平均最大濃度為2.83μM。
現在 SNB011 的單次低劑量為 564 mg 單次高劑量為 1,128 mg
若假設有30%的SNB011 代謝為 GA 且連續服用後的Css ( 穩定狀態濃度 )為單次濃度的1.5倍
以線性外推估計 GA人體血漿平均最大濃度
低劑量 : 1.83 * (564/50) * 0.3 *1.5= 9.3 μM
高劑量 : 12.4 * 2 = 18.6 μM
4-OMGA
低劑量 : 9.3 * 2.83/1.83 = 14.38 μM
高劑量 : 18.6 * 2.83/1.83 = 28.76 μM

另外附帶一篇 4-OMGA抗內皮細胞炎性的文獻 , 應也有助於抗 COVID-19
4-O-methylgallic acid down-regulates endothelial adhesion molecule expression by inhibiting NF-κB-DNA-binding activity
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0014299906009368?via%3Dihub

4-OMGA 抑制腫瘤壞死因子-α (TNF-α)刺激的人臍靜脈內皮細胞(HUVEC)中細胞間粘附分子-1 (ICAM-1) 和血管細胞粘附分子-1 (VCAM-1) 的表達,從而抑制白細胞與 HUVEC 的粘附。此外,4-OMGA 抑制ICAM-1和VCAM-1的啟動子活性和核因子-κB (NF-κB) 的活性。

4-OMGA 通過直接和氧化還原敏感相互作用干擾細胞核中 NF-κB-DNA 複合物的形成而表現出抗炎特性,並且可能在預防炎症反應(如動脈粥樣硬化過程)中發揮重要作用。

僅供參考
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/18 上午 08:47:25第 1382 篇回應
生策會9/16的報導

COVID-19新藥研發全球競賽 ! 國內外企業研發綜覽
ibmi.taiwan-healthcare.org/zh/bio_highlights_detail.php?REFDOCID=0qzius84ecwm0y85
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會員:猜想10148412  發表時間:2021/9/15 下午 06:52:25第 1381 篇回應
首先恭喜廖兄阿土博大力相挺的友公司股價已來到 120
但心悅卻不到 50 , 頗令股東們唏噓
畢竟
友公司新藥ANQ對 COVID-19 的機制 ( goldenbiotech.com/wp-content/uploads/2021/08/Covid-19Sectionforwebsite.pdf )
SNB011 或也都具備呀---抑制RhoA 、激活NRF2、抑制NF-κB 、抑制TGF-β1 !
況且 , 友公司收案的是具有輕度肺炎、中度肺炎、重度肺炎的患者
與SNB011收案的輕症患者其實是大不相同的

現在我們就來看看 SNB011 這些文獻

***
Rho 激酶抑制劑對嚴重急性呼吸系統綜合症冠狀病毒 2 (COVID-19) 治療效果的合理性
www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7195000/

最近,我們回顧了 Rho/ROCK 信號通路如何調節急性肺損傷 (ALI) 和急性呼吸窘迫綜合徵 (ARDS),並指出通過使用特定的 Rho 激酶抑制劑,我們可以預防/治療這些疾病。RhoA GTPase 及其下游效應子 Rho 激酶 (ROCK) 的激活有助於肺內皮細胞炎症特徵、免疫細胞遷移、凋亡、凝血、收縮和細胞粘附的爆發,導致內皮屏障功能障礙和水腫作為標誌肺損傷。重要的是,Rho 激酶抑制劑(如法舒地爾)可以顯著減輕體內和體外的肺損傷。此外,在肺纖維化模型中也顯示了 Rho 激酶抑制劑的優異抗纖維化作用 。

綜上所述,Rho 激酶抑制劑似乎對預防和治療在致命的 COVID-19 中觀察到的呼吸道並發症有潛在的作用。可能它們的有益作用可能是通過調節免疫系統、保護呼吸道細胞。應該注意的是,雖然其他幾種藥物也能夠抑制病毒細胞進入,但 Rho 激酶抑制劑可以抑制參與肺組織破壞的途徑。

***
Gallic acid attenuates TGF-β1-stimulated collagen gel contraction via suppression of RhoA/Rho-kinase pathway in hypertrophic scar fibroblasts
沒食子酸通過抑制肥厚性瘢痕成纖維細胞中的 RhoA/Rho-激酶路徑減弱 TGF-β1 刺激的膠原凝膠收縮
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/27457401/

主要發現: GA 以劑量和時間依賴性方式顯著抑制 TGF-β1 刺激的 HSF 收縮。此外,GA 明顯減弱了 TGF-β1 增強的 α-SMA 表達、F-肌動蛋白形成和 MLC 磷酸化。TGF-β1 顯著刺激 RhoA 活化,但不改變 HSF 中 RhoA 的表達。然而,隨著GA預處理,RhoA的活化和表達均明顯降低。此外,GA 抑制 ROCK 活性,但在 TGF-β1 刺激後不影響其表達。
意義: 這些結果表明 GA 通過下調 RhoA/ROCK 信號級聯反應,進而抑制 α-SMA 的表達、F-肌動蛋白的形成和 MLC 的磷酸化,表現出防止 TGF-β1 刺激後 HSF 收縮的潛力.

The results showed that at concentrations of 25 and 50 µM, GA reversed the collagen gel contraction caused by TGF-β1.
GA 在25 and 50 µM 的濃度時 就能抑制α-SMA、RhoA

***
Anti-metastasis effects of gallic acid on gastric cancer cells involves inhibition of NF-κB activity and downregulation of PI3K/AKT/small GTPase signals
10.1016/j.fct.2010.06.024

Fig. 6. Immunoblot analysis of the expression of small GTPase family members in AGS cells treated with gallic acid (GA). Cultured cells were treated with or without different concentrations of GA (2.0–3.5 μM) for 48 h. The protein levels of Ras, cdc42, Rac1, RhoA, and RhoB were analyzed by Western blotting. β-actin was used for equal loading. Values are the average of triplicate experiments.

GA 在 3.5μM時 , 可將 Ras 水平降至原來的 0.31 倍 ( 48 小時 )
GA 在 3.5μM時 , 可將 RhoA 水平降至原來的 0.58 倍 ( 48 小時 )

***
Gallic acid inhibits migration and invasion of SCC 4 human oral cancer cells through actions of NF κB, Ras and matrix metalloproteinase-2 and -9

Figure 6. Gallic acid (GA) affects the levels of associated proteins in migration and invasion of SCC-4 cells. Cells (5x104 cells/well) were treated with 5, 30 and 60 µM of GA for 24 and 48 h and then cells were collected for the total protein extracted and determined as described in Materials and methods. The levels of FAK, MEKK3, PERK (A); p38, JNK1/2, ERK1/2 (B); SOS1, RhoA, GRB2, Ras (C); PKC, p-AKT(Thr308), PI3K (D); NF-κB p65 (E); MMP-2, MMP-9 (F) expression were estimated by western blotting as described in Materials and methods.

Ga 在5 μM 時 , 可將 RhoA水平降至原來的 0.45倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 Ras水平降至原來的 0.67倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-2水平降至原來的 0.15倍 ( 48小時 )
Ga 在5 μM 時 , 可將 MMP-9水平降至原來的 0.28倍 ( 48小時 )

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沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1

肺氣腫與終末細支氣管遠端的異常氣腔擴大相關,伴有肺泡壁的破壞性變化和慢性炎症。空氣污染會導致城市地區的慢性阻塞性肺病 (COPD) 和肺氣腫等呼吸系統疾病。
結果表明,沒食子酸作為天然抗氧化劑可以調節 Nrf2 信號通路,保護肺免受彈性蛋白酶誘導的肺氣腫。因此,我們記錄了 NF-κB 抑制劑和 Nrf2 激活劑作為氧化劑引起的呼吸功能障礙的新治療靶點的重要性的證據。

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沒食子酸通過調節彈性蛋白酶誘導的大鼠肺氣腫中的 Nrf2-HO-1-NF-κB 信號通路抑制炎症和氧化應激
link.springer.com/article/10.1007/s11356-021-14513-1

48 隻大鼠分為六個不同的組,包括:對照、沒食子酸(7.5、15 和 30 毫克/公斤)、豬胰彈性蛋白酶 (PPE) 和 PPE+沒食子酸 30 毫克/公斤 ( 約相當於70 公斤人類每日 350 mg 的劑量 )。

呼吸道病毒感染通常會抑制 NRF2 和/或激活 NF- kB 通路,導致炎症和氧化損傷。因此,已經提議使用自由基清除劑,如 N-乙酰半胱氨酸和維生素 C,以及類固醇和炎症小體 ( NLRP3 ) 抑制劑。NRF2 通路已被證明在嚴重的 SARS-CoV-2 患者中受到抑制。據報導,藥理 NRF2 誘導劑可抑制 SARS-CoV-2 複製、炎症反應和跨膜蛋白酶絲氨酸 2 ( TMPRSS2 ) 的激活,因此,NRF2 激活可能代表了 COVID-19 大流行中走出困境的潛在途徑。

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Gallic acid ameliorates renal functions by inhibiting the activation of p38 MAPK in experimentally induced type 2 diabetic rats and cultured rat proximal tubular epithelial cells.
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/26341651/

25 毫克/公斤體重和 50 毫克/公斤體重( 約相當於70 公斤人類每日 580 mg 的劑量 ),口服 ) 糖尿病誘導後 16 週的治療導致血糖、HbA1c、血清肌酐、血尿素氮和蛋白尿水平的顯著降低以及肌酐清除率水平的顯著降低。GA 顯著抑制腎 p38 MAPK 和核因子 kappa B (NF-κB) 的激活,並顯著降低腎轉化生長因子 β (TGF-β) 和纖連蛋白的水平。GA 治療導致促炎細胞因子的血清水平顯著降低,即。白細胞介素 1 β (IL-1β)、IL-6 和腫瘤壞死因子 α (TNF-α)。此外,GA顯著降低了腎臟病理並減輕了腎臟氧化應激。在培養的大鼠 NRK 52E 近端腎小管上皮細胞中,GA 處理抑制了高糖誘導的 p38 MAPK 和 NF-κB 的激活,並抑制了促炎細胞因子的合成。 GA 減輕了 HFD/STZ 誘導的 2 型糖尿病大鼠中 p38 MAPK 介導的腎功能障礙。

只不過 , ANQ 在人體應該已初步顯現療效 ( 由DSMB的建議判斷 ) , 而 SNB011 則尚待驗證

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