6634 欣耀
股本: 3.832億
主要業務:
肝臟疾病治療及疼痛治療相關藥物研究及開發
董監持股比例: 21.7%(增加中)
外資持股比例: 0.22%(增加中)
繼續往下看...!
=============================================================================
產品01：SNP-610 (治療脂肪肝疾病新藥)
適應症: 非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.目前尚無標準治療藥物
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.無安全性問題
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.可提出罕藥申請，應用於治療妊娠急性脂肪肝
研發階段:
1.已通過USFDA及TFDA審查進入臨床二期
2.臨床療效及新治療機轉驗證
療效分析：
1.第一期臨床試驗：結果顯示人體使用安全，性質良好
2.第二期臨床試驗其中分析：17位NASH 病人 (p=0.009)
=============================================================================
產品02：SNP-630
適應症:非酒精性脂肪肝炎
產品優勢:
1.為優化(Optimized)之新化學實體(NCE)
2.市場首見新藥(First-in-class)
3.同時可用於酒精性和非酒精性脂肪肝
4.作為第一代產品上市後的接續佔有市場之產品
市場: 非酒精性脂肪肝炎全球市場每年約350-400億美元。
競爭力:
1.多重作用機轉:治療及預防脂肪肝炎
2.直接作用於肝臟，治療脂肪肝炎，降低肝脂
3.優化的療效強度、作用時間
4.無安全性問題
研發階段:
1.臨床前
2.預定申請美國FDAIND、快速通道(fasttrack)。
3.申請美國突破性治療(breakthrough therapy)的認定。
療效分析：
1. 目前在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.05
=============================================================================
產品03：SNP-810 (無肝毒性止痛新藥、解毒劑)
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥 (解熱鎮痛劑)
產品優勢:
1.安全化合物新組合、無肝毒性
2.解決迫切醫療需求 (Important urgent unmet medical needs)
3.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語可增加劑量
市場: 乙醯胺酚僅在美國一年就有40億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物
2.可攻佔廣大市場（NSAID, COX-2 抑制劑、Opioids類止痛藥市場）
3.可省除訴訟費、教育訓練費
研發階段:
1.已完成低劑量、高劑量臨床試驗
2.已申請USFDA樞纽臨床試驗、將申請突破性審查/快速通道
3.無肝毒性乙醯胺酚解毒劑成分，已申請查驗登記用之臨床試驗
=============================================================================
產品04：SNP-830/ SNP-840
適應症: 無肝毒性乙醯胺酚止痛藥複方(治療中、重度疼痛)
產品優勢:
1.無肝毒性乙醯胺酚的複方
2.有劑型專利，安全範圍大，可修改或刪除FDA肝毒警語，可增加劑量
市場: 乙醯胺酚處方藥在美國一年就有27億美元的市場
競爭力:
1.市場上無類似無肝毒性之競爭藥物複方
2.複方已由美國FDA要求降劑量低於325毫克，將影響療效
3.有使用專利，可修改或刪除FDA肝毒警語
4.可增加乙醯胺酚劑量
（由325mg 回復至500 mg甚至更高，會較有效）以增加療效，或減少Opioids劑量，降低成癮副作用
5.二者擇一授權
6.可增加市佔率
研發階段:
1.SNP-810取得藥證後，進行臨床試驗含相等性試驗
SNP-830 不是 新成分 的新藥，所以不需要進行第一，二及三期臨床測驗
等 SNP-810 拿到藥證後，以 新療效複方進行臨床試驗含相等性測驗 就可以獲得藥證
=============================================================================
*****************************************************************************
SNP-8 系列 療效分析：
1. 在動物上以不同劑量進行試驗，結果顯示 p<0.005
1. 已經完成之人體試驗，結果顯示 p<0.005
=============================================================================
*****************************************************************************
未來目標授權主力產品：
1. 脂肪肝藥：SNP-610 和 SNP-630 各有優點，目標為全球授權
2. 止痛藥(OTC): SNP-810, 目標為美國及全球授權
3. 止痛藥(處方藥): SNP-830 及 SNP-840, 在動物上皆有正面的結果，目標為全球授權
=============================================================================
*****************************************************************************
目前公司與國際大型藥廠正在談技術授權和合作計劃
我看過公司官網和所提供的資料，覺得公司很用心在經營，而且資料也很詳細
對公司發展很有自信，未來股價值得期待，有機會是 下一個 合一 飄股
-----------------------------------------------------------------------------
以上資料 都參考 股東會議事錄.pdf 和 公司官網 (有興趣著歡迎再深入研究與討論)
誰要就拿去吧
先拉回三位数，不然g/j 给个2亿 下市去吧
====
欣耀別等了，歐洲公司較積極，就給歐洲吧~
股東們將於1月29日就此交易進行投票，結果可能會直接影響該合併的最終命運
-------------------------------------------------------------
欣耀別等了，歐洲公司較積極，就給歐洲吧~
轉貼朋友出席股東會，會後對談記錄摘要。
【810】
授權狀況：
公司對授權有一定的堅持，授權比較想跟 Top 10 藥廠談，因為這些藥廠比較有雄厚的實力。
由於疫情、分割成立子公司造成之前談的人員更換，需要重新簽 CDA 才能繼續談下去，加上又是大公司有一定的難度，所以時程上沒辦法給個確定的時間。目前跟三家 Top 10 藥廠談判當中，比較積極是一家歐洲公司。
---------------------------------------------------------------------------------------
Kenvue(Tylenol)將被Kimberly-Clark以487億美元收購(改朝換代，員工多一事還不如少一事)
所以比較積極是一家歐洲公司-->GSK (Panadol)?
---------------------------------------------------------------------------------
1.2006.7.5--健康成人每天接受(4克)(4克)(4克)對乙醯氨基酚的轉氨酶升高隨機對照試驗
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
2.2011年McNeil資助研究(4克)治療劑量期間和過量服用後的對乙醯氨基酚-半胱氨酸加合物(AAP-Cys adduct)
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3066114/
3.欣耀(4克~12g)臨床驗證試驗之說明
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-SINEW.pdf
SNP-810:
有2位ALT峰值超過2倍正常值(2006年試驗4克的[安慰劑組-沒服用APAP]有1名ALT峰值也超過2倍正常值)
肝毒性代謝物AAP-Cys adducts濃度及AAP-Cys濃度於所有劑量組均未達肝毒性標準。
-----------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2024/7/6 下午 09:51:18第3886篇回應
新藥開發的根本:其以法令制度為經、實證科學(臨床試驗)為緯，縱橫交織成科技與法律交流的應用科學。
FDA藥物性肝損傷上市前臨床評估行業指南
www.fda.gov/media/116737/download
----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2024/6/1 下午 01:00:55第3748篇回應
無肝毒SNP-810(12g) VS. 有肝毒APAP(4g)的[橫向比較]:
1.SNP-810-ALT升高大於3~8倍正常值上限之比例為0%
2.SNP-810有2位ALT峰值超過2倍正常值。(有肝毒APAP4克的安慰劑組有1名ALT峰值也超過2倍)
3.肝毒性之代謝物AAP-Cys adducts濃度及AAP-Cys濃度於所有劑量組均未達肝毒性標準
4.FDA Drug Hepatotoxicity Steering Committee:
肝損害一般定義指ALT超過正常數值上限的3倍以上，即超過>3倍通常被認為具有臨床意義。
有臨床意義（CS）指檢查數值和正常標準值有差異，對臨床疾病的診斷具有一定的參考價值。
無臨床意義（NCS）就是指檢查數值的異常，可能由於生理或正常情況下出現的變化，對診斷疾病沒有判斷依據和價值。
------------------------------------------------------------------------------------------
會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/2/10 下午 03:51:12第 3648 篇回應
2006.7.5--健康成人每天接受(4克)(4克)(4克)對乙醯氨基酚的轉氨酶升高隨機對照試驗
jamanetwork.com/journals/jama/fullarticle/211014
結果:接受安慰劑治療的 39 名參與者中，沒有一人的最高 ALT 值超過正常上限的 3 倍。每天口服 4 克對乙醯氨基酚的 106 名患者中..53% 的 ALT 水準峰值大於 2 倍 ULN，39% 大於 3 倍 (>120 U/L)，
25% 大於 5 倍 (>200 U/L)，8 % 大於8 倍( >320 U/L)
McNeil提供資助(4克)治療劑量 VS.欣耀(12g)SNP-810，ALT與AAP-Cys adduct濃度
----------------------------------------------------------------------------------------
看圖PK
1.2011年的研究文獻，由McNeil提供資助(Tylenol由McNeil研發生產，J&J收購了McNeil)
(4克)治療劑量期間和過量服用後的對乙醯氨基酚-半胱氨酸加合物(AAP-Cys adduct)
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC3066114/
Trial 1:服用對乙醯氨基酚10天的非飲酒者
Trial 2:服用對乙醯氨基酚10天的中度飲酒者
Trial 3:服用對乙醯氨基酚5天的長期酗酒者
以及一項對乙醯氨基酚過量患者的觀察性研究
2.欣耀(超過現行㇠醯胺酚藥品說明書最大允許劑量(4克~12g)臨床驗證試驗之說明 - 3
www.sinewpharma.com/Upload/download/20240606-SINEW.pdf
本週持股200-400張，增加29張
持股100-200張人數，增加1人
看不懂這鬼攻略~
看來是不叫好也不叫座
價格說明一切……就叫小頂主力來拉一波3倍
=================================
今天又來一根長黑…
也是服了
也是服了
========================
只想看看手上的股票能不能超過JJ
2025.11.4-金百利克拉克斥資487億美元收購Kenvue進軍消費者健康領域
止痛藥泰諾（Tylenol）、漱口水李施德霖（Listerine）、嬰兒用品嬌生（Johnson’s Baby）、敷料邦迪（Band-Aid）、保養品牌露得清（Neutrogena）、艾惟諾（Aveeno）…… 這些都是Kenvue旗下的品牌。
---------------------------------------------------------------------------------------
「時也 命也 運也 非我之所能也」
JNJ分拆Kenvue消費者健康事業部，現在Kimberly-Clark併購Kenvue
授權方一變再變，難怪搞不定授權~
----------------------------------------------------------------
JNJ-10450232止痛[起效較慢]，單單這一劣勢，JNJ-10450232就沒搞頭!!!
....強生公司認為他們可能找到了答案——一種不含肝毒性的泰諾衍生物。但它真的能止痛嗎？
效果並不理想
效果並不理想
儘管如此，強生公司正在進行臨床試驗的泰諾類似物JNJ-10450232 被譽為比泰諾更安全的替代品。他們的說法有道理嗎？讓我們來看看....
-----------------------------------------------------------------------------
會員：ROGER588910148151 發表時間:2023/8/30 下午 09:35:29 第 3433 篇回應
2023.8.23-無肝毒JNJ-10450232臨床試驗結案報告
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0273230023001484
1.主要療效終點，SPID 0-6: 與安慰劑相比，接受1000 mg JNJ-10405232和對乙酰氨基酚1000 mg 治療的
受試者的SPID 0–6 顯著更高(p < 0.001)，但250 mg JNJ-10450232治療的受試者則沒有顯著增加。對乙
酰氨基酚 1000 mg 顯著優於 (p < 0.05) 250 mg JNJ-10450232，並且與 1000 mg JNJ-10450232相當
2.與1000 mg 劑量的對乙酰氨基酚相比，JNJ-10450232[起效較慢]...
--------------------------------------------------------------------------------------
會員：ROGER588910148151 發表時間:2022/11/27 上午 11:12:21第 2686 篇回應
J&J沒解開的肝毒性!
---------------------------------------------------------------------
對SNP-810不構成威脅，方方面面來看SNP-810皆勝出!
---------------------------------------------------------
MK-0941活化太強臨床失敗，比多扎格列汀活化力道較弱，臨床成功~
但是:
當安慰劑組患者隨後接受多扎格列汀 [治療28週]後，其HbA1c水平 [顯著低於]接受多扎格列汀治療[一整年]的患者。
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
因此比多扎格列汀長期療效與安全仍需要觀察!
阿什克羅夫特表示，[降低]葡萄糖激酶活性可能比 [增加]其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症。
很可能是由於GK活化過程中GK-GKRP交互作用意外受損所致 --->功能受損:果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加，活性狀態。
甘露醇-1-磷酸酯與果糖-6-磷酸(F6P）:「保留」加強 GK隔離在[細胞核]，非活性狀態。
----------------------------------------------------------------------------------
2024.6.29-孟德爾隨機化研究表明，GK-GKRP相互作用受損而非GK直接活化會惡化血脂異常並導致長期併發症。
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC11218184/
GKRP是一種GK調節蛋白，僅在肝細胞中表現。當血漿葡萄糖（PG）和果糖濃度較低時，GKRP與GK結合形成複合物，並隔離在 [細胞核] [細胞核]內，以避免肝臟過度攝取葡萄糖和發生低血糖。當血糖值升高時，葡萄糖激酶 (GK) 可迅速從複合物中釋放出來，促進肝醣合成。基因變異導致的 GK 功能失調可引起葡萄糖代謝異常。
除了透過穩定GK的活性構形直接活化GK外，一些GKAs（儘管並非有意設計）還能損害肝細胞中GK-GKRP複合物的蛋白-蛋白相互作用。
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加 --->果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」訊號
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加
後者可導致GK從[細胞核]向[細胞質]的轉位增加
進而導致肝臟過度攝取葡萄糖。當肝臟葡萄糖通量超過肝醣合成能力時，由於葡萄糖-脂肪酸循環增強，可能導致高三酸甘油脂血症。這種不良反應曾導致一些GKA的研發在過去被終止
1998-甘露醇1-磷酸介導甘露醇對分離的大鼠肝細胞中葡萄糖激酶活性和轉位的抑制作用
--------------------------------------------------------------------------------
葡萄糖激酶[活性]和[轉位]的抑制作用:
甘露醇-1-磷酸酯M1P與葡萄糖激酶調節蛋白GKRP 和葡萄糖激酶 GK如何互動:
GKRP：主調節器，它能隔離並抑制葡萄糖激酶GK。
甘露醇-1-磷酸酯與GKRP結合時，GK 主要位於 [細胞核] [細胞核] [細胞核]內，處於[非活性]狀態。
甘露醇-1-磷酸酯與果糖-6-磷酸(F6P）功能一樣加強 GK-GKRP 結合。
----------------------------------------------------------------------
果糖-6-磷酸（F6P）： 「保留」訊號
F6P GKRP 結合，增加其對 GK 的親和力，加強 GK-GKRP 鍵，使 GK 被隔離在[細胞核][細胞核]內，從而抑製糖解。
果糖-1-磷酸（F1P）：「放手」訊號
F1P（由果糖形成）與 GKRP 結合的位點與 F6P 相同，但會導致 GKRP-GK複合物解離，這會將[活性GK]釋放到[細胞質] [細胞質]中。
2017.9.17-[葡萄糖敏感受體] 在胰島素分泌中的作用
當測量從 T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，與正常小鼠的胰島相比，
葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%。更重要的是，在T1R3缺失的胰島中，胰島素分泌的第一階段和第二階段都受到顯著抑制
---------------------------------------------------------------------------------------
T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%!!!
葡萄糖敏感受體 (GSR) 假說提出，細胞外葡萄糖的檢測不僅依賴其在細胞內的代謝，還依賴特定的受體介導的感知機制。該假說挑戰了β細胞胰島素分泌完全由葡萄糖代謝產生的細胞內ATP驅動的傳統觀點。
受體路徑並未取代代謝，而是增強胰島素的第一時相和第二時相分泌，確保對血糖升高做出強烈的反應!!!
🔬 該假說的核心思想
• 葡萄糖檢測的雙重途徑：
• 代謝感知(傳統觀點)：葡萄糖經由GLUT轉運蛋白進入β細胞 → 代謝 → ATP升高 → 鉀離子通道關閉 → 去極化 → Ca²⁺內流 → 胰島素釋放。
• 受體感知(葡萄糖敏感受體)：葡萄糖直接與受體（例如，T1R3甜味受體）結合 → 活化GPCR訊號路徑（cAMP、Ca²⁺） → 增強胰島素分泌。
• 增強作用：
受體路徑並未取代代謝，而是增強胰島素的第一時相和第二時相分泌，確保對血糖升高做出強烈的反應。
• 分佈廣泛：
類似的受體介導的葡萄糖感知也存在於腸道（腸促胰島素釋放）、下丘腦（拮抗調節）、脂肪組織（能量儲存）和肝臟（門靜脈葡萄糖檢測）。
阿什克羅夫特:降低葡萄糖激酶活性可能比增加其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症
2017年 小島治 醫學博士提出:[葡萄糖敏感受體]假說--->2025年美國團隊:與非糖尿病對照組相比，人類第2型糖尿病患者的胰島和骨骼肌中 TAS1R3 水平降低（> 50%）
----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/13 上午 09:03:06第4542篇回應
T1R3好巧合在胰島素分泌與主要的葡萄糖消耗器官有重要生理作用。
胰島 β 細胞---主要功能是分泌胰島素 /骨骼肌是主要的葡萄糖消耗者。
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/12 下午 08:39:39第4536篇回應
會多有趣?等臨床結果才知道!
2017年日本團隊:用胰島素治療高血糖症時，T1R3表達量恢復正常....確定在人類肥胖症或糖尿病中是否觀察到類似的表達變化將會很有趣。(T1R3表現降低)
2025年美國團隊:與非糖尿病對照組相比，人類第2型糖尿病患者的胰島和骨骼肌中 TAS1R3 水平降低（> 50%）。 [健康細胞] 暴露於致糖尿病刺激物後，TAS1R3 水平也會降低
----------------------------------------------------------------------------------------
會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/7/4 下午 09:31:10 第 3878 篇回應
2017.9.17-[葡萄糖敏感受體] 在胰島素分泌中的作用
dom-pubs.pericles-prod.literatumonline.com/doi/10.1111/dom.13013
這些結果表明[T1R3和CaSR]的異二聚體是 [葡萄糖敏感受體]的主要成分。
當測量從 T1R3 敲除小鼠獲得的胰島中的胰島素分泌時，與正常小鼠的胰島相比，葡萄糖誘導的胰島素分泌被抑制約 40%。更重要的是，在T1R3缺失的胰島中，胰島素分泌的第一階段和第二階段都受到顯著抑制
--------------------------------------------------------------------------
甘露醇體外與動物實驗能代謝成甘露醇-1-磷酸(抑制葡萄糖激酶活性)
2001.支持葡萄糖-6-磷酸酶底物轉運模型的新論點 (體外實驗)
我們也發現，當與 [葡萄糖-6-磷酸]和 [甘露醇]一起孵育時，葡萄糖-6-磷酸酶會產生甘露醇-1-磷酸，而這種非生理性產物最初存在於微粒體內部，之後才釋放到培養基中。這些結果表明，葡萄糖-6-磷酸酶釋放產物的主要部位是內質網腔。
-----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/27 上午 06:03:49第4584篇回應
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導甘露醇對分離的大鼠肝細胞中葡萄糖激酶活性和轉位的抑制作用
我們一直以來都用錯誤的方式看待問題。
-------------------------------------------------------------------------------
反直覺地抑制葡萄糖激酶可能有助於預防和逆轉第二型糖尿病
阿什克羅夫特是 牛津大學生理學教授，也是牛津大學三一學院的研究員
www.healio.com/news/endocrinology/20220606/counterintuitive-glucokinase-inhibition-may-help-prevent-reverse-type-2-diabetes
我們一直以來都用錯誤的方式看待問題。
阿什克羅夫特表示，能夠預防或逆轉糖尿病的干預措施的特點是降低血糖水平，但它們遠非完美解決方案。
相反，阿什克羅夫特提出了一種她稱之為「挑釁性且起初有悖常理」的方法來幫助保護和恢復糖尿病中的β細胞功能：降低葡萄糖激酶活性
阿什克羅夫特表示，在糖尿病中，血糖升高會導致糖解代謝產物積聚，進而引發一連串事件，最終改變基因和蛋白質的表達及活性，損害β細胞代謝。她指出，透過限制這些代謝產物的積聚，可以預防糖尿病中觀察到的β細胞功能逐漸衰退。
這可以透過將糖尿病中的葡萄糖激酶活性降低到非糖尿病β細胞中的水平來實現，以防止下游信號代謝物的積累。
「葡萄糖激酶是最佳靶點，因為它只存在於β細胞、肝臟以及少數神經元和內分泌細胞中，」阿什克羅夫特說。
實驗表明，酪梨中天然存在的醣類—甘露庚酮糖，能夠預防慢性高血糖的影響。阿什克羅夫特表示，在培養於高葡萄糖濃度下的細胞中，無論是在細胞培養或分泌測定中，當細胞內含有甘露庚酮糖時，胰島素分泌均「顯著增強」。
阿什克羅夫特說：“這些數據表明，部分抑制葡萄糖激酶可能對糖尿病有益，但也解釋了為什麼葡萄糖激酶激活劑作為糖尿病療法並不成功。它們只會加劇高血糖的代謝影響。或許我們一直以來都用錯了方法。”
阿什克羅夫特表示，降低葡萄糖激酶活性可能比增加其活性更有助於預防糖尿病患者的β細胞功能衰退，並減少慢性高血糖引起的繼發性併發症。在小鼠模型中，抑制葡萄糖激酶活性可以恢復並維持糖尿病患者的β細胞功能。此外，她還指出，攜帶葡萄糖激酶功能缺失突變的人類患者也提供了真實世界的概念驗證證據，顯示降低葡萄糖激酶活性並無害處。
阿什克羅夫特說：「這些患者表現出輕度空腹高血糖，這種高血糖往往未被診斷出來。他們無需治療；高血糖不會加重，糖尿病併發症的發生率也不會增加。對低血糖的拮抗調節反應也得到了改善。這表明，即使葡萄糖激酶活性喪失高達50%也無害，而且至關重要的是，儘管存在輕度血糖功能的性似乎可以阻止β。
生命中最美好的事情往往來自於意外的驚喜!
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導 [甘露醇對分離的大鼠肝細胞中 [ 葡萄糖激酶 活性和轉位的 抑製作用]
---------------------------------------------------------------------------------
不曉得欣耀動物實驗有發現β細胞數量增加否?
2021.2.18-葡萄糖激酶[失活]反而會透過[增加] db/db小鼠 的β細胞數量來改善葡萄糖耐受不良diabetesjournals.org/diabetes/article-abstract/70/4/917/39359/Glucokinase-Inactivation-Paradoxically-Ameliorates?redirectedFrom=fulltext
葡萄糖激酶[活化]對血糖控制的療效僅限於[短期]。原因之一可能是葡萄糖激酶活化後會向β細胞發出過量的葡萄糖訊號。
本研究利用第2型糖尿病小鼠模型，探討了葡萄糖激酶單倍體 [不足] 對葡萄糖耐受性、β細胞功能和數量的影響。結果顯示，與db/db小鼠相比，葡萄糖激酶單倍體[不足]的db/db小鼠的葡萄糖耐受性因胰島素分泌增加和β細胞數量增加而得到改善。基因表現譜分析、免疫組織化學和代謝組學分析表明， db/db小鼠胰島中葡萄糖激酶單倍體不足與壓力相關基因表達降低、參與β細胞功能維持和成熟的轉錄因子表達升高、線粒體損傷減少以及代謝模式改善相關。葡萄糖激酶單倍體不足的這些效應可能在糖尿病條件下維持β細胞數量。這些發現證實了我們的假設，即透過抑制葡萄糖激酶來優化β細胞中過量的葡萄糖訊號傳導可以預防β細胞功能不全，從而透過維持β細胞數量來改善糖尿病患者的葡萄糖耐受性。
因此
[看似矛盾的是，β細胞中葡萄糖激酶的 [失活] 可能成為治療第2型糖尿病的潛在策略。]
自1990年代起，羅氏公司所進行的研發工作發現了多種小分子γ-激酶A拮抗劑（GKA）。此後不久，許多製藥公司紛紛效仿，開發各自的GKA用於治療2型糖尿病，包括阿斯特捷利康（AZD-1650）、輝瑞（PF-04991532）和默克（MK-0941）。其中一些GKA進入了II期臨床試驗，但最終因嚴重不良事件、安全性不佳或抗藥性的產生而終止....
----------------------------------------------------------------
現在，以前被摒棄[葡萄糖激酶]抑制劑登場囉!!!
2022年10月8日，中國國家藥品監督管理局核准上市，適用於改善成人第二型糖尿病患者的血糖控制。
---------------------------------------------------------------------
www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(22)00222-3
近期研究重新提出了GCK活化劑可能對第二型糖尿病有益的觀點。 SEED試驗表明，接受GCK活化劑多扎格列汀治療的新診斷第2型糖尿病患者，在24週後HbA1c水平低於接受安慰劑治療的患者。然而，
有趣的是，當安慰劑組患者隨後接受多扎格列汀 [治療28週]後，其HbA1c水平 [顯著低於]接受多扎格列汀治療[一整年]的患者。
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
這提示該藥物可能[長期]損害β細胞功能
並顯示其療效主要歸因於其對肝臟的作用。目前需要進行更長期的研究。
鑑於越來越多的證據（如前所述）表明，導致β細胞衰竭的並非葡萄糖本身，而是葡萄糖代謝過量
因此，替代策略可能是將葡萄糖代謝降低到與正常血糖水平相同的水平。實現這一目標的一種方法是部分抑制葡萄糖激酶激酶（GCK）。儘管乍一看，
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
[抑制]GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
亮點: 甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
沒成想激發藥廠數十年研究開發的葡萄糖激酶[活化劑]，意外加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。
相反，近年的大量研究證據表明，採取相反的方法，降低葡萄糖激酶活性（而不是活化）是維持 2 型糖尿病 β 細胞功能的治療策略，白話就是[抑制葡萄糖激酶可能更有價值]--甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性!!!
葡萄糖激酶是肝臟和胰島中催化葡萄糖磷酸化的酶，在血糖穩態中發揮核心作用!!!
1. 2023.2月頂刊Cell-糖尿病中的 [葡萄糖激酶活性]：過猶不及？
www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/fulltext/S1043-2760(22)00222-3
近期研究表明，導致慢性高血糖或糖尿病患者β細胞功能下降的並非葡萄糖本身，而是 [葡萄糖代謝產物]。這表明，葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。葡萄糖激酶的活化會加劇糖尿病患者的β細胞功能衰退。
越來越多的證據表明，慢性高血糖的有害影響並非由葡萄糖本身介導，而是由葡萄糖激酶下游、GAPDH上游的一種代謝物介導。這提示降低葡萄糖激酶活性可能有助於預防高血糖的有害影響
綜上所述，這些研究表明，2型糖尿病中β細胞進行性衰竭的驅動因素是葡萄糖代謝過度，而降低葡萄糖激酶活性以減少代謝通量是有益的。重要的是，這些研究也解釋了為什麼激活葡萄糖激酶並非第2型糖尿病的有效治療策略；從長遠來看，它只會加劇病情。這就引出了一個問題：降低葡萄糖激酶活性是否能為糖尿病治療提供更好的方法。
一種新的治療方法？
目前第2型糖尿病的治療策略主要集中在降低血糖值。然而，來自重組人類胰島的研究表明，即使是細胞外葡萄糖濃度輕微的慢性升高（至8 mM）也足以損害胰島素分泌。由於致命性低血糖的風險，在第2型糖尿病中難以實現如此嚴格的血糖控制。然而，鑑於越來越多的證據（如前所述）表明，導致β細胞衰竭的並非葡萄糖本身，而是葡萄糖代謝過量，因此，替代策略可能是將葡萄糖代謝降低到與正常血糖水平相同的水平。實現這一目標的一種方法是部分抑制葡萄糖激酶激酶（GCK）。儘管乍一看，抑制GCK活性可能對第二型糖尿病具有治療作用似乎有悖常理，但多項證據支持這一觀點。
總結發言及未來展望
因此，可以預見，GCK活化劑作為T2D治療策略來保護β細胞功能必然會失敗，因為它們會進一步增強β細胞代謝，從而加劇問題。許多GCK激活劑在T2D患者中使用幾個月後便不再控制血糖這一發現也支持了這一觀點。相反，有證據表明，採取相反的方法可能更有價值，因為降低糖尿病患者的糖酵解通量有助於防止β細胞功能進一步下降，並促進慢性高血糖引起的改變逐漸逆轉。
2. 2025.4.24-葡萄糖激酶活化劑多札格列汀在治療第二型糖尿病中取得獨特臨床成功的機制與功能解釋
diabetesjournals.org/diabetes/article/74/8/1374/158182/Functional-and-Mechanistic-Explanation-for-the
葡萄糖激酶 (GK) 活化劑 (GKA) 是人們長期以來尋求治療 2 型糖尿病的有效療法。然而，除近期上市的 dorzagliatin（華醫藥）外，其他 GKA 均在臨床試驗中失敗。
自1990年代起，羅氏公司所進行的研發工作發現了多種小分子γ-激酶A拮抗劑（GKA）。此後不久，許多製藥公司紛紛效仿，開發各自的GKA用於治療2型糖尿病，包括阿斯特捷利康（AZD-1650）、輝瑞（PF-04991532）和默克（MK-0941）。其中一些GKA進入了II期臨床試驗，但最終因嚴重不良事件、安全性不佳或抗藥性的產生而終止
3.2025.7.21-葡萄糖激酶活化劑：藥物研發中的一次深刻教訓diabetesjournals.org/diabetes/article/74/8/1339/162900/Glucokinase-Activators-A-Humbling-Lesson-in-Drug
MK-0941在3-5 mmol/L葡萄糖濃度下的效力比多扎格列汀高10-100倍。
事實上，正如人們可能認為的那樣，找到與葡萄糖激酶高親和力結合的小分子並非成功的關鍵。相反，真正促成臨床應用藥物的是一種結合力較弱的化合物，它能夠促進葡萄糖依賴性的開放-關閉轉變。
...然而，過去二十年來，人們對慢性代謝壓力對β細胞功能的負面影響有了更深入的了解，促使人們重新審視最初的研發概念。雖然我們對臨床上有效的葡萄糖激酶抑制劑（GKA）所需的分子特徵有了更清晰的認識，但我們也對慢性代謝壓力的潛在風險有了更深入的了解。事實上，鑑於最近有人提出降低葡萄糖激酶活性（而不是活化）是維持 2 型糖尿病 β 細胞功能的治療策略，進一步研究以了解代謝壓力的基本原理、可耐受的程度以及基因譜分析是否可以識別能夠安全耐受慢性 β 細胞刺激的人似乎是謹慎的。
甘露醇[抑制]葡萄糖激酶活性，能夠抑制葡萄糖代謝和葡萄糖激酶的轉位!!!
1998-甘露醇1-磷酸介導 [甘露醇對分離的大鼠肝細胞中 [ 葡萄糖激酶 活性和轉位的 抑製作用]
link.springer.com/article/10.1007/s001250051012
肝細胞中甘露醇-1-磷酸的生成依賴於甘露醇的存在....
....本研究報告的甘露醇-1-磷酸對葡萄糖分解的抑製作用，首次證明果糖-6-磷酸類似物類調節蛋白的配體可以 [抑制] 肝細胞中的葡萄糖激酶。
如引言所述，葡萄糖激酶似乎會根據果糖-1-磷酸的濃度在細胞核和細胞質之間穿梭。調節蛋白參與此現象主要基於此蛋白的核定位以及其轉位對果糖-1-磷酸的敏感性。果糖的作用可被甘露醇拮抗這項發現進一步證實了此蛋白的作用，因為甘露醇很可能是透過調節蛋白的配體－甘露醇-1-磷酸發揮作用的。
從治療角度來看，使用藥理拮抗劑和 RAGE 基因敲除小鼠的研究表明，尤其是在糖尿病大血管和微血管疾病中，阻斷 RAGE 具有益處。
三氯蔗糖是 T 細胞介導反應的 [負調節劑]!!!
------------------------------------------------------------------------------
2015.7.14-晚期糖化終產物受體（RAGE）：糖尿病及其併發症發病機制中的訊號傳導機制
pmc.ncbi.nlm.nih.gov/articles/PMC4501013/
RAGE與糖尿病的發病機制
先前的研究表明，與使用載體或鼠血清白蛋白治療相比，向接受NOD小鼠致糖尿病脾細胞過繼轉移的NOD/ scid小鼠注射可溶性RAGE可延緩糖尿病的發生時間。 同時，在接受可溶性RAGE治療的小鼠胰島中，RAGE、S100/鈣粒蛋白和T細胞的含量顯著降低。此外，sRAGE治療也顯著降低了與胰島發炎損傷相關的關鍵細胞激素TNF-α和IL-1β的水平（圖2）。基於這些發現.....
而當將RAGE基因敲除的OT II型T細胞轉移到RAGE基因敲除的受體體內時，[增殖反應進一步減弱]
儘管RAGE基因敲除的樹突狀細胞在抗原辨識反應方面未表現出明顯的異常，但RAGE基因敲除的T細胞在體外對同種異體抗原和原代抗原的增殖反應顯著受損，同時 [干擾素-γ] 和白血球介素-2的產生也減少。
這些發現首次表明，T細胞上表達的RAGE是T細胞有效啟動所必需的，並提示RAGE可能在第1型糖尿病等自體免疫疾病的發病機制中發揮直接作用。
-------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/28 上午 08:07:26第4512篇回應會員:
2023年英國:Nature主刊論文: 膳食甜味劑三氯蔗糖是 T 細胞介導反應的 [負調節劑]
...從機制上講，B細胞衍生的乙醯膽鹼透過α7 nAChR發出訊號，正向調節再生性庫普弗細胞的功能，並控制肝臟CD8 + T細胞的活化，從而抑制有害的干擾素-γ (IFNγ) 的產生。
------------------------------------------------------------------------------------
Baricitinib(巴瑞替尼)人體臨床研究顯示:
抑制IFN訊號可能恢復 β 細胞功能!!!
重點在CD8+T細胞和β細胞之間的相互作用，這些交互作用依賴T細胞釋放干擾素-γ以及該細胞激素對β細胞的影響。
英國團隊在2023年發表的[三氯蔗糖]機制:T細胞的負調節劑 /不影響B細胞，從而抑制有害的干擾素-γ(IFNγ) 的產生。
生命中最美好的事情往往來自於意外的驚喜!!!
RAGE是一種蛋白質受體，能回應晚期糖化終產物AGEs的信號分子，形成AGEs-RAGE複合物，而 [糖尿病患者更容易發生這種反應]。
粒線體功能障礙:
AGEs-RAGE複合物->ATP-K通道持續開放->阻礙β細胞正常的去極化過程，並影響鈣通道的開放和鈣離子內流，最終阻礙胰島素的正常分泌。
-------------------------------------------------------------------------------------
欣耀SNP810(APAP無肝毒)與SNP610(MASH與2型糖尿病)恢復粒線體功能的效應:
抑制CYP2E1，減少AGEs-RAGE複合物，三氯蔗糖增加AT激動胰臟β細胞中表達的T1R3活化鈣，而甘露醇增加鈣/鎂吸收保留，活化mKATP通道(粒線體ATP鉀通道)關閉。
--------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2024/7/4 上午 09:32:23第3876篇回應
糖尿病新[鈣]念!!!
1.2024.3.20-糖尿病中患病的 β 細胞：急診室之旅的見解：2023 年傑出科學成就獎講座
2.2009年-胰臟 β 細胞中表達的甜味受體會活化鈣和環 AMP 訊號系統並刺激胰島素分泌
journals.plos.org/plosone/article?id=10.1371/journal.pone.0005106
三氯蔗糖對 [Ca 2+ ] c和 [cAMP] c的影響。
-----------------------------------------------------------------------------------------
會員：ROGER588910148151 發表時間:2024/6/19 上午 09:13:56第 3842 篇回應
甘露醇(鈣/鎂吸收保留)+三氯蔗糖(T1R3激動鈣鎂)「一加一大於二」的效應!甘露醇活化mKATP通道(粒線體ATP鉀通道)
抑制CYP2E1，減少AGEs-RAGE複合物(三氯蔗糖增加ATP/甘露醇促進K重新關閉)
-------------------------------------------------------------------------------------
2024.8-AGEs-RAGE軸的活化和調控：對發炎病理和治療介入的意義—綜述
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1043661824002275
當AGEs-RAGE複合物損傷粒線體功能，導致粒線體細胞色素氧化酶活性降低時，ATP合成受到抑制。 ATP水平降低無法有效關閉ATP敏感性鉀離子通道，導致K通道持續開放。這種持續的通道開放狀態阻礙了β細胞正常的去極化過程，並影響Ca 通道的開放和Ca2+內流，最終阻礙胰島素的正常分泌。此機制不僅減少胰島素分泌，還會擾亂血糖調節，加劇糖尿病的病理進程。這項發現凸顯了AGEs-RAGE複合物在糖尿病發生髮展中的作用，尤其是在胰島β細胞功能障礙和胰島素分泌不足的情況下。理解這一機制對於研究和開發新的糖尿病治療策略至關重要。未來的研究可能會集中在如何減輕或阻斷 AGEs-RAGE 訊號路徑對胰島 β 細胞的負面影響，從而改善胰島素分泌和血糖控制。
總之，AGEs-RAGE訊號通路在糖尿病的發生與發展中扮演至關重要的角色。在高糖環境下，AGEs過度累積與糖化反應增強密切相關，進而導致RAGE受體過度活化。 RAGE受體活化後，透過活化包括NF-κB、MAPK等在內的多種訊號通路，引發發炎、細胞凋亡和氧化壓力反應，加劇胰島素抗性、胰島β細胞功能障礙和葡萄糖代謝紊亂。此外，AGEs-RAGE訊號通路的異常活化與糖尿病併發症的發生密切相關。因此，深入研究AGEs-RAGE訊號路徑對於糖尿病的防治具有重要意義。未來的研究將著重於探索幹預該通路的藥物和治療方法，以期改善糖尿病患者的健康狀況。
員:ROGER588910148151發表時間:2025/6/8 下午 01:34:23第4182篇回應
會員:ROGER588910148151發表時間:2024/6/17 下午 05:02:07第3830篇回應
甘露醇+三氯蔗糖的機制???
2024 年 Rolf Luft 獎
Frances Ashcroft 發現了在[ β細胞]中表達的[KATP]通道，它是響應血糖升高而刺激胰島素分泌的信號通路的關鍵組成部分。她發現，透過葡萄糖代謝為[ ATP ]來關閉該通道在胰島素釋放中起著至關重要的作用。
---------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/6/8 下午 01:21:26第4179篇回應
從粒線體功能障礙來看SNP-810(APAP+甘露醇+三氯蔗糖)的防毒去毒機制可能更清晰!
生理時mPTP是[關閉]的
ROS過量與病理時(APAP代謝毒物NAPQI)會[開啟]mPTP
甘露醇促進mPTP的[重新關閉]
三氯蔗糖快速顯著 [增加細胞內ATP水平]
1.促進粒線體通透性轉換孔(mPTP) 的 [重新關閉] 是活化mKATP保護心肌細胞免受 ROS 誘導壞死的基礎
您是否曾想過，為什麼即使血糖控制得宜，許多糖尿病患者最終仍難逃心臟病、腎衰竭、傷口難癒甚至截肢的命運？我們一直被告知「控制血糖」是糖尿病管理的金科玉律，但如果這只是故事的一半呢？如果真正的「惡棍」並非血糖本身，而是一個在我們細胞內悄悄上演的「致命共謀」？
一篇於2025年10月發表在頂尖期刊《細胞化學生物學》（Cell Chemical Biology）的封面故事，揭示了一個顛覆性的發現。由紐約大學朗格尼健康中心（NYU Langone Health）主導的研究團隊，找到了一種能精準阻斷糖尿病併發症「根源」的實驗性化合物。這項研究不僅為苦於併發症的數億患者帶來新希望，更可能徹底改變我們對糖尿病治療的根本思維。
這項發現的核心矛盾在於：新藥物 RAGE406R 並不直接降低血糖，卻能有效預防因高血糖引發的心、腎及組織損傷。 這究竟是如何辦到的？它又是如何揪出細胞內真正的「麻煩製造者」？讓我們一同深入這場發生在微觀世界，卻足以影響全球數億人生命的科學探險。
核心事實：一場細胞內的「致命握手」與解藥的誕生核心事實：一場細胞內的「致命握手」與解藥的誕生
為了讓您快速掌握這項突破性研究的關鍵，以下是依據原始論文與新聞稿整理的核心事實與數據：
問題根源： 長期以來，醫學界認為糖尿病併發症源於「晚期糖基化終末產物」（Advanced Glycation End Products, AGEs）。AGEs是體內蛋白質或脂肪與過多糖分結合後形成的有害物質，在糖尿病、肥胖患者體內及正常老化過程中會大量累積。
關鍵受體 RAGE： 科學家發現，細胞表面有一種名為 RAGE 的受體（Receptor for AGEs），它就像一個「雷達」，專門捕捉這些有害的 AGEs。一旦結合，便會啟動一連串破壞性的發炎反應。
細胞內的「共犯」DIAPH1： 本次研究的最大突破，是發現了 RAGE 的「細胞內共犯」—— 一個名為 DIAPH1 的蛋白質。當 RAGE 在細胞外與 AGEs 結合後，其位於細胞內的「尾端」會立刻與 DIAPH1 緊密結合。
致命的結合後果： RAGE 與 DIAPH1 的結合，如同啟動了細胞內的「毀滅程式」。它會促使一種名為**肌動蛋白（Actin）**的絲狀結構過度增生。肌動蛋白是構成細胞骨架的重要成分，但異常增生會導致細胞功能失調、加劇發炎反應，最終引發器官損傷與傷口癒合困難等嚴重併發症。
新藥物 RAGE406R 的作用： 研究團隊開發出一種名為 RAGE406R 的小分子化合物。它的作用機制非常巧妙——它不去攻擊血糖或 AGEs，而是像一個「佔位者」，搶先一步與 RAGE 的細胞內尾端結合，阻止 DIAPH1 靠近。 這個精準的「攔截」行為，成功切斷了整個破壞性訊號的傳遞鏈。
動物實驗的驚人成果：
傷口癒合： 在患有第二型糖尿病的肥胖小鼠模型中，局部塗抹 RAGE406R 能顯著加速傷口癒合速度。
抑制發炎： RAGE406R 有效降低了一種名為 CCL2 的關鍵促炎性化學信號，從而抑制了巨噬細胞（一種免疫細胞）的過度發炎反應，為組織修復創造了良好環境。
安全性提升： 此前的候選藥物 RAGE229 因在標準測試中顯示出可能改變DNA、具致癌風險的結構而失敗。RAGE406R 則成功移除了這個有風險的結構部分，安全性大幅提升。
「目前沒有任何療法能解決糖尿病併發症的根本原因。我們的研究表明，RAGE406R 做到了——它不是透過降低高血糖，而是藉由阻斷 RAGE 的細胞內作用。」 — 研究共同資深作者，紐約大學格羅斯曼醫學院 Ann Marie Schmidt 醫學博士
這項發現的重要性在於，它為第一型與第二型糖尿病患者都提供了一條全新的治療路徑，有望填補當前藥物僅對第二型糖尿病效果較佳的治療缺口。
上《細胞化學生物學》雜誌封面地RAGE406R降低了關鍵的促發炎免疫訊號分子—趨化因子CCL2的水平---欣耀SNP-6也顯著降低趨化因子CCL2的水平!!!
CYP2E1產生ROS，尤其是在酒精的作用下，ROS會促進氧化應激，而氧化應激是形成晚期糖基化終產物（AGEs）的關鍵因素；這些AGEs隨後與其受體RAGE結合，引發炎症、NF-κB激活以及更多ROS的產生，從而導致糖尿病並發症和脂肪肝（AFL/NASH）。簡而言之，CYP2E1促進有害晚期糖化終產物（AGEs）的生成，AGEs活化RAGE，從而形成發炎和氧化壓力的惡性循環。
-------------------------------------------------------------------------------
2025.11.3-科學家發現阻斷糖尿病併發症「根本原因」的新方法
scitechdaily.com/scientists-discover-new-way-to-block-root-cause-of-diabetic-complications/
由紐約大學朗格尼醫學中心科學家領導的一項研究透過小鼠實驗表明，這種潛在療法可以阻止兩種蛋白質——RAGE 和 DIAPH1——之間的相互作用。這種特定的相互作用會導致糖尿病患者的心臟和腎臟損傷，並可能延緩傷口癒合。
這項發表於《細胞化學生物學》雜誌封面研究發現，阻斷DIAPH1與RAGE的結合有助於減輕組織腫脹並促進更快恢復。在人類細胞和小鼠實驗中均證實，這種名為RAGE406R的化合物能夠降低第1型和第2型糖尿病相關的近期和長期併發症。 RAGE406R是一種針對RAGE蛋白的小分子。
「目前尚無針對糖尿病併發症根本原因的治療方法，而我們的研究表明，RAGE406R可以做到這一點——它並非通過降低高血糖，而是通過阻斷RAGE的細胞內作用，」。
....許多疾病，包括糖尿病，都存在發炎反應異常。 RAGE406R降低了關鍵的促發炎免疫訊號分子—趨化因子CCL2的水平，從而抑制了巨噬細胞中的發炎反應。這反過來又促進了組織結構的變化，而這些變化是癒合過程的一部分。
新發現或有助於從源頭阻止糖尿病造成的傷害
1.RAGE406R 的作用機制並非降低血糖，而是作用於人體細胞內部，在損傷發生前就加以阻止。
2.肝臟是清除AGEs的主要器官，CYP2E1的缺乏可以減輕/抑制AGEs的生成。
------------------------------------------------------------------------------------
1. 2025.10.29-研究人員發現治療糖尿病的突破性藥物
nyulangone.org/news/compound-reduces-diabetic-tissue-damage
紐約大學朗格尼健康中心的研究人員領導的一項小鼠新研究表明，一種候選藥物可以阻止兩種蛋白質 RAGE 和 DIAPH1 之間的相互作用，研究表明，透過阻止DIAPH1與RAGE結合，研究化合物可以減輕糖尿病組織腫脹，並促進組織修復。在人類細胞和小鼠實驗中均發現，這種實驗藥物顯著降低了第1型和第2型糖尿病的短期和長期併發症。該藥物名為RAGE406R，是一種以其目標蛋白命名的短分子。
RAGE是一種受體，屬於蛋白質，它與稱為晚期糖化終產物（AGEs）的信號分子相互作用。 AGEs是在糖尿病患者體內蛋白質或脂肪與醣類結合時產生的，會在糖尿病和肥胖患者的血液中積聚，也會在正常老化過程中積聚。
實驗表明，RAGE406R化合物會與RAGE蛋白競爭原本由DIAPH1佔據的結合位點
2. 2013 -Critical role of cytochrome P450 2E1 (CYP2E1) in the development of high fat-induced nonalcoholic steatohepatitis
事實上，在Cyp2e1基因敲除小鼠組中檢測到的糖蛋白非常少，這表明CYP2E1在蛋白質糖基化/糖化過程中發揮重要作用。
高脂飲食餵養的大鼠體內蛋白質糖基化及其標誌物，即晚期糖基化終產物（AGEs）及其受體RAGE，均有所增加，並參與了非酒精性脂肪性肝炎（NASH）的發病機制。基於此資訊以及肝臟是清除AGEs的主要器官這一事實，在本模型中評估蛋白質糖基化/糖基化是合乎邏輯的。
....這些結果表明，蛋白質糖基化/糖基化可能在WT-HFD小鼠NASH的快速發展中發揮作用，而CYP2E1的缺乏可以減輕/抑制AGEs的生成。因此，NASH的第二個打擊代表WT-HFD小鼠體內脂質過氧化、蛋白質氧化、硝化和糖基化/糖基化的增加
肝臟葡萄糖生成過多（Hepatic Glucose Production, HGP）是第二型糖尿病患者 [空腹血糖]升高的主要原因之一，這與肝臟對胰島素的抵抗（胰島素阻抗）有關，導致肝臟在不該產糖的時候持續釋放糖分到血液中，造成空腹高血糖。(糖質新生酶PEPCK轉錄增加)
-----------------------------------------------------------------------------------------
2005.3- 肝細胞CYP2E1過度表現和脂肪性肝炎導致肝臟胰島素訊號傳導受損
www.jbc.org/article/S0021-9258(19)30379-5/fulltext
儘管目前認為胰島素阻抗和CYP2E1表達是兩個不同的因素，但它們之間可能存在關聯
....
葡萄糖生成抑制受損的發現進一步支持了CYP2E1誘導的胰島素訊號路徑改變的重要性。 [肝臟葡萄糖生成過多]
是第二型糖尿病患者空腹血糖升高的原因之一，其機制涉及糖質新生酶PEPCK轉錄的增加。相應地，我們在S-CYP15細胞中發現PEPCK的穩態mRNA水平升高。這項發現的意義在於，CYP2E1誘導的胰島素訊號路徑改變導致了與第2型糖尿病相關的生物效應，即糖質新生酶表現的增加.....
2024.12-肝醣異生增加與第二型糖尿病
www.cell.com/trends/endocrinology-metabolism/abstract/S1043-2760(24)00124-3
亮點:
*透過抑制肝醣異生作用來降低血糖值是治療第 2 型糖尿病的一種很有前景的策略。
*近年來，對調控糖異生的複雜因素網絡中涉及的新機制的發現速度加快。
*這些發現為透過調節底物可用性、荷爾蒙調節和訊號輸入來減弱肝臟糖質新生提供了潛在標靶。
*對二甲雙胍作用機制的持續研究已經取得了豐碩的成果，找到了抑製糖異生的靶點。
由於胰島素阻抗，第2型糖尿病（T2DM）患者空腹血糖升高的一個重要原因是肝醣異生異常增加。二甲雙胍是治療T2DM最常用的藥物，其主要作用機轉被認為是抑制肝醣異生。
-------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/4/17 上午 07:56:21第4046篇回應
...接受 SNP-630-MS 治療的患者的空腹血糖和 HOMA-IR（葡萄糖代謝標記）均顯示出顯著改善。
---------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/10/30 下午 05:09:34第4390篇回應
三氯蔗糖對2型糖尿病(招收115人)與超重肥胖成年人(招收154人):
614-P：非營養性甜味劑三氯蔗糖對印度超重和肥胖成年人心血管代謝風險因素的影響—一項隨機臨床試驗
結果：分析了154名受試者的數據；干預組在試驗結束時，腰圍（p=0.01）、空腹血糖（p<0.001）、糖化血紅蛋白（HbA1c）（p=0.02）
2025.1.15-基因調控的「迷你推手」： MicroRNA如何引領醫學新紀元？www.twhealth.org.tw/journalView.php?cat=72&sid=1232&page=1
2024年諾貝爾生理醫學獎頒給兩位美國科學家維克托．安布羅斯（Victor Ambros）和加里．魯夫昆（Gary Ruvkun），以表彰他們在微型核醣核酸（microRNA）領域的突破性發展，這些微小的RNA分子不僅改變了我們對基因調控的理解，還為疾病預測和新藥開發開啟了嶄新大門。
...不過事實上microRNA早在1993年就被發現，只不過當時以為是線蟲獨有現象，所以不被重視，後來慢慢發現不只線蟲，高等動物也有microRNA並具有調節細胞的功能，其重要性才浮上檯面。
至於microRNA雖然尚未有藥物問世，不過已有研究利用外泌體（exosome）當載體，將microRNA引入癌細胞，從而誘導癌細胞死亡，被寄予抗癌希望。
MicroRNA用於治療疾病的挑戰
目前已知人體細胞廣泛受microRNA調節基因功能影響，但究竟是如何調節基因表現、其調解的機制為何，還有待進一步研究。如果可以解開其中的關鍵，就有機會運用於藥物的開發與疾病的預測。
例如，有研究發現，microRNA中的miR-122類型於肝臟中存在相當高的表現，可調節脂肪酸代謝，也與肝細胞癌和C型肝炎病毒複製有關。當miR-122數量變多時，可幫助C肝病毒RNA穩定度增加，使C肝病毒容易複製，於是就有人思考：「是否去除miR-122即可讓C肝病毒減少？」可惜這個作法已證實行不通，因實驗顯示若把肝臟內的miR-122去除，許多肝臟的功能也會喪失，許多該表現的基因不表現、甚至會導致肝硬化甚至肝癌的嚴重後果。
-----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/24 下午 07:25:34第4574篇回應
...如何看[胰島素調控miR-132/-212 靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR]，胰島素可以調節CYP2E1轉錄和轉錄後水平?
該如何看[胰島素調控miR-132/-212 靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR]，胰島素可以調節CYP2E1轉錄和轉錄後水平?
2024.4.5-microRNA調控胰島與腸內分泌勝肽：生理學及其對第2型糖尿病的治療意義
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0196978124000494
•闡明針對糖尿病的microRNA的潛在新型治療策略。
•miRNA在代謝紊亂（特別是第二型糖尿病）的潛在作用。
....綜上所述，miR-212和miR-132的作用似乎對GLP-1刺激下的胰島素分泌和cAMP生成有正面影響。未來的研究若能鑑定mRNA靶點，並闡明miR-212和miR-132如何透過轉錄後抑製作用增強GLP-1的活性，無疑將大有裨益，尤其是在人類胰島中。
-----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/23 下午 03:41:29第4498篇回應
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
....這些數據表明，胰島素透過PI3-K、Akt和mTOR訊號路徑調控CYP2E1，同時也調控靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR的miRNA的表達，這些miRNA參與肝臟代謝和疾病的調控。
胰島素透過 [PI3-K/Akt] 和mTOR訊號路徑調控CYP2E1!!!
越來越多的證據表明， [PI3K/Akt訊號通路] 是β細胞數量和功能的關鍵決定因素。
------------------------------------------------------------------------------------
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
....這些數據表明，胰島素透過PI3-K、Akt和mTOR訊號路徑調控CYP2E1，同時也調控靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR的miRNA的表達，這些miRNA參與肝臟代謝和疾病的調控。
--------------------------------------------------------------------------------
AI 白話摘要
PI3K/Akt pathway和miR-132/miR-212（微小RNA）密切相關，它們是細胞訊號傳導中的關鍵組成。
miR-132和miR-212它們的功能是調控PI3K/Akt訊號路徑。
簡單來說
可以把它們想像成一個「開關和調控器」的組合：
PI3K/Akt: 細胞生長、存活、代謝的「總開關/加速器」。
miR-132/212(微小RNA)，像“微型調控器”，它可以上調或下調這個開關的活性，具體效果（促進還是抑制）取決於細胞類型和疾病環境。
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
(GLP-1發揮促胰島素分泌作用的新機制可能是誘導miR-132和miR-212的表達)
------------------------------------------------------------------------------------
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0303720716300107
研究表明，GLP-1能夠增加人類胰島中miR-212/miR-132的表達（，這種作用被認為是由PKA依賴性路徑介導的。這進一步凸顯了研究GLP-1和cAMP介導的miR-212/miR-132表達調控機制的重要性。
GLP-1增加miR-212/miR-132的表達!
胰島素調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1!
集中火力強(君聖泰HTD1801):活化AMPK和抑制NLRP3[頭對頭]臨床試驗擊敗SGLT2抑制劑(Farxiga)。
或者兵分2路好(欣耀SNP-6)，等臨床結果揭曉!!!
--------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/22 上午 09:09:54第4551篇回應
...在第2型糖尿病治療領域，目前最被推崇的主要是兩大類藥物:
一類是SGLT2抑制劑類藥物，另一類是多肽類降血糖藥:司美格魯肽GLP-1，替爾泊肽GIP與GLP-1藥物。
----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/23 下午 03:41:29第4498篇回應
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
(GLP-1發揮促胰島素分泌作用的新機制可能是誘導miR-132和miR-212的表達)
-----------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/22 下午 10:42:20第4559篇回應
君聖泰醫藥HTD1801藥理機制活化AMPK和抑制NLRP3，在2型糖尿病3期[頭對頭]臨床試驗擊敗阿斯特捷利康的達格列淨Farxiga。
欣耀SNP-6也有活化AMPK和抑制NLRP3雙重機制。
胰島素透過 [PI3-K/Akt] 和mTOR訊號路徑調控CYP2E1!!!
胰島素透過 [PI3-K/Akt] 和mTOR訊號路徑調控CYP2E1!!!
越來越多的證據表明， [PI3K/Akt訊號通路] 是β細胞數量和功能的關鍵決定因素。
2022.2.12-靶向胰島β細胞中的PI3K/Akt訊號通路以增強其存活和功能：一種治療第1型糖尿病的新興策略
onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1111/1753-0407.13252
一個重要的考量是找到能夠增強β細胞功能並防止β細胞死亡，同時又不誘導β細胞過度增殖（後者可能帶來致癌副作用）的特異性PI3K/Akt路徑調節劑。
結論
....PI3K/Akt介導的β細胞存活、代謝和抗凋亡路徑的激活，可以恢復或維持因自身免疫破壞而損失的β細胞數量。所有這些活動不僅對第1型糖尿病至關重要，而且對第2型糖尿病也同樣重要。
....實實上，調節PI3K/Akt訊息傳遞路徑可以支持衰竭的β細胞，進而緩解高血糖和胰島素抗性。增強β細胞中PI3K/Akt訊號通路的治療應用也可擴展到胰島移植，以對抗在分離和運輸過程中以及移植後發生的大量β細胞死亡，並防止同種異體和自體免疫性破壞。
------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/23 下午 03:41:29第4498篇回應
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
....這些數據表明，胰島素透過PI3-K、Akt和mTOR訊號路徑調控CYP2E1，同時也調控靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR的miRNA的表達，這些miRNA參與肝臟代謝和疾病的調控。
糖尿病大鼠實驗[粒線體CYP2E1]和GST水平升高:
研究的四種組織中，[胰臟、腎臟和腦組織] 受到的影響似乎比 [肝臟]更嚴重???
暗示線粒體CYP2E1在粒線體內ROS的生成中發揮[直接]作用
-------------------------------------------------------------------------------------
2004.1.1鏈脲佐菌素誘導的糖尿病大鼠[粒線體CYP2E1]和GST水平升高：組織特異性變異及其在氧化壓力中的作用diabetesjournals.org/diabetes/article-abstract/53/1/185/11604/Elevated-Mitochondrial-Cytochrome-P450-2E1-and?redirectedFrom=fulltext
氧化壓力是糖尿病病因和發病機制中的重要因素。我們研究了鏈脲佐菌素（STZ）誘導的糖尿病大鼠不同組織中粒線體活性氧（ROS）生成和粒線體抗氧化防禦系統的變化。結果表明，ROS生成增加和氧化壓力對粒線體和胞質穀胱甘肽（GSH）代謝的影響存在差異。在研究的四種組織中，胰臟、腎臟和腦組織受到的影響似乎比肝臟更嚴重。與非糖尿病大鼠組織相比，STZ處理組大鼠組織線粒體中細胞色素P450 2E1（CYP2E1）和穀胱甘肽S-轉移酶（GST）A4-4的水平升高了5至8倍，提示它們可能在糖尿病的發病過程中發揮作用。將CYP2E1 cDNA瞬時轉染至COS細胞後，粒線體中CYP2E1和GST A4-4的累積量相似，粒線體活性氧（ROS）的產生也增加。我們的結果也顯示，糖尿病大鼠不同組織中粒線體和胞質組分中Hsp70的穩態水平升高。這些結果首次表明，鏈脲佐菌素（STZ）處理的大鼠目標組織中線粒體氧化壓力顯著增加，並暗示線粒體CYP2E1在粒線體內ROS的生成中發揮直接作用。
近幾年研究發現，抑制CYP2E1過表達在心臟疾病是有前景治療方法!
2025.4.30-細胞色素P4502E1透過粒線體OPA1失衡加劇DXR誘導的心肌損傷
(我們發現CYP2E1過度表現會加劇心肌損傷，而CYP2E1缺乏則會減輕心肌損傷，有趣的是，我們發現CYP2E1的增加主要定位在粒線體，這項發現先前未見報導)
----------------------------------------------------------------------------
位置很重要!!!
除了肝臟粒線體CYP2E1，也發現心臟粒線體CYP2E1~
[有趣的是，我們發現CYP2E1的增加主要定位在 [粒線體]，這項發現先前未見報導!
ROS主要來自生物體有氧代謝的自然副產物（如粒線體呼吸鏈、酶反應）和外在環境因素（如污染、紫外線），是細胞能量產生、訊號傳導和免疫防禦的關鍵，但也過量時會造成氧化壓力、損傷細胞。
一.內源性產生(生理過程)
1.粒線體電子傳遞鏈(又稱粒線體呼吸鏈) : 發生在 粒線體內膜，呼吸作用產生能量時，約2% 的氧氣會「滲
漏」並接受電子，形成超氧陰離子等 --->粒線體CYP2E1(mtCYP2E1)作用?
2.酶促反應(又稱酶催化)
NADPH-CPR-CYP2E1在內質網中協同工作，CPR為CYP2E1提供電子，但在它們的氧化還原循環過程中，一些[電子洩漏]出去，與氧氣反應生成ROS。
3.免疫反應: 免疫細胞（如白血球）在殺菌時會大量產生ROS。
4.細胞凋亡: 在細胞清除程序中，ROS也扮演信號角色。
NADPH還原型煙酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸:一種重要的輔酶，作為電子和氫離子載體，在細胞內進行多種關鍵的氧
化還原反應。
CPR(細胞色素P450還原酶）：一種關鍵酶，可將電子從NADPH轉移到細胞色素P450酶(如CYP2E1)。
CYP2E1(細胞色素P4502E1):一種酵素，屬於細胞色素P450家族成員。
電子洩漏：不完全的電子轉移或副反應導致一些電子逃離反應路徑。
------------------------------------------------------------------------------------------
位置很重要：微粒體CYP2E1主要存在於肝臟細胞的微粒體，CYP2E1也存在粒線體中，稱作粒線體cyp2e1(mtCYP2E1)
粒線體 CYP2E1 (mtCYP2E1) 是細胞 ROS 的主要貢獻者，尤其是在酒精性脂肪肝病 (AFLD) 和非酒精性脂肪肝病 (NAFLD) 中。
「血糖越高，急性胰臟樣的程度通常越嚴重」
CYP2E1主要在肝臟表達，但在胰臟、肺、腦和腎臟等肝外系統也有功能性表達....
值得注意的是，(cyp2e1抑制劑)化合物10 [顯著降低] 了由胰泌素聯合脂多醣(LPS) 或L-精氨酸誘導的重症急性胰臟炎(SAP) 小鼠模型的死亡率、發炎反應和氧化壓力水平。化合物10兩種 SAP 模型胰腺組織中Nrf2的表達體外研究表明，在胰泌素處理的AR42J 細胞中，化合物10可逆轉Nrf2信號通路的失活和活性氧(ROS) 的增加。
---------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/5/9 下午 09:33:21第4058篇回應
中國團隊發表的新論文:CYP2E1 是重症急性胰臟炎 (SAP) 的新標靶
2025.4.21- CYP2E1抑制劑的發現及其在重症急性胰臟炎治療的潛力www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S0223523425004313
------------------------------------------------------------------------------------------
2018.11.1-血糖從60變220！醫師提醒胰臟炎會導致難控制的糖尿病！
臺北市立聯合醫院林森中醫昆明院區內分泌新陳代謝科主治醫師楊江奕說，胰臟功能除分泌消化酵素之外，內部的胰島細胞另有內分泌功能，其中最重要的是分泌胰島素負責身體糖類代謝，因此胰臟同時屬於外分泌及內分泌器官。
所謂的「重症急性胰臟炎」是指病人在住院時，血糖大於200 mg/dL，「血糖越高，急性胰臟樣的程度通常越嚴重，」楊江奕表示。
BI-1透過調節CYP2E1對胰島素抗性的影響 (BI-1是UPR 未摺疊蛋白反應的IRE1α分支的抑制劑)
CYP2E1誘導的氧化壓力會損害胰島素向IRS-1、IRS-2、PI3激酶和Akt/PKB的訊號傳導，而CYP2E1介導的氧化壓力是內質網功能障礙的關鍵機制之一。
CYP2E1 [直接或間接] 地與 [內質網內蛋白質折疊]的改變相關，其中活性氧（ROS）的積累被認為會改變內質網的蛋白質折疊....
-------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/23 上午 07:17:33第4562篇回應
硫胰島素變形假說:解釋了高胰島素血症和高血糖症並存的現象：錯誤折疊的胰島素累積但無法發出訊號，而外源性胰島素則可恢復其功能。
從cyp2e1也合理解釋高胰島素血症和高血糖症並存的現象，而抑制CYP2E1可能會破壞這種回饋迴路!
-------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/25 下午 06:45:30第4501篇回應
...2016.8.31--BI-1透過調節CYP2E1對胰島素抗性的影響 www.nature.com/articles/srep32229
我們提出，BI-1透過調節CYP2E1活性和ROS生成來抵抗肥胖引起的肝臟胰島素抗性。
BI-1抑制CYP2E1的活性<--->SNP-610 抑制CYP2E1活性
----------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/2 上午 10:51:30第4517篇回應
肝臟 [選擇性胰島素抗性]，由McGarry於1992年提出。
肥胖和第二型糖尿病患者（包括小鼠和人類）的肝臟均表現出「選擇性胰島素抗性」
-->[選擇性胰島素阻抗]是由肝臟 IRS-1和IRS-2 表達的差異分佈和改變所致
-->CYP2E1過度表現與胰島素誘導的IRS-1和IRS-2酪胺酸磷酸化程度降低有關。
----------------------------------------------------------------------------------------
...2016.10.6- [胰島素受體底物] 在肝臟中的分佈差異導致糖尿病和肥胖症患者出現 [選擇性胰島素抗性]
www.nature.com/articles/ncomms12977
...數據表明，「選擇性胰島素阻抗」是由肝臟 Irs1 和 Irs2 表達的差異分佈和改變所致。
3.2024.5.7-肝臟 [選擇性胰島素抗性]是胰島素訊號傳導和代謝功能障礙相關脂肪肝疾病的交會點
www.cell.com/cell-metabolism/fulltext/S1550-4131(24)00126-8
這一概念被稱為“選擇性肝臟IR”，由McGarry於1992年提出；它強調了IR狀態下肝臟脂質沉積和輸出增加的現象
4.2025.--胰島素在肝臟中的生理和病理生理作用
www.jstage.jst.go.jp/article/endocrj/72/2/72_EJ24-0192/_html/-char/en
IRS-1 和 IRS-2 在肝臟中大量表達，被認為負責將胰島素訊號從胰島素受體傳遞至參與葡萄糖和脂質穩態調節的細胞內效應分子。胰島素受體訊號傳導受損可導致肝臟胰島素阻抗，最終發展為第2型糖尿病。本研究聚焦於近年來備受關注的「選擇性胰島素抗性」概念
---------------------------------------------------------------------------------------
2005.3.18-肝細胞CYP2E1過度表現和脂肪性肝炎導致肝臟胰島素訊號傳導受損
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0021925819303795
結果表明，肝細胞CYP2E1表達增加和脂肪性肝炎的存在會導致 [胰島素信號下調]，這可能與非酒精性脂肪性肝病相關的胰島素阻抗有關。
....
研究表明，這種效應的機制之一可能是透過CYP2E1過度表現來實現的。因此，積極治療糖尿病患者的NAFLD不僅對於預防慢性肝病併發症至關重要，而且對於成功治療其 [高血糖和高胰島素血症] 也至關重要。
從cyp2e1也合理解釋高胰島素血症和高血糖症並存的現象，而抑制CYP2E1可能會破壞這種回饋迴路!
1.CYP2E1水平升高刺激[未折疊蛋白反應]和[內質網壓力相關蛋白]上調-->錯誤折疊蛋白質積累
2.CYP2E1的增加和胰島素阻抗的增強形成正回饋迴路相互促進-->高胰島素血症(胰島素濃度異常偏高)
3.CYP2E1 損害 GLUT4 基因的表達和功能:GLUT4表達和功能收損，導致葡萄糖無法有效進入細胞，滯留於血液
中，造成血糖過高。--->高血糖症。
------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/23 上午 06:41:36第4561篇回應
抑制 CYP2E1 可能會破壞這種回饋迴路!
已知胰島素會降低CYP2E1的表達。因此，胰島素阻抗可能透過持續的粒線體脂肪酸氧化產生的高濃度酮體來增加CYP2E1的表達和活性。酮體可以穩定CYP2E1並防止其降解。 CYP2E1的增加和胰島素阻抗的增強似乎透過形成正回饋迴路相互促進...
------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/23 下午 03:56:52第4500篇回應
2014.6-CYP2E1 損害 GLUT4 基因的表達和功能：NRF2 可能是一種介質
pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/24500986/
胰島素調控miR-132/-212靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR的表達，這些miRNA參與肝臟代謝和疾病的調控。
CYP2E1水平升高刺激[未折疊蛋白反應]和[內質網壓力相關蛋白]上調-->[錯誤折疊的胰島素累積但無法發出訊號]
www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0168827812006812
胰島素阻抗和高胰島素血症在肝臟脂肪堆積中起著關鍵作用，並且在酒精性肝病和非酒精性脂肪肝病中均常見。 Cyp2e1 −/− 小鼠對高脂飲食誘導的胰島素抗性具有保護作用。相反，敲入人類CYP2E1轉基因的小鼠表現出胰島素阻抗增加、氧化壓力增強、肝脂肪變性加重和肝損傷。事實上，已知胰島素會降低CYP2E1的表達。因此，胰島素阻抗可能透過持續的粒線體脂肪酸氧化產生的高濃度酮體來增加CYP2E1的表達和活性。酮體可以穩定CYP2E1並防止其降解。 CYP2E1的增加和胰島素阻抗的增強似乎透過形成正回饋迴路相互促進，最終可能導致脂肪變性隨著氧化壓力的增加而進展為脂肪性肝炎。 CYP2E1和胰島素抗性相互作用的機制需要進一步研究。 CYP2E1 活化和胰島素抗性在 ALD 和 NAFLD 中都很常見；因此，抑制 CYP2E1 可能會破壞這種回饋迴路，從而降低胰島素阻抗和肝損傷。
--------------------------------------------------------------------------------------
2023.7.31-CYP2E1活化的GRP78/ATF6/CHOP訊號路徑抑制細胞凋亡並促進肝細胞癌的進展
www.sciencedirect.com/science/article/abs/pii/S000398612300200X
CYP2E1水平升高可刺激未折疊蛋白反應（UPR）和內質網壓力相關蛋白（如葡萄糖調節蛋白78 (GRP78)、活化轉錄因子6 (ATF6) 和CCAAT增強子結合蛋白 (C/EBP) 同源蛋白 (CHOP)）的上調。
這些結果表明CYP2E1在HCC的發病機制中發揮重要作用，並可能成為肝癌治療領域的新興標靶。
未翻譯區域（UTR）是位於起始密碼子（ 5′UTR）之前和終止密碼子（3′UTR ）之後的一段信使RNA（mRNA），它不翻譯成蛋白質，但透過與RNA結合蛋白和microRNA的相互作用，在調節基因表現、控制mRNA穩定性、翻譯效率和蛋白質定位方面發揮著至關重要的作用。這些非編碼區域對於控制蛋白質的產生至關重要，並且能夠顯著影響細胞功能，其變異通常與疾病有關。
3’ UTR 是一個關鍵的控制點，它在轉錄後層級調節關鍵[未折疊蛋白反應]基因的表達，以及核心訊號通路，從而
維持內質網穩態。
文獻2022.10.25-未折疊蛋白反應的終止是由內質網壓力誘導的HAC1 mRNA核滯留所調控的
www.nature.com/articles/s41467-022-34133-8。
Isw1直接結合HAC1 mRNA的3’UTR，限制了其核輸出，這對於UPR的精確抑制至關重要。
----------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/12/17 上午 07:36:48第4547篇回應
藥祇PS1 蛋白雙硫異構酶(Pdia4)抑制劑: 蛋白質二硫鍵異構酶(PDIA1、PDIA3、PDIA4)-硫胰島素變形假說。
此假說解釋了高胰島素血症和高血糖症並存的現象： [錯誤折疊的胰島素累積但無法發出訊號]....
---------------------------------------------------------------------------------------
會員:ROGER588910148151發表時間:2025/11/23 下午 03:41:29第4498篇回應
胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
(GLP-1發揮促胰島素分泌作用的新機制可能是誘導miR-132和miR-212的表達)
2025.11.8-深入了解胰島素介導的 CYP2E1 調控：miR-132/-212 靶向 CYP2E1
www.lifescience.net/publications/1639107/insights-into-insulin-mediated-regulation-of-cyp2e/
抽象的.....
體外螢光素酶報告基因實驗證實了miR-132和miR-212靶向大鼠CYP2E1的3’非翻譯區（UTR）。這些數據表明，胰島素透過PI3-K、Akt和mTOR訊號路徑調控CYP2E1，同時也調控靶向CYP2E1 mRNA 3’UTR的miRNA的表達，這些miRNA參與肝臟代謝和疾病的調控。